JPH0557273B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

産業上の利用分野 本発明は、新規な化合物に関する。 従来の技術 本発明の化合物は、文献未記載の新規化合物で
ある。 発明が解決しようとする問題点 本発明の目的は、後記するように医薬品として
有用な化合物を提供することにある。 問題点を解決するための手段 上記目的は、下式(1)で表わされるNF−1616−
904物質により達成される。 本発明者らは、鋭意研究の結果、沖縄県西表島
の土壌中より新たに分離したある種の微生物が、
特定の生物活性を有する新しい物質を産生するこ
とを見出すと共に、かくして単離された物質を中
間体として、その加水分解によれば、上記目的と
するNF−1616−904物質が誘導されることを見
出し、ここに本発明を完成するに至つた。 以下、本発明物質及びその中間体の製造につき
詳述する。 本発明物質製造のための中間体物質は、微生物
の培養により製造することができる。 上記中間体の製造に用いる菌株の具体例として
は、本発明者らが新たに沖縄県西表島の土壌中よ
り分離しシーラビア マイナーOFR−1561
（Thielavia minor OFR−1561）と命名した、シ
ーラビア属に属する菌株を例示できる。該株は、
通商産業省工業技術院微生物工業技術研究所に受
託番号「微工研条寄第1908号」（FERM BP−
1908）として寄託されている。その菌学的性質は
次の通りである。 (a) 形態 顕微鏡による観察によれば、閉子のう殻は、表
在性で球形乃至亜球形を呈しており、直径40〜
100μmの大きさを有し、黒褐色であり、裸生で滑
面をしている。殻壁は半透明である。子のうは、
８胞子で広いこん棒形〜卵形で20〜25×11〜
15μmの大きさで消失性である。子のう胞子は、
楕円形であり、８〜11×６〜8μmの大きさで、最
初は無色で、のち暗いオリーブ色〜オリーブ褐色
となる。滑面は両端が幾分細くとがり、一端にの
み一個の発芽孔を形成する。分生子は認められな
い。 (b) 各種培地における生育状態 本菌株を下記に示す各種寒天培地上に接種し、
37℃、10日間培養し、巨大集落を形成させた場合
の肉眼的観察結果は、次の通りである。 〈麦芽エキス寒天培地〉 生育良好。白色綿状の菌糸が盛上がつて生育し
ている。子のう果形成は豊富である。裏面は白色
〜暗緑色である。 〈バレイシヨブドウ糖寒天培地〉 生育良好である。白色綿状の菌糸が広がつてい
る。子のう果形成は少ない。裏面は暗緑色であ
る。 〈サブロー寒天培地〉 生育良好である。白色綿状菌糸のみで、子のう
果形成は認められない。裏面は薄黄色である。 〈YpSs寒天培地〉 生育良好である。白色菌糸が表面にうすく広が
つており、灰色〜黒色の子のう果が一面に豊富に
着生している。裏面は無色である。 (c) 生理学的性質 生育温度範囲：18〜43℃ 生育PH範囲：３〜10 至適生育温度範囲：25〜39℃ 至適生育PH範囲：５〜８ 以上の菌学的性質に基づいて、ダビツド マロ
ー（DAVID MALLOCH）及びチエイン（R.F.
