JPH05507497A - 成長ホルモン結晶及びこのようなgh―結晶の製造方法 - Google Patents
成長ホルモン結晶及びこのようなgh―結晶の製造方法Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
成長ホルモン結晶及びこのようなG11−結晶の製造方法発明の分野
本発明は陽イオンの存在下において成長ホルモン結晶を製造する方法、新規なる
成長ホルモン結晶、及びこのようなJ9r規なる結晶を含む薬品製剤に関する。
発明の背景
人間及び一般の家畜に由来する成長ホルモン(GH)は、下垂体部質、炭水化物
及び脂質の代謝の調節にも関与する重要なホルモンである。
この40年間以上にわたって多大なる注目があらゆる種に由来する成長ホルモン
の生化学機能の解明に向けられてきた。このタンパク質の分子機能におけるこの
悪心の理由は獣医学及び医学的環境の両方からの商業的感心に基づ<、GH遺伝
子は現在クローン化されており、そしてヒト成長ホルモン(hGH)及びMet
−hGHは現在細菌及び哺乳類細胞培養物の両方の利用を介して生体合成的に製
造されている。
GHの薬品製剤は不安・定になりがちである。劣化生成物、例えば脱アミド化又
はスルホキシド化生成物、並びにダイマー又はポリマー形態が生ずる−特にIJ
の溶液において、従って、現在GFIは凍結乾燥され、そして使用開始前に患者
によって再形成されるまでこの凍結乾燥状態において4°Cで保存されている。
再形成せしめた製剤は好ましくは溶液の中での劣化を最小とするために4 ’C
で保存される。しかしながら、約14日間の期間にまでわたりうろこのような保
存の間に若干の劣化が生じうる。従って、より安定なGHの製剤が当業界におい
て要望されている。
更に、GH製剤の製造において凍結乾燥工程を除くことは有利であろう、凍結乾
燥は時間及び費用のかかる処理であり、そして凍結乾燥庫の容量に起因してしば
しば規制された工程でもある。
本発明は、上記した要望がGl’lの製造における結晶化工程によって満たされ
るという驚くべき認識に基づいている。
結晶化にとって十分な量において容易に獲得できるにもかかわらず、GHは今ま
でのところ効果的に結晶化されていない、微小結晶又はアモルファス物質が種々
の起源から報告されている: (Jonesら著、BIo−TechnoIog
y (1987) 5.499−500s Wilheiseら著、J、Bio
l。
Chew(1984)176.735−745; C1arkson ら著、J
、Mo1.Biol、 (1989)208゜719−721;及びBe1lら
著、J、Biol 、Chem、 (1985)260.8520−8525)
。
懇情法がこの目的にとっての利用において最も一般的な方法である。成長ホルモ
ン製剤における不均質性に明らかに起因して、結晶の大きさ及び形態は大いに変
化することが報告されている。最も大きい結晶はJones ら(1987)に
より報告されている。彼らの成功実験に関して、彼らは中性pHのポリエチレン
グリコール3500とベーターオクチルグルコシドの混合物を利用している。
C1arksonら(1989)は、低級アルコールとアセトンの利用が種々の
形態の0.001〜0.005立方−一の結晶の生成を可能とすることを報告し
ている。しかしながらどの公知の方法もGH結晶の商業的製造に適当でなく、そ
の理由は数週間から1年までの成長時間が必要とされる事実に起因する。
獣医学的利用のために二価イオン及び油の混合物の中で中成長ホルモンが製剤化
されている(EP 343696号)、脂質の存在下において、牛又は羊成長ホ
ルモンのいづれかにZncItを添加することによって、長期放出製剤を形成す
るような定まっていない粒子が製造されている。成長ホルモン分子当り1〜4個
のZn分子が捕捉されるような手法において成長ホルモンを分散させている。こ
の溶液は高いpH(9,5)で種々の濃度の変性溶質(1〜4Mの尿素)の存在
下において調製されている。hGHによるこの工程の再現は、この手法では結晶
を製造することができないことを示した。
論文より、結晶工程中の二価陽イオンの存在は、分析の際に優れた配向性を可能
とするのみでなく、インスリンの結晶化のための物理学的条件の改善を可能とす
ることがよく知られている(例えば米国特許第2,174,862号)。ところ
で成長ホルモンはインスリンよりも3倍大きく、従って全体的に異なるコンホメ
ーションを有している。驚くべきことに、hGHを含むf4液への陽イオンの添
加は成長ホルモンの安定な均一な結晶を高収量において生しせしめることを可能
とする。更に、高品質のhGH結晶の形成にとって利用される時間は比較的短い
。
発明の概要
その最も広い観点において、本発明はGO又はGH誘導体の陽イオン結晶の製造
のための方法に関連し、この方法は以下の段階:a)pH5〜8でGW又はその
誘導体の溶液に無機又はfil的性質の陽イオンを加え、
b)約O〜30゛Cの温度で結晶を成長させ、そしてC)既知の手段によりこの
陽イオン結晶を単離することを含んで成る。
本明細書において、GHは人間、牛、豚、羊、サケ、マス、又はマグロを含む全
ての種のGHを包含することを意図とする。GH誘導体はタンパク質配列におけ
る若干の変異を伴う人間又は動物の種のGHをる。更には成長ホルモン及びその
誘導体の短縮型、並びにタンパク質のN−及び/又はC−末端にアミノ酸残基が
付加されている成長ホルモン、例えばMet−hGHを包含する。
本発明に関する方法は、はじめて化学的に安定であり、且つ均一な陽イオン−G
H結晶を製造することを可能にした。更に、本性は要望に従って成長ホルモンの
大小両方の結晶の製造が可能である。
段階a)におけるpHは好ましくは5.0〜7.5、より好ましくは5.0〜6
.8、更により好ましくは5.8〜6.5、そして最も好ましくは6.0〜6.
