JPH02121924A

JPH02121924A - 制癌剤効果増強剤

Info

Publication number: JPH02121924A
Application number: JP27445088A
Authority: JP
Inventors: Nobuyuki Fukazawa; 深澤　信幸; Makoto Odate; 尾舘　誠; Tsuneshi Suzuki; 常司鈴木; Takashi Tsuruo; 隆鶴尾
Original assignee: Japanese Foundation for Cancer Research; Mitsui Toatsu Chemicals Inc
Current assignee: Japanese Foundation for Cancer Research; Mitsui Toatsu Chemicals Inc
Priority date: 1988-11-01
Filing date: 1988-11-01
Publication date: 1990-05-09
Also published as: JPH0565487B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】【産業上の利用分野Ｊ本発明は、新規化合物およびそれを有効成分として含有
する制癌剤効果増強剤に関する。

【従来の技術および課題１癌患者は年々増加し、わが国においては癌による死亡率
が第−位を占め、社会的に癌の治療に対する関心は高い
。

癌の治療に対する制癌剤の研究開発は従来から活発に行
われており、臨床的にも種々の制癌剤が癌の治療に用い
られている。その効果は年々着実に改善されつつあるが
、多（の場合、癌の増殖を完全に抑制し、癌患者の生存
を長期にわたり維持せしめるには必ずしも満足できる効
果は得られていない、また、複数の制癌剤の組み合わせ
（多剤併用治療）による制癌剤効果増強の試みも、現在
臨床的に多く行われている。しかし、この場合も癌の化
学治療法としては不満足なものであり、新しい視点から
の新しい癌治療剤の開発が切望されているところである
。

このような事情において、一つの方法としては、−層協
力な制癌剤の開発や、より選択的な目的臓器への制癌剤
の輸送方法の開発等が考えられる。現在、これらの研究
が世界各地においてなされているが、ますますその困難
度を増しているのが現状である。

一方、重要な他の方法として、既存制癌剤の効果増強を
試みる方法がある。特に、臨床上、癌化宇治療法におけ
る重大な問題である薬剤耐性癌に対する既存制癌剤の効
果増強剤の開発は非常に重要な新しい癌治療方法と考え
る。この臨床での制癌剤に対する耐性化の背景は、必ず
しも単純ではない、臨床における耐性には太き（分けて
２つの局面が考えられる。第一は個々の癌患者にその原
因が求められる場合であり、第二は癌細胞そのものに原
因かもとめられる場合である。近年この第二の場合にお
ける、耐性の機作が、分子レベルで解明されつつあり、
これに対する治療方法も検討されて米つつある。すなわ
ち、最近、多剤耐性を担う遺伝子が分離され、この遺伝
子は多剤耐性細胞に発現する膜蛋白質、ＰＩ膜蛋白質　
Ｐ−ｇｌｙｃｏｐｒ。

ｔｅｉｎ）の遺伝子であることが明らかとなった。Ｐ糖
蛋白質は制癌剤の細胞外排出の機能をもった蛋白質であ
る事が推定され、多剤耐性機構において中心的役割を担
う蛋白質であると考えられる。また、固型癌などの、も
ともと制癌剤の効きにくい癌にも一部共通の機作が示唆
されている。

すなわち、多くの制癌剤は細胞膜を通過し、細胞内でそ
の効果を発現するか、耐性癌細胞においては、このＰ−
糖蛋白質の働きにより流入した制癌剤が細胞外へ排出さ
れ、癌細胞内の薬物濃度が低く保たれている。その結果
、制癌剤の効果が発現されにくいと考えられる。

よって１本発明者等は、例えばＰ−糖蛋白質の働きを抑
え、制癌剤の癌細胞からの流出を阻害する物質は、制癌
剤効果増強作用を有し、特に耐性の克服に有効であり、
新しい癌化学療法剤として成り得ると考える。

事実、部属等がベラバミール等のカルシウム拮抗剤が制
癌剤の癌細胞からの流出を阻止し、よって耐性癌に対し
、併用によってｉｎ　ｖｉｔｒｏ　ｉ３よびｉｎ　ｖｉ
ｖｏでアドリアマイシン、ビンクリスチン等の制癌剤の
効果を増強させる作用を有する事を見出している。しか
し、これらカルシウム拮抗剤を臨床的に癌患者に使用す
る場合、血圧の低下、不整脈の誘発等の副作用が出現し
、癌治療剤としては大きな問題となっている。よって耐
性癌に対し、より強い制癌剤効果増強作用を有し、より
副作用の少ない薬剤が望まれていた。

一方２本発明の化合物は、例＾ば、特開昭６１−３７７
６５．５７−１４６７５４．５６−３２４５５等に記載
の公知化合物である。しかし、これら文献によれば、本
発明の化合物の薬理作用としては強心作用等の循環器に
関する記載が主で、癌に関する記載は全くない、まして
や、制癌剤効果増強作用については本発明者等が鋭意検
討した結果、見い出された作用である。