CAIN）によるTHE GENUS THIELAVIA，
MYCOLOGIA，Vol.65，p1055−1077，1973年
及びジエーンマウチヤツカ（JEAN
MOUCHACCA）によるLES THIELAVIA
DES SELS ARIDESI ESPECES
NOUVELLES ET ANALYSE GENERIQUE
BULLETIN TRIMESTRIEL SOCIETE
MYCOLOGIGUE FRANCE，Vol.89，p295−
311，1973年に従い検索を行なつた結果、本菌株
は、子のう殻表面が滑かで、子のう胞子が８〜11
×６〜8μmの大きさで、一つの発芽孔を有し、分
生子を生じないこと等から、シーラビア属のマイ
ナー種に属すると同定された。従つて、本菌株を
シーラビア マイナー（Thielavia minor）OFR
−1561株と命名した。 本発明物質製造用中間体物質は、例えば上記シ
ーラビア マイナーOFR−1561株、その変異株
等のシーラビア属に属し、上記中間体生産能を有
する菌を適当な培地で培養することにより製造さ
れる。上記微生物の培養方法は、原則的には一般
微生物の培養方法に準ずるが、通常は液体培養に
よる振盪培養法、通気撹拌培養法等の好気的条件
下で行なうのが好適である。 培養に用いられる培地としては、シーラビア属
に属する微生物が利用できる栄養源を含有する培
地であればよく、各種の合成培地、半合成培地、
天然培地等をいずれも用いることができる。培地
組成としては炭素源としてのグリコール、シユー
クロース、フラクトース、グリセリン、デキスト
リン、澱粉、糖密、コーン・ステイープ・リカ
ー、有機酸等を単独又は組合せて用い得る。窒素
源としてはフアーマメデイア、ペプトン、肉エキ
ス、酵母エキス、大豆粉、カゼイン、アミノ酸、
尿素等の有機窒素源、硝酸ナトリウム、硫酸アン
モニウム等の無機窒素源を単独又は組合せて用い
得る。ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム
塩、リン酸塩、その他の重金属塩等も必要に応じ
て添加使用され得る。尚、培養中発泡の著しい時
は、公知の各種消泡剤を適宜培地中に添加するこ
ともできるが、その添加利用は目的とする物質の
生産に悪影響を与えないものとする必要がある。 培地のPHは、微生物の至適PH範囲、通常中性付
近とするのが好ましい。培養温度は、微生物が良
好に生育する温度、通常20〜40℃、特に好ましく
は30℃付近に保つのがよい。培養時間は、液体培
養の場合、一般に１〜５日間程度とされる。上記
培養によつて目的とする物質が生成蓄積される。
勿論上述した各種の培養条件は、使用微生物の種
類や特性、外部条件等に応じて適宜変更でき、ま
たそれぞれ応じて上記範囲から最適条件を選択、
調節される。 上記培養により生産される物質の単離は、該物
質の蓄積が最大となる頃に、発酵生産物を採取す
る一般的な方法に準じて、例えば硫酸アンモニウ
ム沈澱法等の塩析法、透析法、抽出操作、各種ゲ
ルクロマトグラフイー、イオン交換クロマトグラ
フイー、吸着クロマトグラフイー等の各種手段を
単独又は任意の順序で組合せることにより実施で
きる。 より詳しくは、上記培養により生産される目的
物質は、主として培養液体（液）中に存在する
ので、過、遠心分離等の手段で、まず培養液
と菌体固形分とを分離後、得られる液につき酢
酸エチル抽出等を行ない、目的物質を含有する抽
出液層を濃縮し、次いで濃縮液を更に例えばシリ
カゲルカラムクロマトグラフイー、セフアデツク
スLH20カラム（フアルマシア社製）を用いたク
ロマトグラフイー等により精製すればよい。その
詳細は、後記実施例に示す。 かくして得られる物質は、後記する実施例に示
す理化学的性質で特定される。本発明者らはこの
中間体物質をNF−1616−902物質と命名した。
該NF−1616−902物質は、本発明のNF−1616−
904物質の製造中間体として有用であることは勿
論のこと、後記実施例に示す通り、それ自体各種
制ガン剤との併用によつて、該制ガン剤に対する
