JPH05502016A - 新規アミノ酸誘導体、その製造方法およびその医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 新規アミノ酸誘導体、その製造方法およびその治療用途本発明は新規アミノ酸誘 導体、その製造方法およびその治療用途に関するものである。

天然のすビオイドペプチドまたはエンケファリンは本質的に、メタロペプチダー ゼのクラスに属する２種の酵素、すなわちｃｔｙ−Ｐｈｅ’結合を切断する中性 エンドペプチダーゼＥＣ３，４２４，＋１　（エンケファリナーゼＸＭａｌｅｆ ｒｏｙら：　Ｎａｔｕｒｅ、　２７６　、５２３　（１９７８）および主として Ｔｙｒ””　Ｇｌｙ２結合を切断するアミノペプチダーゼＮＥＣ３，４１１，２ （Ｗａｋｓｍａｎら：　Ｅｕｒ、　Ｊ、　Ｐｈａｒｍ、、　１１７．２３３　（ １９８５）により分解されることが知られている。

エンケファリナーゼに関して活性を有するジペプチド誘導体（Ｒｏｑｕｅｓら： Ｎａｔｕｒｅ、　２８８．２８６（１９８０）、フランス国特許第８０１０８、 ６０１号）ならびにアミノペプチダーゼＮを抑制する化合物同様に、異なるエン ケファリナーゼ活性の混合抑制剤か記載されている（Ｆｏｕｒｎｉｅ−Ｚａｌｕ ｓｋｉら：Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、２８　（１９８９）１１５８　；フラン ス国特許第８６／１３．４１３号）。中性エンドペプチダーゼまたはアミノペプ チダーゼを選択的に抑制する分子と比較して、これらの混合抑制剤は一層効果の 大きい薬理学的特性を示す。

しかし、ヒドロキサメート官能部を有するこれらの化合物は、血液脳関門を横切 る能力が極めて劣り、従って大脳脳室内（ｌ。

Ｃ，Ｖ）注射後においてのみ顕著な鎮痛特性を示す。

本発明の１つの目的は、エンケファリンの分解の原因になる両酵素活性を共に抑 制することかてき、かつ静脈内（ｉ、　ｖ、）、皮下（Ｓ、　Ｃ，）または経口 （ｐｅｒ　ｏｓ）注射後にこれらの薬理学的特性を示すことかできる新規な化合 物を提供することにある。

本発明の他の目的は、アミノ酸から誘導され、重要な欠点（耐性、嗜癖等）を示 すことなく、モルヒネ物質のいくつかの性質、特に痛覚消失性、行動にとって有 利な作用（鎮静、多幸感、報酬（ｒｅｗａｒｄ））および末梢作用（下痢止め、 せき止め、血圧降下作用、抗炎作用等）を示す新規な化合物を提供することにあ る。

本発明の新規な化合物は、ヒドロキサメート官能部を有していないか、ジスルフ ィド結合によって特徴付けられている。

さらに、本発明の新規な化合物は、両内因性エンケファリン分解酵素を共に抑制 することかでき、あるいは外因的に投与された類似体の作用を強めることかでき る。

本発明の主題は、特に次式（■）： Ｈ２Ｎ−ＣＨ（Ｒ，）−ＣＨ（Ｒ２）−３−３−ＣＨ（Ｒ，）−ＣＨ（Ｒ，）− Ａ−Ｂ−Ｚ　（Ｉ　’）−未置換、または基ＯＲ（ただし、Ｒは水素原子、０１ 〜Ｃ４の直鎖もしくは分岐鎖の炭化水素基、フェニル基（Ｐｈｅ）またはベンジ ル基を示す）、チオエーテル基ＳＲ（ただし、Ｒは上述のものと同一のものを示 す）、または酸化チオエーテル基５（０）Ｒ（ただし、Ｒは上述のものと同一の ものを示す）で置換された１〜６個の炭素原子を有する飽和または不飽和の、直 鎖もしくは分枝鎖の炭化水素基、 −未置換、または ・　１〜５個のハロゲン原子、特にフッ素原子、・　基ＯＲ’またはＳＲ’　（ ただし、Ｒ′は１〜４個の炭素原子を存するアルキル基を示し、チオエーテルＳ Ｒ’は硫黄原子か酸化されているかあるいは酸化されていない）、または・　１ 〜６個の炭素原子を有する脂肪族アルキル基て一置換または二置換されているこ とかあり、アミン官能部か酸化されているかあるいは酸化されていないアミノ基 て置換された５〜６個の炭素原子を有するメチルシクロアルキル基、ベンジル基 またはフェニル基、または−へテロ原子として窒素原子、酸素原子または硫黄原 子を有し、窒素原子および硫黄原子かＮ−オキシドまたはＳ−オキシドの形に酸 化されていることのある５〜６個の炭素原子を有する芳香族または飽和の複素環 て置換されたメチレン基を示し、 Ｒ２は独立に水素原子またはメチル基を示し、Ｒ３は水素原子または直鎖もしく は分岐鎖のアルキル基を示し、Ｒ４は −　未置換、または水酸基、エーテル基ＯＲ（たたし、Ｒは上述のものと同一の ものを示す）、チオール基ＳＨ、チオエーテル基ＳＲ（ただし、Ｒは上述のもの と同一のものを示す）またはスルフオキシドに酸化されたチオエーテル基で置換 された１〜６個の炭素原子を有する飽和または不飽和の、直鎖もしくは分岐鎖の 炭化水素基、 −未置換、または１〜５個のハロゲン原子、特にフッ素原子、水酸基またはチオ ール基、エーテル基ＯＲ’またはチオエーテル基ＳＲ’　（ただし、Ｒ′は１〜 ４個の炭素原子を有するアルキル基を示し、チオエーテルは硫黄原子が酸化され て、いるかあるいは酸化されていない）、１〜６個の炭素原子を有する脂肪族ア ルキル基で一置換または二置換されていることかあり、アミン官能部か酸化され ているかあるいは酸化されていないアミン基で置換された５〜６個の炭素原子を 有するメチルシクロアルキル基、ベンジル基またはフェニル基、または−へテロ 原子として窒素原子、酸素原子または硫黄原子を有し、窒素原子および硫黄原子 がＮ−オキシドまたはＳ−オキシドの形に酸化されていることのある５〜６個の 炭素原子を有する芳香族または飽和の複素環て置換されたメチレン基−ＣＨ（Ｒ ５）−［ＣＨ（Ｒ６）］、−Ｃｏｏ（Ｒ，）（ただし、 Ｒ６およびＲ６はそれぞれ独立に ・　水素原子、 ・　未置換、または水酸基、エーテル基ＯＲ、チオール基Ｓ１１またはチオエー テル基ＳＲ（ただし、Ｒは上述のものと同一のものを示す）で置換された１〜６ 個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基、または −未置換、または１〜５個のハロケン原子、基ＯＲ’またはＳＲ’　（たたし、 Ｒ′は上述のものと同一のものを示す）で置換されたフェニル（Ｐｈｅ）基また はヘンシル基を示すことかでき、 また、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ、１〜６個の炭素原子を有し、そのうちの１〜 ２個の炭素原子か１個の酸素原子、硫黄原子または窒素原子て置換されているこ とかあり、１個以上の飽和または芳香族の５員もしくは６員の炭化水素環、また は飽和または芳香族の５員もしくは６員の複素環を形成することができる飽和ま たは不飽和の炭素水素基を示すことかでき、ｎは０または１とすることかでき、 ・　１〜６個の炭素原子を有する飽和または不飽和の直鎖もしくは分枝鎖の炭素 水素基、または ・　ペンシル基 を示す）で表わされる基、 −モルフオリニル −一〇Ｈ基、−００２基、−ＣＯＯＲ　’基（ただし、Ｒ１は１〜６個の炭素原 子を有する直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基を示す）、フェニル基またはベンジ ル基で置換されていることのあるピペリジル基−Ｎ−Ｃ５Ｈ１．、または −　ピペリジル基−Ｎ−Ｃ．Ｈ８−ＮＨ，置換ビラロジニル基−Ｎ−Ｃ４Ｈ。

