JPH0558940A - ジアステレオマーの化学的修飾方法及び分離精製方法 - Google Patents
ジアステレオマーの化学的修飾方法及び分離精製方法Info
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- JPH0558940A JPH0558940A JP3261003A JP26100391A JPH0558940A JP H0558940 A JPH0558940 A JP H0558940A JP 3261003 A JP3261003 A JP 3261003A JP 26100391 A JP26100391 A JP 26100391A JP H0558940 A JPH0558940 A JP H0558940A
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/78—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
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Abstract
(57)【要約】
【構成】 式（Ｉ）：
【化１】
で示される（４Ｒ，６Ｒ）−４−ヒドロキシ−２，２，
６−トリメチルシクロヘキサノンと、式（II）： 【化２】 で示される（４Ｓ，６Ｒ）−４−ヒドロキシ−２，２，
６−トリメチルシクロヘキサノンとのジアステレオマー
混合物と、少なくとも（II）と等モルの水酸基と反応す
る試薬とを反応させて式（II）で示される化合物を式
（III)： 【化３】 （式中、Ｒは水酸基の修飾基を表す。）で示される（４
Ｓ，６Ｒ）−４−ヒドロキシ−２，２，６−トリメチル
シクロヘキサノン誘導体に優先的に変換することを特徴
とする、式（Ｉ）の水酸基を実質的に修飾させることな
く式（II）の水酸基を優先的に修飾させる化学的修飾方
法、及び該反応で得られたジアステレオマー及びその誘
導体の混合物を水−有機溶剤に対する溶解度（分配係
数）の違いを利用して分離することを特徴とする化合物
（Ｉ）の分離精製方法。 【効果】 高収率で且つ容易に、（４Ｒ，６Ｒ）−４−
ヒドロキシ−２，２，６−トリメチルシクロヘキサノン
を分離できる。
６−トリメチルシクロヘキサノンと、式（II）： 【化２】 で示される（４Ｓ，６Ｒ）−４−ヒドロキシ−２，２，
６−トリメチルシクロヘキサノンとのジアステレオマー
混合物と、少なくとも（II）と等モルの水酸基と反応す
る試薬とを反応させて式（II）で示される化合物を式
（III)： 【化３】 （式中、Ｒは水酸基の修飾基を表す。）で示される（４
Ｓ，６Ｒ）−４−ヒドロキシ−２，２，６−トリメチル
シクロヘキサノン誘導体に優先的に変換することを特徴
とする、式（Ｉ）の水酸基を実質的に修飾させることな
く式（II）の水酸基を優先的に修飾させる化学的修飾方
法、及び該反応で得られたジアステレオマー及びその誘
導体の混合物を水−有機溶剤に対する溶解度（分配係
数）の違いを利用して分離することを特徴とする化合物
（Ｉ）の分離精製方法。 【効果】 高収率で且つ容易に、（４Ｒ，６Ｒ）−４−
ヒドロキシ−２，２，６−トリメチルシクロヘキサノン
を分離できる。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、（４Ｒ，６Ｒ）−４−
ヒドロキシ−２，２，６−トリメチルシクロヘキサノン
と、そのジアステレオマーである（４Ｓ，６Ｒ）−４−
ヒドロキシ−２，２，６−トリメチルシクロヘキサノン
の混合物から、色素などの光学活性な化合物の合成原料
として有用な、（４Ｒ，６Ｒ）−４−ヒドロキシ−２，
２，６−トリメチルシクロヘキサノンを分離精製する方
法に関する。
ヒドロキシ−２，２，６−トリメチルシクロヘキサノン
と、そのジアステレオマーである（４Ｓ，６Ｒ）−４−
ヒドロキシ−２，２，６−トリメチルシクロヘキサノン
の混合物から、色素などの光学活性な化合物の合成原料
として有用な、（４Ｒ，６Ｒ）−４−ヒドロキシ−２，
２，６−トリメチルシクロヘキサノンを分離精製する方
法に関する。
【０００２】
【従来の技術】従来、（４Ｒ，６Ｒ）−４−ヒドロキシ
−２，２，６−トリメチルシクロヘキサノンと（４Ｓ，
６Ｒ）−４−ヒドロキシ−２，２，６−トリメチルシク
ロヘキサノンのジアステレオマー混合物を分離する方法
として、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる分
離、向流分配による分離、晶析による分離などが知られ
ている（特公昭５８−７２７７）。しかしながら、これ
らの分離法は、多量のシリカゲルや溶離剤を必要とした
り、向流分配の場合は、エーテルなどの危険性の高い溶
剤を大量に必要としたり、また晶析の場合も、エーテル
等の溶剤や−７０℃程度の低温を必要とする、晶析で得
られたものの純度が悪く、数回の再結晶を行なわなけれ
ばならないため回収率が悪い、などの多くの問題点があ
り、経済的な方法とは言い難く、工業的に有利な分離法
が望まれていた。
−２，２，６−トリメチルシクロヘキサノンと（４Ｓ，
６Ｒ）−４−ヒドロキシ−２，２，６−トリメチルシク
ロヘキサノンのジアステレオマー混合物を分離する方法
として、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる分
離、向流分配による分離、晶析による分離などが知られ
ている（特公昭５８−７２７７）。しかしながら、これ
らの分離法は、多量のシリカゲルや溶離剤を必要とした
り、向流分配の場合は、エーテルなどの危険性の高い溶
剤を大量に必要としたり、また晶析の場合も、エーテル
等の溶剤や−７０℃程度の低温を必要とする、晶析で得
られたものの純度が悪く、数回の再結晶を行なわなけれ
ばならないため回収率が悪い、などの多くの問題点があ