耐性を解除できる特有の生物学的乃至薬理学的作
用を有しており、ガン治療上で非常に有用であ
る。 本発明のNF−1616−904物質は、上記により
得られるNF−1616−902物質を中間体としては、
これを加水分解することにより誘導、製造され
る。この加水分解反応は、通常のアルカリ加水分
解条件下に実施できる。 上記反応終了後、通常の分離、精製手段、例え
ば溶媒抽出法、カラムクロマトグラフイー、再結
晶法等により、目的とする本発明物質を容易に単
離することができる。この分離手段としては、よ
り詳細には例えば酢酸エチル抽出後、セフアデツ
クスLH−20カラムを用いたカラムクロマトグラ
フイーを行ない、得られる画分をメタノール中で
結晶化させる方法を有利に採用できる。 かくして得られる本発明のNF−1616−904物
質は、例えばモルモツトマクロフアージから刺激
によつて放出されるスーパーオキサイド（O₂ ^-）
に対する阻害効果、馬杉腎炎に対する抗蛋白尿作
用等を有しており、上記スーパーオキサイドラジ
カルの関与する例えばリウマチ等の自己免疫疾
患、動脈硬化症、虚血性心疾患、虚血性脳障害、
肝不全、腎不全等に対する予防及び治療剤とし
て、また腎炎の予防及び治療剤として各種臨床分
野で有用である。 本発明物質又はその中間体物質は、これらを有
効成分とする医薬として利用されるに当たつて
は、いずれも通常一般的な医薬製剤の形態に調製
される。該製剤は通常使用される充填剤、増量
剤、結合剤、付湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢
剤等の希釈剤あるいは賦形剤を用いて調製され
る。この医薬製剤としては各種の形態が治療目的
に応じて選択でき、その代表的なものとして錠
剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、
カプセル剤、坐剤、注射剤（液剤、懸濁剤等）、
軟膏剤等が挙げられる。錠剤の形態に成形するに
際しては、担体として例えば乳糖、白糖、塩化ナ
トリウム、ブドウ糖、尿素、デンプン、炭酸カル
シウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸等の
賦形剤、水、エタノール、プロパノール、単シロ
ツプ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、
カルボキシメチルセルロース、セラツク、メチル
セルロース、リン酸カリウム、ポリビニルピロリ
ドン等の結合剤、乾燥デンプン、アルギン酸ナト
リウム、カンテン末、ラミナラン末、炭酸水素ナ
トリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレン
ソルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナト
リウム、ステアリン酸モノグリセリド、デンプ
ン、乳糖等の崩壊剤、白糖、ステアリン、カカオ
バター、水素添加油等の崩壊抑制剤、第４級アン
モニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収
促進剤、グリセリン、デンプン等の保湿剤、デン
プン、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド
状ケイ酸等の吸着剤、精製タルク、ステアリン酸
塩、ホウ酸末、ポリエチレングリコール等の滑沢
剤等を使用できる。さらに錠剤は必要に応じ通常
の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被
包錠、腸溶被錠、フイルムコーテイング錠あるい
は二重錠、多層錠とすることができる。丸剤の形
態に成形するに際しては、担体として例えばブド
ウ糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化植物油、
カオリン、タルク等の賦形剤、アラビアゴム末、
トラガント末、ゼラチン、エタノール等の結合
