JPH05506236A

JPH05506236A - 環状ヒドロキサム酸およびその用途

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Publication number: JPH05506236A
Application number: JP91508185A
Authority: JP
Inventors: ベックストリョム、レイヨ; ホンカネン、エルッキ; ラアスマヤ、アツォ; リンデン、インゲ―ブリット
Original assignee: オリオン―ユヒチュメ　オサケ　ユキチュア
Priority date: 1990-04-26
Filing date: 1991-04-26
Publication date: 1993-09-16
Anticipated expiration: 2016-11-12
Also published as: ES2078519T3; FI924839A; JP3227155B2; GB9009395D0; WO1991016303A1; DE69113455D1; ZA912886B; AU7777491A; FI924839A0; FI100052B; ATE128462T1; EP0526535A1; DE69113455T2; US5356923A; GR3017821T3; EP0526535B1; DK0526535T3

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】環状ヒドロキサム酸およびその用途本発明は、新規な置換された環状ヒドロキサム酸ならびにその生理学的に許容されうる塩およびエステルに関する。また本発明はこれらの化合物を含有する医薬組成物、およびその製造法に関する。

本発明の化合物は、ホスホジェステラーゼＴＶ（ＰＤＥ■）活性ならびにロイコトリエンＢ４　＜　Ｌ　Ｔ　Ｂ　４　）およを与えないものである。

ＰＤＥＩＶ活性ならびにＬＴＢ　およびＬＴＣ４合成の並列的な阻害による複合的効果のため、本発明の化合物はアレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、リューマチ性関節炎、乾癖およびとくにぜん息のような過敏症および炎症性疾患の治療においてとくに価値のあるものとなっている。

従来、急性ぜん息は、気管の弛緩を助ける化合物を使用して治療されてきた。これらの化合物は急性の症状を治療するのみであるので、疾患の病原要因を治療する他の医薬が投与されなければならない。これらの医薬は、たとえば抗炎症性効果を有する化合物である。

驚くべきことに、本発明の化合物は、同一の化合物で３つの重要な特徴を提供することがわかった。ＰＤＥＩＶ活性の阻害およびサイクリックＡ　Ｍ　Ｐ濃度の上昇は、気管の弛緩をもたらし、急性ぜん息に有効である。他方で強力な抗炎症効果を有し、したがって慢性ぜん息に有効であると信じられている。

本発明による化合物は一般式（１）・キシ基、任意に１〜３個のハロゲンで置換されたアリールオキシ基、または任意に１〜３個のハロゲンで置換されたアラルキルオキシ基であり、あるいはＲとＲ２はいっしょになって−〇−ＣＨ２−０−基を形成しており：学的に許容されつる塩およびエステルである。

ここでそれ自身、あるいは他の基の一部として用いられた「低級アルキル基」という用語は、好ましくは１〜４個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状アルキル基を表す。

ここで用いられた「低級アルコキシ基」という用語は、酸素原子に結合している前記で定義したアルキル基を表は、飽和環状炭化水素基、好ましくは３〜７個の炭素原子が酸素原子に連結しているものを表す。

ここで用いられた「アリールオキシ基」という用語は、酸素原子に結合している芳香族環、好ましくはフェニル基を表す。

ここで用いられた「アラルキルオキシ基」という用語は、置換基としてアリール基、好ましくはフェニル基を有する低級アルコキシ基を表す。

ここで用いられた「ハロゲン」という用語は、塩素、１臭素、フッ素またはヨウ素を表し、塩素および臭素が好ましい。

化合物のとくに好ましい基には、Ｒ１がシクロアルキルオキシ基、たとえばシクロペンチルオキシ基、Ｒ２が低級アルコキシ基、たとえばメトキシまたはエトキシ基、ればよい。４−位が好ましい。

米国第４０１２４９５号は４−［３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル］−２−ピロリドン（ロリブラム（＋ｏｌｉｐｒｘｍｌ）のような、４−ポリアルコキシフェニル−２−ピロリドン類を記載している。これらの化合物は、種々の神経系および精神的疾患の治療に有用であると述べられている。本発明のヒドロキサム酸は米国第４０１２４９５号の化合物とは化学的に異なる。さらに、米国第４０１２４９５号の特定化合物（ロリプラム）は、ＰＤＥＩＶの選択的阻害剤でないばかりか、ＰＤＥＩＩｒを阻害する。

ＰＤＥｍの阻害剤は心不全の治療において、変力剤（ｉｉｏｔ＋ｏｐｉｃ　ａｇｅｎｔ）として使用されることが知られている。したがって、不整脈のような心臓の副作用はＰＤＥｍの阻害剤の使用においてみられることが示唆されているが、この副作用を除去するのに、気管中のＰＤＥＩＶのみを選択的に阻害することが好ましいであろう。

