JPH05506236A - 環状ヒドロキサム酸およびその用途 - Google Patents
環状ヒドロキサム酸およびその用途Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
環状ヒドロキサム酸およびその用途
本発明は、新規な置換された環状ヒドロキサム酸ならびにその生理学的に許容さ
れうる塩およびエステルに関する。また本発明はこれらの化合物を含有する医薬
組成物、およびその製造法に関する。
本発明の化合物は、ホスホジェステラーゼTV(PDE■)活性ならびにロイコ
トリエンB4 < L T B 4 )およを与えないものである。
PDEIV活性ならびにLTB およびLTC4合成の並列的な阻害による複合
的効果のため、本発明の化合物はアレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、リュー
マチ性関節炎、乾癖およびとくにぜん息のような過敏症および炎症性疾患の治療
においてとくに価値のあるものとなっている。
従来、急性ぜん息は、気管の弛緩を助ける化合物を使用して治療されてきた。こ
れらの化合物は急性の症状を治療するのみであるので、疾患の病原要因を治療す
る他の医薬が投与されなければならない。これらの医薬は、たとえば抗炎症性効
果を有する化合物である。
驚くべきことに、本発明の化合物は、同一の化合物で3つの重要な特徴を提供す
ることがわかった。PDEIV活性の阻害およびサイクリックA M P濃度の
上昇は、気管の弛緩をもたらし、急性ぜん息に有効である。他方で強力な抗炎症
効果を有し、したがって慢性ぜん息に有効であると信じられている。
本発明による化合物は一般式(1)・
キシ基、任意に1〜3個のハロゲンで置換されたアリールオキシ基、または任意
に1〜3個のハロゲンで置換されたアラルキルオキシ基であり、あるいはRとR
2はいっしょになって−〇−CH2−0−基を形成しており:学的に許容されつ
る塩およびエステルである。
ここでそれ自身、あるいは他の基の一部として用いられた「低級アルキル基」と
いう用語は、好ましくは1〜4個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状アルキ
ル基を表す。
ここで用いられた「低級アルコキシ基」という用語は、酸素原子に結合している
前記で定義したアルキル基を表は、飽和環状炭化水素基、好ましくは3〜7個の
炭素原子が酸素原子に連結しているものを表す。
ここで用いられた「アリールオキシ基」という用語は、酸素原子に結合している
芳香族環、好ましくはフェニル基を表す。
ここで用いられた「アラルキルオキシ基」という用語は、置換基としてアリール
基、好ましくはフェニル基を有する低級アルコキシ基を表す。
ここで用いられた「ハロゲン」という用語は、塩素、1臭素、フッ素またはヨウ
素を表し、塩素および臭素が好ましい。
化合物のとくに好ましい基には、R1がシクロアルキルオキシ基、たとえばシク
ロペンチルオキシ基、R2が低級アルコキシ基、たとえばメトキシまたはエトキ
シ基、ればよい。4−位が好ましい。
米国第4012495号は4−[3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェ
ニル]−2−ピロリドン(ロリブラム(+oliprxml)のような、4−ポ
リアルコキシフェニル−2−ピロリドン類を記載している。これらの化合物は、
種々の神経系および精神的疾患の治療に有用であると述べられている。本発明の
ヒドロキサム酸は米国第4012495号の化合物とは化学的に異なる。さらに
、米国第4012495号の特定化合物(ロリプラム)は、PDEIVの選択的
阻害剤でないばかりか、PDEIIrを阻害する。
PDEmの阻害剤は心不全の治療において、変力剤(iiot+opic ag
ent)として使用されることが知られている。したがって、不整脈のような心
臓の副作用はPDEmの阻害剤の使用においてみられることが示唆されているが
、この副作用を除去するのに、気管中のPDEIVのみを選択的に阻害すること
が好ましいであろう。
本発明によれば、式(1)を有する化合物は式(Ila) :または(Ilb)
