JPH05508408A - ドーパミン作動性薬剤として有用な置換ナフトキサジン類 - Google Patents
ドーパミン作動性薬剤として有用な置換ナフトキサジン類Info
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- JPH05508408A JPH05508408A JP3512413A JP51241391A JPH05508408A JP H05508408 A JPH05508408 A JP H05508408A JP 3512413 A JP3512413 A JP 3512413A JP 51241391 A JP51241391 A JP 51241391A JP H05508408 A JPH05508408 A JP H05508408A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
ドーパミン作動性薬剤として有用な置換ナフトキサジン類本発明は、一般的に置
換ナフトキサジン類、かかる化合物の製造方法、及び中枢神経系、心血管系及び
内分泌系の病気の処置におけるそれらの治療的利用に関する。本発明の化合物は
緑内障、パーキンソン病、及び精神***病の軽減のため、並びに哺乳動物の体重
減少を誘起するためにも有用である。
技術の背景 。
ドーパミン作用薬の発見においては種々の異なるアプローチが用いられてきた。
多くの化合物が天然に存在する物質の化学的修飾を経て同定されてきた。このア
プローチによって得られた1群の化合物は9−オキサエルゴリン類(9−oxa
ergolines)である。[アンダージンら(A nderson、 et
al、) 、J、 Med、 Chew、26.363 (1983) 、ネ
デレックら(Nedelec、 et al、) 、J、 Med、 Chew
、26.522(1983Lポアシエーら(Boissier、 et al、
) 、Eur、J、Pharmacof、、13ヱ、183 (1983)参照
コ。この群の更なる化学的修飾は非インドール性(non−indolic)へ
キサヒドロナフトキサジン類に結集した。 [ジョーンズ、(Jones) 、
U、S、P、4,420,480.ジョーンズら(JonesSet al、)
、J、 Med、Chew、2ユ、1607 (1984)、ホルン(Hor
n) 、U、S、P、4,540,691、ムエンタールら(Muenter、
et al、) 、Neurology 3旦、1541 (1988)、及
びコレマンら(Coleman、 et al、) 、Meveme+st D
isorders 4(2) 、129 (1989)参照コ。この研究から得
られた1つの化合物はトランス−ヘキサヒドロ−4−プロピル−2H−ナフト−
1,4−才キサジン−9−オールであったが、それはアルファー2レセプターに
高い親和性を示す、強力なドーパミンD−2作用薬(しかし、非特異的)である
。
他のレセプターに比較的低い親和性を示しつつ、ドーパミンD−2レセプターに
高い効力を有する化合物の同定には引きつづき興味がもたれている。得られる薬
理学的特異的は副作用を最小にすることにより治療に改善をもたらすであろう。
今回、下記−膜構造式
式中、Ro及びR2はH及びOAよりなる群から選ばれ、ここでAはHであるか
、或いは1〜約12の炭素原子を有する炭化水素基よりなる群から選ばれ、或い
はAは−COR,、−CONHR5、又は−cooR,sであり、ここでR5は
1〜約12の炭素原子を有する炭化水素基よりなる群から選ばれ、そしてR1、
R2及びR6は場合により1又はそれ以上のハロゲン原子で置換されていてもよ
く;XはCH2、酸素、硫黄、NH又はNR3よりなる群から選ばれ、ここでR
3は1〜約4の炭素原子を有する低級アルキル基であり;R4はHlRl、CO
OR6、及び−(CHz)n−CH(R7)−Arよりなる群から選ばれ、ここ
でR8はH又はR8であり、nはO又は1〜約4の整数であり、R7はR3、O
R,,0CORs及びHよりなる群から選ばれ、Arは下記一般式
ここで、Yはヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アジド、アミノ、アシルアミノ、カ
ルボキシアミド、トリフルオロメチル、サルフェート、スルフォンアミド、ハロ
ゲン、炭化水素基及びヘテロ原子置換炭化水素基よりなる群から選ばれ、ここで
該ヘテロ原子はハロゲン、窒素、酸素、硫黄及びリンよりなる群から選ばれ、該
炭化水素基は1〜約12の炭素原子を含有してなり、aはO又は1〜2の整数で
あり、Wは酸素、硫黄又は窒素である、
で示される基よりなる群から選ばれ;そしてZは2個の水素ラジカル、酸素又は
硫黄を表わす;但し、Zが2個の水素ラジカルを表わすとき、R4はHではあり
えない、
を有する、ドーパミン作動性(dopaminergic)活性を発現する成る
新規化合物が見い出された。
より好ましい置換基の1つは、R4についてはH,R2は−OH,R。
はプロピル、モしてR4は−(CH2)nCH(Rt)Arである。
最も好ましい環融合はトランスであり、R4はベンジル即ちnが0、R1がH,
Arがフェニルである。ドーパミンD2レセプターに結合する高い親和性及び選
択性の故に、トランス−3,4,4a、 5.6.10b−へキサヒドロ−3−
(フェニルメチル)−4−プロピル−2H−ナフト[1,2−b]−1,4−オ
キサジン−9−オールが特に好ましいことがわかった。
発明の詳細な説明
本発明において用いられる化合物は、
下記式
式中、R4及びR2はH及びOAよりなる群から選ばれ、ここでAはHであるか
、或いは1〜約12の炭素原子を有する炭化水素基よりなる群から選ばれ、或い
はAは−CORs、−CONHR,、又は−COOR5であり、ここでR6は1
〜約12の炭素原子を有する炭化水素基よりなる群から選ばれ、そしてR1、R
2及びR6は場合により1又はそれ以上のハロゲン原子で置換されていてもよく
;XはCH2、酸素、硫黄、NH又はNR3よりなる群から選ばれ、ここでR5
は1〜約4の炭素原子を有する低級アルキル基であり:R4はH1R3、coo
Rs、及び−(CHt)n−CH(Rv) Arよりなる群から選ばれ、ここで
RoはH又はR3であり、nは0又は1〜約4の整数であり、R7はR5、OR
3,0COR,及びHよりなる群から選ばれ、Arは下記一般式
ここで、Yはヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アジド、アミ八アンルアミノ、カル
ボキシアミド、トリフルオロメチル、サルフェート、スルフォンアミド、ハロゲ
ン、炭化水素基及びヘテロ原子置換炭化水素基よりなる群から選ばれ、ここで該