り、経済的な方法とは言い難く、工業的に有利な分離法
が望まれていた。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、高収率で且
つ容易に、（４Ｒ，６Ｒ）−４−ヒドロキシ−２，２，
６−トリメチルシクロヘキサノンを分離精製する方法を
提供するものである。
つ容易に、（４Ｒ，６Ｒ）−４−ヒドロキシ−２，２，
６−トリメチルシクロヘキサノンを分離精製する方法を
提供するものである。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、かかる実
情に鑑み、光学活性（４Ｒ，６Ｒ）−４−ヒドロキシ−
２，２，６−トリメチルシクロヘキサノンの経済的な分
離精製法の開発を目指し鋭意研究を重ねた結果、（４
Ｒ，６Ｒ）−４−ヒドロキシ−２，２，６−トリメチル
シクロヘキサノンと（４Ｓ，６Ｒ）−４−ヒドロキシ−
２，２，６−トリメチルシクロヘキサノンのジアステレ
オマー混合物を、（４Ｓ，６Ｒ）−４−ヒドロキシ−
２，２，６−トリメチルシクロヘキサノンと等モル以上
の、水酸基と反応する試薬と反応させて、優先的に（４
Ｓ，６Ｒ）−４−ヒドロキシ−２，２，６−トリメチル
シクロヘキサノンの水酸基を修飾して誘導体とし、（４
Ｒ，６Ｒ）−４−ヒドロキシ−２，２，６−トリメチル
シクロヘキサノンとの極性の差を大きくすることによ
り、容易に且つ高収率で未反応の（４Ｒ，６Ｒ）−４−
ヒドロキシ−２，２，６−トリメチルシクロヘキサノン
を回収できることを見出し、本発明を完成した。
情に鑑み、光学活性（４Ｒ，６Ｒ）−４−ヒドロキシ−
２，２，６−トリメチルシクロヘキサノンの経済的な分
離精製法の開発を目指し鋭意研究を重ねた結果、（４
Ｒ，６Ｒ）−４−ヒドロキシ−２，２，６−トリメチル
シクロヘキサノンと（４Ｓ，６Ｒ）−４−ヒドロキシ−
２，２，６−トリメチルシクロヘキサノンのジアステレ
オマー混合物を、（４Ｓ，６Ｒ）−４−ヒドロキシ−
２，２，６−トリメチルシクロヘキサノンと等モル以上
の、水酸基と反応する試薬と反応させて、優先的に（４
Ｓ，６Ｒ）−４−ヒドロキシ−２，２，６−トリメチル
シクロヘキサノンの水酸基を修飾して誘導体とし、（４
Ｒ，６Ｒ）−４−ヒドロキシ−２，２，６−トリメチル
シクロヘキサノンとの極性の差を大きくすることによ
り、容易に且つ高収率で未反応の（４Ｒ，６Ｒ）−４−
ヒドロキシ−２，２，６−トリメチルシクロヘキサノン
を回収できることを見出し、本発明を完成した。
【０００５】即ち、本発明の第１は、式（Ｉ）：
【０００６】
【化７】
【０００７】で示される（４Ｒ，６Ｒ）−４−ヒドロキ
シ−２，２，６−トリメチルシクロヘキサノンと、式
（II）：
シ−２，２，６−トリメチルシクロヘキサノンと、式
（II）：
【０００８】
【化８】
【０００９】で示される（４Ｓ，６Ｒ）−４−ヒドロキ
シ−２，２，６−トリメチルシクロヘキサノンとのジア
ステレオマー混合物と、少なくとも（II）と等モルの水
酸基と反応する試薬とを反応させて式（II）で示される
化合物を式（III)：
シ−２，２，６−トリメチルシクロヘキサノンとのジア
ステレオマー混合物と、少なくとも（II）と等モルの水
酸基と反応する試薬とを反応させて式（II）で示される
化合物を式（III)：
【００１０】
【化９】
【００１１】（式中、Ｒは水酸基の修飾基を表す。）で
示される（４Ｓ，６Ｒ）−４−ヒドロキシ−２，２，６
−トリメチルシクロヘキサノン誘導体に優先的に変換す
ることを特徴とする、式（Ｉ）の水酸基を実質的に修飾
させることなく式（II）の水酸基を優先的に修飾させる
ことを特徴とする化学的修飾方法を、
示される（４Ｓ，６Ｒ）−４−ヒドロキシ−２，２，６
−トリメチルシクロヘキサノン誘導体に優先的に変換す
ることを特徴とする、式（Ｉ）の水酸基を実質的に修飾
させることなく式（II）の水酸基を優先的に修飾させる
ことを特徴とする化学的修飾方法を、
【００１２】本発明の第２は、上記反応で生じたジアス
テレオマー及びその誘導体の混合物を、水−有機溶剤に
対する溶解度（分配係数）の違いを利用して分離するこ
とを特徴とする式（Ｉ）で示される（４Ｒ，６Ｒ）−４
−ヒドロキシ−２，２，６−トリメチルシクロヘキサノ
ンの分離精製方法をそれぞれ内容とするものである。
テレオマー及びその誘導体の混合物を、水−有機溶剤に
対する溶解度（分配係数）の違いを利用して分離するこ
とを特徴とする式（Ｉ）で示される（４Ｒ，６Ｒ）−４
−ヒドロキシ−２，２，６−トリメチルシクロヘキサノ
ンの分離精製方法をそれぞれ内容とするものである。
【００１３】水酸基と反応させる試薬としては、塩基性
条件下で反応させる場合には、アルコキシアルキルクロ
ライド、例えばメトキシメチルクロライド、ｔ−ブトキ
シメチルクロライド、２−メトキシエトキシメチルクロ
ライド、１−エトキシエチルクロライド；アルキル又は
アリールシリルクロライド、例えばトリメチルシリルク
ロライド、トリエチルシリルクロライド、ｔ−ブチルジ
メチルシリルクロライド、イソプロピルジメチルシリル
クロライド、ｔ−ブチルジフェニルシリルクロライド；
アルキル又はアリールスルホニルクロライド、例えばメ
タンスルホニルクロライド、エタンスルホニルクロライ
ド、ｐ−メチルフェニルスルホニルクロライド、フェニ
ルスルホニルクロライド、ベンジルスルホニルクロライ
ド；アルカノイルクロライド、例えばアセチルクロライ
ド、プロパノイルクロライド、ブタノイルクロライド、
ペンタノイルクロライド、ヘキサノイルクロライド、２
−メチルプロパノイルクロライド、ピバロイルクロライ
ド、３−メチルブタノイルクロライド、３，３−ジメチ
ルブタノイルクロライド；無置換又は置換ベンゾイルク
ロライド、例えばベンゾイルクロライド、２−メチルベ
ンゾイルクロライド、２−クロロベンゾイルクロライ
ド、２，４−ジクロロベンゾイルクロライド、２，６−
ジクロロベンゾイルクロライド、２−アセトキシベンゾ