−Ｎ−Ｒ２（たたし、Ｒ２は１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を示す）、 ベンジル基またはフェニル基 を示す）で表わされる基を示し、 Ａ−Ｂはアミド基−ＣＯＮＨまたはレトロ（ｒｅｔｒｏ）−アミド基ＮＨＣＯを 示す〕 て表わされる化合物である。

式（Ｉ）で表される化合物は２〜６個の不斉炭素を有する。

従って、本発明の化合物はラセミ混合物の形、および鏡像異性体、ジアステレオ 異性体または立体異性体の形て存在する。また、本発明の主題は、医薬として許 容できる有機または無機の酸を使用して得られた式（Ｉ）の化合物の付加塩、例 えば、塩化水素酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、ホウ酸塩、リン酸塩、メ タンスルホン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、アスコルビン酸塩、シュ ウ酸塩、乳酸塩、ピルビン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、マロン 酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、２．６−ジプロピル酢酸塩、トリメトキシ安 息香酸塩、ジアミノベンゼンスルホン酸塩、クロモグリル酸塩、ベンゼンスルホ ン酸塩、シクロヘキサンスルホン酸塩、１〜ルエンスルホン酸塩、ジプロピル酢 酸塩、グルコース１−リン酸塩、バモエーｈ　（ｐａｍｏａｔｅ）およびバルミ チン酸塩である。

本発明の化合物は、好ましくは、式（Ｉ）において、Ｚが次式 ％式％（７） て表わされる基を示す場合には Ｒ２およびＲ３か水素原子を示し、 ＡＢかアミド結合ＣＯＮＨを示し、 Ｒ，か−ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（０）ＣＨ３基を示し、Ｒ７か一ＣＨ２Ｐｈｅ基を示す 化合物であって、この場合には本発明の化合物は次式：％式％ て表わされる化合物であり、Ｚが次式ニーＣＨ２ＣＨ２Ｓ（０）ＣＨ３ て表わされる基を示す場合には、本発明の化合物は次式８式％） で表わされる化合物である。

また、本発明の化合物は、好ましくは、次式％式％（） 後者の化合物は、そのバイオアベイラビリティ特性（経口投与で活性である）の ために、特に有利である。

また、本発明の主題は、式（Ｉ）で表わされ、Ｚが次式ニーＣＨ（Ｒ５）−［Ｃ Ｈ（Ｒ６）］。−ＣＯＯ（Ｒ７）て表わされる基を示す化合物を製造するに当た り、−次式（ｎ）　・ Ｒ，ＮＨ−ＣＨ（Ｒ，）−ＣＨ（Ｒ２）ＳＨ（ＩＩ　）（式中のＲ８はアミン官 能部を保護する基を示す）で表わされる化合物を、次式（■）： て表わされるジチオジピリジンと縮合させて、次式（■）：で表わされる化合物 を生成し、 −次いで、化合物（ＩＶ）を次式（■）：Ｒ３−ＣＨ（Ｒ３）−ＣＨ（Ｒ４）− Ａ−Ｂ−ＣＨ（Ｒ６）−［ＣＨ（Ｒａ）］、Ｃ００（Ｒ７）　（Ｖ）で表わされ る化合物と縮合させて、式（ＶＩ）　、Ｒ，ＮＨ−Ｃ）（（Ｒ，）−ＣＩ（（ｆ ？２）−Ｓ−Ｓ−ＣＩ（（Ｒ３）−Ｃ）（（Ｒ４）−Ａ−Ｂ−ＣＨ（Ｒ５）−［ ＣＨ（Ｒ，）］。−ＣＯＯ（Ｒ，）　（ＶＩ）で表わされる化合物を生成し、 −次いて、化合物（ＶＩ）のアミン官能部から保護基を除去して式（Ｉ）の化合 物を生成する ことを特徴とする式（Ｉ）の化合物の製造方法である。

式（ＩＩ）の化合物とジチオピリジン（Ｉ［）との縮合は、エタノール中で酢酸 の存在下に常温で行うのが好ましい。

中間化合物（ＩＶ）と化合物（Ｖ）との縮合はエタノール中で常温で行う。

中間化合物（Ｉｆ）および（Ｖ）は、文献（Ｃｈａｐ　：　Ｂｉｏｃｈｅｍ。

Ｂｉｏｐｈｙｓ、　Ｒｅｓ、　Ｃｏｍｍｕｎ、、　１１６．２９７．　（１９８ ３）　、およびＣｕｓｈｍａｎら：ＢｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒＹ、　１６．５４８ ４．　（１９７７））に記載されている方法によって合成される。

保護基Ｒ８はｔ−ブチロカルボキシ基（ｔ、　ＢｏＣ）であるのか好ましい。こ の基は塩化メチレン中のトリフルオロ酢酸を使用することにより除去することか できる。

Ｒ２か水素原子を示す場合には、式（Ｉ［）の生成物を、次式（■） ８２Ｎ−ＣＨ−（Ｒ，）−ＣＨ２０Ｈ（■）て表わされるβ〜ルアミノアルコー ルら、−基Ｒ８を使用してアミン官能部を保護して、次式（■）：ＲｊＮＨ−Ｃ Ｈ（Ｒ，）−ＣＨ２０Ｈ（■）で表わされる生成物を生成し、 −次いて、アルコール官能部を特にトシラートの形に活性化して、次式（ＩＸ） Ｒ，ＮＨ−ＣＨ（Ｒ１）ＣＨ２０Ｔ、　（ＩＸ）（式中のＴ、はトシラート基を 示す）で表わされる生成物を生成し、 −次いて、トシラート基をアセチルチオ基に転化して、次式（Ｘ） Ｒ，Ｎ）１−ＣＩ（（Ｒ１）−ＣＩ（２−Ｓ−ＣＯＣ）ｉ３　（Ｘ　）て表わさ れる生成物を生成し、 −次いで、生成物（Ｘ）を還元性雰囲気中でアルカリ性て加水分解して、式（Ｉ Ｉ）の化合物を生成することにより得ることができる。

式（■）のβ−アミノアルコール生成物は、文献［（Ｃｈａｎ　：Ｂｉｏｃｈｅ ｍ、　ＢＪｏｐｈｙｓ、　Ｒｅｓ、　Ｃｏｍｍｕｎ、　１１６２９７　（１９８ ３）］に記載されているプロトコル（ｐｒｏｔｏｃｏｌ）によって得られる。