へテロ原子はハロゲン、窒素、酸素、硫黄及びリンよりなる群から選ばれ、該炭
化水素基は1〜約12の炭素原子を含有してなり、aは0又は1〜2の整数であ
り、Wは酸素、硫黄又は窒素である、
で示される基よりなる群から選ばれ;そしてZは2個の水素ラジカル、酸素又は
硫黄を表わす;但し、Zが2個の水素ラジカルを表わすと1、R4はHではあり
えない、
で示される、ドーパミン作動性活性を有する化合物の立体異性体又はその混合物
よりなる群から選ばれる。
好ましくは、R1がHであり、R2はOAであり、ここでAはHであるか、或い
はフェニル及び1〜約12の炭素原子を有するアルキル基からなる群から選ばれ
、又はAは一〇OR,、−CONHR,又は−COOR3であり、ここでR6は
体内における化合物の活性を拡大するのに働くであろうアルキル又はアリールで
あり、例えばメチル、t−ブチル、フェニル、0−メチルフェニル、0−クロロ
ベンジル、P−イソプロピルフエニル又は0.P−ジクロロフェニルである。
好ましくはR3はメチル、エチル及びプロピルからなる群から選ばれる。好まし
くはXはO又はSであり、最も好ましくはXはOである。好ましくはZはO又は
2個の水素ラジカルである。
R4についてのより好ましい基は、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチル、ナ
フチルエチル、2−チェニルメチル、2−チェニルエチル及び2.5−ジメチル
ピロリルエチルであり、更により好ましくはR4はベンジル、フェネチル又は2
.5−)メチルピロリルエチルである。
環融合について好ましい立体化学はトランスである。トランス構造において、最
も好ましい置換基はR2がH,R,が−OH,R,がプロピル、そしてR4がす
ぐ上の節で述べたアリール基の1つである。(アルカノール基は更により好まし
い、)R4について最も好ましい置換基はベンジルである。特にトランス−3,
4,4a、 5.6.10b−へキサヒドロ−3−(フェニルメチル)−4−プ
ロピル−2H−ナフト[1,2−bl〜1.4−オキサジン−9〜オールが、ド
ーパミンD2レセプターへの総合性に関するその高い親和性と選択性の故に特に
好ましい。
本発明の化合物は、正、負又は零(0)の光学活性を有する、立体異性体又はそ
の混合物として存在することができ、哺乳類に投与された場合強力且つ選択的な
ドーパミンレセプター作用薬活性(dopamine receptor ag
onist activity)を発現する。このようにこれらの化合物は、標
準的動物試験で証明されるように、中枢神経系の病気、特にドーパミン作動系(
dopaminergic system)に関係するものの処置のために有用
である。
特別に好ましい化合物は、以下のものであるニドランス−3,4,4a、5.6
,10b−へキサヒドロ−3−(フェニルメチル) −4−フo ヒに−2H−
す7 ト[1、2−bJ −1、4−yt’r’t’) シー9−オール
ド5 シス−3,4,4a、5.6.10b−ヘキサヒトC7−3−[(2,6
−ジメチルフェニル)メチルコー4−プロピルー2H−ナフト[1,2−bJ−
1,4−オキサジン−9−オール
トランス−3,4,4a、5.6,1Ob−ヘキサヒト0−3− E (3,5
−ジメチルフェニル)メチルツー4−プロピル−2H−カプト[1,2−bl
−1,4−オキサジン−9−オール
トランス−3,4,4a、 5.6.10b−へキサヒドロ−3−(フェニルエ
チル)−4−プロピル−2H−ナフトE1.2−b] −1,4−オキサジン−
9−オール
トランス−3,4,4a、5,6,10b−ヘキサヒドロ−3−(2,5−ジメ
チルピロリルメチル)−4−プロピル−2H−ナフト[1,2−bコー1.4−
オキサジン−9−オール
トラ:/7.−3.4.4a、5.6,10b−ヘキサヒト0−3− (2,5
−ジメチルピロリルエチル)−4−プロピル−2H−ナフト[1,2−bJ −
1,4−オキサジン−9−オール
トランス−3,4,4a、5,6.10b−ヘキサヒトo−9−メド+シー4−
プロピル−2H−ナフト[1,2−bJ −1,4−オキサジン−2−オントラ
ンス−3,4,4a、5.6,10b−ヘキサヒドロ−4−プロピル−2H−ナ
フト[1,2−bJ −1,4−オキサジン−9〜オール−2−オントラン7、
−3.4.4a、 5.6.10b−ヘキサヒドロ−9−メトーt−シー3−(
フェニルメチル)−4−プロピル−2H−ナフト[1,2−bl −1,4−オ
キサジン−2−オン
トランス−3,4,4a、 5.6.10b−ヘキサヒトo−3−(7z=ルメ
チル)−4−プロピル−2H−ナフト[1,2−bJ −1,4−オキサジン−
9−オール−2−オン
トランス−3,4,4a、 5.6.10b−ヘキサヒトo−3−(メチル)−
4−プロピル−2H−ナフト[1,2−bJ −1,4−オキサジン−9−オー
ル−2−才トランス−3,4,4a、 5.6.10b−へキサヒドロ−3−(
エチル)−4=プロピル−2H−ナフト[1,2−bl −1,4−オキサジン
−9−オール−2−オドランス−3,4,4a、 5.6.10b−ヘキサヒト
l1llI−3−(フェニルエチル)−4−プロピル−2H−ナフト [1,2
−bコー1.4−オキサジン−9−オール−2−オン
トランス−3,4,4a、 5.6.10b−ヘキサヒト0−3− (メチル)
−4−プロピル−2H−ナフト[1,2−bJ −1,4−オキサジン−9−オ
ールトランス−3,4,4a、 5.6.10b−ヘキサヒトo−3−(エチル
)〜4−プロピルー2H−ナフト[1,2−bJ −1,4−オキサジン−9−
オールトランス−3,4,4a、 5.6.10b−ヘキサヒト0−3− (2
−チェニルメチル)−4−プロピル−2H−ナフト[1,2−bJ −1,4−
オキサジン−9−オーフレ
トランス−3,4,4a、 5.6.10b−へキサヒト0−3− (2−チェ
ニルエチル)−4−プロピル−2H−ナフト[1,2−bコー1.4−オキサジ
ン−9−オール
トランス−3,4,4a、 5.6.10b−ヘキサヒトC7−3−(2−メト
キシフェニルエチル)−4−プロピル−2H−ナフト[1,2−bJ −1,4
−オキサジン−9−オール
トラシス−3,4,4a、 5.’6.10b−ヘキサヒトCl−3−(カルボ
キシ)−4−プロピル−2H−ナフト[1,2−bJ −1,4−オキサジン−
9−オールトランス−3,4,4a、 5.6.10b−へキサヒドロ−3−(
カルボエトキシ)−4−プロピル−2旧ナフト[1,2−bJ −1,4−オキ
サジン−9−オール
トランス−3,4,4a、 5.6.10b−ヘキサヒドロ−3−(カルボベン
ジロキシ)−4−プロピル−2H−ナフト[1,2−bJ −1,4−オキサジ
ン−9−オール
