JPH0565487B2

JPH0565487B2 -

Info

Publication number: JPH0565487B2
Application number: JP27445088A
Authority: JP
Inventors: Nobuyuki Fukazawa; Makoto Odate; Tsuneshi Suzuki; Takashi Tsuruo
Original assignee: Mitsui Toatsu Chemicals Inc
Current assignee: Mitsui Toatsu Chemicals Inc
Priority date: 1988-11-01
Filing date: 1988-11-01
Publication date: 1993-09-17
Also published as: JPH02121924A

Description

【発明の詳細な説明】［産業上の利用分野］本発明は、新規化合物およびそれを有効成分と
して含有する制癌剤効果増強剤に関する。［従来の技術および課題］癌患者は年々増加し、わが国においては癌によ
る死亡率が第一位を占め、社会的に癌の治療に対
する関心は高い。癌の治療に対する制癌剤の研究開発は従来から
活発に行われており、臨床的にも種々の制癌剤が
癌の治療に用いられている。その効果は年々着実
に改善されつつあるが、多くの場合、癌の増殖を
完全に抑制し、癌患者の生存を長期にわたり維持
せしめるには必ずしも満足できる効果は得られて
いない。また、複数の制癌剤の組み合わせ（多剤
併用治療）による制癌剤効果増強の試みも、現在
臨床的に多く行われている。しかし、この場合も
癌の化学治療法としては不満足なものであり、新
しい視点からの新しい癌治療剤の開発が切望され
ているところである。このような事情において、一つの方法として
は、一層協力な制癌剤の開発や、より選択的な目
的臓器への制癌剤の輸送方法の開発等が考えられ
る。現在、これらの研究が世界各地においてなさ
れているが、ますますその困難度を増しているの
が現状である。一方、重要な他の方法として、既存制癌剤の効
果増強を試みる方法がある。特に、臨床上、癌化
学治療法における重大な問題である薬剤耐性癌に
対する既存制癌剤の効果増強剤の開発は非常に重
要な新しい癌治療方法と考える。この臨床での制
癌剤に対する耐性化の背景は、必ずしも単純では
ない。臨床における耐性には大きく分けて２つの
局面が考えられる。第一は個々の癌患者にその原
因が求められる場合であり、第二は癌細胞そのも
のに原因がもとめられる場合である。近年この第
二の場合における、耐性の機作が、分子レベルで
解明されつつあり、これに対する治療方法も検討
されて来つつある。すなわち、最近、多剤耐性を
担う遺伝子が分離され、この遺伝子は多剤耐性細
胞に発現する膜蛋白質、Ｐ糖蛋白質（Ｐ−
glycoprotein）の遺伝子であることが明らかとな
つた。Ｐ糖蛋白質は制癌剤の細胞外排出の機能を
もつた蛋白質である事が推定され、多剤耐性機構
において中心的役割を担う蛋白質であると考えら
れる。また、固型癌などの、もともと制癌剤の効
きにくい癌にも一部共通の機作が示唆されてい
る。すなわち、多くの制癌剤は細胞膜を通過し、細
胞内でその効果を発現するが、耐性癌細胞におい
ては、このＰ−糖蛋白質の働きにより流入した制
癌剤が細胞外へ排出され、癌細胞内の薬物濃度が
低く保たれている。その結果、制癌剤の効果が発
現されにくいと考えられる。よつて、本発明者等は、例えばＰ−糖蛋白質の
働きを抑え、制癌剤の癌細胞からの流出を阻害す
る物質は、制癌剤効果増強作用を有し、特に耐性
の克服に有効であり、新しい癌化学療法剤として
成り得ると考える。事実、鶴尾等がベラパミール等のカルシウム拮
抗剤が制癌剤の癌細胞からの流出を阻止し、よつ
て耐性癌に対し、併用によつてin vitroおよびin
vivoでアドリアマイシン、ビンクリスチン等の制
癌剤の効果を増強させる作用を有する事を見出し
ている。しかし、これらカルシウム拮抗剤を臨床
的に癌患者に使用する場合、血圧の低下、不整脈
の誘発等の副作用が出現し、癌治療剤としては大
きな問題となつている。よつて耐性癌に対し、よ
り強い制癌剤効果増強作用を有し、より副作用の
少ない薬剤が望まれていた。一方、本発明の化合物は、例えば、特開昭61−