〔課題を解決するための手段１本発明δ等は、上記の観点に立ち、有効物質の探索に努
力し、特定のインドール誘導体が耐性癌において１強い
制癌剤効果増強作用を示す事を見い出し、本発明を完成
した。

すなわち１本発明は、一般式（Ｉ）（式中、Ｒ２はメチル基、カルボキシル基、低級アルコ
キシカルボニル基、カルバモイル基またはシアノ基を示
し、Ｒ□、Ｒ１はる互いに独立してそれぞれ、フェニル
基、ピリジル基、チエニル基またはフリル基を示す、）で表わされる化合物またはその塩を有効成分として含有
してなる制癌剤効果増強剤である。ここに低級アルコキ
シカルボニル基とは１例えば特にはメトキシカルボニル
基、エトキシカルボニル基等を示す。

また、本発明化合物のうち塩としては、塩酸、硫酸等の
無機酸または酢酸、蓚酸、マレイン酸、酒石酸等の有機
酸による塩が挙げられる。また、本発明化合物はその構
造の中に不斉炭素を有している為、光学異性体が存在す
るが、本発明化合物はこれらすべてを含有するものとす
る。

次に本発明化合物の合成法であるが、β−プロ、／カー
作用薬として知られる３−アミノ−２−ヒドロキシ−プ
ロポキシアリール化合物の合成に用いられている通常の
方法により、容易に合成する事が出来る。すなわち、次
式で表わされる１　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　Ｈ（式中Ｒ，は前記と同じ、Ｘはハロゲ
ンを示す、）４−ヒドロキシインドール誘導体とエピク
ロルヒドリンまたはエビブロムヒドリンとを水酸化ナト
リウム、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、ｔ−ブトキ
シカリウム、炭酸ナトリウム等の無機塩基、トリエチル
アミン、ピリジン等の有機塩基の存在下反応させ相当す
るエポキシ化合物へ誘導する・。溶媒としては、水溶媒
または、アルコール、アセトン、ＴＩ（Ｆ、ＤＭＦ等の
有機溶媒が使用でき、反応温度は０−１００℃の範囲が
好ましい。

さらに相当するエポキシ化合物と相当するアミン誘導体
を熱的に反応させる事により本発明の一般式（Ｉ）の化
合物を得る事ができる。

■ 本発明化合物の耐性癌に対する制癌剤効果増強作用は、
ヒト卵巣癌細胞のアドリアマイシン耐性株２７８０ＡＤ
または、ヒト骨髄性白血病細胞のアドリアマイシン耐性
株Ｋ　５６２／Ａ　ＤＭを用い、その細胞内への制癌剤
保持増強効果および制癌剤の作用増強効果によって証明
される。

本発明化合物は、試験例に詳しいが、いずれも、顕著な
制癌剤保持増強効果を示した。なかでも、４−　（３−
（４−ジフェニルメチルビペラジン−１−イル）−２−
ヒドロキシプロポキシ＞−２−シアノ−ＩＨ−インドー
ルが強い効果を発現している。

また１本発明化合物又はその塩が併用される制癌剤とし
ては、特に制限はないが、好ましいものとしては非代謝
拮抗剤である、アンスラサイクリン系抗生物質１例えば
アドリアマイシン、タウノマイシン、アクラシノマイシ
ンＡ；アクチノマイシン系抗生物質１例えばアドリアマ
イシンＣ、アクチノマイシンＤ：クロモマイシン系抗生
物質、例えばミスラマイシン、トヨマイシン：ビンカア
ルカロイド、例＾ばビンクスチン、ビンブラスチン：メ
イタンシン類：ボドフィロトキシン誘導体、例えばＶＰ
　ｌ　６−２１３　；ホモハリントニン：アングウィデ
イン：プルセアンチン：ネオカルチノスタチン：アンス
ラマイシン、マイトマイシンＣ：シスプラチン誘導体等
である。

本発明化合物およびその塩の投与方法としては、制癌剤
の投与に際して、同時及びその前後に、制癌剤と配合ま
たは別々に投与する事が出来る。すなわち、本発明化合
物およびその塩は、単独で各種の投与法に準じた製剤と
し、各種の制癌剤と、それぞれ別個に投与することも出
来るが、両者を予め配合しておき、これ等を各種の投与
法に準じた製剤とした後に投与することもできる。

投与法としては、投与対象の症状、制癌剤の性状等によ
り当然異なるが、成人１日当たり１−１０００−ｇを１
回または数回に分割し１錠剤、顆粒剤、散剤、懸濁剤、
カプセル剤、シロップ剤等の経口投与剤、または注射剤
、座剤、輸液用等張液等の非経口投与剤として投与でき
る。