トランス−3,4,4a、5.6.10b−ヘキサヒトo−3−(+7チルメチ
ル)−4−プロピル−2H−ナフト[1,2−bJ −1,4−オキサジン−9
−オール
本発明の化合物は最大4の不斉炭素原子を含有することができる。これらの不斉
炭素原子の中の3IWは下記構造式において星印(*)で示す。
残りの不斉炭素原子はR4基の中に存在しつる。該化合物の治療上の特性は、大
かり少なかれ、どの立体異性体にも帰することができょう。このようにシス及び
トランス形の純粋なエナンチオマーも、それらの混合物と同様に本発明の範囲内
である。
本発明はまた、主題の化合物の製造方法及び患者に主題の化合物を投与すること
によりドーパミン作動性応答を誘起するための方法も包含する。
本発明はまた、不活性な薬学的担体と組み合わせた前記化合物を含有してなる薬
学的組成物を提供する。
本発明の更なる他の態様において、前記ドーパミン作動性化合物の1つを臨床上
有効な量で含有する、投薬形態の薬学的組成物を提供する。
本発明の新規化合物を製造する方法は、下記に概説する一般的方法で表わすこと
ができるコ
一般的合成方法
1、2.3.4−テトラヒドロ−2−アルキルアミ八1−ナフタレノール類(化
合物■)は公知である[ジョーンズら(Jones et al、) 、J、
Med、 Chew、、λユ、1607 (1984)]、本発明の新規化合物
の製造は下記の一般的反応スキームに示され、ここでR3、R2、R1及びR4
は上記定義の通りであり、Xは0で表示され、Zは0 (II及びIII)又は
2個の水素ラジカル(rv)で表示される。化合物■と適当な(アルファ)−ハ
ロゲン化酢酸誘導体(i)との反応は、中間化合物の単離なしで1段で置換ナフ
トキサジン(化合物II)を与える。(Rs ” H又は、最大的5の炭素原子
を有する低級アルキル或いは例えばベンジルの如き最大的10の炭素原子を有す
るアラルキルの如き、最大的10の炭素原子を有する炭化水素基の如き適当な離
脱基を表わし、X′はハロゲン、例えばC1、Br又は■を表わす)。
上記反応は適切な塩基例えば炭酸カリウムの存在下、極性溶媒例えばアセトン中
で達成することができる。簡便には、該反応は還流下におこすことができる。得
られる反応生成物(II)は、濾過し、濾液を濃縮し、そして適切な溶媒、例え
ば酢酸エチルと石油エーテルとの混合物から再結することにより回収することが
できる。
得られた新規ナフトキサジン化合物IIを、強塩基(例えばリチウムジイソプロ
ピルアミド)を用いて、適当なアルキル化剤R,X’ (ここでR4は水素では
な(、X′は適切なハロゲン脱離基、例えばCI、Br又はIである)でアルキ
ル化すると、置換されたナフトキサジン(化合物III)が得られる。
上記反応は、化合物IIをテトラヒドロフランの如き極性溶媒中で適当な塩基と
接触させることにより達成することができる。簡便には、該塩基を、0℃以下例
えば−78℃の温度で撹拌しながら、かかる極性溶媒中の化合物IIの溶液に添
加し、そして得られた反応生成物は、反応混合物の温度を室温まで上げ、反応を
止め、そしてシリカゲルカラムと酢酸エチル/石油エーテル混合物を用いてのフ
ラッシュ・クロマトグラフィーで引きつづき分離するために粗反応生成物を抽出
することにより回収する。
化合物Inは、化合物■を適当にR4置換された(アルファ)−ハロゲン化酢酸
誘導体(ii)と反応させることによっても直接製造することができる。
三弗化ホウ素エーテレート/水素化リチウムアルミニウムの如き適当な還元剤で
化合物HIを還元すると、Zが2個の水素ラジカルであるところの本発明の別の
一連の化合物が得られる(一般式IV参照)。この反応も約0℃の温度で極性溶
媒例えばテトラヒドロフラン中で達成することができ、得られた生成物は上記で
議論したようにして回収できる。更に、R1及び/又はR2がOAであり、Aが
適切な脱離基(例えば低級アルキル基)である場合、アリ−・エーテル開裂(示
されていない)によりR1及び/又はR2が−OHであるところのここでクレー
ムする別の一連の新規化合物が得られる。
プロドラッグのエステル類、エーテル類及びカーバメート類(R+及び/又はR
2がOAであり、Aがそれぞれ−CORs、炭化水素基又はC0NHR,である
場合)は、得られたフェノール類、レゾルシノール類、又はカテコール類を従来
の手法で誘導体化することにより製造する[例えばホーンら(Horn、 et
al、) 、J 、 Med、 Chew、、25.993(1982) 、
ソルベルグら(Thorberg、 et al、) 、J、 Med、 Ch
em、、30.2008 (1987)参照]。別に、プロドラッグのエーテル
類は、上記中間体(RI又はR2がHでない場合)をアリール・エーテル開裂の
前に単離しても得られるであろう。更に上記1.2.3.4−テトラヒドロ−2
−アルキルアミノ−1−ナフタレノール類に対応するチオール類から出発して、
本発明の化合物(Xが硫黄)が上記合成方法で製造される。
薬学的調合剤
一般式の化合物のエステル及び酸付加塩は従来の方法で製造される。
酸付加塩としては、薬学的に許容される酸(例えば塩酸、酢酸、プロピオン酸)
、より詳細にはジー又はポリ−塩基性酸(例えばリン酸、グルタル酸、シトラコ
ン酸、グルタコン酸、酒石酸、リンゴ酸及びアスコルビン酸)から誘導された塩
が適している。
本発明の好ましい態様は、上記式の化合物の薬学的有効量を投与することを含有
してなる処置方法である。一般的に1日の投薬量は、1日当り0 、01 mg
/kg〜10 mg/ kg、好ましくは1日当りQ 、 2 mg/ kg〜
4 mg/kgであることができる。当然いかなる特定のケースにあっても適切
な投薬量を選定するにあっては、患者の体重、一般的健康状態、代謝、年令及び
薬への応答に影響する他の要因を考慮に入れなければならない。
本発明の他の好ましい態様においては、投薬単位形状の薬学的組成物が提供され
、それは約lll1g〜約150mgの上記式の化合物、好ましくは約5+wg
〜約100mgを含有してなる。
薬学的組成物は経口用に適切ないかなる形状、例えば錠剤、水性又は油性懸濁液
、分散可能な粉末又は顆粒エマルジョン、硬質又は軟質カプセル、又はシロップ
又はエリキシル剤であることができる。経口用に意図された組成物は薬学的組成
物の製造法として当業者に公知のいかなる方法によって製造してもよく、そして
このような組成物には甘味剤、芳香剤、着色剤、及び防腐剤からなる群から選ば
れる1又はそれ以上の剤を、薬学的に優美で且つ美味な調合剤を提供するために
含有させてもよい。錠剤は、錠剤製造のために適切な非毒性で薬学的に許容され
る賦形剤との混合物の状態で活性化合物を含有してもよい。かかる賦形剤は不活