本発明によれば、式（１）を有する化合物は式（Ｉｌａ）　：または（Ｉｌｂ）　：ラジウム触媒の存在下、亜鉛粉末、アルミニウムアマルガムまたはホウ水素化ナトリウムを用いて選択的に還元することによって製造されうる。カリオウ・エム（Ｃａｔｉｏｎ　Ｍ、）　、ハザード−アール（Ｈａｒ！ｒｄ　Ｒ，ｌ、シュボールド・エム（ｊｕｂａｕｌｔ　ｌ１１．）およびタレツク・エイ（Ｔａｌｌｅｃ　＾）によりジャーナル・オブ・エレクトロアナリティカル・ケミストリー（１，ＥＩｅｃｌ＋ｏａｎａ１．　Ｃｂｅｍ、）第１８２巻、１９８５年、３４５〜３５４頁に記載された方法を用いた電気化学的還元もまた可能である。

式（Ｉｌｌｌ　および（ｌＴｏｌ　の化合物は、既知の方法（ポリニ・ジー・ピー（Ｐｏｌｌｉｎｉ　Ｇ、Ｐ、］　、］バルコーエイＢｘｒｃ。

Ａ暑、デグイリ・ジー（ＤｅＧｕｉｌｉ　Ｇ、）ら、シンセシス（Ｓ７ｎｌｈｅ＋ｉｉｌ　、１９７２年、４４頁）により、それぞれ式トロアルカンを用い、１，１．３．３−テトラメチルグアニジンのような塩基性触媒の存在下、ニトロアルカンのマイケル付加反応（Ｍｉｃｈａｅｌ　ｇｄｄｉｔｉｕ＋　ｒｅａｃｆｉｏ＋＋）によって製造されつる。

Ｒ６が低級アルキル基である式（１）の化合物は、アセトン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランまたはＮ−メチルピロリドンのような不活性溶媒中、環基性条件で低級ハロゲン化アルキルを使用し、Ｒ６が水素である式（＋１の化合物をＯ−アルキル化っとも一般的に使用される生理学的に許容されうる塩は、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウムおよびマグネシウム塩である。

上記の化合物は、平均的な技術を有する当業者に知られた方針を用いて剤型に製剤化されつる。本発明による化合物は、患者に、それ自体であるいは錠剤、糖剤、カプセル剤、坐剤、乳剤、懸濁剤または溶液の形態で適当な薬学的材料と組み合わせて投与される。製剤中、活性化合物の含量は、１〜１００Ｍ量パーセンドパ−セント剤のための補助的成分は、通常の当業者によって慣例的に選択される。好適な溶媒、ゲルを形成する成分、分散液を形成する成分、抗酸化剤、色素などが標準的な方法で使用されるのは明らかである。

組成物は腸内に投与する方法が好ましい。これらを経口で投与するときは、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、乳剤、懸濁剤または溶液の形態をとりうる。

有効投与量は、患者の年齢および一般的な状態と同様、治療される疾患の位置、程度および発病度しだいでかなり変動する。有効投与量は一般的に成人１日あたり約０、　ｌ　〜ｌ０ｍｇ／　ｋｇ、好ましくは１日あたり０．５〜５　ｔｎｇ／　ｋｇであり、１日１回、または２〜５回に分けて投与する。

本発明による化合物の製造を、以下の実施例に詳細に記載する。

一メトキシフェニルー２−ピロリドン室温で、１００　ｍｌのニトロメタン中ＩＱ、９ｇ　（ｆ）、０３９　ｍｏｌ　）の３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシケイ皮酸メチルを含有する溶液に、徐々に５．５ｍｌの１．１．３．３−テトラメチルグアニジンを加えた。溶液を一晩撹拌したのち、４００　ｍｌの２Ｎ塩酸と１００１のジクロロメタンを加えた。有機相を分離し、真空下で蒸発させた。収量１３．０ｇ（１００％）、黄色味を帯びた油は放置すると結晶化した。

４１の水を含む４００１のテトラヒドロフラン中に前記で製造した３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−４−二トロブタン酸メチルを１３．０ｇ（０，８３９ｍｏｌ　）含有する溶液を、前もって１ｇの塩化水銀の水溶液で処理したアルミ箔３．８ｇに徐々に加えた。

温度は、冷却して１５〜２０℃に保持した。混合物を室温で一晩撹拌したのち、トルエンと２００　ｍｌの６Ｎ＃１酸を加えた。有機相を分離し、０．８Ｍの炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、さらに真空下で蒸発乾固した。残渣をジクロロメタン−エーテルの混合物から結晶化させた。収率１．７　ｇ　（１５％）、融点１２６〜１３０℃。