例えば錠剤とする場合、吸着剤としては結晶性セルロー
ス、軽質無水ケイ酸等を用い、賦形剤としてはトウモロ
コシデンプン、乳糖、燐酸カルシウム、ステアリン酸マ
グネシウム等が用いられる。また、注射剤とする場合、
化合物の水溶液または、綿実油、トウモロコシ油、ラッ
カセイ油、オリーブ油等を用いた懸濁性水溶液、さらに
はＨＣＯ−６０等の界面活性化剤等を用いた乳濁液とし
て使用される。なお、制癌剤の投与法は、各々の制癌剤
で選択されている各種の投与法をそのまま用いる事も出
来る。

〔発明の効果］本発明化合物は、制癌剤の癌細胞からの流出を強く阻害
し、しかも毒性が低く、血圧低下等の副作用が非常に少
ない特性を有する。

したがって、本発明化合物は制癌剤に低感受性の癌細胞
や制癌剤への耐性を獲得した癌細胞に対して有効であり
、現在、行き詰まっている癌化学療法に新しい治療法を
提供しつるものである。

以下に製造例および試験例を示すが、本発明はこれに限
定されるものではない。

製造例１４−　（３−（４−ジフェニルメチルビペラジン−１−
イル）−２−ヒドロキシプロポキシ）−２−シアノ−Ｉ
Ｈ−インドール２−シアノ−４−ヒドロキシインドール２゜Ｏｇとエピ
クロルヒドリン２．０ｇおよび炭酸カリウム３．０ｇを
アセトン２０ｓβと混合し、６時間加熱還流した。不溶
物濾去後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーにて精製した。

クロロホルム：メタノール＝１００　：　ｌで流出する
と目的物である２−シアノ−４−（２，３−エポキシ−
プロポキシ）−１日−インドールが１．６ｇ得られた。

これをエタノール５０−Ｑに溶解させ、さらにＮ−ジフ
ェニルメチルビペラジン２．０ｇを加え、２時間加熱還
流した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーにて精製した。クロロホルム：メタ
ノール＝　１００：ｌで流出すると目的物である４−（
３−（４−ジフェニルメチルビペラジン−１−イル）−
２−ヒドロキシプロポキシ）−２−シアノ−ＩＨ−イン
ドールが２．１ｇ得られた。

ｍ　ｐ、　１６２〜１６３．５℃ 試験例１．薬剤耐性癌細胞内での抗癌剤保持増強効果ヒト卵巣癌細胞Ａ２７８０のアドリアマイシン耐性株２
７８０　Ａ　Ｄ　ＩＡ、Ｍ、Ｒｏｇａｎら、　５ｃｉｅ
ｎｃｅ、　２２４巻、　９９４−９９６頁、　１９８４
年）を５％牛脂児血清を含むＲＰＭＩ−１６４０培養液
中ニ１ＸｌＯ’個／ｌｓ９！Ｑｉ’ｌＪＬ、直径１６ｃ
ｍ、２４穴の？ＪＬ、チウエル培養プレートに１穴あた
り　ｌ　＠ｌの癌細胞懸濁液を播種し、５％ＣＯｇ、　
３７℃で培養した。２４時間後に培養液を２０　ｎＭ　
３Ｈ−ビンクリスチン（Ｉ　Ｘ　ｌＯ’ｄｐｍ／ｐｉ＋
ｏｌ）　、　５％牛脂児血清、１０　ｎＭへベス緩衝液
を含むＲＰＭＩ−１６４０培養液０．５−βと交換した
。ＤＭＳＯに溶解した後、生理リン酸緩衝液で希釈した
被験化合物を５μβ加え（反応液中濃度はｉ、ｏまたは
１０．０μｇ／−２）、５％ＣＯｉ、　３７℃で２時間
培養を続けた後、細胞を冷却した生理リン酸緩衝液で洗
浄した。これを０．５−βの０．２　Ｎ−ＮａＯＨを加
え、バイアルに移し、５６℃で３０〜６０分間温浴し、
細胞を溶解させた。アシッド・アクアゾール２を４■β
加え、液体シンチレーションカウンターで細胞内の３Ｈ
−ビンクリスチンの量を測定した。

効果は薬物無処理の対照群に保持されていたビンクリス
チンの量をｌＯＯとして、薬物処理群に取り込まれたビ
ンクリスチンの量を百分率（％）で表わした１代表化合
物として製造例１で示した化合物の結果を表１に示した
。

表１特許出願人　財団法人　癌研究会特許出願人　三井東圧化学株式会社４（理人？纂マを后朴　、吃・

Claims

【特許請求の範囲】１、一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中Ｒ＿１は、メチル基、カルボキシル基、低級アル
コキシカルボニル基、カルバモイル基またはシアノ基を
示し、Ｒ＿２、Ｒ＿３はお互いに独立してそれぞれ、フ
ェニル基、ピリジル基、チエニル基またはフリル基を示
す。）で表わされる化合物またはその塩を有効成分として含有
してなる制癌剤効果増強剤。２、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる化合物またはその塩を有効成分として含有
してなる制癌剤効果増強剤。