JPH057367B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

イ 産業上の利用分野 本発明は経口徐放性製剤に関する。更に詳しく
は、本発明は経口投与後、胃あるいは腸管中に於
て体液を吸収しながら膨潤して徐々に薬物を放出
し、それ故長時間に亘り、薬物を治療効果を得る
に十分な濃度で効率的に供給することを特徴とす
る経口徐放性製剤に関する。 ロ 従来技術 従来、薬物の製剤からの放出を遅延させて薬物
の効力を長時間持続させるための製剤およびその
製造法については各種の提案がなされている。た
とえば、胃内あるいは腸内での崩壊作用を有しな
い結合剤を大量に用いて崩壊しにくくする方法、
主薬の結晶、顆粒または錠剤をロウ・ワツクス類
などの撥水性物質でコーテイングする方法、ステ
アリン酸塩の様な疏水性滑剤を大量に用いる方法
あるいは半透性膜で薬剤を包む方法等である。 これらの他に、難溶性あるいは親水性高分子を
薬剤と混合し、薬物を徐々に放出するようにした
徐法性あるいは遅放性製剤も知られている。すな
わち、例えば、特公昭37−13092号公報には、薬
剤と難溶性の酸型カルボキシビニル重合体とより
なる経口投与形の徐放性薬剤が記載されており、
特公昭42−17324号公報には、ポリビニルアルコ
ール、ポリアクリル酸等の親水性樹脂と薬剤との
混合物からなる胃あるいは腸管内において持効性
のある顆粒又は錠剤が記載されている。これらの
薬剤は、いずれも胃あるいは腸管内における主薬
の徐放効果を発現させるものであり、同様の効果
をねらつた同様の適用分野における製剤として更
に、特開昭51−91314号公報、特開昭51−115910
号公報および特開昭51−142523号公報に記載され
たものがある。これらの公知のほとんどの徐放性
製剤において、その目的は、内服された薬剤が患
者の消化管を通過する間に消費された薬物量を補
償する様に薬物を連続的に供給することにある。 しかるに、これらの公知のほとんどの徐放性製
剤において、たとえ製剤からの薬物の放出が長時
間連続的に行われる特性を有していたとしても、
体内ではその含有する薬物が放出されないうち
に、製剤自体がその薬物の吸収部位あるいは作用
部位を通過してしまうという可能性もあり、その
ような場合には、その最も有利な特性が利用され
ないことになる。 他方、特開昭54−41320号公報、特開昭55−
118414号公報においては、セルロース低級アルキ
ルエーテル、ポリアクリル酸またはその薬学的に
許容し得る塩および薬物からなる口腔粘膜付着型
の徐放性製剤が開示されている。この徐放性製剤
の適用部位は口腔内を主とするものであり、経口
投与用製剤として用いることに関しては検討され
ていない。 ハ 発明の目的 本発明者らはこのすぐれた徐放機能をもつセル
ロース低級アルキルエーテル、ポリアクリル酸ま
たはその薬学的に許容し得る塩および薬物からな
る混合物を経口用製剤として適用すべく鋭意研究
を行なつた結果、該混合物が経口投与用徐放製剤
としてもすぐれた徐放機能を発揮すること、更に
は、特定の粒径を有する小粒剤とすることによつ
て、その徐放機能が更に向上することを見出し、
本発明に到達したものである。 ニ 発明の構成 本発明は、セルロース低級アルキルエーテル、
ポリアクリル酸またはその薬学的に許容し得る塩
および薬物を含む混合物からなり、剤形が小粒剤
である経口徐放性製剤である。 本発明において用いられるセルロース低級アル
キルエーテルは、セルロースの複数個のヒドロキ
シル基が少なくとも部分的に同一もしくは異なる
低級アルキルエーテル基により置換されたもので
ある。低級アルキルエーテル基の低級アルキル基
は置換基によつて置換されていてもよい。かかる