イルクロライド、３，４，５−トリメトキシベンゾイル
クロライド；置換アセチルクロライド、例えばフェニル
アセチルクロライド、ジフェニルアセチルクロライド；
置換カルボニルクロライド、例えばシクロヘキサンカル
ボニルクロライド、９−フルオレンカルボニルクロライ
ド；酸無水物、例えば無水酢酸、無水プロピオン酸、無
水酪酸、無水吉草酸、無水ヘキサン酸、無水安息香酸、
無水コハク酸、無水マレイン酸、無水フタル酸、炭酸ア
ルキル類として炭酸ジメチル、炭酸ジエチル；クロル炭
酸アルキル類としてクロル炭酸メチル、クロル炭酸エチ
ル等を挙げることができ、これらは単独又は２種以上組
み合わせて用いられる。
条件下で反応させる場合には、アルコキシアルキルクロ
ライド、例えばメトキシメチルクロライド、ｔ−ブトキ
シメチルクロライド、２−メトキシエトキシメチルクロ
ライド、１−エトキシエチルクロライド；アルキル又は
アリールシリルクロライド、例えばトリメチルシリルク
ロライド、トリエチルシリルクロライド、ｔ−ブチルジ
メチルシリルクロライド、イソプロピルジメチルシリル
クロライド、ｔ−ブチルジフェニルシリルクロライド；
アルキル又はアリールスルホニルクロライド、例えばメ
タンスルホニルクロライド、エタンスルホニルクロライ
ド、ｐ−メチルフェニルスルホニルクロライド、フェニ
ルスルホニルクロライド、ベンジルスルホニルクロライ
ド；アルカノイルクロライド、例えばアセチルクロライ
ド、プロパノイルクロライド、ブタノイルクロライド、
ペンタノイルクロライド、ヘキサノイルクロライド、２
−メチルプロパノイルクロライド、ピバロイルクロライ
ド、３−メチルブタノイルクロライド、３，３−ジメチ
ルブタノイルクロライド；無置換又は置換ベンゾイルク
ロライド、例えばベンゾイルクロライド、２−メチルベ
ンゾイルクロライド、２−クロロベンゾイルクロライ
ド、２，４−ジクロロベンゾイルクロライド、２，６−
ジクロロベンゾイルクロライド、２−アセトキシベンゾ
イルクロライド、３，４，５−トリメトキシベンゾイル
クロライド；置換アセチルクロライド、例えばフェニル
アセチルクロライド、ジフェニルアセチルクロライド；
置換カルボニルクロライド、例えばシクロヘキサンカル
ボニルクロライド、９−フルオレンカルボニルクロライ
ド；酸無水物、例えば無水酢酸、無水プロピオン酸、無
水酪酸、無水吉草酸、無水ヘキサン酸、無水安息香酸、
無水コハク酸、無水マレイン酸、無水フタル酸、炭酸ア
ルキル類として炭酸ジメチル、炭酸ジエチル；クロル炭
酸アルキル類としてクロル炭酸メチル、クロル炭酸エチ
ル等を挙げることができ、これらは単独又は２種以上組
み合わせて用いられる。
【００１４】また酸性条件下で反応させる場合には、
２，３−ジヒドロフラン、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピ
ラン、２−メトキシプロペン、エチルビニルエーテル等
を挙げることができ、これらは単独又は２種以上組み合
わせて用いられる。
２，３−ジヒドロフラン、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピ
ラン、２−メトキシプロペン、エチルビニルエーテル等
を挙げることができ、これらは単独又は２種以上組み合
わせて用いられる。
【００１５】水酸基と反応する試薬は、用いる（４Ｒ，
６Ｒ）−４−ヒドロキシ−２，２，６−トリメチルシク
ロヘキサノンと（４Ｓ，６Ｒ）−４−ヒドロキシ−２，
２，６−トリメチルシクロヘキサノンの混合物中の（４
Ｓ，６Ｒ）−４−ヒドロキシ−２，２，６−トリメチル
シクロヘキサノンに対して、１当量以上用いればよい。
１当量より多く用いた場合、反応時間を長くすると化合
物（Ｉ）も反応して未反応化合物（Ｉ）の回収率が低下
するため、ガスクロマトグラフィー等で反応の進行を確
認しつつ、反応を行なえばよい。反応は、各種溶媒中で
行うことができる。溶媒としては、塩化メチレン、ヘキ
サン、アセトニトリル、酢酸エチル、ベンゼン、トルエ
ン、キシレン、アセトン、テトラヒドロフラン、イソプ
ロピルエーテル、エチルエーテル、ジメチルホルムアミ
ド等が挙げられ、これらは単独又は２種以上組み合わせ
て用いられる。
６Ｒ）−４−ヒドロキシ−２，２，６−トリメチルシク
ロヘキサノンと（４Ｓ，６Ｒ）−４−ヒドロキシ−２，
２，６−トリメチルシクロヘキサノンの混合物中の（４
Ｓ，６Ｒ）−４−ヒドロキシ−２，２，６−トリメチル
シクロヘキサノンに対して、１当量以上用いればよい。
１当量より多く用いた場合、反応時間を長くすると化合
物（Ｉ）も反応して未反応化合物（Ｉ）の回収率が低下
するため、ガスクロマトグラフィー等で反応の進行を確
認しつつ、反応を行なえばよい。反応は、各種溶媒中で
行うことができる。溶媒としては、塩化メチレン、ヘキ
サン、アセトニトリル、酢酸エチル、ベンゼン、トルエ
ン、キシレン、アセトン、テトラヒドロフラン、イソプ
ロピルエーテル、エチルエーテル、ジメチルホルムアミ
ド等が挙げられ、これらは単独又は２種以上組み合わせ
て用いられる。
【００１６】反応を塩基性条件下で行う場合、塩基とし
ては、含窒素複素環化合物類、例えばピリジン、４−ジ
メチルアミノピリジン、イミダゾール、ピコリン、ルチ
ジン、コリジン；芳香族アミン類、例えばＮ，Ｎ−ジメ
チルアニリン；三級アミン類、例えばトリエチルアミ
ン、トリメチルアミン；その他テトラメチル尿素、炭酸
水素ナトリウム等が挙げられ、これらは単独又は２種以
上組み合わせて用いられる。これらの塩基は、水酸基と
反応する試薬に対し１当量以上用いればよい。反応方法
は、（４Ｒ，６Ｒ）−４−ヒドロキシ−２，２，６−ト
リメチルシクロヘキサノンと（４Ｓ，６Ｒ）−４−ヒド
ロキシ−２，２，６−トリメチルシクロヘキサノンの混
合物を溶媒に溶かし、塩基を加えた後、水酸基と反応す
る試薬を滴下又は添加、又は溶剤で希釈した溶液を滴下