Ｒ２が水素原子を示す場合には、式（Ｘ’）の生成物を、ミツノブ（Ｍｉ　ｔｓ ｕｎｏｂｕ）反応の条件下（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　（１９８１）、１−２８）　 、すなわちトリフェニルホスフィンおよびジアルキルアゾジカルボキシレートの 存在下に、式（■）の生成物から得ることかできる。

Ｒ２か−ＣＨ３基を示し、Ｒ１およびＲ４か同一のものを示す場合には、式（■ ）の化合物を、次式（Ｘ［）　：ＣＨ，−ＣＯ−ＳＣＨ（ＣＨ，）ＣＨＲ，−Ｃ Ｏ，Ｈ（Ｘｉ）で表わされる化合物から、クルチウス転移（Ｒａｔａｉ　：　Ｔ ｈｅ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙｏｆ　Ａｚｉｄｓ　ｇｒｏｕｐｓ、　３９７．　（１ ９７１））によって製造することができ、この方法では −化合物（ＸＩ）をジシクロへキンル力ルボジイミｌ’（ＤＣＣ）の存在下にア ジ化すトリウムて処理して、次式ＣＸ［＋）・ＣＨ３−Ｃ０−３ＣＨ（ＣＨ３） Ｃ）ＩＲ，−ＣＯＮ、　’　（Ｘｉｌ）て表わされる生成物を生成し、 −次いて、生成物（Ｘｌりをアルコールの存在下に加熱して、次式（ＸＩ［Ｉ） ＣＨ，−Ｃｏ−３ＣＨ（ＣＨ，）ＣＨＲ，−ＮＨＲ，（Ｘｌ１１）て表オつされ る生成物を生成し、 −しかる後に、アセチルチオ基を還元性雰囲気下に酸性で加水分解する。

化合物（Ｘｌｌ＋）のアミン基はカルバメートの形態で保護するのか好ましい。

Ｒ３か水素原子または−ＣＨ，基を示し、ＡＢかアミド基Ｃ０ＮＨを示す場合に は、式（Ｖ）の化合物は、２−置換（アセチルチオ）プロパン酸である次式（Ｘ ＩＶ）　・ Ｃ）１．−ＣＯ−３ＣＨ（Ｒ１）ＣＨ（Ｒ４）−ＣＯ２Ｈ（Ｘ［Ｖ）で表わされ る化合物から得ることかできる（Ｃｕｓｈｍａｎら：　（１９７７）。

Ｂｉｏｃｈｃｍｉｓｔｒｙ　１６　５４８４）、この方法では、−式（ＸＩＶ） で表わされる化合物を好ましくは酸化性雰囲気下にアルカリ性で加水分解して、 次式（ＸＶ）　：（ＳＣＨ（Ｒ，）ＣＨ（Ｒ４）−ＣＯ２Ｈ）２（ＸＶ）て表さ れる化合物を生成し、 −次いて、従来のペプチドカップリング条件下に、次式％式％）： （［） て表わされるアミノエステルと縮合させて、次式（ＸＶ［［）（ＳＣＨ（Ｒ３） ＣＨ（Ｒ４）−ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ５）［ＣＨ（Ｒ，）。］−ＣＯＯＬ）２　（Ｘ Ｖ［Ｄて表わされる化合物を生成し、 −しかる後に、還元性媒質（亜鉛および塩化水素酸）中で処理する。

式（ＸＶ［）のβ−アミノ酸は従来方法（Ｘｉｅら：　Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅ ｍ。

（１９８９）、　３２．１４９７）によって合成される。

式（ＸＩ）の化合物は次式（ＸＶＩＩり　：（Ｐｈｅ）３Ｐ−ＣＨ（Ｒ＋）−Ｃ ＯＯＣＨ３（ＸＶ［ｆＩ）て表されるリンイリドから得ることかできる。この方 法では、−アセトアルデヒドとウィッティッヒ（Ｗｉｔｔｉｇ）縮合させて、次 式（Ｘ［Ｘ）　： Ｃ）１．ｃＨ＝Ｃ（Ｒ１）−ＣＯＯＣＨ，（ＸＩＸ）て表わされる化合物を生成 し、 −次いで、アルカリ性で加水分解して、次式（ＸＸ）ＣＨ，−ＣＨ＝　Ｃ（Ｒ， ）ＣＯ□Ｈ（ＸＸ）て表わされる化合物を生成し、 −しかる後に、チオ酢酸を添加する。

Ｒ３か水素原子または−Ｃ８３基を示し、Ｒ１およびＲ４か同一のものを示し、 ＡＢがレトローアＥ　Ｆ基Ｎ１（ＣＯを示す場合には、式（Ｖ）の化合物を、次 式（ＸＸＩ）： ＣＨ，Ｃ０−３−Ｃ）ｌ（Ｒ２）ＣＨ（Ｒ，）ＮＨＲ，（ＸＸＩ）に相当する化 合物（Ｘ）または（ＸＩ［Ｉ）から、−酸化性条件下にアルカリ性で加水分解し て、次式（ＸＸ１１）［５ＣＨ（Ｒ２）ＣＨ（Ｒ，）ＮＨＲ，］□　（ＸＸ　Ｉ 　１　）て表わされる化合物を生成し、 一次いて、アミン官能部の保護基を除去して、次式（ＸＸＩｉＤ［５ＣＨ（Ｒ２ ）ＣＨ（Ｒ，）ＮＨ２］２　（ＸＸＩＩＩ）で表わされる化合物を生成し、 一次いて、次式（ＸＸ［Ｖ）： Ｃ０２Ｈ−ＣＨ（Ｒ，）−［ＣＨ（Ｒ＠）］、−ＣＯＯＲ７（ＸＸＩＶ）で表わ されるマロン酸モノエステルまたはコハク酸モノエステルと従来のペプチドカッ プリング条件下に縮合させて、次式：％式％ て表わされる化合物を生成し、 −しかる後に、還元性媒質中で処理することにより製造する。

式（ＸＸｒＶ）のマロン酸モノエステルまたはコハク酸モノエステルは、従来方 法（Ｆｏｕｒｎｉｅ−Ｚａｌｕｓｋｉら：［ｎｔ、　Ｊ、　Ｐｅｐｔ、　Ｐｒｏ ｔ、　Ｒｅｓ、。

３３、　（１９８９）、　＋４６）によって合成される。

さらに、本発明の主題は、式（１）で表わされ、Ｚかニー　モルフ十リニル基− Ｎ−Ｃ，Ｈ，０゜−一〇Ｈ基、　−ＣＯ２Ｈ基、−ＣＯＯＲ’基（ただし、Ｒ１ は１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基を示す）、フェ ニル基またはベンジル基で置換されていることのあるピペリジル基−Ｎ−Ｃ６Ｈ ，、。