5である。
本発明の好ましい態様に関して、該成長ホルモンは人間性(humannatu
re)である。
該陽イオンは無機又は存機的性質でありうる。二価陽イオンが好ましく、そして
そのうちで無機陽イオン、例えばZn〜が安定なG8結晶の迅速な形成に適する
ことが見い出されている。これらの陽イオンの混合物も利用できる。
該陽イオンはよく規定された結晶の迅速且つ効率的な形成を提供するような量に
おいて添加すべきである。添加する陽イオンの量の上@値は、かなりの量のアモ
ルファス物質の無秩序な沈殿を生じせしめるであろう量である。
Zn”を用いる場合、適当な濃度は典型的には0.2〜10モルZn”1モルG
Oであろう。しかしながら、この結晶反応混合物が多少の陽イオンと結合できる
(例えば錯体の形態において>tS衝剖又はその他の化学物を含んでいるとき、
この多少の陽イオンが結晶過程にとって有用とならないため、より高い4度の陽
イオンが必要とされるでことが好ましく、Zn″4とGllのモル比は約0.2
〜約10、好ましくは約0.5〜約5、そしてより好ましくは約0.5〜約2で
あろう。
本発明の好ましい態様において、段階a)に有機溶媒又は有機溶媒の混合物を加
える。この有機溶媒は短鎖の脂肪族、環式又は芳香族アルコール及びケトンより
成る群から選ばれる。適当な有機溶媒はアセトン、メタノール、エタノール及び
2−プロパツールである。
好ましい有機溶媒はエタノール又はアセトンである。を機溶媒の濃度は0.1〜
50容量%、好ましくは0.1〜30容量%、より好ましくは0.1〜20容量
%、更により好ましくは5〜15容量%、そして最も好ましくは6〜12容量%
である。
末法は大量溶液中の結晶の形成に基づいて、問題の成長ホルモンの迅速且つ効率
的な下流処理(downstream processing)として利用され
うる。
本発明はGl(又はGl(誘導体の新規なる陽イオン結晶にも関連する。
該結晶は好ましくはhGH結晶又はhGH誘導体の結晶である。該陽イオンは好
ましくはZn”であり、そしてZn”とGHとのモル比は典型的には約0.2〜
10、好ましくは0.5〜5、そしてより好ましくは0.5〜2.0である。結
晶の大きさはZn”対GHの比、並びにこの方法において用いる溶媒の選択及び
含有量に依存するであろう。
本発明に関するhGIl結晶は試験管内及び生体内試験において、可溶化1+G
841準品と類似の体物的な効力を有することが示された。従って新規なるIJ
結晶は商業的に入手できるhGII製剤と同じ適用に関して利用されうる。
新規なるGH結晶を含む薬品製剤は典型的には溶液又は懸/@吻であり、そして
薬学的hGH製剤のために利用されている通常の補助剤及び添加剤、例えば緩衝
剤、グリセロール及び防腐剤を含みうる。この製剤は市販のhG[I @剤と同
じ方法において投与されうる。該結晶は乾燥結晶品として製剤化されてもよく、
これは従って使用開始前に再形成されうる。
新規なるGH結晶を含む薬品製剤は驚くべきことに、商業的に入手できるGHか
ら作られた製剤と比べて非常に高い化学的安定性を有する。
従って本発明は特に患者にとってより便利な薬品製剤の製造の可能性を提供する
。懸濁物におけるこの結晶の高い安定性に起因して、本発明は例えば、使用前に
患者によって再形成されることを必要としないであろう、懸濁物の形態にあるす
ぐに使用できる薬品製剤の製造を可能とする。
本発明の更なる観点において、GHの製造及び精製目的のための有利な手段を提
供する。
発明の詳細な説明
任意の起源であってよく、且つ所望するならば溶液中に誘導されている出発材料
である成長ホルモンを約0.1mg 7m1以上、より好ましくは約4〜7sg
/wl、そして最も好ましくは約6mg/slの濃度に調整する。このpHは6
.0〜6.3であることが好ましい。
上記の溶液に有機溶媒を加えてよい、好ましい有機溶媒はエタノールであり、そ
の濃度は0.1〜20%、好ましくは5〜15%、そして最も好ましくは6〜1
