JPH0557015A - 吸着剤とその滅菌方法 - Google Patents

吸着剤とその滅菌方法

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JPH0557015A
JPH0557015A JP3250191A JP25019191A JPH0557015A JP H0557015 A JPH0557015 A JP H0557015A JP 3250191 A JP3250191 A JP 3250191A JP 25019191 A JP25019191 A JP 25019191A JP H0557015 A JPH0557015 A JP H0557015A
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JP
Japan
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adsorbent
aqueous solution
sulfate
pressure steam
sulfated polysaccharide
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JP3250191A
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Hajime Yoshida
一 吉田
Norio Inama
徳生 稲摩
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Asahi Kasei Medical Co Ltd
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Asahi Medical Co Ltd
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Abstract

(57)【要約】 【目的】 血液中の有害成分を吸着除去するための硫酸
化多糖類を表面に有する血液浄化用吸着剤とその滅菌方
法に係るもので、高圧蒸気滅菌によって吸着除去性能の
低下のない滅菌方法と安全性に優れた吸着剤を得ること
を目的とする。 【構成】 硫酸化多糖類を表面に有する血液浄化用吸着
剤を、ピロ亜硫酸または/及びその塩を0.001〜1
0%含み、pHが5〜9.5の範囲に調整された水溶液
中で、高圧蒸気滅菌する。

Description

【発明の詳細な説明】
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は、血液中の有害成分を吸
着除去するための硫酸化多糖類を表面に有する血液浄化
用吸着剤とその滅菌方法に関する。
【0002】
【従来の技術】血液中の有害成分除去の目的に、該有害
成分に対して親和性のある物質、即ちリガンドを共有結
合によって水不溶性担体に固定した吸着剤を、臨床的に
利用しようとする試みが成されている。
【0003】これら吸着剤を臨床に用いるためには滅菌
が不可欠である。この滅菌方法としては取扱い性、安全
性の点で高圧蒸気滅菌が好ましい。しかしこれら吸着剤
を高圧蒸気滅菌するとリガンドの失活や脱離が起こり、
その結果、吸着剤の有する除去性能の大幅な低下を伴
い、かつ臨床施行時の安全性の点でも問題がある。特
に、デキストラン硫酸などの硫酸化多糖類では、高圧蒸
気滅菌時の熱による硫酸化多糖類と水不溶性担体との共
有結合部分の開裂と硫酸化多糖類分子自体の分解、その
分解の過程で生じた硫酸化合物により更に加速的に自己
分解が進んでしまうと考えられる。
【0004】ところで硫酸化多糖類を表面に有する吸着
剤の高圧蒸気滅菌をクエン酸、リン酸、酢酸、ホウ酸、
酒石酸、炭酸、マレイン酸、グリシンの内の少なくとも
1種を用いたpH5〜9の緩衝液中で行うことによって
硫酸化多糖類の分解を少なくしようとする試みがある
(特開昭61−100261号)。 しかしながら上記方法はなるほど生成された硫酸化合物
によるpH低下に起因する自己分解は防止し得るが、熱
そのものによる分解を防止するものではなく、かなりの
性能の低下とリガンドの脱離があり大きな問題であっ
た。
【0005】