すればよい。
ては、含窒素複素環化合物類、例えばピリジン、４−ジ
メチルアミノピリジン、イミダゾール、ピコリン、ルチ
ジン、コリジン；芳香族アミン類、例えばＮ，Ｎ−ジメ
チルアニリン；三級アミン類、例えばトリエチルアミ
ン、トリメチルアミン；その他テトラメチル尿素、炭酸
水素ナトリウム等が挙げられ、これらは単独又は２種以
上組み合わせて用いられる。これらの塩基は、水酸基と
反応する試薬に対し１当量以上用いればよい。反応方法
は、（４Ｒ，６Ｒ）−４−ヒドロキシ−２，２，６−ト
リメチルシクロヘキサノンと（４Ｓ，６Ｒ）−４−ヒド
ロキシ−２，２，６−トリメチルシクロヘキサノンの混
合物を溶媒に溶かし、塩基を加えた後、水酸基と反応す
る試薬を滴下又は添加、又は溶剤で希釈した溶液を滴下
すればよい。
【００１７】酸性条件下で行う場合には触媒が必要であ
り、触媒としては、ピリジニウムｐ−トルエンスルホネ
ート、ｐ−トルエンスルホン酸、塩酸、硫酸、燐酸や、
それらの塩が挙げられ、これらは単独又は２種以上組み
合わせて用いられる。触媒は、水酸基と反応する試薬に
対し０．００１〜０．５当量用いればよい。反応方法
は、（４Ｒ，６Ｒ）−４−ヒドロキシ−２，２，６−ト
リメチルシクロヘキサノンと（４Ｓ，６Ｒ）−４−ヒド
ロキシ−２，２，６−トリメチルシクロヘキサノンの混
合物を溶媒に溶かし、水酸基と反応する試薬を加えた
後、触媒を添加すればよい。反応温度は、用いる溶媒や
塩基又は触媒によって変えることができるが、−７０℃
〜溶媒の還流温度で行えばよい。一般に低温で行うほ
ど、（４Ｒ，６Ｒ）−４−ヒドロキシ−２，２，６−ト
リメチルシクロヘキサノンと（４Ｓ，６Ｒ）−４−ヒド
ロキシ−２，２，６−トリメチルシクロヘキサノンの反
応速度の差が大きくなる傾向にある。反応時間は、水酸
基と反応する試薬、溶媒、塩基、触媒、及びそれらの
量、温度などによって異なるが、１〜１００時間程度で
よい。反応速度が遅い場合は、（４Ｓ，６Ｒ）−４−ヒ
ドロキシ−２，２，６−トリメチルシクロヘキサノンに
対して、過剰量の、水酸基と反応する試薬を加えて反応
させ反応を促進させる。この際、（４Ｒ，６Ｒ）−４−
ヒドロキシ−２，２，６−トリメチルシクロヘキサノン
の水酸基が修飾された誘導体（IV）
り、触媒としては、ピリジニウムｐ−トルエンスルホネ
ート、ｐ−トルエンスルホン酸、塩酸、硫酸、燐酸や、
それらの塩が挙げられ、これらは単独又は２種以上組み
合わせて用いられる。触媒は、水酸基と反応する試薬に
対し０．００１〜０．５当量用いればよい。反応方法
は、（４Ｒ，６Ｒ）−４−ヒドロキシ−２，２，６−ト
リメチルシクロヘキサノンと（４Ｓ，６Ｒ）−４−ヒド
ロキシ−２，２，６−トリメチルシクロヘキサノンの混
合物を溶媒に溶かし、水酸基と反応する試薬を加えた
後、触媒を添加すればよい。反応温度は、用いる溶媒や
塩基又は触媒によって変えることができるが、−７０℃
〜溶媒の還流温度で行えばよい。一般に低温で行うほ
ど、（４Ｒ，６Ｒ）−４−ヒドロキシ−２，２，６−ト
リメチルシクロヘキサノンと（４Ｓ，６Ｒ）−４−ヒド
ロキシ−２，２，６−トリメチルシクロヘキサノンの反
応速度の差が大きくなる傾向にある。反応時間は、水酸
基と反応する試薬、溶媒、塩基、触媒、及びそれらの
量、温度などによって異なるが、１〜１００時間程度で
よい。反応速度が遅い場合は、（４Ｓ，６Ｒ）−４−ヒ
ドロキシ−２，２，６−トリメチルシクロヘキサノンに
対して、過剰量の、水酸基と反応する試薬を加えて反応
させ反応を促進させる。この際、（４Ｒ，６Ｒ）−４−
ヒドロキシ−２，２，６−トリメチルシクロヘキサノン
の水酸基が修飾された誘導体（IV）
【００１８】
【化１０】
【００１９】が生じる場合があるが、後述の分離方法で
除去できるので、化合物（Ｉ）の回収率が若干落ちる程
度で本発明に特に影響を与えない。反応停止は、例えば
ガスクロマトグラフィー等で反応の進行を確認しつつ、
例えば、反応液に、飽和重曹水等を加えることにより行
うことができる。
除去できるので、化合物（Ｉ）の回収率が若干落ちる程
度で本発明に特に影響を与えない。反応停止は、例えば
ガスクロマトグラフィー等で反応の進行を確認しつつ、
例えば、反応液に、飽和重曹水等を加えることにより行
うことができる。
【００２０】以上に述べた反応を行う際、強塩基や強酸
を多量に用いると、（４Ｒ，６Ｒ）−４−ヒドロキシ−
２，２，６−トリメチルシクロヘキサノン、及び（４
Ｓ，６Ｒ）−４−ヒドロキシ−２，２，６−トリメチル
シクロヘキサノンの６位メチル基がラセミ化を起こすこ
とがあり、（４Ｒ，６Ｓ）体や（４Ｓ，６Ｓ）体が生成
して、（４Ｒ，６Ｒ）体の回収率が悪くなる上に、得ら
れる物が鏡像体混合物となるので注意が必要である。
を多量に用いると、（４Ｒ，６Ｒ）−４−ヒドロキシ−
２，２，６−トリメチルシクロヘキサノン、及び（４
Ｓ，６Ｒ）−４−ヒドロキシ−２，２，６−トリメチル
シクロヘキサノンの６位メチル基がラセミ化を起こすこ
とがあり、（４Ｒ，６Ｓ）体や（４Ｓ，６Ｓ）体が生成
して、（４Ｒ，６Ｒ）体の回収率が悪くなる上に、得ら
れる物が鏡像体混合物となるので注意が必要である。
【００２１】次に、分離精製法について説明する。反応
液に重曹水等を加えて反応を停止した後、有機層を分離
し、更に、水層より有機溶剤で抽出する。続いて、有機
層より塩基を除去するため、酸性水溶液や硫酸銅水溶液
等で洗浄する。その後、一部水層に転溶された（４Ｒ，
６Ｒ）−４−ヒドロキシ−２，２，６−トリメチルシク
ロヘキサノンを再び有機溶剤で抽出する。すべての有機
層を混合、減圧濃縮後、化合物（Ｉ）、（III)、（IV）
を含有する粗生成物を得る。塩基の除去を減圧濃縮によ
って行った場合は、濃縮物として、化合物（Ｉ）、（II
I)、（IV）を含有する粗生成物を得ることができる。こ
の際、得られたものが化合物（Ｉ）のみで（III)、（I