性な稀釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウム
:顆粒化及び崩壊剤例えばコーンスターチ又はアルギン酸:結合剤例えばスター
チ、ゼラチン又はアラビアゴム(acacia) ;及び潤滑剤例えばステアリ
ン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクであることができる。錠剤は非被覆
状態でもよいし、或いは胃腸管における崩壊と吸収を遅延させ、それにより長期
にわたり持続した活性をもたせるため、公知の方法で被覆してもよい。
経口用の調合剤は活性成分が不活性な固体稀釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン
酸カルシウム又はカオリンと混合される硬質ゼラチンカプセルとして、或いは活
性成分が油状媒体例えばビーナツツ油(arachis 。
il)、液状パラフィン又はオリーブ油と混合される軟質ゼラチンカプセルとし
て提供することもできる。
本発明は、適切な薬理学的に許容される賦形剤との混合状態で活性化合物を含有
する水性懸濁液も包含する。
かかる賦形剤は懸濁化剤、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチ
ルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、
ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム(guIltragacanth)及
びアラビアゴム;分散化又は湿潤化剤、例えば天然由来のホスファチド類例えば
レシチン、又はアルキレンオキサイドと脂肪酸との縮合生成物、例えばポリオキ
シエチレンステアレート、又はエチレンオキサイドと長鎖脂肪族アルコール類と
の縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシエタノール、又はエチレンオキ
サイドと脂肪酸及びヘキシトールから導かれる部分エステルとの縮合生成物、例
えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、又はエチレンオキサイド
と脂肪酸及び無水へキシトールから導かれる部分エステルとの縮合生成物、例え
ばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートである。
上記水性懸濁剤は、1又はそれ以上の防腐剤例えばエチル又はn−プロピル−p
−ヒドロキシベンゾエート、1又はそれ以上の着色剤、1又はそれ以上の芳香剤
、及び1又はそれ以上の甘味剤、例えば蔗糖、サッカリン、アスパルテーム、マ
ニトール、ソルビトール、又はシフラミン酸ナトリウム或いはカルシウムを含有
することもできる。
水の添加により水性懸濁剤を製造するのに適切な、分散可能な粉末及び顆粒では
、分散化又は湿潤化剤、懸濁化剤、及び1又はそれ以上の防腐剤と混合された状
態で該活性化合物が提供される。適切な分散化又は湿潤化剤及び懸濁化剤は、上
に既に述べたもので例示される。付加的賦形剤、例えば甘味剤、芳香剤、及び着
色剤も存在させることができる。
シロップ及びエリキシル剤は、甘味剤例えばグリセロール、ソルビトール又は蔗
糖と一緒に調合することができる。かかる調合剤には鎮痛薬、防腐剤及び芳香剤
及び着色剤を含有させることもできる。
該薬学的組成物は無菌注射用調合剤、例えば無菌注射用水性懸濁液としての形態
であることもできる。この懸濁液は従来のように上記した適切な分散化又は湿潤
化剤及び懸濁化剤を用いて調合することができる。
無菌の注射用調合剤は、例えば1,3−ブタンジオールの溶液の如き、非毒性の
非経口的に許容される稀釈剤又は溶媒中の無菌注射用溶液又は懸濁液であること
もできる。
該薬学的組成物は、組成物100重量部毎に5〜95重量部の活性成分、好まし
くは25〜85重量部の活性成分が存在するように、錠剤化又は池の形に調合す
ることができる。ヒトに対する投薬単位形状は、一般的に上記の式の活性成分を
約1mgと約100mgの間で含有するであろう。
該薬学的組成物は、活性剤か経皮的に伝達するように局所的調合剤の形であるこ
ともできる。これらにはn−ドデシルアザシクロへブタン−2−オンの如き透過
促進剤又は従来のポリマー・デリバリ−装置を採用してもよい、従来の調合剤が
含まれる(fMえば、バッチ装置)。
以上の調製法の議論から、本発明の組成物が経口的、局所的又は非経口的に投与
されうることは明らかである。ここで用いる非経口的という用語は、皮下注射、
静脈内、筋肉内又は胸骨内注射又は注入技術を包含する。
合成法の詳細を、特別の化合物に特定的に仕立てられた修飾法や変法と一緒に、
以下の特定の実施例において更に十分に述べる。
[実施例1]
(±)−トランス−3,4,4a、5,6.10b−へキサヒドロ−9−メトキ
シ−4−プロピル−2H−ナフト[1,2−bコー1.4−オキサジン−2−オ
ンの製造
アセトン中の5.Ogの1.2.3.4−テトラヒドロ−7−メトキシ−2=(
プロピルアミノ)−1−ナフタレノール[J、 Med、Chetm、、27.
1607、(1984)に従って製造]と2.4mlの臭化酢酸エチルの溶液に
、過剰の炭酸カリウムを添加した。反応混合物を還流し、薄層クロマトグラフィ
ー(TLC)で監視した。完結後、濾過し、濃縮し、酢酸エチルと石油エーテル
(EtOAc/エーテル)の溶液から白色固体として結晶化単離した。
特性ビーク:
NMR(300MHz、CDCl5)δ7.1−6.8 (3HSm) 、5.
25(IHld) 、3.9 (IH,d) 、3.8 (3H,s) 、3.
2 (IH,d) 、0.9 (3H,t)、CuHz+N0xi:ついて(7
)計算値:C169,79;H,7,69:N、5.09.実測fa: C,6
9,87、H。
7.71 :N、5.07゜
[実施例2]
(±)−トラン7、−3.4.4a、 5.6.10b−ヘキサヒドロ−9−メ
トキシー3−(フェニルメチル)−4−プロピル−2H−ナフト[1,2−b]
−1,4−オキサジン−2−オンの製造
一78℃の、1.1mlのリチウムジイソプロピルアミド(シクロヘキサノン中
1.5M)の撹拌した溶液に、0.5gの実施例1の生成物のテトラヒドロフラ
ン(THF)溶液を添加した。その温度で30分間撹拌した後、0.24m1の
臭化ベンジルを添加し、続けて更に1時間撹拌した。それを室温にもどし、反応
を停止し、抽出した後、粗混合物をフラッシュ・クロマトグラフィー(シリカ、
9:1石油エーテル/EtOAc)にかけた。単離された生成物の特性ピーク:
NMR(300MHzSCDCIs)δ7.3 (5HSm) 、7.0−6.