【発明が解決しようとする課題】本発明者らがより優れ
た滅菌方法を見いだすべく鋭意研究した結果、硫酸化多
糖類を表面に有する血液浄化用吸着剤を高圧蒸気滅菌す
るに当たり、ピロ亜硫酸または/及びその塩を0.00
1〜10%含む水溶液中で行うことによって吸着剤の有
する除去性能の低下を抑制できる、という画期的な事実
を見い出し、除去性能の低下が無い、安全性にも優れた
吸着剤を発明するに至った。
【0006】
【課題を解決するための手段】すなわち本発明の要旨
は、ピロ亜硫酸または/及びその塩を0.001〜10
%含み、pHが5〜9.5の範囲に調整された水溶液中
で高圧蒸気滅菌を行うことを特徴とする、硫酸化多糖類
を表面に有する血液浄化用吸着剤の滅菌方法、及びこの
滅菌方法によって得られた血液浄化用吸着剤にある。
【0007】本発明者らが種々研究した結果によると、
ピロ亜硫酸または/及びその塩は、高圧蒸気滅菌時の熱
による硫酸化多糖類と水不溶性担体との共有結合部分の
開裂と、硫酸化多糖類分子自体の分解の両者に対して防
止効果があると考えられる。
【0008】本発明をより詳細に説明すると、ピロ亜硫
酸または/及びその塩の濃度は0.001〜10%であ
ることが望ましい。更に望ましくは0.01〜2%の範
囲がよい。この時、アルカリ性物質によってpH5〜
9.5であることが低pHでの自己分解を防止するため
に有効であり、この両者の組み合わせではじめて優れた
滅菌方法となり得る。
【0009】pHが5〜9.5であることとは滅菌直後
の水溶液のpHが5〜9.5であることを言う。滅菌前
のpHは、5〜9.5であることが望ましいが、吸着剤
を水溶液に浸漬後速やかに滅菌を行う場合は必ずしも限
定されない。但し、pH4.5以下では硫酸化多糖類の
分解が速やかであるため滅菌前のpHは5以上であるこ
とが好ましい。
【0010】水溶液のpHを5〜9.5とするには、ア
ルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸化物、水酸化
物、或いは炭酸水素化合物など、例えば炭酸ナトリウ
ム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウムなどの塩基性物質を該水溶液中に加えることによ
ってできる。この時の至適な塩基性物質の濃度はピロ亜
硫酸または/及びその塩の濃度によって変わり、必ずし
も特定できないが、通常0.001〜5%が好ましく用
いることができ、特により好ましい範囲をあげるならば
0.005〜1.5%である。
【0011】本発明者らの研究によると、この中で特に
炭酸ナトリウムと炭酸水素ナトリウムが取扱い性も考慮
して最も良好であった。あえて最も良好な例をあげる
と、ピロ亜硫酸ナトリウム0.01〜0.2%、炭酸ナ
トリウム0.005〜0.2%である。
【0012】本発明でいう硫酸化多糖類を表面に有する
血液浄化用吸着剤とは、硫酸化多糖類を共有結合を介し
て水不溶性担体に不溶化したものである。水不溶性担体
の形状としては球状、粒状、糸状、中空糸状、平膜状な
どいずれも有効に使用できる。この中で球状又は粒状の
ものが、単位容積あたりの吸着面積を多くとれるので最
も好ましい。
【0013】球状又は粒状の平均粒径は、10〜2,5
00μmのものが使いやすいが、25〜1,000μm
の範囲のものが好ましい。水不溶性担体は、有害成分の
吸着面積を大きくとれ、実用的な吸着能力を出せるとい
う観点から、多孔性であることが好ましい。多孔性の排
除限界分子量は、吸着しようとする有害成分の分子量に
よって異なるが、1×104 以上、1×108 以下のも
のが好ましい。更に限定するならば、1×105 以上、
5×107 以下のものがより好ましい。
【0014】水不溶性担体の具体例を挙げると、例えば
アガロース、デキストラン、ポリアクリルアミド等から
なる軟質ゲル、メチルメタクリレート、ポリビニルアル
コール、スチレン、ジビニルベンゼン、ビニルエーテ
ル、無水マレイン酸、ポリアミド等の内の一つまたは複
数を構成成分とする合成高分子、または/及びセルロー
ス等の天然高分子を原料とする多孔質ポリマーからなる
硬質ゲルなどである。更に、ヒドロキシエチルメタクリ
レート、ヒドロキシエチルアクリレート等のヒドロキシ