一ビラロジニル基−Ｎ　Ｃ４８ａ−ＮＨ，置換ビラロジニル基−Ｃ、Ｈ。

−Ｎ−Ｒ”（ただし、Ｒ２は１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を示す）、 ベンジル基またはフェニル基 を示す化合物を製造するに当り、 次式（ＸＶ）　： （ＳＣＨ（Ｒ３）ＣＨ（Ｒ，）−Ｃｏ□Ｈ）２（ＸＶ）で表わされる化合物を、 次式（ＸＸＶ）　：８２Ｈ−Ｚ　（ＸＸＶ） で表わされるヒドラジンと縮合させて、次式（ＸＸＶ［）：（ＳＣＨ（Ｒ３）Ｃ Ｈ（Ｒ，）−ＣＯＮＨ−Ｚ）２（ＸＸＶＤて表わされる化合物を生成し、この化 合物を次式（ｍ：て表わされる化合物と縮合させて、次式（Ｉ）の化合物を生成 する ことを特徴とする式（１）の化合物の製造方法である。

本発明の他の主題は、上述の少なくとも１種の化合物、または上述の製造方法に よって得られた少なくとも１種の化合物を、１種以上の融和性すなわち医薬とし て許容できる希釈剤または補助薬と組み合わせて含有する医薬組成物である。

本発明の医薬組成物は、特に主要な鎮痛薬（ａｎａｌｇｅｓｉｃ）として、抗疼 痛薬（ａｎｔａｌｇｉｃ）として、また抗うつ薬として使用することかできる。

本発明の化合物にはモルヒネの副作用（耐性および嗜癖）かはとんとない。従っ て、本発明の医薬組成物の主要な用途は鎮痛薬および抗うつ薬の分野にある。

本発明の他の主題は上述の化合物、すなわち上述の製造方法によって得られた化 合物を薬効のある製品として使用することである。

次に、本発明を実施例について更に説明する。しかし、本発明はこれらの実施例 によって限定されるものではない。

実施例１〜３２記載の方法によって製造した化合物の一覧表を表工に示す。

この表に記載したすべての化合物において、Ｒ２，Ｒａは共に水素原子を示しＲ ７は−ＣＨ２Ｐｈｅ基を示し、ＡＢはアミド結合Ｃ０ＮＨを示す。

表１ 実施例　Ｒ，Ｒ４Ｒ５Ｒ６ １ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２　ＣＨ２Ｐｈｅ　Ｈ−２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２　Ｃ Ｈ２Ｐｈｅ　ＣＨ，−３ＣＨ２ＣＨ（Ｃ）ｔ、）２Ｃ）１２Ｐｈｅ　ＣＨ２Ｐｈ ｅ　−４ＣＨ２Ｐｈｅ　ＣＨ２Ｐｈｅ　Ｈ− ５ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３ＣＨ２Ｐｈｅ　Ｈ−６ＣＨ２ＣＨ２５ＣＩ（ｉ　Ｃ１（ ２Ｐｈｅ　ＣＬ　−７ＣＨ２ＣＨ２５ＣＨ３ＣＨ２Ｐｈｅ　ＣＨ，Ｐｈｅ　−８ ＣＨ２ＣＨ２５（０）ＣＨ３ＣＨ２Ｐｈｅ　Ｈ−９ＣＨ２５ＣＨ，ＣＨ２ＣＨ２ ）！　−１０ＣＨ２ＣＨ２５（０）ＣＨ３ＣＨ２Ｐｈｅ　Ｈ−１１ＣＨ２５ＣＨ ２Ｐｈｅ　ＣＨ２Ｐｈｅ　Ｈ−１２ＣＨ２５（０）ＣＨ２Ｐｈｅ　ＣＨ２Ｐｈｅ 　Ｈ”−１３ＣＨ２ＣＨ２５ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２　ＣＨ３一実施例　 Ｒ，Ｒ，Ｒ６Ｒ。

１４　ＣＨ２ＣＨ２５（０）ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２　ＣＨ３−１５ＣＨ ２５ＣＨ，ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２　ＣＨ３−１６ＣＨ２５（０）ＣＨ３ＣＨ２ ＣＨ（ＣＨ，）２ＣＨ，−１７ＣＨ２５ＣＨ２Ｐｈｅ　ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２ 　ＣＨ，−１８ＣＨ２５（０）ＣＨ２Ｐｈｅ　ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２　ＣＨ３ −１９ＣＨｚＳｔＢｕ　ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２　ＣＨ３−２０ＣＨ２５（０） ｔＢｕ　ＣＨ，ＣＨ（ＣＨ，）２　ＣＨ３−２１ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３ＣＨ２Ｃ Ｈ２ＳＣＨ３ＣＬ　−２２ＣＨ，ＣＨ２５（０）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２５（０）Ｃ Ｈ３ＣＨ３−２３ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ，ＣＨ２Ｐｈｅ　Ｐｈｅ　Ｒ２４ＣＨ２Ｃ ）１２Ｓ（０）ＣＨｓ　ＣＨ，Ｐｈｅ　Ｐｈｅ　Ｈ２Ｓ　ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３ ＣＨ２Ｐｈｅ　ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２２６ＣＨ２ＣＨ２５（０）ＣＨ ３ＣＨ２Ｐｈｅ　Ｃ１−１２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２２７ＣＨ２ＣＨ２５ＣＨ ，ＣＨ２ＣＨ２５ＣＨ，Ｐｈｅ　Ｒ２８ＣＨ２ＣＨ２５（０）ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ ２Ｓ（０）ＣＨ３ＣＨ２Ｒ２９ＣＨ２ＣＨ２５ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３ＣＨ ２Ｐｈｅ　Ｒ３０ＣＨ２ＣＨ２５（０）ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２５（０）ＣＨ３ＣＨ ２Ｐｈｅ　Ｒ３１ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２５ＣＨ，ｌ　ＣＨ２−ＣＨ ２−ＣＨ，−ＣＨ２３２ＣＨ２ＣＨ２５（０）ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（０）ＣＨ ，ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２実施例１ １．６ｇのＢｏｃ−ＮＨ−ＣＨ［ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）　２　］−ＣＨ２−３ Ｈ］を５−のガス抜きしたエタノールに溶解した溶液を、３ｇの２．２′−ジチ オジピリジンを５ｍｊのガス抜きしたエタノールおよび０．３５−の酢酸に溶解 した溶液に添加し、生成した混合物を常温で２４時間かきませた。この混合物を 蒸発して乾燥させた。黄色の油か得られ、この油をシリカケル上て９：　１．２ ５　：　０．２５のシクロヘキサン／酢酸エチル／酢酸混合物を使用してクロマ トグラフィーした。１．６２ｇの予期した生成物を得た。収率７２％；Ｒｆ（シ クロヘキサン／酢酸エチル８　：　２）　０．２５゜ 工程２　Ｂｏｃ−ＮＨ−ＣＨ−［ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２］ＣＨ２−３−３−Ｃ Ｈ２ＣＨ（ＣＨ２Ｐｈｅ）−ＣＯＮＨ−ＣＨ２−ＣＯＯ−ＣＨ２Ｐｈｅの製造１ ．７ｇのＮ−（２−メルカプトメチル−３−フェニル−１−オキソプロピルグリ シンベンジルエステルを１０７７１１のガス抜きしたエタノールに溶解した溶液 を、　１．６ｇの工程ｌの化合物を１０ｍ１のガス抜きしたエタノールに溶解し た溶液に添加した。生成した混合物を常温で２４時間かきませた。この混合物を 蒸発して乾燥させた。黄色の油が得られ、この油をシリカゲル上で７：３：０． ５のシクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ　／ＡｃＯＨ混合物を溶離液としてクロマトグ ラフィーした。