剤、ラミナラン、カンテン等の崩壊剤等を使用で
きる。坐剤の形態に成形するに際しては、担体と
して例えばポリエチレングリコール、カカオ脂、
高級アルコール、高級アルコールのエステル類、
ゼラチン、半合成グリセライド等を使用できる。
カプセル剤は常法に従い通常有効成分を上記で例
示した各種の担体と混合して硬質ゼラチンカプセ
ル、軟質カプセル等に充填して調製される。注射
剤として調製される場合、液剤、乳剤及び懸濁剤
は殺菌され、かつ血液と等張であるのが好まし
く、これらの形態に成形するに際しては、希釈剤
として例えば水、エチルアルコール、マクロゴー
ル、プロピレングリコール、エトキシ化イソステ
アリルアルコール、ポリオキシ化イソステアリル
アルコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪
酸エステル類等を使用できる。なお、この場合等
張性の溶液を調製するに充分な量の食塩、ブドウ
糖あるいはグリセリンを医薬製剤中に含有せしめ
てもよく、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛
化剤等を添加してもよい。更に必要に応じて着色
剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤等や他の医薬
品を医薬製剤中に含有せしめてもよい。ペース
ト、クリーム及びゲルの形態に成形するに際して
は、希釈剤として例えば白色ワセリン、パラフイ
ン、グリセリン、セルロース誘導体、ポリエチレ
ングリコール、シリコン、ベントナイト等を使用
できる。 上記医薬製剤中に含有されるべき有効成分の量
としては、特に限定されず広範囲に適宜選択され
るが、通常医薬製剤中に１〜70重量％とするのが
よい。 上記医薬製剤の投与方法は特に制限がなく、各
種製剤形態、患者の年齢、性別その他の条件、疾
患の程度等に応じて決定される。例えば錠剤、丸
剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤及びカプセル剤
は経口投与される。注射剤は単独で又はブドウ
糖、アミノ酸等の通常の補液と混合して静脈内投
与され、更に必要に応じて単独で筋肉内、皮内、
皮下もしくは腹腔内投与される。坐剤は直腸内投
与される。 上記医薬製剤の投与量は、用法、患者の年齢、
性別その他の条件、疾患の程度等により適宜選択
されるが、通常有効成分の量が１日当り体重１Kg
当り約0.5〜30mg程度とするのがよく、該製剤は
１日に１〜４回に分けて投与することができる。 実施例 以下、本発明のNF−1616−904物質及びその
合成中間体とするNF−1616−902物質の製造例
及び得られる各物質の薬理試験例を実施例として
挙げる。 実施例 １ NF−1616−902の製造 １ 微生物の培養 スターチ30ｇ／、グルコース５ｇ／、大豆
粉５ｇ／、イーストエキス１ｇ／、ポリペプ
トン１ｇ／、CaCO₃３ｇ／及びMgSO₄0.5
ｇ／からなる培地100mlを500ml容三角フラスコ
に入れ、これにシーラビア マイナーOFR−
1561株（微工研条寄第1908号）の保存斜面培養菌
体の一白金耳量を接種し、28℃で、96〜120時間
振盪乃至回転培養した。 尚、上記保存斜面培養菌体は、マルトース４
％、ポリペプトン１％及び寒天２％を含有する斜
面（スラント）培地（PH6.5）で、上記OFR−
1561株を30℃下に１週間培養したものである。 ２ 目的物質の精製 上記１の培養後、培養物を過し培養液100
mlを得た。 上記培養液を酢酸エチル抽出し、酢酸エチル
層を濃縮し、濃縮物をシリカゲルカラムクロマト
グラフイー（溶出液：クロロホルム：酢酸エチル
＝２：１）で精製し、活性フラクシヨンをセフア
デツクスLH−20カラム（フアルマシア社製）に
かけ、クロロホルム：メタノール＝１：１で溶出
される画分を集め、濃縮して目的とするNF−
1616−902物質を得た。 ３ 目的物質の同定 かくして得られた物質は以下の理化学的性質を
有していた。 薄層クロマトグラム（TLC、メルク社製