基を有する高分子材料、ビニルアミン、ジメチルアミノ
エチル(メタ)アクリレート等の塩基性含窒素官能基を
有する単量体と塩基性含窒素官能基を有さない重合性単
量体との共重合体、スルフォン酸基、カルボン酸基等の
負電荷官能基を有する高分子材料、セグメント化ポリウ
レタン、セグメント化ポリエステル等のブロック共重合
体、ポリエチレンオキサイド鎖を有する単量体と他の重
合性単量体との共重合体の様なグラフト共重合体等の表
面層を有していても良い。
【0015】これらの内、硬質ゲルが体液の流通性の観
点より好ましく用いられる。更により好ましくはポリビ
ニルアルコール等からなる合成高分子の硬質ゲルが、ゲ
ル表面に活性基を比較的容易に得られるため実用状好ま
しい。硫酸化多糖類と共有結合する水不溶性担体表面の
活性基は、硫酸化多糖類の水酸基、カルボキシル基など
の活性水素を有する反応性基と置換または/及び付加反
応できるものであれば良い。
【0016】水不溶性担体に活性基を得る方法の一例と
してはハロゲン化シアン法、エピクロルヒドリン法、ビ
スエポキシド法、ブロモアセチルブロミド法等が知られ
ている。具体的にはアミノ基、カルボキシル基、ヒドロ
キシル基、チオール基、酸無水物基、サクシニルイミド
基、塩素基、アルデヒド基、アミド基、エポキシ基など
があげられる。
【0017】この中で加熱滅菌時の安定性よりエピクロ
ルヒドリン法などで誘導されるエポキシ基が特に好まし
い例としてあげられる。以上の活性基を介して共有結合
される硫酸化多糖類とは、その分子中に硫酸基を持つ多
糖類であって、ヘパリン、デキストラン硫酸、コンドロ
イチン硫酸、コンドロイチンポリ硫酸、ヘパラン硫酸、
ケラタン硫酸、ヘパリチン硫酸、キシラン硫酸、カロニ
ン硫酸、セルロース硫酸、キチン硫酸、キトサン硫酸、
ペクチン硫酸、イヌリン硫酸、アルギン酸硫酸、グリコ
ーゲン硫酸、ポリラクトース硫酸、カラゲニン硫酸、デ
ンプン硫酸、ポリグルコース硫酸、ラミラリン硫酸、ガ
ラクタン硫酸、レバン硫酸、メペサルフェート等があげ
られる。この中で特に臨床での実用性の点より最も好ま
しい例としてヘパリンやデキストラン硫酸があげられ
る。
【0018】これらの硫酸化多糖類の分子量はいずれの
分子量であっても良いが、あえてあげるならばリガンド
としての性能の点より分子量5,000以上のものが特
によい。
【0019】以上の、ピロ亜硫酸または/及びその塩を
0.001〜10%含む水溶液中に充填された、硫酸化
多糖類を表面に有する血液浄化用吸着剤の用途として
は、低密度または/及び極低密度リポ蛋白質、スルファ
チド付着性蛋白質、活性化補体成分、アミロイド蛋白
A、免疫複合体、抗DNA抗体やリウマチ因子等の自己
抗体または/及び該自己抗体を生産する免疫B細胞、免
疫グロブリンL鎖、血液凝固第VIII因子、血液凝固第IX
因子、β2 ミクログロブリン等があげられる。この中で
低密度または/及び極低密度リポ蛋白質の吸着剤として
の用途が臨床上の有用性が高い。
【0020】
【発明の効果】本発明の、ピロ亜硫酸または/及びその
塩を0.001〜10%含む水溶液中で滅菌することに
よって、これまで滅菌操作時に発生していた性能の低下
を防止でき、しかもリガンドである硫酸化多糖類の脱離
も少ない、優れた品質の吸着剤が得られる。
【0021】
【実施例】以下に具体例をあげて説明するが、本発明は
これらに限定されるものではない。
【0022】実施例1.トリアリルイソシアヌレートを
架橋剤として用い、リン酸緩衝水溶液中で酢酸ビニルを
懸濁重合して、ポリビニルアルコール共重合体を得た。
得られたポリビニルアルコール共重合体を、水不溶性担
体として用いた。この水不溶性担体は、平均粒径100
μm、単位重量あたりのビニルアルコール単位(qO
H)が6.0meq/g、排除限界分子量5x106
あった。
【0023】次にエステル交換して水で十分に洗浄した
後、ジメチルスルフォキシドと水酸化ナトリウム水溶液
の混合液中でエピクロルヒドリンを反応させて、エポキ
シ活性化担体を得た。このエポキシ活性化担体に、エポ
キシ基を介して、分子量500,000、硫黄含量1
8.2wt%のデキストラン硫酸を共有結合させて、デ
キストラン硫酸固定の吸着剤を得た。この吸着剤に固定
されたデキストラン硫酸量は、吸着剤1mlあたり5.