7(3H,m)、4.3’5 (IH,d)、3.9 (IH,dd)、3.8
(3H,S) 、3.1 (2HSm) 、0.9 (3H,t)、C25f
hrNOsとしての計算値:C175,63:H,7゜39:N、3.84.実
測値:C175,43;H,−7,51IN、3.85゜実施例2の生成物は、
実施例1の臭化酢酸エチルを2−臭化水素化ケイ皮酸エチル(ethyl 2−
bromohydrocinnamate)とかえることにより、直接得ること
もできる。
[実施例3]
(±)−トランス−3,4,4a、5.6,10b−ヘキサヒドロ−9−メトキ
シ−3−(フェニルメチル)−4−プロピル−2H−ナフト[1,2−b] −
1,4−オキサジンの製造
0℃の5Qmlエーテル中180mg水素化リチウムアルミニウムの撹拌懸濁液
に、200mgの実施例2の生成物と2.2111のTHF中三弗化ホウ素エー
テラートとの混合物を添加した。0℃で45分おいた後、上記のものを4時間還
流した。後処理及び精製(シリカ、9:1石油エーテル/EtOAc)後、所望
の生成物を単離し、その特性ピークは以下であった:
NMR(300MHzSCDCIs)67.3−6.7 (8HSm) 、4−
3(IHSd)、3.8 (IH,dd)、3.75 (3μ%sL 3.5
(IH,dd) 、3.15 (IHSdd) 、0.85 (3H,t)。
[実施例4]
(±)−トランス−3,4,4a、 5.6.10b−ヘキサヒト0−3−(フ
ェニルメチル)−4−プロピル−2H−ナフト[1,2−b] −1,4−才キ
サジン−9−オール
実施例3の生成物に、過剰のピリジン・塩化水素を添加し、その混合物を200
−220℃に加熱してTLCで監視した。完結後後処理し、粗反応混合物をフラ
ッシュ・クロマトグラフィー(シリカ、95:5石油エーテル/EtOAc)に
かけ、単離された生成物の特性ピークは以下であった:
NMR(300MHz、 CD Cls)δ7.3−6.6 (8H,m) 、
4.3(IH,d)、3.75 (IHSdd)、3.5 (IH,dd)、3
.15 (IH,dd) 、0.85 (3HS t)、Cz!HztNOz・
HCIについての計算値:C,70,71;H17,49;N、3.75.実測
lit:C170゜60 :H,7,46;N、 3.76゜[実施例5]
ドーパミン受容体に対する結合についての本化合物の選択性及び特異性を試験す
るため、以下の標準的手順を用いて試験を実施した。
ドーパミン受容体への結合を試験するため、牛の尾状核分析(bovineca
udate nuclei assay)を用いた。牛の脳を地方の畜殺場から
新鮮な状態で得た。尾状核を切り出し、ブリンクマン・ポライドロン(Brin
kman Po1ytron)を用いてバッファーA (50mM Tris;
1+M Naz−EDTA; 5a+M KCI; 1mM Mgc14;
2mM CaC1,;pH7,4)中で均質化(ホモジナイズ)した。ホモジネ
ートを40.000Xgで20分間遠心し、1回洗浄した。ペレットをバッファ
ーA中で再分散し、37℃で15分間インキュベートし、そして遠心した。ペレ
ットをもう1回洗浄し、バッファーA中に蛋白濃度5−10 a+g/mlに再
分散し、そして使用まで一70℃で凍結した。
C2−アドレナリン作動性(adrenergie)受容体への該化合物の結合
性を試験するため、ラットの大脳皮質(cerebral cortex)分析
を用いた。
雄のSprague Dawleyラットを断言して殺し、脳を取り出した。大
脳皮質を5QmM Tris;2mM MgCl4(pH7,4)中でホモジナ
イズし、40.000xgで10分間遠心した。ペレットを1回洗浄し、Tri
s/MgC1z中に再分散し、8ユニッl□/mlのアデノシン・デアミナーゼ
を用いて37℃で30分間インキュベートした。ホモジネートを遠心し、1回洗
浄し、蛋白濃度5 10mg/mlに再分散し、使用まで一700Cで凍結した
。
以下のトリチウム化薬品を各々の受容体試験のための放射性リガンド(radi
oligand)として用いた:ドーパミンD2受容体については[3H]−ス
ビペロン(S piperone) 21−24 Ci/ +nol、ドーパミ
ン受容体容体については[3H] −8CH2339075−85CL/ma+
ol、及びC2−アドレナリン作動性受容体については[3H]−バラアミノク
ロニジン(Para aminoclonidine) 48 52Ci/mm
o10該放射性リガンドは種々の濃度の競合薬品及び適当な膜ソースと一緒に下
記の時間の間インキュベートした:D2受容体については室温で75分間、D、
受容体については37℃で15分間、又はC2受容体については室温で30分間
。
比結合性(specific binding)は1μMブタクラモル(but
aclamol)(Dz) 、1μM 5CH23390(D+) 、又は1μ
Mヨヒンビン(yohimbine) (a りを用いて定義した。更にD2分
析は3H−スピベロンの5−HT、受容体への結合をブロックするため30nM
のケタセリン(Ketaserin)を含有した。
分析は、予め0.1%ポリエチレンイミンに浸漬したフィルター上の24−ボー
ト・ブランデル細胞収穫具(24−port B randell cellh
arvester)を用いて濾過することにより終了させ、そのフィルターを冷
バッファーでの濾過により3回洗浄した。そしてそのフィルターを5mlのシン
チレーシコン瓶に入れ、それに4mlのベックマン・レディー−蛋白(Beck
man Ready−Protefn)を添加し、それぞれの瓶をcpmからd
pmに変換するようにキャリプレートされたBeckman 3801シンチレ
ーシコン計測器中で2分間計測した。結合データはマンソンとロドバード(Mu
nson and Rodbard) (1980)のリガンド・プログラム(
L igand program)を用いて分析した。結果は、データがもし1
部位モデル(one−site model)に最も良く一致するならばKi値
で、或いはもし2部位モデル(two−site 1Iodel)がより良く一
致するならKH及びKL値で与える。
結合試験の結果は以下の表1にまとめる:表1
受容体親和性(Ki、1M)
この表は、上記実施例から選ばれた実施例4の化合物が予想できない高度の選択
性と特異性で、ドーパミンD2受容体への高い親和性をもつことを示している。
強力なドーパミンD2拮抗剤である化合物2−(N−n−プロピル−N−チェニ
ルエチル−アミノ)−5−ヒドロキシテトラリン(U、S、P、4.564.6
28)を比較のために比較化合物として含めである。
D22受容について選択的なドーパミン作動性アゴニストの用途は、この受容体
機能の異常が病気状態に含まれていると考えられているので、最近非常に興味が
もたれている。これらの薬品にみられる副作用(例えば心血管)を減らすために
、Dl及びα2受容体に対するこれらの化合物の影響を最小にするのが望ましい