置換基としては例えばヒドロキシル基が好ましい
ものとしてあげることができる。 置換されていてもよい低級アルキル基として
は、例えばメチル基、炭素数３〜８のヒドロキシ
低級アルキル基等を好ましいものとしてあげるこ
とができる。 セルロース低級アルキルエーテルとしては、例
えば、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒ
ドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピル
セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス等を挙げることができる。 これらのうち、ヒドロキシプロピルセルロー
ス、ヒドロキシエチルセルロース、またはヒドロ
キシプロピルメチルセルロースはポリアクリル酸
またはその薬学的に許容し得る塩との混合物とし
たとき、異液中での徐放効果が優れているのでこ
の点から好ましい。なかでもヒドロキシプロピル
セルロースを用いるのがさらに好ましい。ヒドロ
キシプロピルセルロースは如何なる分子量のもの
でも用いることが出来るが、20℃における２％水
溶液の粘度が３〜10000センチポイズ、更に好ま
しくは1000〜4000センチポイズを示すものがさら
に好ましい。 本発明において使用されるポリアクリル酸とし
ては、アクリル酸の単一重合体はもちろんのこ
と、例えば、市販品にあるように、アクリル酸と
アリル庶糖、アクリル酸メチル、メタアクリル
酸、メタアクリル酸メチル、ヒドロキシエチルメ
タアクリレート、スチレンあるいはメチルビニル
エーテルの如きビニル型エーテルモノマー等との
共重合体の単独又は２種以上の混合物があげられ
る。この共重合割合は、共重合体の水可溶性又は
水膨潤性が保持される範囲で変えることができ
る。 また、例えば市販品として入手しうるポリアク
リル酸と他の若干量（通常、約20％重量％以下）
の水溶性ポリマー（例えばポリメタアクリル酸又
はその塩、ポリエチレングリコール）との混合物
も本発明におけるポリアクリル酸として用いるこ
とができる。本発明におけるポリアクリル酸の薬
学的に許容し得る塩としては、そのNa塩、Ｋ塩
等が好ましく、その中和の度合は如何なるもので
あつても良い。ポリアクリル酸又はその薬学的に
許容しうる塩は如何なる分子量のものでも使用し
うるが、望ましくは、ポリアクリル酸がポリアク
リル酸としての濃度が0.2％で、且つ、PH＝７〜
7.5を示すそのナトリウム塩の水溶液で、25.0±
0.5℃において測定した場合、360〜165000センチ
ポイズ、好ましくは3600〜16500センチポイズの
粘度を示すものが好ましく用いられる。本発明に
おけるポリアクリル酸又はその薬学的に許容され
る塩は、単独でも、また、２種以上混合しても用
いることができる。 本発明の製剤中に含まれるセルロース低級アル
キルエーテルとポリアクリル酸またはその薬学的
に許容し得る塩の割合は、セルロース低級アルキ
ルエーテル10重量部に対し、ポリアクリル酸また
はその薬学的に許容し得る塩0.1〜1000重量部と
するのが好ましく、セルロース低級アルキルエー
テル10重量部に対し、ポリアクリル酸またはその
薬学的に許容し得る塩0.1〜10重量部とするのが
さらに好ましい。 本発明に含まれる活性成分である薬物としては
胃もしくは腸内疾患および徐放化により従来より
さらに治療効果の増大が期待される全身的疾患治
療用医薬であればいづれでもよいがかかる薬物と
しては例えば次のようなものが挙げられる。 消化器官用薬（アラントイン、アルジオキ
サ、アルクロキサ、塩酸ピレンゼピン、セクレ
チン、ウロガストロン、セトラキセート、ジメ
チジン、、ラニチジン、Ｐ−（トラレス−４−ア