V）が含まれていない場合は、以下の操作は必要でな
い。
液に重曹水等を加えて反応を停止した後、有機層を分離
し、更に、水層より有機溶剤で抽出する。続いて、有機
層より塩基を除去するため、酸性水溶液や硫酸銅水溶液
等で洗浄する。その後、一部水層に転溶された（４Ｒ，
６Ｒ）−４−ヒドロキシ−２，２，６−トリメチルシク
ロヘキサノンを再び有機溶剤で抽出する。すべての有機
層を混合、減圧濃縮後、化合物（Ｉ）、（III)、（IV）
を含有する粗生成物を得る。塩基の除去を減圧濃縮によ
って行った場合は、濃縮物として、化合物（Ｉ）、（II
I)、（IV）を含有する粗生成物を得ることができる。こ
の際、得られたものが化合物（Ｉ）のみで（III)、（I
V）が含まれていない場合は、以下の操作は必要でな
い。
【００２２】粗生成物を有機溶剤−水に溶解し水層を分
離後、更に有機層より水で抽出を行う。ここで、有機溶
剤としては、化合物（III)及び（IV）は効率よく抽出す
るが、化合物（Ｉ）はあまり抽出しないものとして、ペ
ンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、ベンゼ
ン、トルエン、キシレン、石油エーテル、及びそれらの
混合溶剤を使用できる。得られた水層を混合し、酢酸エ
チル等で抽出することにより、化合物（Ｉ）を有機層に
転溶する。有機層を、無水硫酸ナトリウム等で乾燥後、
濾過、濃縮して、高純度の（４Ｒ，６Ｒ）−４−ヒドロ
キシ−２，２，６−トリメチルシクロヘキサノンを得る
ことができる。尚、水酸基と反応させる試薬として無水
マレイン酸、無水フタル酸等を用いる場合は、反応液に
水を加え反応を停止した後、有機層を分離し、さらに水
層より有機溶剤で抽出する。すべての有機層を混合、減
圧濃縮後、化合物（Ｉ）を含有する生成物を得ることが
できる。
離後、更に有機層より水で抽出を行う。ここで、有機溶
剤としては、化合物（III)及び（IV）は効率よく抽出す
るが、化合物（Ｉ）はあまり抽出しないものとして、ペ
ンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、ベンゼ
ン、トルエン、キシレン、石油エーテル、及びそれらの
混合溶剤を使用できる。得られた水層を混合し、酢酸エ
チル等で抽出することにより、化合物（Ｉ）を有機層に
転溶する。有機層を、無水硫酸ナトリウム等で乾燥後、
濾過、濃縮して、高純度の（４Ｒ，６Ｒ）−４−ヒドロ
キシ−２，２，６−トリメチルシクロヘキサノンを得る
ことができる。尚、水酸基と反応させる試薬として無水
マレイン酸、無水フタル酸等を用いる場合は、反応液に
水を加え反応を停止した後、有機層を分離し、さらに水
層より有機溶剤で抽出する。すべての有機層を混合、減
圧濃縮後、化合物（Ｉ）を含有する生成物を得ることが
できる。
【００２３】
【実施例】以下、本発明を実施例にて更に詳細に説明す
るが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではな
い。 実施例１ （４Ｒ，６Ｒ）−４−ヒドロキシ−２，２，６−トリメ
チルシクロヘキサノンと（４Ｓ，６Ｒ）−４−ヒドロキ
シ−２，２，６−トリメチルシクロヘキサノンの混合物
（８０：２０）１０ｇ（６４mmol）を塩化メチレン２０
０mlに溶解後、−３０℃で攪拌しながら、ピリジン４．
０ｇ（５１mmol）を添加し、続いて塩化ベンゾイル５．
９ｇ（４２mmol）を滴下した。−３０℃で２０時間攪拌
した後、飽和重曹水２００mlを加えた。有機層を分離し
た後、水層から酢酸エチル２００mlで３回抽出した。有
機層を混合し無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過、減圧
濃縮しピリジンを除去した。
るが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではな
い。 実施例１ （４Ｒ，６Ｒ）−４−ヒドロキシ−２，２，６−トリメ
チルシクロヘキサノンと（４Ｓ，６Ｒ）−４−ヒドロキ
シ−２，２，６−トリメチルシクロヘキサノンの混合物
（８０：２０）１０ｇ（６４mmol）を塩化メチレン２０
０mlに溶解後、−３０℃で攪拌しながら、ピリジン４．
０ｇ（５１mmol）を添加し、続いて塩化ベンゾイル５．
９ｇ（４２mmol）を滴下した。−３０℃で２０時間攪拌
した後、飽和重曹水２００mlを加えた。有機層を分離し
た後、水層から酢酸エチル２００mlで３回抽出した。有
機層を混合し無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過、減圧
濃縮しピリジンを除去した。
【００２４】得られた油状物質を水１リットル及びヘキ
サン１リットルに溶解し、水層を分離後、ヘキサン層か
ら、さらに水１リットルで１回抽出した。得られた水層
２リットルから、酢酸エチル２リットルで３回抽出し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過、減圧濃縮し、４−
ヒドロキシ−２，２，６−トリメチルシクロヘキサノン
４．８ｇを得た（回収率４８％）。ガスクロマトグラフ
ィーにより分析した結果、ジアステレオマー純度は１０
０％であった。
サン１リットルに溶解し、水層を分離後、ヘキサン層か
ら、さらに水１リットルで１回抽出した。得られた水層
２リットルから、酢酸エチル２リットルで３回抽出し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過、減圧濃縮し、４−
ヒドロキシ−２，２，６−トリメチルシクロヘキサノン
４．８ｇを得た（回収率４８％）。ガスクロマトグラフ
ィーにより分析した結果、ジアステレオマー純度は１０
０％であった。
【００２５】ガスクロマトグラフィー分析条件：OV−２
１０．１０％／Uniport HP、mesh８０／１００、２ｍ×
