JPH0559894B2 - - Google Patents
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Description
骨のスキヤニングのために広く用いられるべき
最初の放射性核種はSR−85であつた。ストロン
チウム−85は、静脈内投与後骨に急速に蓄積さ
れ、骨格系の像映が可能である。しかしながら、
SR−85は、長い物理的半減期(65日)を有し、
また長い生物学的半減期(約800日)を有し、こ
れが投与できるレベルを制限している。また、放
射されるガンマ光子の高いエネルギー(514keV)
を視準することは困難である。 骨格系を像映するために弗素−18も用いられて
いる。これは1.85時間の半減期を有する陽電子放
射体である。F−18は像映に対して良好な物理的
性質を有するけれども、幾つかの重大な欠点を有
している。弗素−18はサイクロトロンでつくら
れ、従つて高価である。また、半減期が短いため
に、分布が制限される。 骨格系をスキヤニング剤を含む多くの器官のス
キヤニング剤がテクネチウム−99mによつて現在
置き換えられてきている。この該種は、像映に対
して理想的な物理的性質を有している(T1/2=
6時間、141keVのガンマ光子)。また、Mo−
99/Te−99m生成体であるためにはこれは容易
に入手可能である。従つて、多くの像映は今や
Te−99mを用いて行われている。 テクネチウム−99mは、+7酸化状態の生成体
からパーテクネテートイオン(TcO4)として得
られる。錯体を形成するためには、Teはより低
い酸化状態、すなわち+3、+4又は+5になけ
ればならない。他の還元剤を用いることができる
けれども、Sn+2が最も多く用いられている。例
えば、Te−99m錯体は、Sn+2を用い、錯体生成
剤の存在下に、TeO4 -の還元によつて形成するこ
とができる。これは通常静脈内注射に適当な塩水
中で行われる。 市販の錯体生成剤は「放射性製薬キツト」とし
て売られている。キツトは錯体生成剤、還元剤及
び必要により緩衝剤及び安定剤を含む真空バイア
ルからなる。Te−99m錯体を製造するために、
塩水中の数ミリリツトルのナトリウムパーテクネ
テート溶液をバイアル中に注射する。得られる溶
液の正確な量が像映のために用いられる。 Subramanian他はTe−99mと無機ポリ燐酸塩
との錯体を骨格像映に用いることを報告している
(Radiology、99巻、192〜196頁、1971年)。他の
数人がこの目的に有用であるとして無機ポリ燐酸
塩を報告している(US特許3852414、4016249及
び408240参照)。骨像映のためのピロ燐酸塩
(PYP)の使用も教示されている(米国特許
3851044、3931396及び4075314)。Te−ホスフエ
ートはかなりの成功を納めたけれども、Te−ホ
スホネートで置き換えられてきている。 Te−99mとホスホン酸との錯体は、Te−
99m/燐酸塩錯体よりも早い血液清澄を伴うより
高い骨吸収を示す。Te−99mにより錯体化され
た場合に最もよい骨スキヤニング剤であると考え
られているホスホン酸は、ヒドロキシエタンジホ
スホネート(EHDP)、メチレンジホスホネート
(MDP)及びヒドロキシメチレンジホスホネート
を含む(米国特許3983227、3989730及び4032625、
並びにJ.Nucl.Med.21、767頁、Radiology136、
209頁、J.Nuel Med.21、961頁、Radiology136、
747頁)。 骨格像映剤の評価は、ほとんどの場合、骨組織
及び軟組織の間の最良の対比に到達するために、
腎臓からの血液清澄の速度に対する合計骨吸収に
限られていた。しかしながら、通常の骨と比較し
て急速成長骨においてスキヤニング剤が高い吸収
を示すならば、より良い病変の検知が可能であろ
うということが示唆されている(Clinical
Nuclear Medicne、7巻、403頁参照)。従つて、
Tc−99m錯体が高い急速成長骨/通常骨吸収比
を有することが必要である。 幾つかの該種が像映に有用であろう。例えば、
Re−186は90.6時間の半減期及び1.076及び
0.939MeVのベータ放射線を有する。また、Reの
化学はTcの化学に極めて類似しているので、Re
錯体の生物学的定位もTc錯体のそれと類似して
いるであろう。像映に有用な他の核種、特にラン
タニド属の金属の核種も存在する。 放射性核種に対する新規な安定な錯体生成剤す
なわちジシクロペンタジエンピス(メチルアミ
ン)のメチレンホスホネート誘導体は、動物の骨
格系を像映するのに有用であるということが見出