。
以上本発明の特定の実施態様について記載したが、もちろん多くの自明の改変が
可能であるので本願発明はそれに限定されないと理解され、添付の請求の範囲に
入るいかなる改変も本発明に含まれることを意図している。
要 約 書
本発明は、下記式
式中、R,及びR2はH及びOAよりなる群から選ばれ、ここでAはHであるか
、或いは1〜約12の炭素原子を有する炭化水素基よりなる群から選ばれ、或い
はAは一〇OR,、−CONHRs、又は−COOR,であり、ここでR3は1
〜約12の炭素原子を有する炭化水素基よりなる群から選ばれ、そしてR1,R
1及びR5は場合により1又はそれ以上のハロゲン原子で置換されていてもよく
;XはC1−1,、酸素、硫黄、NH又はNR,よりなる群から選ばれ、ここで
R3は1〜約4の炭素原子を有する低級アルキル基であり;R4はH1R8、C
0OR,、及び−(CHz)n CH(Rv)−Arよりなる群から選ばれ、こ
こでR6はH又はR5であり、nはO又は1〜約4の整数であり、R7はR3、
OR,,0CORs及び【(よりなる群から選ばれ、Arは下記一般式
二こで、Yはヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アジド、アミノ、アシルアミノ、カ
ルボキシアミド、トリフルオロメチル、サルフェート、スルフォンアミド、ハロ
ゲン、炭化水素基及びヘテロ原子置換炭化水素基よりなる群から選ばれ、ここで
該へテロ原子はハロゲン、窒素、酸素、硫黄及びリンよりなる群から選ばれ、該
炭化水素基は1〜約12の炭素原子を含有してなり、aはO又は1〜2の整数で
あり、Wは酸素、硫黄又は窒素である、
で示される基よりなる群から選ばれ:そしてZは2個の水素ラジカル、酸素又は
硫黄を表わす:但し、Zが2個の水素ラジカルを表わすとき、R4はHではあり
えない、
で示される化合物よりなる群から選ばれる化合物、及び上記化合物と薬学的に許
容される賦形剤(vehicle)と含有してなる薬学的組成物を包含する。該
化合物及び組成物は患者、例えば哺乳動物においてドーパミン作動性(dopa
minergic)応答を誘起するのに効果的であり、また緑内障、パーキンソ
ン病、その他を軽減するのに、また体重減少を誘起するのに有用である。
国際調査報告
合衆国バージニア州23227リツチモンド・ウイレイ力ロー
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1.下記式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、R1及びR2はH及びOAよりなる群から選ばれ、ここでAはHであるか 、或いは1〜約12の炭素原子を有する炭化水素基よりなる群から選ばれ、或い はAは−COR5、−CONHR5、又は−COOR5であり、ここでR5は1 〜約12の炭素原子を有する炭化水素基よりなる群から選ばれ、そしてR1、R 2及びR5は場合により1又はそれ以上のハロゲン原子で置換されていてもよく ;XはCH2、酸素、硫黄、NH又はNR3よりなる群から選ばれ、ここでR3 は1〜約4の炭素原子を有する低級アルキル基であり;R4はH、R3、COO R6、及び−(CH2)n−CH(R7)−Arよりなる群から選ばれ、ここで R6はH又はR3であり、nは0又は1〜約4の整数であり、R7はR3、OR 3、OCOR3及びHよりなる群から選ばれ、Arは下記一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、 化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、 表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があ ります▼ここで、Yはヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アジド、アミノ、アシルア ミノ、カルボキシアミド、トリフルオロメチル、サルフエート、スルフオンアミ ド、ハロゲン、炭化水素基及びヘテロ原子置換炭化水素基よりなる群から選ばれ 、ここで該ヘテロ原子はハロゲン、窒素、酸素、硫黄及びリンよりなる群から選 ばれ、該炭化水素基は1〜約12の炭素原子を含有してなり、aは0又は1〜2 の整数であり、Wは酸素、硫黄又は窒素である、 で示される基よりなる群から選ばれ;そしてZは2個の水素ラジカル、酸素又は 硫黄を表わす:但し、Zが2個の水素ラジカルを表わすとき、R4はHではあり えない、 で示される化合物の立体異性体又はその混合物よりなる群から選ばれる化合物。 2.R1がHであり:R2がOAであり、ここでAはHであるか或いはフェニル 及びアルキル基よりなる群から選ばれ、或いはAは−COR5、−CONHR5 又は−COOR5であり、ここでR5はメチル、t−ブチル、フェニル、O−メ チルフェニル、O−クロロベンジル、P−イソプロピルフェニル及びO,P−ジ クロロフェニルよりなる群から選ばれ:R3はメチル、エチル、又はプロピルで あり;XはO又はSであり;Zは酸素又は2個の水素ラジカルであり;そしてR 4はベンジル、フエネチル、ナフチルメチル、ナフチルエチル、2−チエニルメ チル、2−チエニルエチル、及び2.5−ジメチルピロリルエチルよりなる群か ら選ばれる請求の範囲第1項に記載の化合物。 3.Xが酸素である請求の範囲第2項に記載の化合物。 4.R4がベンジル、フエネチル、及び2,5−ジメチルピロリルエチルよりな る群から選ばれる請求の範囲第3項に記載の化合物。 5.R3がプロピルである請求の範囲第4項に記載の化合物。 6.R1がHであり、R2がOHである請求の範囲第5項に記載の化合物。 7.R2が環系のC9位に位置する請求の範囲第6項に記載の化合物。 8.環融合(ring fusion)がトランスである請求の範囲第5項に記 載の化合物。 9.R4がベンジルである請求の範囲第8項に記載の化合物。 10.トランス−3,4,4a,5,6,10b−ヘキサヒドロ−3−(フェニ ルメチル)−4−プロピル−2H−ナフト[1,2−b]−1,4−オキサジン −9−オール、又はその薬学的に許容される塩。 11.