ミノメチルシクロヘキシルカルボニル）フエニ
ルプロピオン酸塩酸塩、プロスタグランジン類
などの消化性潰瘍治療剤；合成ケイ酸アルニウ
ム、天然ケイ酸アルミニウム、ケイ酸アルミン
酸二マグネシウム、ケイ酸アルミン酸マグネシ
ウムビスマス、乾燥水酸化アルミニウムゲル、
ヒドロタルシト、メタケイ酸アルミン酸マグネ
シウム、ケイ酸マグネシウム、酸化マグネシウ
ム、重質酸化マグネシウム、水酸化マグネシウ
ム、炭酸マグネシウム、沈降炭酸カルシウムな
どの制酸剤；庶糖硫酸エステル、ヘプスタチ
ン、ストレプトスタチンなどの抗ペプシン薬；
ペプシン、ジアスターゼ、リバーゼなどの消化
酵素剤など） 中枢神経用薬（ジアゼパム、エスタゾラムな
どの催眠沈静剤；フエニトイン、メプロバー
ト、ニトラゼバムなどの抗てんかん剤；アセト
アミノフエノン、エテンザミド、サリチルアミ
ド、ペンタゾシン、クロフエゾン、インドメタ
シン、ケトプロフエン、ナプロキセン、フルビ
プロフエン、ジクロフエナツク、クリダナク、
アルクロフエナツク、フルフエナム酸、メフエ
ナム酸、スリンダク、ピロキシカム、メントー
ル、カンフアー、Ｄ−ペニシラミン、コルチコ
ステロイド類などの解熱鎮痛消炎剤；クロルプ
ロマジンなどの精神神経用剤；イソプレナリ
ン、メシル酸ベタヒスチン、スコポラミンなど
の抗めまい剤；全身麻酔剤など）、 アレルギー用薬ないし抗ヒスタミン剤（ジフ
エンヒドラミン、ペリアクチンなど）、 循環器官用薬（ジギタリス、ユビデカレノン
などの強心剤；ピンドロール、塩酸プロプラノ
ール、塩酸アルプレノロール、塩酸オクスプレ
ノロールなどのβ−ブロツカー類ないし不整脈
治療剤；テオフイリン、トリクロルメチアジ
ド、スピロノラクトン、メチクロチアジド、メ
トラゾン、トリバミド、フロセミド、ペンフル
ジドなどの利尿剤；レセルピン、塩酸クロニジ
ン、メチルドパ、ヒドララジン、シロシンゴピ
ン、レシナミン、シンナリジン、塩酸プラゾシ
ン、ニフエジピンを含むジヒドロピリジン誘導
体などの血圧降下剤；ルチン、カルバゾクロム
などの血管補強剤；メシル酸ジヒドロエルゴタ
ミン、メシル酸ジヒドロエルゴトキシンなどの
血管収縮剤；ニトログリセリン、硝酸イソソル
ビトール、塩酸ジラゼブ、ニフエジピン、塩酸
ジルチアゼム、塩酸トリメタジジン、トラピジ
ル、ジピリダモールなどの冠血管拡張剤；イノ
シトール、ヘキサニコチネートなどの末梢血管
拡張剤；クロロフイブレートなどの動脈硬化用
剤；ペントキシフイリン、チトクロームＣ、デ
キストラン硫酸ナトリウム、ピリチオキシン、
シチコリン、塩酸ニカルジピン、塩酸ドパミ
ン、プロスタグランジン類、プロスタサイクリ
ン類、塩酸ドプタミン、アルプロスタジル、酒
石酸イフエンプロジルなど）、 呼吸器官用剤（エフエドリン、コデイン、プ
ロムヘキシンなどの鎮咳去たん剤；イソプロテ
レノール、デキストロメトルフアン、オルシプ
レナリン、イプラトロピウムプロミド、クロモ
グリク酸など）、 ホルモン剤ないし抗ホルモン剤（ヒト成長ホ
ルモン、コルチコトロピン、オキシトシン、バ
ソプレシン、酒石酸プロテレリンなどの脳下垂
体ホルモン剤；テストステロンなどの男性ホル
モン剤；プロゲステロン、エストラジオールな
どの女性ホルモン剤；唾液腺ホルモン剤、甲状
腺・副甲状腺ホルモン剤；蛋白同化ステロイド
剤；副腎ホルモン剤など）。 泌尿性殖器官用薬（ジノプロスト、ジノプロ
ストンなどの子宮収縮剤など）、 代謝性医薬器（1α−ヒドロキシコレカルシ
フエロール、１，24−ジヒドロオキシコレカル
シフエロール、メコパラミンなどのビタミン
類；滋養強壮変質剤；グルタチオン、ATP、
アプロチリン、メシル酸ガペキサートなど）、 腫瘍用薬（クレスチン、アンシタピン、マイ
トマイシンＣ、メトトレキセート、カルボコン