３mm、１００℃、Ｎ2 、０．６kg／cm2 回収率（％）：〔回収した（４Ｒ，６Ｒ）＋（４Ｓ，６
Ｒ）−４−ヒドロキシ−２，２，６−トリメチルシクロ
ヘキサノン〕／〔原料として用いた（４Ｒ，６Ｒ）＋
（４Ｓ，６Ｒ）−４−ヒドロキシ−２，２，６−トリメ
チルシクロヘキサノン〕×１００ ジアステレオマー純度（％）：〔（４Ｒ，６Ｒ）−４−
ヒドロキシ−２，２，６−トリメチルシクロヘキサノ
ン〕／〔（４Ｒ，６Ｒ）＋（４Ｓ，６Ｒ）−４−ヒドロ
キシ−２，２，６−トリメチルシクロヘキサノン〕×１
００
１０．１０％／Uniport HP、mesh８０／１００、２ｍ×
３mm、１００℃、Ｎ2 、０．６kg／cm2 回収率（％）：〔回収した（４Ｒ，６Ｒ）＋（４Ｓ，６
Ｒ）−４−ヒドロキシ−２，２，６−トリメチルシクロ
ヘキサノン〕／〔原料として用いた（４Ｒ，６Ｒ）＋
（４Ｓ，６Ｒ）−４−ヒドロキシ−２，２，６−トリメ
チルシクロヘキサノン〕×１００ ジアステレオマー純度（％）：〔（４Ｒ，６Ｒ）−４−
ヒドロキシ−２，２，６−トリメチルシクロヘキサノ
ン〕／〔（４Ｒ，６Ｒ）＋（４Ｓ，６Ｒ）−４−ヒドロ
キシ−２，２，６−トリメチルシクロヘキサノン〕×１
００
【００２６】実施例２ （４Ｒ，６Ｒ）−４−ヒドロキシ−２，２，６−トリメ
チルシクロヘキサノンと（４Ｓ，６Ｒ）−４−ヒドロキ
シ−２，２，６−トリメチルシクロヘキサノンの混合物
（８０：２０）１．０ｇ（６．４mmol）を塩化メチレン
２０mlに溶解後、−３０℃で攪拌しながら、ピリジン
０．２７ｇ（３．２mmol）を添加し、続いて塩化ベンゾ
イル０．３８ｇ（２．７mmol）を滴下した。−３０℃で
２０時間攪拌した後、飽和重曹水２０mlを加えた。有機
層を分離した後、水層から酢酸エチル２０mlで３回抽出
した。有機層を混合し無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾
過、減圧濃縮しピリジンを除去した。
チルシクロヘキサノンと（４Ｓ，６Ｒ）−４−ヒドロキ
シ−２，２，６−トリメチルシクロヘキサノンの混合物
（８０：２０）１．０ｇ（６．４mmol）を塩化メチレン
２０mlに溶解後、−３０℃で攪拌しながら、ピリジン
０．２７ｇ（３．２mmol）を添加し、続いて塩化ベンゾ
イル０．３８ｇ（２．７mmol）を滴下した。−３０℃で
２０時間攪拌した後、飽和重曹水２０mlを加えた。有機
層を分離した後、水層から酢酸エチル２０mlで３回抽出
した。有機層を混合し無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾
過、減圧濃縮しピリジンを除去した。
【００２７】得られた油状物質を水１００ml及びヘキサ
ン１００mlに溶解し、水層を分離後、ヘキサン層から、
さらに水１００mlで１回抽出した。得られた水層２００
mlから、酢酸エチル２００mlで３回抽出し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥後、濾過、減圧濃縮し、４−ヒドロキシ
−２，２，６−トリメチルシクロヘキサノン０．６３ｇ
を得た（回収率６３％）。ガスクロマトグラフィーによ
り分析した結果、ジアステレオマー純度は９８％であっ
た。
ン１００mlに溶解し、水層を分離後、ヘキサン層から、
さらに水１００mlで１回抽出した。得られた水層２００
mlから、酢酸エチル２００mlで３回抽出し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥後、濾過、減圧濃縮し、４−ヒドロキシ
−２，２，６−トリメチルシクロヘキサノン０．６３ｇ
を得た（回収率６３％）。ガスクロマトグラフィーによ
り分析した結果、ジアステレオマー純度は９８％であっ
た。
【００２８】実施例３ ピリジン０．２１ｇ（２．７mmol）、塩化ベンゾイル
０．３１ｇ（２．２mmol）を用いた他は、実施例２と同
様に行った。その結果、４−ヒドロキシ−２，２，６−
トリメチルシクロヘキサノン０．７１ｇを得た（回収率
７１％）。ガスクロマトグラフィーにより分析した結
果、ジアステレオマー純度は９６％であった。
０．３１ｇ（２．２mmol）を用いた他は、実施例２と同
様に行った。その結果、４−ヒドロキシ−２，２，６−
トリメチルシクロヘキサノン０．７１ｇを得た（回収率
７１％）。ガスクロマトグラフィーにより分析した結
果、ジアステレオマー純度は９６％であった。
【００２９】実施例４ 酸塩化物として、塩化ベンゾイルの代わりに、２−メチ
ルプロパノイルクロライド、ピバロイルクロライド、３
−メチルブタノイルクロライド、２−メチルベンゾイル
クロライド、２−クロロベンゾイルクロライド、２−ア
セトキシベンゾイルクロライドを用いて実施例２と同様
の実験を行った。その結果を表１に示す。
ルプロパノイルクロライド、ピバロイルクロライド、３
−メチルブタノイルクロライド、２−メチルベンゾイル
クロライド、２−クロロベンゾイルクロライド、２−ア
セトキシベンゾイルクロライドを用いて実施例２と同様
の実験を行った。その結果を表１に示す。
【００３０】実施例５ 溶媒として、塩化メチレンの代わりに、ヘキサン、アセ
トニトリル、酢酸エチル、トルエンを用いて実施例２と
同様の実験を行った。その結果を表２に示す。
トニトリル、酢酸エチル、トルエンを用いて実施例２と
同様の実験を行った。その結果を表２に示す。
【００３１】実施例６ 塩基として、ピリジンの代わりにトリエチルアミンを用
い、温度を−３０℃から１５℃、０℃に変えて実施例２
と同様の実験を行った。その結果を表３に示す。
い、温度を−３０℃から１５℃、０℃に変えて実施例２
と同様の実験を行った。その結果を表３に示す。
【００３２】実施例７ 反応温度を、１５℃、０℃、−１５℃、−６０℃に変え
て、実施例２と同様の実験を行った。その結果を表４に
示す。
て、実施例２と同様の実験を行った。その結果を表４に
示す。