:
ラジウム触媒の存在下、亜鉛粉末、アルミニウムアマルガムまたはホウ水素化ナ
トリウムを用いて選択的に還元することによって製造されうる。カリオウ・エム
(Cation M、) 、ハザード−アール(Har!rd R,l、シュボ
ールド・エム(jubault l11.)およびタレツク・エイ(Talle
c ^)によりジャーナル・オブ・エレクトロアナリティカル・ケミストリー(
1,EIecl+oana1. Cbem、)第182巻、1985年、345
〜354頁に記載された方法を用いた電気化学的還元もまた可能である。
式(Illl および(lTol の化合物は、既知の方法(ポリニ・ジー・ピ
ー(Pollini G、P、] 、]バルコーエイBxrc。
A暑、デグイリ・ジー(DeGuili G、)ら、シンセシス(S7nlhe
+iil 、1972年、44頁)により、それぞれ式トロアルカンを用い、1
,1.3.3−テトラメチルグアニジンのような塩基性触媒の存在下、ニトロア
ルカンのマイケル付加反応(Michael gdditiu+ reacfi
o++)によって製造されつる。
R6が低級アルキル基である式(1)の化合物は、アセトン、N、N−ジメチル
ホルムアミド、テトラヒドロフランまたはN−メチルピロリドンのような不活性
溶媒中、環基性条件で低級ハロゲン化アルキルを使用し、R6が水素である式(
+1の化合物をO−アルキル化っとも一般的に使用される生理学的に許容されう
る塩は、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウムおよびマグネシウム
塩である。
上記の化合物は、平均的な技術を有する当業者に知られた方針を用いて剤型に製
剤化されつる。本発明による化合物は、患者に、それ自体であるいは錠剤、糖剤
、カプセル剤、坐剤、乳剤、懸濁剤または溶液の形態で適当な薬学的材料と組み
合わせて投与される。製剤中、活性化合物の含量は、1〜100M量パーセンド
パ−セント剤のための補助的成分は、通常の当業者によって慣例的に選択される
。好適な溶媒、ゲルを形成する成分、分散液を形成する成分、抗酸化剤、色素な
どが標準的な方法で使用されるのは明らかである。
組成物は腸内に投与する方法が好ましい。これらを経口で投与するときは、錠剤
、顆粒剤、カプセル剤、乳剤、懸濁剤または溶液の形態をとりうる。
有効投与量は、患者の年齢および一般的な状態と同様、治療される疾患の位置、
程度および発病度しだいでかなり変動する。有効投与量は一般的に成人1日あた
り約0、 l 〜l0mg/ kg、好ましくは1日あたり0.5〜5 tng
/ kgであり、1日1回、または2〜5回に分けて投与する。
本発明による化合物の製造を、以下の実施例に詳細に記載する。
一メトキシフェニルー2−ピロリドン
室温で、100 mlのニトロメタン中IQ、9g (f)、039 mol
)の3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシケイ皮酸メチルを含有する溶液に
、徐々に5.5mlの1.1.3.3−テトラメチルグアニジンを加えた。溶液
を一晩撹拌したのち、400 mlの2N塩酸と1001のジクロロメタンを加
えた。有機相を分離し、真空下で蒸発させた。収量13.0g(100%)、黄
色味を帯びた油は放置すると結晶化した。
41の水を含む4001のテトラヒドロフラン中に前記で製造した3−(3−シ
クロペンチルオキシ−4−メトキシフェニル)−4−二トロブタン酸メチルを1
3.0g(0,839mol )含有する溶液を、前もって1gの塩化水銀の水
溶液で処理したアルミ箔3.8gに徐々に加えた。
温度は、冷却して15〜20℃に保持した。混合物を室温で一晩撹拌したのち、
トルエンと200 mlの6N#1酸を加えた。有機相を分離し、0.8Mの炭
酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、さらに真空下で蒸発乾固した。残渣をジクロロ
メタン−エーテルの混合物から結晶化させた。収率1.7 g (15%)、融
点126〜130℃。
実施例2