シタラピン、ピシバニール、テガフールやカル
モフールを含む５−フルオロラウシル誘導体５
−フルオロ−2′−デオキシウリジンおよびその
誘導体など）、 抗性物質（テトラサイクリン系抗生物質、ペ
ニシリン系抗生物質、セフアイスポリン系抗性
物質など）、 化学療法剤（クロトリマゾール、ピロールニ
トリン、アラホスフアリン、サルフア剤など）。 これらの薬物は１種又は配合禁忌でない場合に
は２種以上を混合して用いることができる。これ
らの薬物の使用量は、本発明の製剤が適用される
それぞれの疾患に対する有効量であり、それぞれ
の薬物の活性の強さ等によつて適宜決定される。 本発明の徐放性製剤は、セルロース低級アルキ
ルエーテル、ポリアクリル酸またはその薬学的に
許容しうる塩、薬物以外に、製剤の物性、外観あ
るいは臭味を良くする等のため、必要に応じ、公
知の滑沢剤、結合剤、賦形剤等の１種又は２種以
上を含んでいてもよい。滑沢剤としては、例え
ば、タルク、ステアリン酸およびその塩、ワツク
ス類等；賦形剤としては、デンプン、結晶セルロ
ース、デキストリン、乳糖、マンニトール、ソル
ビトール、等があげられる。 本発明の徐放性製剤の剤形としては、細粒剤、
顆粒剤などの小粒剤が好ましい。小粒剤は、吸収
部位を通過する間に、崩壊分散し、薬物を放出し
終る必要があるため過大なものは不適であり、他
方小さ過ぎると表面積が大きくなることによつて
溶解消失が早められ、吸収部位の通過以前に薬物
の全量を放出し、徐放機能が減退するので好まし
くない。従つて本発明の徐放性製剤は粒径が0.5
〜２mmの小粒剤が好ましく、特に0.5〜1.5mmが好
ましい。これらの小粒剤は、通常のハードカプセ
ルに充填して用いてもよい。 本発明の徐放性製剤は薬物をセルロース低級ア
ルキルエーテル及びポリアクリル酸又はその薬学
的に許容しうる塩とを十分に混合し、あるいは、
必要に応じてこれに滑沢剤、結合剤、賦形剤等の
１種又は２種以上を添加配合して緊密に混合され
た混合物を作成し、次いで、必要に応じ、任意の
形に公知の方法で成型することによつて製造され
る。 即ち、例えばセルロース低級アルキルエーテ
ル、ポリアクリル酸又はその薬学的に許容しうる
塩、および薬物を均一に混合後必要に応じて滑沢
剤、結合剤等を加えて、乾式法により小粒剤とし
ても良く、また小粒剤をハードゼラチンカプセル
に充填してハードカプセル剤としてもよい。 ポリアクリル酸に接することによつて不安定と
なる薬物の場合には薬物を予かじめヒドロキシプ
ロピルメチルセルロース、ポリビニルアセタール
ジエチルアミノアセテートなどの公知のコーテイ
ング剤によつてコーテイングを施すかまたは薬物
に対して不活性なヒドロキシプロピルセルロー
ス、デンプン、乳糖などの公知の賦形剤とともに
小粒状としたのち本発明の組成の小粒剤としても
差し支えない。 しかして、本発明で提供される経口投与型の徐
放性製剤は以下の如きすぐれた特徴、効果を有す
る。 (1) 本発明の徐放性製剤は経口投与したとき体液
を吸収して膨潤し、薬物を制御された速度で
徐々に放出する。すなわち該製剤は体液により
膨潤を徐々に起し、薬物の放出は膨潤した部分
より起るため、長時間に亘り適用疾患部位また
は吸収部位に薬物を投与しつづけることができ
る。 (2) 本発明の徐放性製剤は、特に、特定の粒径と
することによつて、胃もしくは腸内において、
長時間に亘つて薬物を放出し続けるようにな
り、極めて優れた徐放機能を有する製剤とな
る。 (3) 本発明の製剤はセルロース低級アルキルエー
テルとポリアクリル酸又はその薬学的に許容し
得る塩との量比を変えることにより薬物の放出
速度を治療目的に合致する様に制御することが
容易に可能である。 (4) 本発明の製剤の調製操作は容易であり、ま