されたのである。これらの錯体は、腎臓から容易
に清澄され、骨に大量に吸収される。急速成長骨
における吸収と通常骨における吸収との比は高
い。 この発明は、骨格系を像映するための新規な錯
体の使用に関する。錯体生成剤は、その錯体生成
剤を含む塩水にSn2+を添加した時に、安定な放
射性該種錯体を形成することが見出された。錯体
は腎臓から容易に清澄され、骨格系に多量に吸収
される。 また、急速成長骨の活性と通常骨の活性との比
が、市販のジホスホネートキツトで調製された錯
体におけるよりも高いということが見出された。
従つて、この発明の錯体により、骨病変を可視化
し、より明瞭に区別することが可能となる。 この発明に有用な錯体生成剤は3(4),8(9)−ビ
ス(アミノメチル)−トリシクロ〔5・2・1・
02,6〕デカン、すなわちジシクロペンタジエンビ
ス(メチルアミン)又はDCPD−BMA、の誘導
体である。 これらの錯体生成剤の構造は下記式で示され
る。 上式中、置換基A、B、X及びYはそれぞれ独
立にメチレンホスホン酸基及びそのアルカリ金
属、アルカリ土類金属、アンモニア又はアミン塩
から選ばれる。 この種の化合物は、ジシクロペンタジエンビス
(メチルアミン)をDCPD−BMAと反応して上記
の置換基部分を与えるような化合物と反応させる
ことにより形成される。 ホルムアルデヒド及び亜燐酸がDCPDビス(メ
チルアミン)すなわちDCPD−BMAと完全に反
応されると、下記の構造を有する化合物が得られ
る。 例 1 脱イオン水(100g)及び49.0g(0.25モル)
のDCPD−BMAを、水冷還流コンデンサー、機
械式撹拌器、温度調節器付きの温度計、及び添加
ロートを備えた、500mlの丸底反応フラスコ中に
計り入れた。約120gの濃Cl溶液及び98.7g
(1.20モル)の亜燐酸をこのアミン水溶液に添加
し、反応混合物を還流に加熱し、1時間保持し
た。37%ホルムアルデヒド水溶液(85.1g、1.05
モル)を添加ロートに入れ、2時間で添加した。
反応混合物を還流で更に2時間加熱し、次いで冷
却した。得られた生成物は、各アミン窒素が下記
のメチレンホスホン酸基で置換されたDCPD−
BMA誘導体であつた。 この生成物は上記の式の構造を有していた。 上記の溶液200μを1mlの0.9%NaCl溶液と混
合し、窒素でバルブした。稀NaOH及びHClを用
いてPHを3に調整し、0.1mlの新たに溶離した
NaTcO4溶液を添加した。この溶液に、100μの
新たに調製した酒石酸第一錫(SnC4H4O6)を添
加した。溶離剤として塩水及びアセトンを用いた
ペーパークロマトグラフイーは、5%より小さい
TcO4 -または還元された未錯体化Teとしての活
性を示した。 上記で調製された錯体の50μを実現用ラツト
に注射した。注射後2時間の間、間隔をおいて行
われたシチレーシヨンスキヤンは、診断に有効な
質の骨格像を示した。 例 2 例1で調製された錯体の50μを麻酔されてい
ないマウスに尾部静脈から注射した。マウスを注
射後15、30及び60分で殺し、それらの組織を除去
し、NaIカウンターを用いて放射線を測定した。
表に示す結果は、骨における高い百分率の吸収
を示し、他の組織においては比較的吸収が底いこ
とを示している。このデータは、良好な骨のスキ
ヤンがラツトにおいて観察された例1のそれと一
致している。
最初の放射性核種はSR−85であつた。ストロン
チウム−85は、静脈内投与後骨に急速に蓄積さ
れ、骨格系の像映が可能である。しかしながら、
SR−85は、長い物理的半減期(65日)を有し、
また長い生物学的半減期(約800日)を有し、こ
れが投与できるレベルを制限している。また、放
射されるガンマ光子の高いエネルギー(514keV)
を視準することは困難である。 骨格系を像映するために弗素−18も用いられて
いる。これは1.85時間の半減期を有する陽電子放
射体である。F−18は像映に対して良好な物理的
性質を有するけれども、幾つかの重大な欠点を有
している。弗素−18はサイクロトロンでつくら
れ、従つて高価である。また、半減期が短いため
に、分布が制限される。 骨格系をスキヤニング剤を含む多くの器官のス
キヤニング剤がテクネチウム−99mによつて現在
置き換えられてきている。この該種は、像映に対
して理想的な物理的性質を有している(T1/2=
6時間、141keVのガンマ光子)。また、Mo−
99/Te−99m生成体であるためにはこれは容易
に入手可能である。従つて、多くの像映は今や
Te−99mを用いて行われている。 テクネチウム−99mは、+7酸化状態の生成体
からパーテクネテートイオン(TcO4)として得