２．４２ｇ　（収率８６％）の予期した化合物を得た。Ｒｆ　（シクロヘキサン ／酢酸エチル／酢酸８　：　２　：　０．５）＝３．８　。

工程３　最終生成物の製造 ２．４ｇの工程２の化合物を４ｒＩＬｌのＣＨ２ＣＨ２ｚに溶解した。６ｍｌの トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を０°Ｃて添加した。生成した混合物を０°Ｃて２ 時間混合し、常温で２時間混合した。この混合物を蒸発して乾燥させた。この生 成物をシリカゲル上で２０：１のＣ８２ＣＩ！／ＭｅＯＨ混合物を溶離剤として 使用してクロマトグラフィーした。１．６３ｇの予期した生成物を得た（収率８ ０％）。Ｒｆ（ＣＨ２Ｃβ２／ＭｅＯＨ９：　１　）　＝０．４６゜実施例２ Ｈ２Ｎ−ＣＨ［ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２］　ＣＨ２−３−３−ＣＨ２−ＣＨ−（ Ｃ）ｆ２Ｐｈｅ）ＣＯＮＨ−ＣＨ（ＣＨｓ）ＣＯＯＣＨ２Ｐｈｅの製造実施例１ の工程１において製造した２−Ｂｏｃ−アミノ−４−メチル−１−ペンタン−１ ′−ン千オピペリジン０．６８５ｇおよびＮ−１２−メルカプトメチル−３−フ ェニル−１−オキソプロパンツアラニンベンジルエーテル０．７１５ｇから出発 し、実施例Ｉの工程２の条件に従って保護された抑制剤（ｉｎｈｉｂｉｔｏｒＸ ｏ、８８　ｇ、７５９６）を辱た。保護基を除去した後に、予期した化合物（０ ，５７ｇ、８０％）を油状生成物の形態で得た。Ｒｆ　（シクロヘキサン／　Ｅ ｔＯＡｃ／Ａｃ０Ｈ８：　２　：　０．５）＝０．３９゜質量スペクトルＣＩ、 　ＮＨ３（Ｍ＋１）＝４８９゜実施例１の工゛程１において製造した２−Ｂｏｃ −アミノ−４−メチル−１−ペンタン−１′−ジチオピペリジン０．６８５　ｇ およびＮ−［２−メルカプトメチル−３−フェニンデ１−オキップロバン〕フェ ニルアラニンペンシルエーテル０．８７０　ｇから出発し、実施例１の工程２の 条件に従って保護された抑制剤（０，９９％、６０％）を得た。

保護基を除去した後に、予期した化合物０．５５４　ｇ、７２％）を得た。Ｒｆ 　（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ／Ａｃ０Ｈ８：　２　：　０．５）＝０．旧。

質量スペクトルＣｒ、　ＮＨ，（Ｍ＋　１）　＝４８９゜４１０ｎ＋ｇの２，２ ′−ジピリジルジスルフィドおよび２５０１１１ｇの２−ｔ−Ｂｏｃ−アミノ− ３−フェニル−１−プロパンチオールから出発し、実施例１の操作条件に従って 、１７０ｍｇ　（収率４２％）の予期した生成物を油の形態で得た。Ｒｆ　（シ クロヘキサン／ＥｔＯＡ／ＡｃＯＨ９：１：０．５　）　＝０．２６゜ １７０ｍｇの工程１の化合物および１６０ｍｇのＮ−（２−メルカプトメチル− ３−フェニル−１−オキソプロパン）−グリシンベンジルエステルから出発し、 実施例１の実験条件に従って、１７４ｍＨ（６１％　）の予期した生成物を油の 形態て得た。Ｒｆ　（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ／Ａｃ０Ｈ＝　７　：　３　 ：　０．５）＝０．５４゜工程３　最終生成物の製造 １７０ｍＨの工程２の化合物から出発し、実施例１の実験条件に従って、８０ｍ ｇ　（収率５５％）の予期した生成物を曲状形態で得た。

Ｒｆ　（ＣＨ２ＣＩ２２／ＭｅＯＨ９：　１　）　＝０．５６゜実施例５ ８２Ｎ−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３）−ＣＨ２−３−３−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ ２ＣＨ２）−ＣＯＮＨ−ＣＨ２ＣＯＯＣＨ２Ｐｈｅの製造 工程］、ｔ−Ｂｏｃ−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ２−ＣＨ２−３−ＣＨ３）−ＣＨ２−３ −３−＠の製造０．８２ｇの２−ｔ−Ｂｏｃ−アミノ−４−メルカプトメチル− １−ブタンチオールおよび１．４３ｇの２．２′−ジピリジルジスルフィドから 出発し、実施例１の操作に従って、０．７７ｇ　（収率６８％）の予期した生成 物を油の形態て得た。Ｒｆ　（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ／Ａｃ０Ｈ８：２・ ０．５）　＝　０．３２゜ 工程２　ｔ−Ｂｏｃ−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ２−ＣＨ２−３−ＣＨ３）−ＣＨ２−３ −３−ＣＨ２Ｃ８（ＣＨｚＰｈｅ）ＣＯＮＨ−ＣＨ２−Ｃｏｏ−ＣＨ２ＣＨ２の 製造０、７５　ｇの工程ｌの化合物および０．７６　ｇのＮ−（２−メルカプト メチル−３−フェニル−１−オキソプロパン）−グリシンヘンシルエステルから 出発し、実施例１の実験条件に従って、１．１８ｇ（収率８７９６）の予期した 生成物を油の形態で得た。Ｒｆ　（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ／Ａｃ０Ｈ）＝ ０．４６゜工程３　最終生成物の製造 ０．４ｇの工程２の化合物から出発し、実施例１の実験条件を使用して、０．３ ５ｇの予期した生成物（収率８５％）を油の形態で得た。Ｒｆ　（ＣＨ２ｃβ２ ／ＭｅＯＨ９：　１）＝０．５０゜実施例６ ８２Ｎ−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ，）ＣＨ２−３−３−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ， Ｐｈｅ）ＣＯＮＨ−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＯＯＣＨ２Ｐｈｅの製造 実施例３の工程１て製造した２−Ｂｏｃ−アミノ−４−メルカプトメチル−１− ブタン−１′−ジチオピリジン０．９ｇおよびＮ−［２−メルカプトメチル−４ −フェニル−Ｉ−オキソプロパン］アラニンベンジルエステルから出発して、実 施例１の工程２の条件に従って、保護された抑制剤（１，０７ｇ、収率７０％） を得た。実施例１の工程３の方法に従って保護基を除去した後に、０．６６ｇ　 （７５％）の予期した生成物を得た。Ｒｆ　（ＣＨＣ，ｆｆ　ｓ／ＭｅＯＨ／Ａ ｃ０Ｈ）＝０．６２゜質量スペクトルＣ１，ＮＨｓ（Ｍ＋１）　＝５０７゜実施 例３の工程ｌて製造した２−Ｂｏｃ−アミノ−４−メルカプトメチル−１−ブタ ン−１′−ジチオピリジン０．７ｇおよびＮ−［２−メルカプトメチル−３−フ ェニル−１−オキソプロパン］フェニルアラニンペンシルエステルから出発し、 実施例１の工程２の条件に従って、保護された抑制剤（０，８ｇ　、収率６０％ ）を得た。実施例１の工程３の方法に従って保護基を除去した後に、０．６１６ ｇ（７２％）の予期した生成物を得た。Ｒｆ（ＣＨＣβ３／ＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ ９：　１：　０．５）＝０．６５オヨび０．７５゜質量スペクトルＣＩ、　ＮＨ ３（Ｍ＋１）＝５８３゜この化合物をアミン作用か保護されている実施例５　（ 工程２）の化合物から得た。０．５ｇのこの化合物をアルコール性水媒質中で過 ヨウ素酸ナトリウム（１当量）で酸化することにより、油状生成物である対応す るスルホキッド０．３８０ｇを得ることかできた。Ｒｆ　（シクロヘキサン／Ｅ ｔＯＡｃ／ＡｃＯＨ７：　３　：　０．５）＝０．２０（収率７８％）。