活性成分としての、正、負又は零(0)の光学活性を有する、下記式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、R1及びR2は独立にH及びOAから選ばれ、ここでAはHであるか、或 いは1〜約12の炭素原子を有する炭化水素基よりなる群から選ばれ、或いはA は−COR5、−CONHR5、又は−COOR5であり、ここでR5は1〜約 12の炭素原子を有する炭化水素基よりなる群から選ばれ、そしてR1、R2及 びR5は場合により1又はそれ以上のハロゲン原子で置換されていてもよく;X はCH2、酸素、硫黄、NH又はNR3よりなる群から選ばれ;R3は1〜約4 の炭素原子を有する低級アルキル基であり;R4はH、R3、COOR6、及び −(CH2)n−CH(R7)−Arよりなる群から選ばれ、ここでR6はH又 はR3であり、nは0又は1〜約4の整数であり、R7はR3、OR3、OCO R3及びHよりなる群から選ばれ、Arは下記一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、 化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、 表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があ ります▼ここで、Yはヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アジド、アミノ、アシルア ミノ、カルボキシアミド、トリフルオロメチル、サルフエート、スルフオンアミ ド、ハロゲン、炭化水素基及びヘテロ原子置換炭化水素基よりなる群から選ばれ 、ここで該ヘテロ原子はハロゲン、窒素、酸素、硫黄及びリンよりなる群から選 ばれ、該炭化水素基は1〜約12の炭素原子を含有してなり、aは0又は1〜2 の整数であり、Wは酸素、硫黄又は窒素である、 で示される基よりなる群から選ばれ:そしてZは2個の水素ラジカル、酸素又は 硫黄を表わす;但し、Zが2個の水素ラジカルを表わすとき、R4はHではあり えない、 で示されるドーパミン作動性活性を有する化合物の立体異性体又はその混合物よ りなる群から選ばれる化合物の1又はそれ以上と、適切な不活性な薬学的に許容 される賦形剤(vehicle)とを含有してなる薬学的組成物。12,R1が Hであり;R2がOAであり、ここでAはHであるか或いはフェニル及びアルキ ル基よりなる群から選ばれ、或いはAは−COR5、−CONHR5又は−CO OR5であり、ここでR5はメチル、t−ブチル、フェニル、O−メチルフェニ ル、O−クロロベンジル、P−イソプロピルフェニル及びO,P−ジクロロフェ ニルよりなる群から選ばれ;R3はメチル、エチル、又はプロピルであり;Xは O又はSであり;Zは酸素又は2個の水素ラジカルであり;そしてR4はベンジ ル、フエネチル、ナフチルメチル、ナフチルエチル、2−チエニルメチル、2− チエニルエチル、及び2,5−ジメチルピロリルエチルよりなる群から選ばれる 請求の範囲第11項に記載の組成物。 13.Xが酸素である請求の範囲第12項に記載の組成物。 14.R4がベンジル、フエネチル、及び2,5−ジメチルピロリルエチルより なる群から選ばれる請求の範囲第13項に記載の組成物。 15.R3がプロピルである請求の範囲第14項に記載の組成物。 16.R1がHであり、R2がOHである請求の範囲第15項に記載の組成物。 17.R2が環系のC9位に位置する請求の範囲第6項に記載の組成物。 18.環融合(ring fusion)がトランスである請求の範囲第15項 に記載の組成物。 19.R4がベンジルである請求の範囲第18項に記載の組成物。 20.該化合物がトランス−3,4,4a,5,6,10b−ヘキサヒドロ−3 −(フェニルメチル)−4−プロピル−2H−ナフト[1,2−b]−1,4− オキサジン−9−オール、又はその薬学的に許容される塩である請求の範囲第1 1項に記載の組成物。 21.正、負又は零の光学活性を有する、下記式▲数式、化学式、表等がありま す▼ 式中、R1及びR2はH及びOAよりなる群から選ばれ、ここでAはHであるか 、或いは1〜約12の炭素原子を有する炭化水素基よりなる群から選ばれ、或い はAは−COR5、−CONHR5、又は−COOR5であり、ここでR5は1 〜約12の炭素原子を有する炭化水素基よりなる群から選ばれ、そしてR1、R 2及びR5は場合により1又はそれ以上のハロゲン原子で置換されていてもよく :XはCH2、酸素、硫黄、NH又はNR3よりなる群から選ばれ、ここでR3 は1〜約4の炭素原子を有する低級アルキル基であり;R4はH、R3、COO R6、及び−(CH2)n−CH(R7)−Arよりなる群から選ばれ、ここで R6はH又はR3であり、nは0又は1〜約4の整数であり、R7はR3、OR 3、OCOR3及びHよりなる群から選ばれ、Arは下記一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、 化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、 表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があ ります▼ここで、Yはヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アンド、アミノ、アシルア ミノ、カルボキシアミド、トリフルオロメチル、サルフエート、スルフオンアミ ド、ハロゲン、炭化水素基及びヘテロ原子置換炭化水素基よりなる群から選ばれ 、ここで該ヘテロ原子はハロゲン、窒素、酸素、硫黄及びリンよりなる群から選 ばれ、該炭化水素基は1〜約12の炭素原子を含有してなり、aは0又は1〜2 の整数であり、Wは酸素、硫黄又は窒素である、 で示される基よりなる群から選ばれ;そしてZは2個の水素ラジカル、酸素又は 硫黄を表わす;但し、Zが2個の水素ラジカルを表わすとき、R4はHではあり えない、 で示される、ドーパミン作動性(dopaminergic)活性を有する化合 物の立体異性体又はその混合物よりなる群から選ばれる化合物の1又はそれ以上 の有効量を患者に投与する工程を含んでなる、ドーパミン作動性応答を誘起する 方法。 22.R1がHであり:R2がOAであり、ここでAはHであるか或いはフェニ ル及びアルキル基よりなる群から選ばれ、或いはAは−COR5、−CONHR 5又は−COOR5であり、ここでR5はメチル、t−ブチル、フェニル、O− メチルフェニル、O−クロロベンジル、P−イソプロピルフェニル及びO,P− ジクロロフェニルよりなる群から選ばれ;R3はメチル、エチル、又はプロピル であり:XはO又はSであり;Zは酸素又は2個の水素ラジカルであり;そして R4はベンジル、フエネチル、ナフチルメチル、ナフチルエチル、2−チエニル メチル、2−チエニルエチル、及び2,5−ジメチルピロリルエチルよりなる群 から選ばれる請求の範囲第21項に記載の方法。 23.Xが酸素である請求の範囲第22項に記載の方法。 24.R4がベンジル、フエネチル、及び2,5−ジメチルピロリルエチルより なる群から選ばれる請求の範囲第23項に記載の方法。 25.R3がプロピルである請求の範囲第24項に記載の方法。 26.R1がHであり、R2がOHである請求の範囲第25項に記載の方法。 27.R2が環系のC9位に位置する請求の範囲第26項に記載の方法。 28.環融合(ring fusion)がトランスである請求の範囲第25項 に記載の方法。 29.R4がベンジルである請求の範囲第28項に記載の方法。 30.