4−(4−ベンジルオキシフェニル)−1−ヒドロキシ−2−ピロリドン
出発物質である3−(4−ベンジルオキシフェニル)−4−二トロブタン酸メチ
ルは、4−ベンジルオキシ−ケイ皮酸メチルをニトロメタンと縮合することによ
ってえられ、収率は約100%、黄色味を帯びた油であった。
5.0gの3−(4−ベンジルオキシフェニル)−4−二トロブタン酸メチルを
、実施例1の記載と同様の方法で還元し、収量0.3gの4−(4−ベンジルオ
キシフェニル)−1−ヒドロキシ−2−ピロリドン、融点150〜155℃かえ
られた。
実施例3
4−(4−ベンジルオキシフェニル)−1−メトキシ−2−ピロリドン
0.7gの4−(4−ベンジルオキシフェニル)−1−ヒドロキシ−2−ピロリ
ドン(実施例2) 、5.01のヨウ化メチルおよび2.0gの炭酸カリウムを
5.01のN−1溶液を抽出した。抽出物は水で洗浄して真空下で濃縮し、その
結果、生成物が結晶化した。収量OJ1g (41%)、融点92〜97℃。
「−2−ピロリドン カリウム塩
出発物質である3−(2,3−ジメトキシフェニル)−二トロブタン酸メチルは
、2.3−ジメトキシケイ皮酸メチルをニトロメタンと縮合することによってえ
られ、収率は約10[1%、黄色味を帯びた油であった。
+6.flgの3−(2,3−ジメトキシフェニル)−4−二トロブタン酸メチ
ルを、実施1PI11の記載と同様の方法で還元した。粗生成物を無水エタノー
ル50m1および0.5N水酸化カリウムのエタノール液451に溶解し、その
のち1001のエーテルを加えた。沈殿したカリウム塩を濾過した。収量3.6
6g (25%)、融点138〜143℃。
メトキシフェニルコー1−ヒドロキシ−2−ピロリドン出発物質である3−[3
−(2,6−ジクロロペンジルオキシ)−4−メトキシフェニル]−4−二トロ
ブタン酸メチルは、前の実施例に記載されたのと同様の方法でえられた。収率は
約100%、黄色味を帯びた油であった。
ルを実施例1で記載したように還元した。収量7.4g(39%)、融点134
〜140℃。
とによってえられた。収率は約100%、黄色味を帯びた;粗生成物を、メタノ
ール水から結晶化した。収量0.9g。
融点119〜123℃。
196〜200℃であった。
ジアステレオマーの混合物、融点140〜144℃。
出発物質である3−(2,4−ジクロロフェニル)−法で2.4−ジクロロケイ
皮酸メチルおよび2−ニトロ生成物はメタノールから結晶化し、収量4.9g、
融点は234〜237℃であった。
に記載したようにアルミニウムアマルガムを用いて還元した。粗生成物をトルエ
ンから結晶化し、収量3.8g。
融点は185〜IN ℃であった。
縮合することによってえられ、収率的100%の黄色味を帯びた油であった。
18.95gの2−(3−クロロフェニル)−4−メチル−4−二トロペンタン
酸メチルを、実施例1に記載したようにアルミニウムアマルガムを用いて還元し
た。粗生成物をトルエン−エーテルから結晶化し、収量2,5g、融点は160
〜162℃であった。
PDErVおよびPDEIIrの阻害
PDE同位酵素を、リーブス(Reeyes)らによりバイオケミカル・ジャー
ナル(Binchea+、1.)第241巻(1987年) 、535〜541
頁に記載されたように、DEAE−セファロース・クロマトグラフィーを使用し
て分離した。PDErVおよびPDEIIIの活性は、アラヨウライユニルビ(
Alxioi+ii’x°+yi)およびニツシネン(Ni+5inen)によ
る、アナリテイカル・バイオケミストリー(Ansl、Biochem、)第1
65巻(19117年’) 、1211〜132頁の方法によって測定した。
L」
試験化合物のPDETVおよびPDE I[[阻害の選択性試験化合物
l−ヒドロキシ−4−(3〜シクロペンチルオキシ−4−メトキンフェニル)−
2−ピロリドン
罪 約 書
イーおよびUV検出で測定した。LTB とLTC4はまず、スフエリソルブ(
Sphe+i+orb) OD Sカラム(5μms 15(l x4.5 a
m)とスペクトロフロー4110クラトスアナリテイカルポンプ(Sp!cHo
llov 400 Kr1tosAnx17+1cxl pump )を備えた