実施例２４−（４−ベンジルオキシフェニル）−１−ヒドロキシ−２−ピロリドン出発物質である３−（４−ベンジルオキシフェニル）−４−二トロブタン酸メチルは、４−ベンジルオキシ−ケイ皮酸メチルをニトロメタンと縮合することによってえられ、収率は約１００％、黄色味を帯びた油であった。

５．０ｇの３−（４−ベンジルオキシフェニル）−４−二トロブタン酸メチルを、実施例１の記載と同様の方法で還元し、収量０．３ｇの４−（４−ベンジルオキシフェニル）−１−ヒドロキシ−２−ピロリドン、融点１５０〜１５５℃かえられた。

実施例３４−（４−ベンジルオキシフェニル）−１−メトキシ−２−ピロリドン０．７ｇの４−（４−ベンジルオキシフェニル）−１−ヒドロキシ−２−ピロリドン（実施例２）　、５．０１のヨウ化メチルおよび２．０ｇの炭酸カリウムを５．０１のＮ−１溶液を抽出した。抽出物は水で洗浄して真空下で濃縮し、その結果、生成物が結晶化した。収量ＯＪ１ｇ　（４１％）、融点９２〜９７℃。

「−２−ピロリドン　カリウム塩出発物質である３−（２，３−ジメトキシフェニル）−二トロブタン酸メチルは、２．３−ジメトキシケイ皮酸メチルをニトロメタンと縮合することによってえられ、収率は約１０［１％、黄色味を帯びた油であった。

＋６．ｆｌｇの３−（２，３−ジメトキシフェニル）−４−二トロブタン酸メチルを、実施１ＰＩ１１の記載と同様の方法で還元した。粗生成物を無水エタノール５０ｍ１および０．５Ｎ水酸化カリウムのエタノール液４５１に溶解し、そののち１００１のエーテルを加えた。沈殿したカリウム塩を濾過した。収量３．６６ｇ　（２５％）、融点１３８〜１４３℃。

メトキシフェニルコー１−ヒドロキシ−２−ピロリドン出発物質である３−［３ −（２，６−ジクロロペンジルオキシ）−４−メトキシフェニル］−４−二トロブタン酸メチルは、前の実施例に記載されたのと同様の方法でえられた。収率は約１００％、黄色味を帯びた油であった。

ルを実施例１で記載したように還元した。収量７．４ｇ（３９％）、融点１３４〜１４０℃。

とによってえられた。収率は約１００％、黄色味を帯びた；粗生成物を、メタノール水から結晶化した。収量０．９ｇ。

融点１１９〜１２３℃。

１９６〜２００℃であった。

ジアステレオマーの混合物、融点１４０〜１４４℃。

出発物質である３−（２，４−ジクロロフェニル）−法で２．４−ジクロロケイ皮酸メチルおよび２−ニトロ生成物はメタノールから結晶化し、収量４．９ｇ、融点は２３４〜２３７℃であった。

に記載したようにアルミニウムアマルガムを用いて還元した。粗生成物をトルエンから結晶化し、収量３．８ｇ。

融点は１８５〜ＩＮ　℃であった。

縮合することによってえられ、収率的１００％の黄色味を帯びた油であった。

１８．９５ｇの２−（３−クロロフェニル）−４−メチル−４−二トロペンタン酸メチルを、実施例１に記載したようにアルミニウムアマルガムを用いて還元した。粗生成物をトルエン−エーテルから結晶化し、収量２，５ｇ、融点は１６０〜１６２℃であった。

ＰＤＥｒＶおよびＰＤＥＩＩｒの阻害ＰＤＥ同位酵素を、リーブス（Ｒｅｅｙｅｓ）らによりバイオケミカル・ジャーナル（Ｂｉｎｃｈｅａ＋、１．）第２４１巻（１９８７年）　、５３５〜５４１頁に記載されたように、ＤＥＡＥ−セファロース・クロマトグラフィーを使用して分離した。ＰＤＥｒＶおよびＰＤＥＩＩＩの活性は、アラヨウライユニルビ（Ａｌｘｉｏｉ＋ｉｉ’ｘ°＋ｙｉ）およびニツシネン（Ｎｉ＋５ｉｎｅｎ）による、アナリテイカル・バイオケミストリー（Ａｎｓｌ、Ｂｉｏｃｈｅｍ、）第１６５巻（１９１１７年’）　、１２１１〜１３２頁の方法によって測定した。