該化合物がトランス−3,4,4a,5,6,10b−ヘキサヒドロ−3 −(フェニルメチル)−4−プロピル−2H−ナフト[1,2−b]−1,4− オキサジン−9−オール、又はその薬学的に許容される塩である請求の範囲第2 1項に記載の方法。 31.下記式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、R1及びR2はH及びOAよりなる群から選ばれ、ここでAはHであるか 、或いは1〜約12の炭素原子を有する炭化水素基よりなる群から選ばれ、或い はAは−COR5、−CONHR5、又は−COOR5であり、ここでR5は1 〜約12の炭素原子を有する炭化水素基よりなる群から選ばれ、そしてR1、R 2及びR5は場合により1又はそれ以上のハロゲン原子で置換されていてもよく ;XはCH2、酸素、硫黄、NH又はNR3よりなる群から選ばれ、ここでR3 は1〜約4の炭素原子を有する低級アルキル基であり;R4はH、R3、COO R6、及び−(CH2)n−CH(R7)−Arよりなる群から選ばれ、ここで R6はH又はR3であり、nは0又は1〜約4の整数であり、R7はR3、OR 3、OCOR3及びHよりなる群から選ばれ、Arは下記一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、 化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、 表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があ ります▼ここで、Yはヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アジド、アミノ、アシルア ミノ、カルボキシアミド、トリフルオロメチル、サルフエート、スルフオンアミ ド、ハロゲン、炭化水素基及びヘテロ原子置換炭化水素基よりなる群から選ばれ 、ここで該ヘテロ原子はハロゲン、窒素、酸素、硫黄及びリンよりなる群から選 ばれ、該炭化水素基は1〜約12の炭素原子を含有してなり、aは0又は1〜2 の整数であり、Wは酸素、硫黄又は窒素である、 で示される基よりなる群から選ばれ;そしてZは2個の水素ラジカル、酸素又は 硫黄を表わす;但し、Zが2個の水素ラジカルを表わすとき、R4はHではあり えない、 で示される化合物の立体異性体又はその混合物よりなる群から選ばれる化合物の 1又はそれ以上の有効量を哺乳動物に投与する工程を含んでなる、人を包含する 哺乳動物において緑内障、パーキンソン病、精神***症を軽減し或いは体重減少 を誘起するための方法。 32.R1がHであり;R2がOAであり、ここでAはHであるか或いはフェニ ル及びアルキル基よりなる群から選ばれ、或いはAは−COR5、−CONHR 5又は−COOR5であり、ここでR5はメチル、t−ブチル、フェニル、O− メチルフェニル、O−クロロベンジル、P−イソプロピルフェニル及びO,P− ジクロロフェニルよりなる群から選ばれ:R3はメチル、エチル、又はプロピル であり;XはO又はSであり:Zは酸素又は2個の水素ラジカルであり;そして R4はベンジル、フエネチル、ナフチルメチル、ナフチルエチル、2−チエニル メチル、2−チエニルエチル、及び2,5−ジメチルピロリルエチルよりなる群 から選ばれる請求の範囲第31項に記載の方法。 33.Xが酸素である請求の範囲第32項に記載の方法。 34.R3がプロピルであり、R2が環系のC9位に位置し、R4がベンジルで ある請求の範囲第33項に記載の方法。 35.該化合物がトラシス−3,4,4a,5,6,10b−ヘキサヒドロ−3 −(フェニルメチル)−4−プロピル−2H−ナフト[1,2−b]−1,4− オキサジン−9−オール、又はその薬学的に許容される塩である請求の範囲第3 4項に記載の方法。 36.下記一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される化合物を、下記一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、R8はH又は最大約10の炭素原子を有する炭化水素基を表わす、 で示される(アルフア)ハロゲン化酢酸誘導体と反応させることを含んでなる下 記式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、R1及びR2はH及びOAよりなる群から選ばれ、ここでAはHであるか 、或いは1〜約12の炭素原子を有する炭化水素基よりなる群から選ばれ、或い はAは−COR5、−CONHR5、又は−COOR5であり、こごでR5は1 〜約12の炭素原子を有する炭化水素基よりなる群から選ぼれ、そしてR1、R 2及びR5は場合により1又はそれ以上のハロゲン原子で置換されていてもよく ;Mは、酸素及び硫黄よりなる群から選ばれ、R3は1〜約4の炭素原子を有す る低級アルキル基であり;R4はH、R3、COOR6、及び−(CH2)n− CH(R7)−Arよりなる群から選ばれ、ここでR6はH又はR3であり、n は0又は1〜約4の整数であり、R7はR3、OR3、OCOR3及びHよりな る群から選ばれ、Arは下記一般式▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、 化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、 表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があ ります▼▲数式、化学式、表等があります▼ここで、Yはヒドロキシ、ニトロ、 シアノ、アジド、アミノ、アシルアミノ、カルボキシアミド、トリフルオロメチ ル、サルフエート、スルフオンアミド、ハロゲン、炭化水素基及びヘテロ原子置 換炭化水素基よりなる群から選ばれ、ここで該ヘテロ原子はハロゲン、窒素、酸 素、硫黄及びリンよりなる群から選ばれ、該炭化水素基は1〜約12の炭素原子 を含有してなり、aは0又は1〜2の整数であり、Wは酸素、硫黄又は窒素であ る、 で示される基よりなる群から選ばれるものである、で示される化合物の群から選 ばれる化合物の製造方法。 37.請求の範囲第36項の反応生成物を還元し、下記一般式▲数式、化学式、 表等があります▼ で示される化合物を得ることを更に含んでなる請求の範囲第36項に記載の方法 。 38.R4がHであり、且つ反応生成物を下記一般式R4X′′ 式中、R4はHではなく、またX′′はC1、Br及びIよりなる群から選ばれ るものである、 で示されるアルキル化剤でアルキル化する請求の範囲第36項に記載の方法。 39.R1及びR2の少くとも1つがOAであり(ここで、Aは炭化水素基であ る)、且つ請求の範囲第36項の反応生成物を反応させてAがHである化合物を 得る請求の範囲第36項に記載の方法。 40.Mが酸素である請求の範囲第36項に記載の方法。
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