TLCプレート）上のRf値：ベンゼン：酢酸エ
チル：メタノール＝３：１：0.2を溶媒とした
時のRf値は、0.40であった。 50％H₂SO₄による発色：黄色に発色した。 溶解性： 酢酸エチル ベンゼン ＋ ヘキサン − メタノール DMSO 水 − クロロホルム （但し−は不溶を、＋は溶けにくいを、はや
や溶けやすいを、または溶けやすいをそれぞれ
示す。） 融点： 結晶ではなく不定形であり明確な融点を示さな
いが、191〜194℃で融解する。 マススペクトル（EI）： M＝327 FAB Mass： ［Ｍ＋１］＝653 ［Ｍ＋Na］＝675 紫外線吸収スペクトル（エタノール）： λmax（Ｅ１％ １cm）＝352（233，ε＝15160） 287（256，ε＝16680） 235（シヨルダー） 232（791，ε＝51550） 旋光度： 〔α〕²⁶ _D＝775（ｃ＝１，CHCl₃） 核磁気共鳴スペクトル（¹H−NMR）： DMSO−d₆中、400MHzで測定した1H−NMR
分析結果は第１図に示す通りである。 δ＝7.36（ｄ，Ｊ＝7.6，2H） 7.12（ｓ，2H） 7.05（ｔ，Ｊ＝7.6，2H） 6.67（ｔ，Ｊ＝7.6，2H） 6.65（ｄ，Ｊ＝7.6，2H） 6.03（ｓ，2H） 3.86（ｄ，Ｊ＝17.6，2H） 3.72（ｓ，6H） 3.47（ｄ，Ｊ＝17.6，2H） 2.61（dd，Ｊ＝12.7及び7.1，2H） 2.53（dd，Ｊ＝12.7及び7.1，2H） 2.05（ｍ，2H） 0.84（ｄ，Ｊ＝7.1，12H） 核磁気共鳴スペクトル（¹³C−NMR）： CD₃OD中、50MHzで測定した¹³C−NMR分析
結果は第２図に示す通りである。主なピークを次
に示す。 δ＝156.5，150.0，144.0， 142.6，131.6，131.3， 128.8，126.3，120.8， 111.4，85.4，62.1， 60.0，37.0，34.5，27.1， 23.0 赤外線吸収スペクトル（IR）： KBr錠としてのIR分析図は、第３図に示す通
りであり、以下に主な吸収が認められる。 3352，2950，2852，1680， 1610，1480，1425，1371， 1330，1315，1255，1240， 1182，1092，1018，750cm^-1 〈薬理試験例 １〉 P388／VCR細胞におけるビンクリスチン
（Vincristine）との併用効果試験 この試験は、ツルオら〔T.Tsuruo et al.，）に
よるキヤンサーリサーチ（Cancer Reserch，
Vol.44，5095（1984）〕を参考にして、以下の通り
実施した。 即ち、まずP388／VCR細胞を５×10⁴／mlの濃
度となるようにRPMI−1640＋10％牛胎児血清
（FCS）＋10μM2−メルカプトエタノール培地に
浮遊させる。 供試サンプルとして、NF−1616−902物質を
ジメチルスルホキシド（DMSO）に溶解した溶
液を調製し、該溶液の所定量を上記細胞懸濁液中
に添加する。 ビンクリスチンを同様に細胞懸濁液中に倍々希
釈して添加し、５％CO₂＋空気のインキユベータ
ー内で48時間培養後、細胞の生死を判定し、ビン
クリスチンに対する耐性を解除するサンプルの濃
度を求める。 その結果を第１表に示す。

【表】 上記第１表より、NF−1616−902物質は、ビ
ンクリスチン耐性ガン細胞のVCR耐性を解除で
きることが判る。しかしてガンの治療において
は、制ガン剤に対する耐性獲得が重大な問題であ
るが、上記の通りNF−1616−902物質は、上記
耐性を解除する効果を発揮するものであり、従つ
て、制ガン剤との併用によつて、ガンの治療に有
用であることが判る。尚、上記物質の耐性解除効
果は、上記ビンクリスチンのみならず、ダウノマ
イシン（Daunomycin）、ビンブラスチン
（Vinblastine）、マイトマイシン（Mytomycin）、
ブレオマイシン（Bleomycin）等の幅広い制ガン
剤との併用によつても、認められることが確認さ
れた。 実施例 ２ 本発明NF−1616−904物質の製造 実施例１で得たNF−1616−902物質を、メタ