Ｌ」試験化合物のＰＤＥＴＶおよびＰＤＥ　Ｉ［［阻害の選択性試験化合物ｌ−ヒドロキシ−４−（３〜シクロペンチルオキシ−４−メトキンフェニル）− ２−ピロリドン罪　約　書イーおよびＵＶ検出で測定した。ＬＴＢ　とＬＴＣ４はまず、スフエリソルブ（Ｓｐｈｅ＋ｉ＋ｏｒｂ）　ＯＤ　Ｓカラム（５μｍｓ　１５（ｌ　ｘ４．５　ａｍ）とスペクトロフロー４１１０クラトスアナリテイカルポンプ（Ｓｐ！ｃＨｏｌｌｏｖ　４００　Ｋｒ１ｔｏｓＡｎｘ１７＋１ｃｘｌ　ｐｕｍｐ　）を備えたＨＰＬＣによって分離した。

流速は１１］／分で、ＬＴＢ４用の溶媒はメタノール／水／酢酸（６８／３２１０．１　）　、ｐ　Ｈ５，０であり、Ｌ、Ｔｅ３用はメタノール／水／酢酸／リン酸（６５／　３５／　０．０７／　０．０３）、ｐＨ５，５である。さらに、ピークをスペクトロフロー７７３クラトスアナリテイカルＵＶ吸光検出器（ＳｐｅＨ＋ｏｌｌｏｖ　７７３　Ｋ＋ｘｌｏｓ　Ａｎｔｌｙ＋１ｃｘｌ　ＵＶ　ｘｂ＋ｏｔｂｚｎｃｅｄｅｔｅｅ＋ｏｔ）で分析し、ロイコトリエンを、ＬＴＢ４とＬＴ　Ｃ＜についてそれぞれ２７１　ｎｍ、　２８０　ｍｇ＋の波長で検出した。

結果を表２に示す。

Ｌ」ＬＴＢ４およびＬＴＣ４合成の阻害補正書の翻訳文提出書（特許法第１８４条の８）ブー；　牛フ　−一平成４年１０月２３８１請求の範囲１．一般式（１）：的に許容されつるキャリアーまたは稀釈剤を含んでな〜３のいずれかに定義された化合物の用途。

６、　疾患がぜん息である請求項５に定義された用途。

７、　過敏症または炎症性疾患の治療法に使用される請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。

８、　ニトロアルカンと式（ＩＩ＋）　：のマイケル付加反応を実施することにより式（Ｉｆ）ニル基を示す）の化合物をえ、そののち式（］１）の化合物を選択的に還元することにより式（１）の化合物をえることからなる請求項１〜３のいずれかの化合物の製造法。

閾際珈査報告国際調査報告Ｆｉ　９１００１２３ト共和国、０２１３０　ニスポー、コイブシュルエ　７　ニド共和国、００２１０　ヘルシンキ、ノ（゛ソ゛ソニエメンカ゛ソ

Claims

【特許請求の範囲】１．一般式（Ｉ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は独立して水素、ハロゲン、低級アルキル基、低級アルコキシ基、シクロアルコキシ基、任意に１〜３個のハロゲンで置換されているアリールオキシ基、または任意に１〜３個のハロゲンで置換されているアラルキルオキシ基、あるいはＲ１とＲ２はいっしょになって−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−基を形成し；ただしＲ１およびＲ２がともに水素であるときＲ３は水素ではなく、Ｒ４およびＲ５は独立して水素または低級アルキル基、Ｒ６は水素または低級アルキル基を示す）で表わされる化合物またはその生理学的に許容されうる塩もしくはエステル。２．Ｒ１がシクロアルキルオキシ基、Ｒ２が低級アルコキシ基およびＲ６が水素である請求項１記載の化合物。３．１−ヒドロキシ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−ピロリドン。４．請求項１〜３のいずれかに記載の化合物および薬学的に許容されうるキャリアーまたは稀釈剤を含んでなる医薬組成物。５．過敏症あるいは炎症性疾患の治療における請求項１〜３のいずれかに定義された化合物の用途。６．疾患がぜん息である請求項５に定義された用途。７．過敏症または炎症性疾患の治療法に使用される請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。８．ニトロアルカンと式（ＩＩＩａ）：▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩｂ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は請求項１に定義されたのと同じ、またはＲ７は低級アルキル基）の化合物とのマイケル付加反応を実施することにより式（ＩＩａ）：▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩｂ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は請求項１に定義されたのと同じ、およびＲ７は低級アルキル基を示す）の化合物をえ、そののち式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の化合物を選択的に還元することにより式（Ｉ）の化合物をえることからなる、請求項１〜３のいずれかの化合物の製造法。１０．Ｒ６が水素である式（Ｉ）の対応する化合物をＯ−アルキル化することからなる、Ｒ６が低級アルキル基である請求項１で定義された式（Ｉ）の化合物の製造法。