2%において変えることができる。
エタノールの代わりに、又はそれと−緒にその他の溶媒、例えばアセトン、メタ
ノールもしくはプロパツールを単独で、又は混合物として1〜50%の範囲内の
濃度において利用してよい。
次にここで得られる溶液に、!4機もしくは有機的性質の陽イオン、又はその混
合物を加える。
好ましい陽イオンはZn”−であり、これは通常は0.5〜10モル1モルGH
1好ましくは1.0〜3.0モル1七ルGH1より好ましくは1.1〜2.2モ
ル1七ルGll、そして最も好ましくは1.2〜2.0モル1七ルGRの濃度に
おいて用いらるれであろうゆ
Zn”以外の無機的陽イオンを用いるとき、その濃度は0.5〜10モル1モル
GHで変えられうる。
次に結晶を1〜1.20時間、好ましくは5〜72時間、最も好ましくは20〜
48時間の期間にわたり、0〜30°C1好ましくは4〜25°Cの温度で成長
させる。
この結晶を遠心又は濾過によって回収し、次いで残留有機溶媒を除去するために
洗浄及び/又は凍結乾燥してよい。
乾燥結晶又は懸濁物中の結晶の薬品製剤がこれより、種々の選ばれた緩衝剤及び
その他の薬学的に受け入れられている添加剤を用いて製剤化されうる。
本発明を限定ではない以下の実施例により更に説明する:実施例1
製造した*6mg7m1の濃度のbl、)l溶液500 mlを10mMのリン
酸緩衝液(lvaL、po、)中でインキュベートし、そして)12PO4によ
りpH6,1に調整した。最終濃度が10%(容量)となるまでアセトンを加え
、次いで0.08mgのZnAct 、2LO/ml (1,34モルZn”1
モルhG)f )の最終濃度となるまで酢酸亜鉛溶液を加えた。
ここで得られる溶液を15°Cで20時間放置し、これによって結晶を形成させ
た。
その後、この結晶を回収し、そしてアセトンを含まない結晶化緩衝液によって3
回洗った。結晶化は顕微鏡により検査し、そして結晶の大きさは8〜12μmで
あると測定された。顕微鏡写真をR1に示す。
hGl(の結晶の収率は、洗浄した結晶を7Mの尿素に可溶化し、次いでイオン
変換HPLC分析することによって決定した。 ゛収率は50%以上であった。
実施例2
実施例1を繰り返したが、ただしhGHO代わりにNet−hGRを用いた。こ
の工程により回収した結晶は、hGHによって得られたものと形態及び大きさに
おいて同じであった。収率は50%以上であった。
実施例3
実施例1も繰り返したが、ただしアセトンの添加を省いた。この工程から得られ
るhGHの結晶は、実施例1がら得られた結晶よりもがなり小さく、2um以下
であった。
実施例4
アセトンをエタノールで代替し、そして成長期間中の温度を15℃の代わりに2
0°Cとした条件のもとて実施例1を繰り返した。その他の全ての実験条件は実
施例1に記載のものと同一である。エタノール濃度を変えることにより、その最
適濃度は7.5%(容量)であることが見い出せた。最初の16時間にわたる結
晶化の後にこの母液に更に4%(容量)のエタノールを添加し、そして結晶温度
を16時間にわたって20°Cから10’Cに下げたとき、収率は>80%に上
昇した。
結晶の大きさは3〜6amであり、その形態は実施g41に詳細のものと類イ以
していた。
実施例5
匝り級益 のZn 八〇 の
実施例1を繰り返したが、ただしアセトンの代わりに7.5%(容して1抛門の
リン酸緩衝液で1回洗った。pifをNaOHによって8.0にまで上昇させる
ことによって結晶を可溶化させた。このhG[lをイオン交換HPLCにより、
又はUV測定によって測定した。Ztv4度は原子吸収に蛯よって測定し、そし
て得られる結果を全結晶懸濁物に間して得られた値と比べた。結合Zn対hGH
の比はhGIlのモル当り1.9モルのZnであることが見い出せた。
実施例6
hlJをA・・口 の よ
実施例5に記載の通りに結晶を成長させ、そして4°Cで保存した。
次にこの結晶を遠心によって単離し、次いで母液を除去した0次にこの結晶を一