【００３３】表１〜４中、ＨＴＨは、４−ヒドロキシ−
２，２，６−トリメチルシクロヘキサノンを表す。
２，２，６−トリメチルシクロヘキサノンを表す。
【００３４】
【表１】
【００３５】
【表２】
【００３６】
【表３】
【００３７】
【表４】
【００３８】実施例８ （４Ｒ，６Ｒ）−４−ヒドロキシ−２，２，６−トリメ
チルシクロヘキサノンと（４Ｓ，６Ｒ）−４−ヒドロキ
シ−２，２，６−トリメチルシクロヘキサノンの混合物
（８０：２０）１０ｇ（６４mmol）をトルエン１００ml
に溶解後、無水マレイン酸２．５ｇ（２６mmol）を加
え、室温で攪拌しながら溶解させた。続いて、−２０℃
で攪拌しながら、トリエチルアミン２．９ｇ（２８mmo
l）を滴下した。−２０℃で２４時間攪拌した後、反応
液に水１００mlを加え、トルエン層を分離した。さら
に、水層よりトルエンで抽出（１００ml×５）した。有
機層を混合し無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過、減圧
濃縮して４−ヒドロキシ−２，２，６−トリメチルシク
ロヘキサノン６．５ｇを得た（回収率６５％）。ガスク
ロマトグラフィーにより分析した結果、ジアステレオマ
ー純度は９８％であった。
チルシクロヘキサノンと（４Ｓ，６Ｒ）−４−ヒドロキ
シ−２，２，６−トリメチルシクロヘキサノンの混合物
（８０：２０）１０ｇ（６４mmol）をトルエン１００ml
に溶解後、無水マレイン酸２．５ｇ（２６mmol）を加
え、室温で攪拌しながら溶解させた。続いて、−２０℃
で攪拌しながら、トリエチルアミン２．９ｇ（２８mmo
l）を滴下した。−２０℃で２４時間攪拌した後、反応
液に水１００mlを加え、トルエン層を分離した。さら
に、水層よりトルエンで抽出（１００ml×５）した。有
機層を混合し無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過、減圧
濃縮して４−ヒドロキシ−２，２，６−トリメチルシク
ロヘキサノン６．５ｇを得た（回収率６５％）。ガスク
ロマトグラフィーにより分析した結果、ジアステレオマ
ー純度は９８％であった。
【００３９】実施例９ 反応温度を０℃に変えて、実施例８と同様の実験を行っ
た。その結果、４−ヒドロキシ−２，２，６−トリメチ
ルシクロヘキサノン７．０ｇを得た（回収率７０％）。
ジアステレオマー純度は９６％であった。
た。その結果、４−ヒドロキシ−２，２，６−トリメチ
ルシクロヘキサノン７．０ｇを得た（回収率７０％）。
ジアステレオマー純度は９６％であった。
【００４０】実施例１０ （４Ｒ，６Ｒ）−４−ヒドロキシ−２，２，６−トリメ
チルシクロヘキサノンと（４Ｓ，６Ｒ）−４−ヒドロキ
シ−２，２，６−トリメチルシクロヘキサノンの混合物
（８０：２０）１０ｇ（６４mmol）をトルエン１００ml
に溶解後、無水フタル酸５．６９ｇ（３８．４mmol）を
加え、室温で攪拌しながら溶解させた。続いて、室温で
トリエチルアミン４．６６ｇ（４６mmol）を滴下した。
室温で２４時間攪拌した後、反応液に水１００mlを加
え、トルエン層を分離した。さらに、水層よりトルエン
で抽出（１００ml×５）した。有機層を混合し無水硫酸
ナトリウムで乾燥後、濾過、減圧濃縮して４−ヒドロキ
シ−２，２，６−トリメチルシクロヘキサノン５．５ｇ
を得た（回収率５５％）。ガスクロマトグラフィーによ
り分析した結果、ジアステレオマー純度は９７％であっ
た。
チルシクロヘキサノンと（４Ｓ，６Ｒ）−４−ヒドロキ
シ−２，２，６−トリメチルシクロヘキサノンの混合物
（８０：２０）１０ｇ（６４mmol）をトルエン１００ml
に溶解後、無水フタル酸５．６９ｇ（３８．４mmol）を
加え、室温で攪拌しながら溶解させた。続いて、室温で
トリエチルアミン４．６６ｇ（４６mmol）を滴下した。
室温で２４時間攪拌した後、反応液に水１００mlを加
え、トルエン層を分離した。さらに、水層よりトルエン
で抽出（１００ml×５）した。有機層を混合し無水硫酸
ナトリウムで乾燥後、濾過、減圧濃縮して４−ヒドロキ
シ−２，２，６−トリメチルシクロヘキサノン５．５ｇ
を得た（回収率５５％）。ガスクロマトグラフィーによ
り分析した結果、ジアステレオマー純度は９７％であっ
た。
【００４１】
【発明の効果】叙上の通り、本発明によれば、高収率で
且つ容易に、（４Ｒ，６Ｒ）−４−ヒドロキシ−２，
２，６−トリメチルシクロヘキサノンを分離することが
できる。
且つ容易に、（４Ｒ，６Ｒ）−４−ヒドロキシ−２，
２，６−トリメチルシクロヘキサノンを分離することが
できる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｃ 69/76 Ｚ 9279−4Ｈ // Ｃ０７Ｂ 57/00 ３４３ 7419−4Ｈ
Claims (2)
- 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 で示される（４Ｒ，６Ｒ）−４−ヒドロキシ−２，２，
６−トリメチルシクロヘキサノンと、式（II）： 【化２】 で示される（４Ｓ，６Ｒ）−４−ヒドロキシ−２，２，
６−トリメチルシクロヘキサノンとのジアステレオマー
混合物と、少なくとも（II）と等モルの水酸基と反応す
る試薬とを反応させて式（II）で示される化合物を式
（III)： 【化３】 （式中、Ｒは水酸基の修飾基を表す。）で示される（４
Ｓ，６Ｒ）−４−ヒドロキシ−２，２，６−トリメチル
シクロヘキサノン誘導体に優先的に変換することを特徴
とする、式（Ｉ）の水酸基を実質的に修飾させることな
く式（II）の水酸基を優先的に修飾させることを特徴と
する化学的修飾方法。 - 【請求項２】 式（Ｉ）： 【化４】 で示される（４Ｒ，６Ｒ）−４−ヒドロキシ−２，２，
６−トリメチルシクロヘキサノンと、式（II）： 【化５】 で示される（４Ｓ，６Ｒ）−４−ヒドロキシ−２，２，