9mgであった。
【0024】この吸着剤10mlを取り、ピロ亜硫酸ナ
トリウム0.02%、炭酸ナトリウム0.016%を含
む水溶液100ml中で、121℃で30分間高圧蒸気
滅菌を行った。この時、滅菌前後のpHと吸着剤1ml
あたりのデキストラン硫酸固定量、コレステロール吸着
除去性能を測定した。コレステロール吸着性能は、コレ
ステロール濃度410mg/d1の人血漿を用いて測定
した。結果を表1に示す。
【0025】
【表1】
【0026】実施例2.実施例1で得られたデキストラ
ン硫酸固定の吸着剤10mlを、ピロ亜硫酸ナトリウム
0.06%、炭酸ナトリウム0.03%を含む水溶液1
00ml中で、121℃で30分間高圧蒸気滅菌を行
い、実施例1と同様吸着性能の測定を行った。結果を表
1に示す。
【0027】実施例3.実施例1得られたデキストラン
硫酸固定の吸着剤10mlを、ピロ亜硫酸ナトリウム
0.05%、炭酸ナトリウム0.06%を含む水溶液1
00ml中で、121℃で30分間高圧蒸気滅菌を行
い、実施例1と同様吸着性能の測定を行った。結果を表
1に示す。
【0028】実施例4.実施例1で得られたデキストラ
ン硫酸固定の吸着剤10mlを、ピロ亜硫酸ナトリウム
0.24%、炭酸ナトリウム0.09%を含む水溶液1
00ml中で、121℃で30分間高圧蒸気滅菌を行
い、実施例1と同様吸着性能の測定を行った。結果を表
1に示す。
【0029】実施例5.実施例1で得られたデキストラ
ン硫酸固定の吸着剤10mlを、ピロ亜硫酸ナトリウム
0.12%、炭酸ナトリウム0.06%含む水溶液10
0ml中で、121℃で30分間高圧蒸気滅菌を行い、
実施例1と同様吸着性能の測定を行った。結果を表1に
示す。
【0030】実施例6.実施例1で得られたデキストラ
ン硫酸固定の吸着剤10mlを、ピロ亜硫酸ナトリウム
1.00%、炭酸ナトリウム0.50%を含む水溶液1
00ml中で、121℃で30分間高圧蒸気滅菌を行
い、実施例1と同様吸着性能の測定を行った。結果を表
1に示す。
【0031】実施例7.水不溶性担体として、平均粒子
系80μm、排除限界分子量500万のセルロースゲル
(チッソ(株)製)を用い、実施例1と同様にしてデキ
ストラン硫酸固定の吸着剤を得た。
【0032】この吸着剤に固定されたデキストラン硫酸
量は、吸着剤1mlあたり0.62mgであった。この
でデキストラン硫酸固定の吸着剤10mlを、ピロ亜硫
酸ナトリウム0.12%、炭酸ナトリウム0.06%を
含む水溶液100ml中で、121℃で30分間高圧蒸
気滅菌を行い、実施例1と同様吸着性能の測定を行っ
た。結果を表1に示す。
【0033】比較例1.実施例1で得られたデキストラ
ン硫酸固定の吸着剤10mlを、ピロ亜硫酸ナトリウム
0.24%、炭酸ナトリウム0.06%を含む水溶液1
00ml中で、121℃で30分間高圧蒸気滅菌を行
い、実施例1と同様の吸着性能の測定を行った。結果を
表1に示す。
【0034】比較例2.実施例1で得られたデキストラ
ン硫酸固定の吸着剤10mlを用いて、リン酸2水素カ
リウム0.27%、リン酸水素2ナトリウム0.67%
を含む水溶液100ml中で、121℃で30分間高圧
蒸気滅菌を行い、実施例1と同様吸着性能の測定を行っ
た。結果を表1に示す。
【0035】比較例3.実施例1で得られたデキストラ
ン硫酸固定の吸着剤10mlを、リン酸2水素カリウム