夜凍結乾燥させ、残留有機溶媒を有さない乾燥結晶を得た。乾燥結晶の薬品懸濁
物を以下の組成に従って調製した:hGH結晶 1.3 mg/m1
NaHzPOa 、 2HzO3,Omg/m1Zn(Ac)z 、 HzOO
,1mg/mlグリセロール 15.0−g / m lベンジルアルコ−
p8を6.2に調整。
実施例7
実施例6を繰り返したが、ただしZn (Ac)z, HzOを省き、以下の組
成の懸濁物を得た:
hGH結晶 1.3sg/ml
NaH.POa 、2HzO 3.O mg/wlグリセロール 15.0 m
g/ml
ベンジルアルコール 15.O mg1国1pHを6.2に調整。
実施例8
実施例6と同じ方法において結晶を処理し、そして以下の懸濁物を製剤化した:
hGH結晶 1.3 mg/m1
MaHzPO* 、 2Hz0 2.5 mg/IllNaCI 5.7 mg
/ml
ベンジルアルコール 15.0眉g 71m Ip[lを6.2に調整。
実施例9
実施例6と同し方法において結晶を処理し、そして以下のM濁物を製剤化した:
hGH結晶 1.3−g/sl
NaHxPO4 + 28!0 2.14mg/mlNaCl 9.0 mg/
ml
pHを6.1に調整。
実施例10
ユi区腋
本発明に従って調製したhG)I結晶の生体内生物学的効力を評価するため、下
垂体を切除したラットを用いて脛骨試験を行った。この試験はEuropean
Pharmacopoeiaに詳細の方法に従って行った。
例1に従って製造し、そして例9に従って製剤として製剤化した、それぞれ41
11に相当する評価値を含んでいる2種類のhGH結晶製剤(F−7とF−8)
を溶解せしめた標$hGH W剤に対して試験した。
以下の結果が得みれた:
表 1
製剤F−7及びF−8の効力
試験製剤 効力 11j/バイアル 95%信頼限界標準に対する% 標準に対
する%
F − 7 90.1 3.9 87.6 −114.1F − 8 103.
8 4.、5 90.6 −110.41ii準hGH 1986 =100.
0 = 4.IJP−寞施した試験から、本発明に関するhGH結晶は可溶化h
GH標準品と等しい生物学的効力を有し、従って通常の可溶化hGHと同等な生
物学的有用性を有するであろうことが考えられうる。
実施例11
実施例5に記載の通りにt+GH結晶を成長させた.使用直前にこの結晶を遠心
にかけ、次いで、母液を除去し、そしてこの結晶を無菌の1.OmMのNaHz
POaに再懸濁して最終濃度が0.16mghGH /1ml懸濁物となるよう
にして懸濁物を調製した。
重量増加試験においてこのhGH結晶製剤の効力を評価するのにこの懸濁物を利
用した。この試験はEuropean Pharmacopoeiaに記載の方
法に従って行ったが、ただし生物学的応答を最高にするために投与期間を10日
までに延長した。
二Meltのh(J結晶製剤を用い、それぞれは対抗して試験した成長ホルモン
標準品の製剤と同じhGHタンパク質量を含んでいた。この!lI準品は形成さ
せた凍結乾燥hGH製剤である。全ての動物は同量のhGHを受け取った。
hGH結晶製剤の効力は標準品の92.6%であることが見い出せた。
95%の信頼限界は標準品の79. 1−126.4%であった。
従ってhGII結晶製剤は、可溶化hGHI準品と同等な生物学的効力を有する
ことが示された。
実施例12
22 − 24°Cにて6ケ シこわた 懸゛ において したhGH目の玄足
ユ
実施例1に記載の通りに結晶を形成せしめたが、ただしアセトンを10%ではな
く7.5%(容量)で加えた。
結晶を母液の中で22 − 24°Cで6ケ月間にわたって懸濁状態において維
持した。遠心によってhGH結晶のサンプルを取り出し、アセトンを含まない結
晶化緩衝液で一回洗い、そしてpifを8−0に上昇させることにより可溶化せ
しめた。
デスアミド及び***形態、又はダイマー及びポリマーそれぞれの検出のために、
この可溶化hGH結晶をイオン交換RPLC及びGPCの分析にかけた。