られる。錯体を形成するためには、Teはより低
い酸化状態、すなわち+3、+4又は+5になけ
ればならない。他の還元剤を用いることができる
けれども、Sn+2が最も多く用いられている。例
えば、Te−99m錯体は、Sn+2を用い、錯体生成
剤の存在下に、TeO4 -の還元によつて形成するこ
とができる。これは通常静脈内注射に適当な塩水
中で行われる。 市販の錯体生成剤は「放射性製薬キツト」とし
て売られている。キツトは錯体生成剤、還元剤及
び必要により緩衝剤及び安定剤を含む真空バイア
ルからなる。Te−99m錯体を製造するために、
塩水中の数ミリリツトルのナトリウムパーテクネ
テート溶液をバイアル中に注射する。得られる溶
液の正確な量が像映のために用いられる。 Subramanian他はTe−99mと無機ポリ燐酸塩
との錯体を骨格像映に用いることを報告している
(Radiology、99巻、192〜196頁、1971年)。他の
数人がこの目的に有用であるとして無機ポリ燐酸
塩を報告している(US特許3852414、4016249及
び408240参照)。骨像映のためのピロ燐酸塩
(PYP)の使用も教示されている(米国特許
3851044、3931396及び4075314)。Te−ホスフエ
ートはかなりの成功を納めたけれども、Te−ホ
スホネートで置き換えられてきている。 Te−99mとホスホン酸との錯体は、Te−
99m/燐酸塩錯体よりも早い血液清澄を伴うより
高い骨吸収を示す。Te−99mにより錯体化され
た場合に最もよい骨スキヤニング剤であると考え
られているホスホン酸は、ヒドロキシエタンジホ
スホネート(EHDP)、メチレンジホスホネート
(MDP)及びヒドロキシメチレンジホスホネート
を含む(米国特許3983227、3989730及び4032625、
並びにJ.Nucl.Med.21、767頁、Radiology136、
209頁、J.Nuel Med.21、961頁、Radiology136、
747頁)。 骨格像映剤の評価は、ほとんどの場合、骨組織
及び軟組織の間の最良の対比に到達するために、
腎臓からの血液清澄の速度に対する合計骨吸収に
限られていた。しかしながら、通常の骨と比較し
て急速成長骨においてスキヤニング剤が高い吸収
を示すならば、より良い病変の検知が可能であろ
うということが示唆されている(Clinical
Nuclear Medicne、7巻、403頁参照)。従つて、
Tc−99m錯体が高い急速成長骨/通常骨吸収比
を有することが必要である。 幾つかの該種が像映に有用であろう。例えば、
Re−186は90.6時間の半減期及び1.076及び
0.939MeVのベータ放射線を有する。また、Reの
化学はTcの化学に極めて類似しているので、Re
錯体の生物学的定位もTc錯体のそれと類似して
いるであろう。像映に有用な他の核種、特にラン
タニド属の金属の核種も存在する。 放射性核種に対する新規な安定な錯体生成剤す
なわちジシクロペンタジエンピス(メチルアミ
ン)のメチレンホスホネート誘導体は、動物の骨
格系を像映するのに有用であるということが見出
されたのである。これらの錯体は、腎臓から容易
に清澄され、骨に大量に吸収される。急速成長骨
における吸収と通常骨における吸収との比は高
い。 この発明は、骨格系を像映するための新規な錯
体の使用に関する。錯体生成剤は、その錯体生成
剤を含む塩水にSn2+を添加した時に、安定な放
射性該種錯体を形成することが見出された。錯体
は腎臓から容易に清澄され、骨格系に多量に吸収
される。 また、急速成長骨の活性と通常骨の活性との比
が、市販のジホスホネートキツトで調製された錯
体におけるよりも高いということが見出された。
従つて、この発明の錯体により、骨病変を可視化
し、より明瞭に区別することが可能となる。 この発明に有用な錯体生成剤は3(4),8(9)−ビ
ス(アミノメチル)−トリシクロ〔5・2・1・
02,6〕デカン、すなわちジシクロペンタジエンビ
ス(メチルアミン)又はDCPD−BMA、の誘導
体である。 これらの錯体生成剤の構造は下記式で示され
る。 上式中、置換基A、B、X及びYはそれぞれ独
立にメチレンホスホン酸基及びそのアルカリ金
属、アルカリ土類金属、アンモニア又はアミン塩
から選ばれる。 この種の化合物は、ジシクロペンタジエンビス
(メチルアミン)をDCPD−BMAと反応して上記
の置換基部分を与えるような化合物と反応させる
ことにより形成される。 ホルムアルデヒド及び亜燐酸がDCPDビス(メ
チルアミン)すなわちDCPD−BMAと完全に反
応されると、下記の構造を有する化合物が得られ
る。 例 1 脱イオン水(100g)及び49.0g(0.25モル)