ノールに溶解させ、これに2N NaOHを２：１
（ｖ／ｖ）比で加え、室温で48時間放置後、6N
HClにて中和し、酢酸エチル抽出後、抽出物をク
ロロホルム：メタノール＝２：１を溶媒として、
セフアデツクスLH−20カラムを用いたクロマト
グラフイーを行なつて、目的とするNF−1616−
904物質を集め、これをメタノール中で結晶化さ
せた。 かくして得られた物質につき、Ｘ線結晶構造解
析を行なつた結果、以下の結晶学的データーを得
た。 結晶学的データー：C₁₈H₂₁N₃O₃triclinic，space
group P1，ａ＝10.804(4)， ｂ＝12.7986(5)， ｃ＝13.564(6)Å， α＝86.07(3)， β＝107.00(3)， γ＝106.93(3)゜， ｚ＝４ 構造決定を、MULTANプログラムを用いた
直接法により行つた結果、本発明のNF−1616−
904物質は、前記式(1)に示す構造であると決定さ
れた。 尚、上記NF−1616−904物質の各種理化学的
性質は次の通りである。 性状：黄色結晶（メタノールより再結晶） 融点：223.5〜225.5℃ マススペクトル（EI）： M＝327，311，310，268，193 紫外線吸収スペクトル（エタノール）： λmax（Ｅ１％ １cm）＝354（233，ε＝7370） 287（シヨルダー） 279（326，ε＝10320） 273（シヨルダー） 220（1558，ε＝49390） 核磁気共鳴スペクトル（¹H−NMR）： DMSO−d₆中、250MHzで測定した1H−NMR
分析結果は次に示す通りであつた。 δ＝11.96（bs，1H） 10.97（ｓ，1H） 7.59（ｄ，Ｊ＝7.8，1H） 7.36（ｄ，Ｊ＝7.8，1H） 7.27（ｄ，Ｊ＝2.1，1H） 7.08（dt，Ｊ＝1.3及び7.8，1H） 6.99（dt，Ｊ＝1.3及び7.8，1H） 3.93（ｓ，2H） 3.78（ｓ，3H） 2.62（ｄ，Ｊ＝7.2，2H） 2.11（ｍ，1H） 0.86（ｄ，Ｊ＝6.7，6H） 核磁気共鳴スペクトル（¹³C−NMR）： CDCl₃−CD₃OD中、62MHzで測定した¹³C−
NMR分析結果は次に示す通りであつた。 δ＝157.82，143.88，142.24， 137.20，131.06，127.21， 124.27，122.42，119，60， 118.72，112.09，109.36， 62.08，33.99，26.53， 24.60，23.04 赤外線吸収スペクトル（IR）： KBr錠としてのIRスペクトル分析の結果、以
下に主な吸収が認められた。 3250，2950，2910，1620， 1450，1409，1370，1330， 1241，1090，990，735cm^-1 〈薬理試験例 ２〉 モルモツト腹腔マクロフアージから刺激により
放出されるO₂ ^-に対する効果試験 腹腔マクロフアージを、鉱油の腹腔内投与96時
間後に採取した。 O₂ ^-の測定を、チトクロームＣ還元法〔T.
Matsumoto，K.Takeshige and S.Minakami，
Biochemical and Biophysical Research
Communications，88(3)，974−979（1979）〕に従
い以下の通り行なつた。即ち、80μMチトクロー
ムＣ溶液１mlに、マクロフアージを最終２×10⁶
になるように加え、更に本発明物質又は水（対照
群）を加え、１分間、37℃でプレインキユベーシ
ヨンした。O₂ ^-刺激剤として、FMLP
（Formylmethionyl Leucyl Phenylalanine）を
最終濃度10^-7Ｍとなるように加え、更に１分間反
応させた。この間のOD₅₅₀の吸光度差を測定し、
対照群との比とし、IC₅₀を算出した。 その結果、IC₅₀は1.2×10^-5Ｍであつた。 馬杉腎炎に対する抗蛋白作用試験 ラツトネフロトキシン（「NT」と略記する）
を次の通り調製した。即ち、ラツトのキドニーコ
ルテツクス（kidey cortex）を等量の生理食塩