この生成物を、実施例１の工程３と同様に、トリフルオロ酢酸で処理することに より、予期した最終化合物を釈放することかてきた。Ｍ＝０．２８９ｇ　（収率 ８５％、。ＲｆＣＨ２ＣＩ！２／ＭｅＯＨ９：　１）２．２ｇのに２−（Ｎ−ｔ −Ｂｏｃ〜アミノ）−１−メルカプト−３−（メチルチオ）プロパンから出発し 、実施例１の工程１の条件下に、２．３ｇの予期した生成物（７０％）を得た。

Ｒｆ　（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ　８　：　２）　＝０．２８゜ 工程２　ｔ　Ｂｏｃ　ＮＨＣＨ（ＣＨｚＳＣＨ３）ＣＨｚ−３−３−ＣＨ２−Ｃ Ｈ（ＣＨ２Ｐｈｅ）−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＯＯＣＨ２Ｐｈｃの製造２．２ｇの工程 １の化合物から出発し、実施例１の工程２の条件下に、３．０７ｇ　（８２％） の予期した生成物を得た。Ｒｆ　（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ＡｃＯＨ７： 　３　：　０．５）＝０．５２゜工程３　最終生成物の製造 ３ｇの工程２の化合物から出発し、実施例Ｉの工程３の条件下に、１．９９ｇの 予期した化合物（収率７８％）を得た。Ｒｆ（ＣＨ２Ｃｌ　ＪＭｅＯＨ９：　１ ）＝０．３８　。

実施例１０ ８２Ｎ−Ｃ）Ｉ　（ＣＨ３ＣＮ　２Ｓ　（０）ＣＨｊ）−ＣＨ２−３−３−ＣＨ ２−ＣＨ（ＣＨ２Ｐｈｅ）−ＣＯＮＨＣＨ２−ＣＯ０ＣＨ２−Ｐ　ｈｅの製造 この化合物をアミン官能部か保護されている実施例９（工程２）の最終化合物か ら得た。この化合物を実施例９の条件下に酸化することにより、対応するスルホ キシド（収率４５９４）か生成した。Ｒｆ　（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ／Ａ ｃＯＨ７：　３　：　０．５）＝０．３０゜この化合物をＴＦＡて処理（実施例 １の工程３の条件下）することにより、予期した化合物か釈放された。Ｒｆ（Ｃ Ｈ２Ｃｊ７２／ＭｅＯＨ７：　３）−０，３５（収率８０％）。

実施例１１ Ｈ、Ｎ−ＣＨ（ＣＨ２５ＣＨ２Ｐｈｅ）ＣＨ２−３−３−ＣＨ３ＣＮ（ＣＨ２Ｐ ｈｅ）ＣＯＮＣＨ２−ＣＯ０ＣＨ２１，４８ｇの２−（Ｎ−ｔ−Ｂｏｃ−アミノ ）−１−メルカプト−３−（ベンジルチオ）ペロパンから出発して、実施例１の 工程３の条件下に１．３ｇ（収率６８％）の予期した生成物を得た。Ｒｆ　（シ クロヘキサン／　ＥｔＯＡｃ）　＝　０．３１゜ Ｃ０ＮＨ−ＣＨ２−ＣＯＯ−ＣＨ２Ｐｈｅの製造１．３８ｇの工程】の化合物か ら出発し、実施例１の工程２の条件下に、１．７３ｇ　（収率８０％）の予期し た化合物を得た。Ｒｆ（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ／Ａｃ０Ｈ）＝０．５５゜ 工程３　最終化合物の製造 １．７ｇの工程２の化合物から出発し、実施例１の工程３の条件下に、１．０４ 　ｇ　（７０％　）の予期した生成物を得た。Ｒｆ（ＣＨ２ＣＡ’　２／ＭｅＯ Ｈ８：　２）　＝０．４３゜ この化合物をアミン官能部か保護されている実施例１１（工程２）の化合物から 得た。実施例８の条件下に酸化することにより、対応するスルホキシド（収率７ ０％）を得た。Ｒｆ（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ＡｃＯＨ７：　３　：　０ ．５）＝０．３２゜この化合物をＴＦＡ処理（実施例１の工程３の条件下）する ことにより、予期した化合物が釈放された。Ｒｆ（ＣＨ２Ｃ７２／ＭｅＯＨ７： 　３）＝０．４８　（収率８２％）。

実施例５の工程１て得たピリジン／Ｎ−Ｂｏｃ−メチオニン混合ジスルフィド１ ．７ｇを、実施例１の工程２の条件下に、ペンジルＮ−（２−メルカプトメチル −４−メチル−１−オキソペンチル）アラニネート　１６ｇと縮合させた。１． ９４ｇ　（収率７０％）のアミン官能部が保護されている最終化合物を得た。Ｒ ｆ（シクロヘキサン／ＥｔＯＡＣ／ＡＣＯ）ｌ　７　：　３　：　０．５）＝０ ．４１゜この化合物をＴＦＡ処理（実施例１の工程３の条件下）することにより 、予期した最終化合物１．３５ｇ　（収率８３％）が釈放された。Ｒｆ（ＣＨ２ Ｃβ２／ＭｅＯＨ８：　２　）　＝０．５１゜アミン官能部か保護されている実 施例Ｉ３の化合物を、実施例８に記載した条件下に酸化した。ＴＦＡによって保 護基を除去した　（実施例１の工程３の条件下）後に、予期した抑制剤が得られ た。総合収率６０％。Ｒｆ（ＣＨ２ＣＡ　２／ＭｅＯＨ８：　２　）＝０．３６ ゜１、．６５ｇのピリジン／Ｎ−Ｂｏｃ−３−メチルシスティンチオールジスル フィド（実施例９の工程１）を、実施例１の工程２の条件下に、１．６ｇのベン ジルＮ−（２−メルカプトメチル−４〜メチル−１−オキソペンチル）アラニネ ートと縮合させた。１．８９ｇ　（収率７０％）のアミン官能部か保護されてい る化合物か得られた。

Ｒｆ　（シクロへ牛サン／ＥｔＱＡｃ／ＡｃＱ）（７：　３　：　０．５＞＝０ ．４５゜この化合物をＴＦＡ処理（実施例３の工程１の条件下）することにより 、最終化合物１．３２ｇ　（収率８２％）か釈放された。