のDCPD−BMAを、水冷還流コンデンサー、機
械式撹拌器、温度調節器付きの温度計、及び添加
ロートを備えた、500mlの丸底反応フラスコ中に
計り入れた。約120gの濃Cl溶液及び98.7g
(1.20モル)の亜燐酸をこのアミン水溶液に添加
し、反応混合物を還流に加熱し、1時間保持し
た。37%ホルムアルデヒド水溶液(85.1g、1.05
モル)を添加ロートに入れ、2時間で添加した。
反応混合物を還流で更に2時間加熱し、次いで冷
却した。得られた生成物は、各アミン窒素が下記
のメチレンホスホン酸基で置換されたDCPD−
BMA誘導体であつた。 この生成物は上記の式の構造を有していた。 上記の溶液200μを1mlの0.9%NaCl溶液と混
合し、窒素でバルブした。稀NaOH及びHClを用
いてPHを3に調整し、0.1mlの新たに溶離した
NaTcO4溶液を添加した。この溶液に、100μの
新たに調製した酒石酸第一錫(SnC4H4O6)を添
加した。溶離剤として塩水及びアセトンを用いた
ペーパークロマトグラフイーは、5%より小さい
TcO4 -または還元された未錯体化Teとしての活
性を示した。 上記で調製された錯体の50μを実現用ラツト
に注射した。注射後2時間の間、間隔をおいて行
われたシチレーシヨンスキヤンは、診断に有効な
質の骨格像を示した。 例 2 例1で調製された錯体の50μを麻酔されてい
ないマウスに尾部静脈から注射した。マウスを注
射後15、30及び60分で殺し、それらの組織を除去
し、NaIカウンターを用いて放射線を測定した。
表に示す結果は、骨における高い百分率の吸収
を示し、他の組織においては比較的吸収が底いこ
とを示している。このデータは、良好な骨のスキ
ヤンがラツトにおいて観察された例1のそれと一
致している。
【表】
表は、本発明の錯体が筋肉及び肝臓組織に対
するよりも骨組織に対するはるかに大きい親和性
を有することを示している。 例 3 例1で調製された錯体50μを麻酔された実験
用ラツトの静脈に注射した。120分後、動物を殺
し、大腿骨を除去した。これらの骨の末端を中央
部分から切り離し、各部分を計量し、別々に分析
した。これらの骨部分の放射能の量を、NaIシン
チレーシヨンカウントを用いて定量した。これら
の結果を市販のジホスホネートキヤツトから調製
された錯体のそれと比較した(表)。
するよりも骨組織に対するはるかに大きい親和性
を有することを示している。 例 3 例1で調製された錯体50μを麻酔された実験
用ラツトの静脈に注射した。120分後、動物を殺
し、大腿骨を除去した。これらの骨の末端を中央
部分から切り離し、各部分を計量し、別々に分析
した。これらの骨部分の放射能の量を、NaIシン
チレーシヨンカウントを用いて定量した。これら
の結果を市販のジホスホネートキヤツトから調製
された錯体のそれと比較した(表)。
【表】
【表】
表は、本発明の錯体が、中央骨吸収に比較し
て、他の被験錯体よりも大きい末端骨吸収を有す
るということを示している。
て、他の被験錯体よりも大きい末端骨吸収を有す
るということを示している。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 放射性核種と下記の構造式を有する化合物と
の骨探求用錯体。 上式中、置換基A、B、X及びYはそれぞれ独
立にメチレンホスホン酸基及びそのアルカリ金
属、アルカリ土類金属、アンモニア又はアミン塩
から選ばれる。 2 放射性核種がテクネチウム−99mである特許
請求の範囲第1項記載の錯体。 3 放射性核種と下記の構造式、 〔上式中、置換基A、B、X及びYはそれぞれ独
立にメチレンホスホン酸基及びそのアルカリ金
属、アルカリ土類金属、アンモニア又はアミン塩
から選ばれる〕を有する化合物との錯体、および
塩水中の還元剤とを含む組成物。 4 還元剤がSn2+である特許請求の範囲第3項
記載の組成物。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US06/505,665 US4515767A (en) | 1983-06-20 | 1983-06-20 | Radioactive metals complexed with phosphonate derivatives of dicyclopentadienebis(methylamine) |
AU33051/84A AU578040B2 (en) | 1983-06-20 | 1984-09-14 | Radioactive complexes of dicyclopentadienebis (methylamine) and use in bone imaging |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS6172725A JPS6172725A (ja) | 1986-04-14 |