水でホモジナイズし、得られたホモジネートをフ
ロインド コンプリート アジユバンド
（Freund′s complete adjuvant，Difco社製）と
１：１の比で混合し、得られた混合物２mlをウサ
ギ（体重3.1Kg）に筋肉注射し免疫させた。その
1.5カ月後にウサギの心臓より血液を採取し、血
清を得た。得られた血清を56℃で30分間非動化し
た後、40％飽和硫酸アンモニウムを用い塩析して
分画した。イムノグロブリン−γ−グロブリン
（IgG）フラクシヨンを採取して、所望のNTを得
た。 この試験には体重150〜160ｇのウイスター系
（Wister）雄性ラツトを用いた。本発明物質は
NT投与と同時に、強制経口投与した。また、
NTはその１mlをラツトの尾静脈より静注した。
対照群として生理食塩水投与群を設けた。 尿中蛋白量（Urinary Protein）（抗血清投与
後24時間の尿中に***される全量）を、スルホサ
リチル酸により牛血清アルブミン（BSA）を対
照とした濁度法〔J.lab.Clir.Med.，11，981−989
（1926），Kingsbury，F.B.Chak，C.P.et al.〕に
より測定すると共に、対照群における測定値を基
準として、本発明物質投与群における尿蛋白抑制
率（％）を算出した。 結果を、各群６匹のMean±S.E.にて下記第２
表に示す。

【表】 上記各試験結果より、本発明のNF−1616−
904物質は、スーパーオキサイドラジカルに対す
る阻害効果を有すると共に、腎炎に対する抗蛋白
尿作用をも有していることが明らかであり、之等
のことから本発明物質は、腎炎のみならず、O₂ ^-
の関与が想定される例えばリユマチ等の自己免疫
疾患、動脈硬化症、虚血性心疾患、虚血性脳障
害、肝不全、腎不全等の各種疾患に対する医薬と
して巾広く利用できると考えられる。 以下、本発明NF−1616−904物質を用いた製
剤例を挙げる。 製剤例 １ 本発明物質 150.0ｇ クエン酸 1.0ｇ ラクトース 33.5ｇ リン酸二カルシウム 70.0ｇ プロンＦ−68（PluronicF−68） 30.0ｇ ナトリウムラウリルサルフエート 15.0ｇ ポリビニルピロリドン 15.0ｇ ポリエチレングリコール（カルボワツクス
1500） 4.5ｇ ポリエチレングリコール（カルボワツクス
6000） 45.0ｇ コーンスターチ 30.0ｇ 乾燥ナトリウムラウリルサルフエート 3.0ｇ 乾燥ステアリン酸マグネシウム 3.0ｇ エタノール 適量 本発明物質、クエン酸、ラクトース、リン酸二
カルシウム、プロンＦ−68及びナトリウムラウリ
ルサルフエートを混合する。 上記混合物をNo.60スクリーンにて篩別し、ポリ
ビニルピロリドン、カルボワツクス1500及びカル
ボワツクス6000からなるアルコール性溶液で湿式
粒状化する。必要に応じてアルコールを添加して
粉末をペースト状塊にする。コーンスターチを添
加し、均一な粒子が形成されるまで混合を続け
る。No.10スクリーンを通過させ、トレイに入れ、
100℃のオーブンで12〜14時間乾燥する。乾燥粒
子をNo.16スクリーンで篩別し、乾燥ナトリウムラ
ウリルサルフエート及び乾燥ステアリン酸マグネ
シウムを加え、混合し、打錠機で所望の形状に圧
縮成形する。 上記の芯部をワニスで処理し、タルクを散布し
て湿気の吸収を防止する。芯部の周囲に下塗り層
を被覆する。内服用のために充分な回数のワニス
被覆を行なう。錠剤を完全に丸く且つ滑かにする
ために、更に下塗り層及び平滑被覆を適用する。
所望の色合が得られるまで着色被覆を行なう。乾
燥後、被覆錠剤を磨いて均一な光沢の錠剤を調製
する。

【図面の簡単な説明】

第１図は、本発明中間体物質の¹H−NMR分析
結果を示す図であり、第２図は、同物質の¹³C−
NMR分析結果を示す図であり、第３図は、同物
質のKBr錠としてのIR分析図である。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 で表わされるNF−1616−904物質。