37765、57−146754、56−32455等に記載の公知化
合物である。しかし、これら文献によれば、本発
明の化合物の薬理作用としては強心作用等の循環
器に関する記載が主で、癌に関する記載は全くな
い。ましてや、制癌剤効果増強作用については本
発明者等が鋭意検討した結果、見い出された作用
である。［課題を解決するための手段］本発明者等は、上記の観点に立ち、有効物質の
探索に努力し、特定のインドール誘導体が耐性癌
において、強い制癌剤効果増強作用を示す事を見
い出し、本発明を完成した。すなわち、本発明は、一般式〔）（式中、R₁はメチル基、カルボキシル基、低
級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基また
はシアノ基を示し、R₂，R₃はお互いに独立して
それぞれ、フエニル基、ピリジル基、チエニル基
またはフリル基を示す。）で表わされる化合物またはその塩を有効成分とし
て含有してなる制癌剤効果増強剤である。ここに
低級アルコキシカルボニル基とは、例えば特には
メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基等
を示す。また、本発明化合物のうち塩としては、塩酸、
硫酸等の無機酸または酢酸、蓚酸、マレイン酸、
酒石酸等の有機酸による塩が挙げられる。また、
本発明化合物はその構造の中に不斉炭素を有して
いる為、光学異性体が存在するが、本発明化合物
はこれらすべてを含有するものとする。次に本発明化合物の合成法であるが、β−ブロ
ツカー作用薬として知られる３−アミノ−２−ヒ
ドロキシ−プロポキシアリール化合物の合成に用
いられている通常の方法により、容易に合成する
事が出来る。すなわち、次式で表わされる。（式中R₁は前記と同じ、Ｘはハロゲンを示
す。）４−ヒドロキシインドール誘導体とエピク
ロルヒドリンまたはエピブロムヒドリンとを水酸
化ナトリウム、水素化ナトリウム、炭酸カリウ
ム、ｔ−ブトキシカリウム、炭酸ナトリウム等の
無機塩基、トリエチルアミン、ピリジン等の有機
塩基の存在下反応させ相当するエポキシ化合物へ
誘導する。溶媒としては、水溶媒または、アルコ
ール、アセトン、THF、DMF等の有機溶媒が使
用でき、反応温度は０〜100℃の範囲が好ましい。さらに相当するエポキシ化合物と相当するアミ
ン誘導体を熱的に反応させる事により本発明の一
般式（）の化合物を得る事ができる。本発明化合物の耐性癌に対する制癌剤効果増強
作用は、ヒト卵巣癌細胞のアドリアマイシン耐性
株2780ADまたは、ヒト骨髄性白血病細胞のアド
リアマイシン耐性株K562／ADMを用い、その細
胞内への制癌剤保持増強効果および制癌剤の作用
増強効果によつて証明される。本発明化合物は、試験例に詳しいが、いずれ
も、顕著な制癌剤保持増強効果を示した。なかで
も、４−｛３−（４−ジフエニルメチルピペラジン
−１−イル）−２−ヒドロキシプロポキシ｝−２−
シアノ−1H−インドールが強い効果を発現して
いる。また、本発明化合物又はその塩が併用される制
癌剤としては、特に制限はないが、好ましいもの
としては非代謝拮抗剤である、アンスラサイクリ
ン系抗生物質、例えばアドリアマイシン、ダウノ
マイシン、アクラシノマイシンＡ；アクチノマイ
シン系抗生物質、例えばアクチノマイシンＣ、ア
クチノマイシンＤ；クロモマイシン系抗生物質、
例えばミスラマイシン、トヨマイシン；ビンカア
ルカロイド、例えばビンクスチン、ビンブラスチ
ン；メイタンシン類；ポドフイロトキシン誘導
体、例えばVP16−213；ホモハリントニン；アン
グウイデイン；ブルセアンチン；ネオカルチノス
タチン；アンスラマイシン；マイトマイシンＣ；
シスプラチン誘導体等である。本発明化合物およびその塩の投与方法として
は、制癌剤の投与に際して、同時及びその前後
に、制癌剤と配合または別々に投与する事が出来
る。すなわち、本発明化合物およびその塩は、単
独で各種の投与法に準じた製剤とし、各種の制癌
剤と、それぞれ別個に投与することも出来るが、
両者を予め配合しておき、これ等を各種の投与法
に準じた製剤とした後に投与することもできる。
投与法としては、投与対象の症状、制癌剤の性状
等により当然異なるが、成人１日当たり１〜1000
mgを１回または数回に分割し、錠剤、顆粒剤、散
剤、懸濁剤、カプセル剤、シロツプ剤等の経口投