0.65%、リン酸水素2ナトリウム0.29%を含む
水溶液100ml中で、121℃で30分間高圧蒸気滅
菌を行い、実施例1と同様吸着性能の測定を行った。結
果を表1に示す。
【0036】比較例4.実施例7で得られたデキストラ
ン硫酸固定の吸着剤10mlを、リン酸2水素カリウム
0.27%、リン酸水素2ナトリウム0.67%を含む
水溶液100ml中で、121℃で30分間高圧蒸気滅
菌を行い、実施例1と同様吸着性能の測定を行った。結
果を表1に示す。
【0037】ピロ亜硫酸ナトリウムが存在し、且つpH
が5〜9.5の範囲にある場合には、デキストラン硫酸
固定量とコレステロール吸着除去性能共に、滅菌前後で
ほとんど変化はみられなかった。これに対してピロ亜硫
酸ナトリウムが存在しない例では、pHが5〜9.5の
範囲にある場合でもデキストラン硫酸固定量とコレステ
ロール吸着除去性能共に、滅菌前後で低下がみられた。
更にピロ亜硫酸ナトリウムが存在してもpHが5〜9.
5の範囲に無い場合は、やはりデキストラン硫酸固定量
とコレステロール吸着除去性能共に、滅菌前後で低下が
みられた。

Claims (8)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】 ピロ亜硫酸または/及びその塩を0.0
    01〜10%含み、pHが5〜9.5の範囲に調整され
    た水溶液中で高圧蒸気滅菌を行うことを特徴とする、硫
    酸化多糖類を表面に有する血液浄化用吸着剤の滅菌方
    法。
  2. 【請求項2】 水溶液に少なくとも1種以上のアルカリ
    性物質が0.001〜5%含まれる請求項1記載の吸着
    剤の滅菌方法。
  3. 【請求項3】 アルカリ性物質がアルカリ金属またはア
    ルカリ土類金属からなる化合物の少なくとも1種である
    請求項2記載の吸着剤の滅菌方法。
  4. 【請求項4】 アルカリ性物質が炭酸ナトリウム、炭酸
    水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムの
    少なくとも1種である請求項2記載の吸着剤の滅菌方
    法。
  5. 【請求項5】 ピロ亜硫酸または/及びその塩を0.0
    01〜10%含み、pHが5〜9.5の範囲に調整され
    た水溶液中で高圧蒸気滅菌を行ったことを特徴とする、
    硫酸化多糖類を表面に有する血液浄化用吸着剤。
  6. 【請求項6】 水溶液に少なくとも1種以上のアルカリ
    性物質が0.001〜5%含まれる請求項5記載の吸着
    剤。
  7. 【請求項7】 アルカリ性物質がアルカリ金属またはア
    ルカリ土類金属からなる化合物の少なくとも1種である
    請求項6記載の吸着剤。
  8. 【請求項8】 アルカリ性物質が炭酸ナトリウム、炭酸
    水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムの
    少なくとも1種である請求項6記載の吸着剤。
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Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
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