HPLCによって分離した。
流速は11]/分で、LTB4用の溶媒はメタノール/水/酢酸(68/321
0.1 ) 、p H5,0であり、L、Te3用はメタノール/水/酢酸/リ
ン酸(65/ 35/ 0.07/ 0.03)、pH5,5である。さらに、
ピークをスペクトロフロー773クラトスアナリテイカルUV吸光検出器(Sp
eH+ollov 773 K+xlos Antly+1cxl UV xb
+otbzncedetee+ot)で分析し、ロイコトリエンを、LTB4と
LT C<についてそれぞれ271 nm、 280 mg+の波長で検出した
。
結果を表2に示す。
L」
LTB4およびLTC4合成の阻害
補正書の翻訳文提出書(特許法第184条の8)ブー; 牛フ −一
平成4年10月2381
請求の範囲
1.一般式(1):
的に許容されつるキャリアーまたは稀釈剤を含んでな〜3のいずれかに定義され
た化合物の用途。
6、 疾患がぜん息である請求項5に定義された用途。
7、 過敏症または炎症性疾患の治療法に使用される請求項1〜3のいずれかに
記載の化合物。
8、 ニトロアルカンと式(II+) :のマイケル付加反応を実施することに
より式(If)ニル基を示す)の化合物をえ、そののち式(]1)の化合物を選
択的に還元することにより式(1)の化合物をえることからなる請求項1〜3の
いずれかの化合物の製造法。
閾際珈査報告
国際調査報告
Fi 9100123
ト共和国、02130 ニスポー、コイブシュルエ 7 ニド共和国、0021
0 ヘルシンキ、ノ(゛ソ゛ソニエメンカ゛ソ
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1.一般式(I): ▲数式、化学式、表等があります▼(I)(式中、R1、R2およびR3は独立 して水素、ハロゲン、低級アルキル基、低級アルコキシ基、シクロアルコキシ基 、任意に1〜3個のハロゲンで置換されているアリールオキシ基、または任意に 1〜3個のハロゲンで置換されているアラルキルオキシ基、あるいはR1とR2 はいっしょになって−O−CH2−O−基を形成し;ただしR1およびR2がと もに水素であるときR3は水素ではなく、R4およびR5は独立して水素または 低級アルキル基、R6は水素または低級アルキル基を示す)で表わされる化合物 またはその生理学的に許容されうる塩もしくはエステル。 2.R1がシクロアルキルオキシ基、R2が低級アルコキシ基およびR6が水素 である請求項1記載の化合物。 3.1−ヒドロキシ−4−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェニル )−2−ピロリドン。 4.請求項1〜3のいずれかに記載の化合物および薬学的に許容されうるキャリ アーまたは稀釈剤を含んでなる医薬組成物。 5.過敏症あるいは炎症性疾患の治療における請求項1〜3のいずれかに定義さ れた化合物の用途。 6.疾患がぜん息である請求項5に定義された用途。 7.過敏症または炎症性疾患の治療法に使用される請求項1〜3のいずれかに記 載の化合物。 8.ニトロアルカンと式(IIIa):▲数式、化学式、表等があります▼(I IIa)または(IIIb): ▲数式、化学式、表等があります▼(IIIb)(式中、R1、R2、R3は請 求項1に定義されたのと同じ、またはR7は低級アルキル基)の化合物とのマイ ケル付加反応を実施することにより式(IIa):▲数式、化学式、表等があり ます▼(IIa)または(IIb): ▲数式、化学式、表等があります▼(IIb)(式中、R1、R2、R3、R4 およびR5は請求項1に定義されたのと同じ、およびR7は低級アルキル基を示 す)の化合物をえ、そののち式(IIa)または(IIb)の化合物を選択的に 還元することにより式(I)の化合物をえることからなる、請求項1〜3のいず れかの化合物の製造法。 10.R6が水素である式(I)の対応する化合物をO−アルキル化することか らなる、R6が低級アルキル基である請求項1で定義された式(I)の化合物の 製造法。
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