Ｒｆ（ＣＨ２Ｃ！！　ｚ／ＭｅＯＨ８：　２　）　＝０．６０゜アミン官能部か 保護されている実施例１５の化合物を、実施例８に記載した条件下に酸化した。

生成した化合物をＴＦＡ処理（実施例１の工程３の条件下）後に、予期した最終 化合物か得られた。総合収率５５％。Ｒｆ（ＣＨ２ＣＡ　２／ＭｅＯＨ８：　２ ）＝０．３８゜ピリジン／１−Ｂｏｃ−（Ｓ−ベンジル）システィンチオール混 合ジスルフィド（実施例１１の工程１）１ｇを、実施例１の工程２の条件下に、 ベンジルＮ−（２−メルカプトメチル−４−メチル−１−オキソペンチル）アラ ニネート１．０７ｇと縮合させた。１．３４ｇ　（収率６５％）のアミン官能部 か保護されている最終化合物を得た。

１？ｆ　（シクロヘキサン／ＥｔＣ］Ａｃ／ＡｃＯＨ７：　３・０．５）　＝　 ０．４２゜この化合物をＴＦＡ処理（実施例１の工程３の条件下）することによ り、最終化合物０．９９ｇ　（収率８６％）か釈放された。

Ｒｆ　（ＣＨ２ＣＡ’　ｚ／ＭｅＯＨ８：　２　）＝０．３５゜アミン官能部か 保護されている実施例１７の最終化合物を、実施例８に記載した条件下に酸化し た。ＴＦＡで保護基を除去した（実施例１の工程３の条件下）後に、予期した最 終化合物を。

得た。総合収率７３９６゜Ｒｆ（ＣＨ２ＣＩ！２／ＭｅＯＨ７：　３）＝０．５ ２゜０．９３ｇのｔ−Ｂｏｃ−３−ｔ〜ブチル−システィンチオールから出発し 、実施例１の工程ｌの条件下に、１．０６ｇ　（収率８０％）のピリジン／１− Ｂｏｃ−（Ｓ−ｔ−Ｂｕ）−システィンチオール混合ジスルフィドを得た。次い で、この化合物を、実施例１の工程２の条件下に、０．８６ｇのベンジルＮ−（ ２−メルカプトメチル−４−メチル−１−オキソペンチル）アラニネートと縮合 させた。１．１ｇの保護されている最終化合物（収率７５％）を得た。Ｒｆ（シ クロヘキサン／ＥｔＯＡｃ／Ａｃ０ｔ（７：　３　：　０．５）＝０．３１゜Ｔ ＦＡ処理することにより最終化合物０．８４ｇ　（収率８５％）か釈放された。

Ｒｆ（ＣＨ２ＣＡ’　２／ＭｅＯＨＨ２Ｎ−ＣＩ”ｌ　（ＣＨ２Ｓ　（０）　ｔ 　Ｂｕ）　ＣＨ２Ｓ−３−ＣＨ２ＣＨ（ＣＩ（２ＣＨ−（ＣＨｉ　）　２　）　 −ＣＯＮ）ＩＣg （ＣＨ＝）ＣＯＯＣＨｚＰｈｅの製造 アミン官能部か保護されている実施例１９の化合物を、実施例８に記載した条件 下に酸化した。ＴＦＡて保護基を除去した（実施例１の工程３の条件下）後に、 予期した最終化合物を得た。総合収率６８％。Ｒｆ（ＣＨ２ＣＡ　２／ＭｅＯＨ ７：　３）＝０．３０゜実施例２１ Ｈ２Ｎ−ＣＨ（ＣＨ２Ｃ）１２ＳＣＨ３）ＣＨ２Ｓ−３−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２Ｃ Ｈ２ＳＣＨ３）−ＣＯＮＨＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈｅの製造 １、７１　ｇピリジン／１−ＢｏＣ−メチオニンチオール混合ジスルフィド（実 施例５の工程１）を、実施例１の工程２の条件下に、１．７０ｇのベンジルＮ− （２−メルカプトメチル−４−メトキシメルカプト−１−オギソーブチル）アラ ニネートと縮合させた。２．１ｇ（７２％）のアミン官能部か保護されている最 終化合物を得た。

Ｒｆ（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ＡｃＯＨ７：　３　：　０．５）＝０．５ ８゜ＴＦＡ処理（実施例Ｉの工程３の条件下）することにより、１．１８ｇ（収 率６８％）の最終化合物が釈放された。Ｒｆ（ＣＨ２Ｃ７２／ＭｅＯＨ７：　３ ）＝０．４２゜ 実施例２２ アミン官能部か保護されている実施例２１の化合物を、実施例８に記載されてい る条件下に酸化した。ＴＦＡて保護基を除去した（実施例１の工程３の条件下） 後に、最終化合物を得た。

総合収率５６９６゜ １．１９ｇのビリンン／　Ｎ−Ｂｏｃ−メチオニンチオール混合ジスルフィド（ 実施例５の工程１）を、実施例１の工程２の条件下に、１．４４ｇのベンジルＮ −（２−メルカプトメチル−３−フェニル−１−オキソプロピル）−３−フェニ ル−β−アラニ不−１・と縮合させた。

１．５９ｇ　（収率７０９６）のアミン官能部か保護されている最終化合物を得 た。Ｒｆ（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ／Ａｃ０）１）＝　０゜２８゜ＴＦＡ処 理（実施例１の工程３の条件下）によって、１．１５ｇ　（収率８５９６）の最 終化合物か釈放された。Ｒｆ（Ｃ１１２Ｃ１２／ＭｅＯＨ７：　３）＝０．６０ 実施例２４ アミン官能部が保護されている実施例２３の最終化合物を、実施例８に記載した 条件下に酸化した。ＴＦＡて保護基を除去した（実施例１の工程３の条件下）後 に、予期した最終化合物を得た。総合収率５８９６゜Ｒｆ（ＣＨ２Ｃｆ　、／Ｍ ｅＯＨ７：　３）＝０．２５゜０、８９５　ｇのピリジン／Ｎ−Ｂｏｃ−メチオ ニンチオール混合ジスルフィド（実施例５の工程ｌ）を、実施例１の工程２の条 件下に、１．０２７　ｇの２−［Ｎ−（２−メルカプトメチル−３−フェニル− １−オキソプロピル）アミノ１−シクロヘキサンカルボキシレートと縮合させた 。１．１２ｇ（収率６８！’６）のアミン官能部が保護されている最終生成物を 得た。Ｒｆ（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ／Ａｃ０Ｈ）　＝　０．３２゜ＴＦＡ 処理（実施例１の工程３の条件下）によって０．７８ｇ　（収率８２９６）の最 終化合物が釈放された。Ｒｆ（ＣＨ２Ｃｆｆ！　２／ＭｅＯＨ７：　３）＝０゜ ０．６３゜ 実施例２６ アミン官能部か保護されている実施例２５の最終化合物を、実施例８に記載した 条件下に酸化した。ＴＦＡて保護基を除去した（実施例１の工程３の条件下）後 に、予期した最終化合物を得た。総合収率６２９６゜Ｒｆ（ＣＨ２Ｃｆｆ　ｚ／ ＭｅＯＨ８：　２）＝０．２８゜１．１ｇのピリノン／Ｎ−Ｂｏｃ−メチオニン チオール混合ジスルフィド（実施例５の工程ｌ）を、実施例１の工程２の条件下 に、１．３９ｇのベンジル３−ＩＮ−（２−メルカプトメチル−４−メチルメル カプ１〜ｌ−オキツブチル）アミン１〜フエニルプロピオネートと縮合させた。