与剤、または注射剤、座剤、輸液用等張液等の非
経口投与剤として投与できる。例えば錠剤とする場合、吸着剤としては結晶性
セルロース、軽質無水ケイ酸等を用い、賦形剤と
してはトウモロコシデンプン、乳糖、燐酸カルシ
ウム、ステアリン酸マグネシウム等が用いられ
る。また、注射剤とする場合、化合物の水溶液ま
たは、綿実油、トウモロコシ油、ラツカセイ油、
オリーブ油等を用いた懸濁性水溶液、さらには
HCO−60等の界面活性化剤等を用いた乳濁液と
して使用される。なお、制癌剤の投与法は、各々
の制癌剤で選択されている各種の投与法をそのま
ま用いる事も出来る。［発明の効果］本発明化合物は、制癌剤の癌細胞からの流出を
強く阻害し、しかも毒性が低く、血圧低下等の副
作用が非常に少ない特性を有する。したがつて、本発明化合物は制癌剤に低感受性
の癌細胞や制癌剤への耐性を獲得した癌細胞に対
して有効であり、現在、行き詰まつている癌化学
療法に新しい治療法を提供しうるものである。以下に製造例および試験例を示すが、本発明は
これに限定されるものではない。製造例１４−｛３−（４−ジフエニルメチルピペラジン−
１−イル）−２−ヒドロキシプロポキシ｝−２−
シアノ−1H−インドール２−シアノ−４−ヒドロキシインドール2.0ｇ
とエピクロルヒドリン2.0ｇおよび炭酸カリウム
3.0ｇをアセトン20mlと混合し、６時間加熱還流
した。不溶物濾去後、溶媒を留去し、残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフイーにて精製した。
クロロホルム：メタノール＝100：１で流出する
と目的物である２−シアノ−４−（２，３−エポ
キシ−プロポキシ）−1H−インドールが1.6ｇ得
られた。これをエタノール50mlに溶解させ、さら
にＮ−ジフエニルメチルピペラジン2.0ｇを加え、
２時間加熱還流した。溶媒を減圧下留去し、残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフイーにて精製
した。クロロホルム：メタノール＝100：１で流
出すると目的物である４−｛３−（４−ジフエニル
メチルピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシ
プロポキシ｝−２−シアノ−1H−インドールが
2.1ｇ得られた。 mp.162〜163.5℃ 試験例１薬剤耐性癌細胞内での抗癌剤保持増強効果ヒト卵巣癌細胞A2780のアドリアマイシン耐性
株2780AD（A.M.Roganら，Science，224巻，994
−996頁，1984年）を５％牛胎児血清を含む
RPMI−1640培養液中に１×10⁶個／ml懸濁し、
直径16cm、24穴のマルチウエル培養プレートに１
穴あたり１mlの癌細胞懸濁液を播種し、５％
CO₂、37℃で培養した。24時間後に培養液を
20nM³H−ビンクリスチン（１×10⁴dpm／
pmol）、５％牛胎児血清、10nMヘペス緩衝液を
含むRPMI−1640培養液0.5mlと交換した。
DMSOに溶解した後、生理リン酸緩衝液で希釈
した被験化合物を5μl加え（反応液中濃度は1.0ま
たは10.0μg／ml）、５％CO₂、37℃で２時間培養
を続けた後、細胞を冷却した生理リン酸緩衝液で
洗浄した。これを0.5mlの0.2N−NaOHを加え、
バイアルに移し、56℃で30〜60分間温浴し、細胞
を溶解させた。アシツド・アクアゾール２を４ml
加え、液体シンチレーシヨンカウンターで細胞内
の³H−ビンクリスチンの量を測定した。効果は薬物無処理の対照群に保持されていたビ
ンクリスチンの量を100として、薬物処理群に取
り込まれたビンクリスチンの量を百分率（％）で
表わした。代表化合物として製造例１で示した化
合物の結果を表１に示した。【表】

Claims

【特許請求の範囲】１一般式（）（式中R₁は、メチル基、カルボキシル基、低
級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基また
はシアノ基を示し、R₂，R₃はお互いに独立して
それぞれ、フエニル基、ピリジル基、チエニル基
またはフリル基を示す。）で表わされる化合物またはその塩を有効成分とし
て含有してなる制癌剤効果増強剤。２式で表わされる化合物またはその塩を有効成分とし
て含有してなる制癌剤効果増強剤。