このデーターを25°Cで32日間保存した再形成凍結乾燥hGH製剤のそれと
比べたとき、再形成hGH結晶におけるhGllのメインビークは比較条件のも
とで保存した。再形成凍結乾燥hGHより優れていた。
(表2参照)。
表2
再形成hGH結 晶
保 存 25℃で32日 22−24°Cで6ケ月IE−HPLC(%) 71
.2 92.3ダイマー(%) Q、7 1.2
ポリマー(%) 0.3 0.3
デスアミド(%) 25.9 5.0
ジデスアミド(%) 2.9 18
***型(%) −
要釣書
化学的に安定であり、且つ生物学的に活性な成長ホルモン結晶を製造する方法、
及びこのような成長ホルモン結晶を含む薬品製剤のための方法。
補正書の翻訳文提出書
(特許法第184条の8)
平成5年1月12日
Claims (23)
- 1.GH又はGH誘導体の陽イオン結晶の製造のための方法であって、以下の段 階: a)pH5〜8のGH又はその誘導体の溶液に無機又は有機的性質の隔イオンを 添加し、 b)約0〜約30℃の温度で結晶を成長させ、そしてc)既知の手段によって陽 イオン結晶を単離することを含んで成る方法。
- 2.段階a)におけるpHが5.0〜7.5、好ましくは5.0〜6.8である 請求の範囲1に記載の方法。
- 3.段階a)におけるpHが7以下である、請求の範囲1に記載の方法。
- 4.段階a)におけるpHが5.8〜6.5、好ましくは6.0〜6.5である 、請求の範囲1に記載の方法。
- 5.有機溶媒又は有機溶媒の混合物を段階a)において加える、前記の請求の範 囲のいづれか1項に記載の方法。
- 6.有機溶媒が短鎖の脂肪族、環式又は芳香族アルコール又はケトンより成る群 から選ばれる、請求の範囲5に記載の方法。
- 7.有機溶媒がアセトン、メタノール、エタノール及び2−プロパノールより成 る群から選ばれる、請求の範囲6に記載の方法。
- 8.有機溶媒がエタノール又はアセトンである、請求の範囲7に記載の方法。
- 9.有機溶媒を約0.1〜約50容量%の濃度において加える、請求の範囲5〜 8のいづれか1項に記載の方法。
- 10.有機溶媒を0.1〜30%、好ましくは0.1〜20%、より好ましくは 5〜15%、そして最も好ましくは6〜12%の濃度において加える、請求の範 囲9に記載の方法。
- 11.陽イオンが二価陽イオンである、前記の請求の範囲1〜10のいづれか1 項に記載の方法。
- 12.二価陽イオンがZn++である、請求の範囲11に記載の方法。
- 13.Zn++を、アモルファス物質の無秩序な沈殿にとって限界である濃度以 下において加える、請求の範囲12に記載の方法。
- 14.Zn++を0.5〜10モルZn++/モルGHの濃度において加える、 請求の範囲13に記載の方法。
- 15.Zn++の濃度が1.0〜3.0モルZn++/モルGH、より好ましく は1.1〜2.2モルZn++/モルGH、そして最も好ましくは1.2〜2. 0モルZn++/モルGHである、請求の範囲14に記載の方法。
- 16.成長ホルモンがhGH又はその誘導体である、前記の請求の範囲のいづれ か1項に記載の方法。
- 17.段階b)における温度が約4℃〜約25℃である、前記の請求の範囲のい づれか1項に記載の方法。
- 18.GH又はGH誘導体の陽イオン結晶。
- 19.成長ホルモンがhGH又はその誘導体である、請求の範囲17に記載の結 晶。
- 20.陽イオンがZn++である、請求の範囲17又は18に記載の結晶。
- 21.Zn++とGHのモル比が約0.2〜約10、好ましくは約0.5〜5、 そしてより好ましくは約0.5〜2.0である、請求の範囲19に記載の結晶。
- 22.請求の範囲16〜20のいづれか1項に記載の結晶を含むことを特徴とす る薬品製剤。
- 23.GHの製造における精製及び/又は単離工程としての請求の範囲1〜15 に記載の結晶化方法の利用。
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