JPH0559894B2 true JPH0559894B2 (ja) | 1993-09-01 |
Family
ID=36823425
Family Applications (1)
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---|---|---|---|
JP59191856A Granted JPS6172725A (ja) | 1983-06-20 | 1984-09-14 | ジシクロペンタジエンビス(メチルアミン)のホスホネ−ト誘導体で錯体化された放射性金属 |
Country Status (4)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4515767A (ja) |
JP (1) | JPS6172725A (ja) |
AU (1) | AU578040B2 (ja) |
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH07245849A (ja) * | 1994-02-28 | 1995-09-19 | Furukawa Electric Co Ltd:The | 電気接続箱 |
Families Citing this family (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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US4582698A (en) * | 1983-09-19 | 1986-04-15 | The Dow Chemical Company | Process for imaging cardiac infarcts |
IL74386A (en) * | 1984-02-27 | 1988-12-30 | Dow Chemical Co | Bis(aminomethyl)bicyclo(2.2.1)heptanes useful as metal ion control agents |
US5066478A (en) * | 1984-06-04 | 1991-11-19 | The Dow Chemical Company | Radio labeled organic amine phosphonic acid complexes for the treatment of calcific tumors |
US4898724A (en) * | 1984-06-04 | 1990-02-06 | The Dow Chemical Company | Organis amine phosphonic acid complexes for the treatment of calcific tumors |
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EP1191948A2 (en) * | 1999-06-11 | 2002-04-03 | Neorx Corporation | High dose radionuclide complexes for bone marrow suppression |
US7094885B2 (en) * | 1999-07-11 | 2006-08-22 | Neorx Corporation | Skeletal-targeted radiation to treat bone-associated pathologies |
CA2434302A1 (en) | 2001-01-08 | 2002-08-15 | Neorx Corporation | Therapeutic and diagnostic compounds, compositions, and methods |
Family Cites Families (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3989730A (en) * | 1972-06-15 | 1976-11-02 | Research Corporation | Bone-seeking technetium-99m complex |