た、成形は加圧成形によつて行いうる為、主薬
の安定性を損わない点からも経済的な面からも
有利である。また、目的に応じ顆粒剤、組粒な
ど小粒剤の形態に成形しうる。 以下実施例により本発明を詳述するが、本発明
はこれらにより何ら限定されるものではない。 実施例 １ 本発明の錠剤及び小粒剤からの薬物の放出が
徐々に行なわれることを次の実験より明らかにし
た。 ヒドロキシプロピルセルロースまたはヒドロキ
シプロピルメチルセルロースまたはヒドロキシエ
チルセルロースとポリアクリル酸の微粉末の所定
量95重量部とリボフラビン５重量部を混合機中で
十分に混合し、さらにステアリン酸マグネシウム
0.5重量部を加えて直径10mm、厚さ３mm、重量250
mg、硬度３〜４Kgの錠剤を製した。この錠剤を粗
砕分級し、12〜24メツシユ（0.71mm〜1.41mm）の
粒径の小粒剤を得た。 この小粒剤200mgを日局溶出試験法（第２法、
第１液500ml、100rpm）により、リボフラビンの
溶出試験が行なつた。対照として上記と同様にし
て製したヒドロキシプロピルメチルセルロース単
独のもの、ポリアクリル酸単独のものおよび湿式
法により製した乳糖とデンプンの割合が70：30の
ものに各々リボフラビン５％を含む小粒剤につい
ても同様の試験を行なつた。 結果を第１表に示す。

【表】 上記結果から明らかなように、本発明の製剤は
対照例に比べて徐放化されていることが判る。 実施例 ２ 本発明の製剤からの薬物の放出がヒドロキシプ
ロピルセルロースとポリアクリル酸の組成比によ
つて制御できることを次の実験により明らかにし
た。 ヒドロキシプロピルセルロースとポリアクリル
酸の異なる組成比の混合物95重量部に対してリボ
フラビン５重量部を加え、実施例１と同様の方法
によつて12〜24メツシユ（0.71〜1.41mm）の小粒
剤を得た。 この小粒剤200mgを実施例１と同様の方法でリ
ボフラビンの溶出試験を行なつた。 また、ヒドロキシプロピルセルロース単独の小
粒剤についても同様の試験を行なつた。 結果を第２表に示す。

【表】 上記結果から、組成比によつてリボフラビンの
放出が制御されていることが判る。 実施例 ３ 実施例１で製したリボフラビン５％を含むヒド
ロキシプロピルセルロース／ポリアクリル酸の、
粒径0.71〜1.41mmの小粒剤（重量比＝70／30）と
対照として乳糖／デンプンの粒径0.71〜1.41mmの
小粒剤（重量比＝70／30）の二種の製剤を１週間
の体薬期間をおくクロスオーバー法により、５人
の健常人に対して400mg（リボフラビンとして20
mg）づつ投与し、尿中に***される遊離リボフラ
ビン量を蛍光光度法により測定し第１図の結果を
得た。第１図から明らかなように、ヒドロキシプ
ロピルセルロース／ポリアクリル酸からなる製剤
中のリボフラビンが体内において徐放化されてい
ることが判つた。

【図面の簡単な説明】

第１図は、本発明の製剤（実施例１で得られる
製剤）を経口投与した時の薬物の徐放効果を示す
図である。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ セルロース低級アルキルエーテル、ポリアク
   リル酸またはその薬学的に許容しうる塩、および
   薬物を含む混合物からなり、剤形が小粒剤である
   経口徐放性製剤。 ２ 粒径が0.5〜２mmの小粒剤である特許請求の
   範囲第１項記載の経口徐放性製剤。 ３ セルロース低級アルキルエーテルが、ヒドロ
   キシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメ
   チルセルロースまたはヒドロキシエチルセルロー
   スである特許請求の範囲第１項または第２項記載
   の経口徐放性製剤。