６−トリメチルシクロヘキサノンとのジアステレオマー
混合物と、少なくとも（II）と等モルの水酸基と反応す
る試薬とを反応させて優先的に（II）で示される化合物
を式（III)： 【化６】 （式中、Ｒは水酸基の修飾基を表す。）で示される（４
Ｓ，６Ｒ）−４−ヒドロキシ−２，２，６−トリメチル
シクロヘキサノン誘導体に変換し、水−有機溶剤に対す
る溶解度の差を利用して（Ｉ）で示される化合物と（II
I)で示される化合物とを分離することを特徴とする（４
Ｒ，６Ｒ）−４−ヒドロキシ−２，２，６−トリメチル
シクロヘキサノンの分離精製方法。
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP26100391A JP3212330B2 (ja) | 1991-06-25 | 1991-09-11 | ジアステレオマーの純度向上方法及び分離精製方法 |
| US07/902,734 US5223647A (en) | 1991-06-25 | 1992-06-23 | Chemical modification method of diastereomer and separation method thereof |
| EP92110600A EP0520391B1 (en) | 1991-06-25 | 1992-06-24 | Chemical modification method of a diastereomer and separation method thereof |
| DE69214020T DE69214020T2 (de) | 1991-06-25 | 1992-06-24 | Chemisches Verfahren zum Modifizieren eines Diastereomer und Verfahren zu dessen Abtrennung |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3-181958 | 1991-06-25 | ||
| JP18195891 | 1991-06-25 | ||
| JP26100391A JP3212330B2 (ja) | 1991-06-25 | 1991-09-11 | ジアステレオマーの純度向上方法及び分離精製方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0558940A true JPH0558940A (ja) | 1993-03-09 |
| JP3212330B2 JP3212330B2 (ja) | 2001-09-25 |
Family
ID=26500931
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP26100391A Expired - Fee Related JP3212330B2 (ja) | 1991-06-25 | 1991-09-11 | ジアステレオマーの純度向上方法及び分離精製方法 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5223647A (ja) |
| EP (1) | EP0520391B1 (ja) |
| JP (1) | JP3212330B2 (ja) |
| DE (1) | DE69214020T2 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19543619A1 (de) * | 1995-11-23 | 1997-05-28 | Basf Ag | Verfahren zur Reindarstellung von trans- und cis-4-Hydroxy-2,2,6-trimethyl-cyclohexan-l-on aus Isomerengemischen |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4095038A (en) * | 1974-08-21 | 1978-06-13 | Hoffmann-La Roche Inc. | Optically active cyclohexane derivatives |
-
1991
- 1991-09-11 JP JP26100391A patent/JP3212330B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1992
- 1992-06-23 US US07/902,734 patent/US5223647A/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-06-24 EP EP92110600A patent/EP0520391B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-06-24 DE DE69214020T patent/DE69214020T2/de not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US5223647A (en) | 1993-06-29 |
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| EP0520391A2 (en) | 1992-12-30 |
| JP3212330B2 (ja) | 2001-09-25 |
| DE69214020T2 (de) | 1997-04-30 |
| EP0520391A3 (en) | 1993-03-17 |
| DE69214020D1 (de) | 1996-10-31 |
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