US3851044A (en) * | 1972-09-13 | 1974-11-26 | New England Nuclear Corp | Bone seeking technetium 99m stannous phosphate complex |
US3852414A (en) * | 1972-09-13 | 1974-12-03 | New England Nuclear Corp | Bone seeking technetium 99m stannous phosphate complex |
US4016249A (en) * | 1972-09-13 | 1977-04-05 | New England Nuclear Corporation | Bone seeking technetium 99m complex |
US4082840A (en) * | 1972-09-13 | 1978-04-04 | New England Nuclear Corporation | Bone seeking technetium 99m complex |
US3983227A (en) * | 1973-05-23 | 1976-09-28 | The Procter & Gamble Company | Dry mixture containing diphosphonates and a stannous salt useful in the preparation of Tc99M containing bone scanning agents |
US3931396A (en) * | 1973-05-31 | 1976-01-06 | Commissariat A L'energie Atomique | Method of preparation of a composition having a base of 99m technetium for diagnosis by scintigraphy |
US4023625A (en) * | 1975-09-05 | 1977-05-17 | Caterpillar Tractor Co. | Structure mounting a bulldozer assembly to a vehicle |
US4075314A (en) * | 1976-04-29 | 1978-02-21 | Mallinckrodt, Inc. | Stannous pyrophosphate technetium-99m compositions |
US4387087A (en) * | 1980-04-18 | 1983-06-07 | Research Corporation | Cationic lipophilic complexes of 99m Tc and their use for myocardial and hepatobiliary imaging |
AU563671B2 (en) * | 1984-06-04 | 1987-07-16 | Dow Chemical Company, The | Organic amine phosphonic acid complexes |
-
1983
- 1983-06-20 US US06/505,665 patent/US4515767A/en not_active Expired - Lifetime
-
1984
- 1984-09-14 CA CA000463172A patent/CA1227214A/en not_active Expired
- 1984-09-14 JP JP59191856A patent/JPS6172725A/ja active Granted
- 1984-09-14 AU AU33051/84A patent/AU578040B2/en not_active Ceased
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH07245849A (ja) * | 1994-02-28 | 1995-09-19 | Furukawa Electric Co Ltd:The | 電気接続箱 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU578040B2 (en) | 1988-10-13 |
CA1227214A (en) | 1987-09-22 |
JPS6172725A (ja) | 1986-04-14 |
US4515767A (en) | 1985-05-07 |
AU3305184A (en) | 1986-03-20 |
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