１．４４ｇ　（収率６５９６）のアミン官能部か保護されている最終生成物を得 た。Ｒｆ（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ＡｃＯＨ７：３　：０．５）＝０．４ ２゜ＴＦＡ処理（実施例１の工程３の条件下ンによって１．０１ｇ　（収率８５ ％）の最終化合物が釈放された。Ｒｒ（ＣＨ２Ｃｌ　ｚ／ＭｅＯＨ７：　３）　 ＝　０．７２゜実施例２８ アミン官能部か保護されている実施例２７の最終化合物を、実施例２に記載した 条件下に酸化した。ＴＦＡによって保護基を除去した（実施例１の工程３の条件 下）後に、予期した化合物を得た。総合収率５３９６゜Ｒｆ（ＣＨ２ＣＡ　２／ ＭｅＯＨ８：　２）＝０．３５゜０．８３ｇのピリジン／Ｎ−Ｂｏｃ−メチオニ ンチオール混合ジスルフィド（実施例５の工程１）を、実施例１の工程２の条件 下に、１．０７ｇのベンジル３−［Ｎ−（２−メルカプトメチル−４−メチルメ ルカプト−■−オキツブチル）アミノ１−４−フェニルブタノエートと縮合させ た。１．２２ｇ　（収率７２％）のアミン官能部が保護されている最終生成物を 得た。Ｒｆ（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ＡｃＯＨ７：３　：　０．５）＝０ ．４１゜ＴＦＡ処理（実施例１の工程３の条件下）によって、０゜７９ｇ（収率 ７２％）の最終化合物か釈放された。

Ｒｆ　（ＣＨ２Ｃｆｆｉ　２／ＭｅＯＨ７：　３）＝０．７０゜実施例３０ アミン官能部か保護されている実施例２９の最終化合物を、実施例８に記載した 条件下に酸化した。ＴＦＡにより保護基を除去した（実施例１の工程３の条件下 ）後に、予期した化合物を得た。総合収率６８％ｏＲｆ　（ＣＨ２ＣＩ！　２／ ＭｅＯＨ８：　２）　＝　０．３３゜ワイド（実施例５の工程１）を、実施例１ の工程２の条件下に、１．１３ｇのベンジル２−［Ｎ−（２−メルカプトメチル −４−メチルメルカプト−１−オキツブチル）アミン］−シクロヘキサンカルボ キシレートと縮合させた。１．４３ｇ（７８％）のアミン官能部か保護されてい る最終生成物を得た。Ｒｆ（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ／Ａｃ０Ｈ７：　３　 ：０．５）＝０．３９゜ＴＦＡ処理（実施例１の工程３の条件下）により０．８ ８ｇ　（収率７５％）の最終化合物か釈放された。

Ｒｆ（ＣＨ２Ｃ１２／ＭｅＯＨ７：　３）”０．６５゜実施例３２ ８の条件下に酸化した。ＴＦＡにより保護基を除去した（実施例１の工程３の条 件下）後に、予期した化合物を得た。総合収率５８％。Ｒｆ（ＣＨ２Ｃ１２／Ｍ ｅＯＨ８：　２）＝０．３０゜実施例５の工程ｌのアミン官能部が保護されてい る化合物を、実施例５の工程２の条件下に、Ｎ−モルホリノリニル（イソプロピ ルメチル）−３−メルカプトプロパンアミドと縮合させた。次いで得られた化合 物を過ヨウ素酸ナトリウムで酸化し、しかる後に実施例８の条件にトリフルオロ 酢酸で保護基を除去して最終化合物を得た。総合収率６２９６ｏＲｆ（Ｃ）（ｚ （、ｔ７　ｚ／ＭｅＯＨ８：　２）＝０．１２゜生物活性は、精製したアミノペ プチダーゼＭおよび精製した中性エンドペプチダーゼの抑制に関するものである 。

１）エンケファリナーゼ活性の「試験管内Ｊにおける抑制ａ）中性エンドペプチ ダーゼに対する抑制力抑制力は、文献（Ｂｌｕｍｂｅｒｇら：　Ｌｉｆｅ　Ｓｃ ｉ、（１９８１）　２８．３０１）に記載されているプロトコルに従って、生成 したウサギの腎臓の中性エンドペプチダーゼについて測定した。２５℃で５分間 予備温置した後に、タンパク質のアリコートを２５°Ｃて２０分間、２０ナノモ ルの（３Ｈ）−Ｄ−Ａｌａ”−Ｌｅｕ５−エンケファリン、およびジチオトレイ トールＤＴＴ　（抑制剤に対して１００当量）の存在下における試験化合物のト リス−ＨＣβ緩衝液（ｐＨ７，４）溶液の存在下に装置した。０．２ＮＨＣｊｌ ’を加えることにより反応を停止した。トリチウム原子を含む代謝物（’Ｈ）− Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｌａ、−ＧｌｙをＤ−Ａｌａ２−Ｌｅｕ”エンケファリンから、 ボラバック（Ｐｏｒａｐａｋ）カラムにおけるクロマトグラフィーにより分離し 、液体シンチレーションカウンターを用いて生成量を測定した。

ｂ）アミノペプチダーゼＮに対する抑制力抑制力を、精製したブタの腎臓のアミ ノペプチダーゼ（フランス国１ペーリンガ−（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ））につい て測定した。測定は、基質として（’ｔ（）−Ｌｅｕ５−エンケファリンを用い て、上述と同じ方法で行った。生成した代謝物（３Ｈ）−Ｔｙｒをボラパックカ ラムにおけるクロマトグラフィーにより分離し、液体シンチレーションカウンタ ーを用いて生成量を測定した。

種々の化合物の活性を５０％抑制濃度（ＩＣ，。）として示し、この結果を表■ にまとめた。

中性エンド　アミノベプチ ペプチダーゼ　ダーゼＮ 実施例の１の最終　２ＸＩＯ−ＱＭ　５Ｘ１０−”　Ｍ化合物 実施例の２の最終　２．５Ｘ１０−”　Ｍ　５ＸＩＯ−”　Ｍ化合物 実施例の３の最終　１．２Ｘ１０−’　Ｍ　５ＸＩＯ−’　Ｍ実施例の５の最終 　２Ｘ１０−’　Ｍ　２Ｘ１０−’　Ｍ化合物 実施例の６の最終　１．２Ｘ１０−”　Ｍ　２Ｘ１０−’　Ｍ化合物 実施例の７の最終　２．５ＸＩＯ−’　Ｍ　２ＸＩＯ−’　Ｍ化合物 １Ｃｓｏ　ＩＣｓ。

ペブチターゼ　ダーゼＮ 実施例の８の最終　２Ｘ１０−’　Ｍ　２Ｘ１０−’　Ｍ化合物 実施例の２２の最終　７Ｘ１０−’　Ｍ　２Ｘ１０−９Ｍ化合物 実施例の２６の最終　５Ｘ１０−”　Ｍ　２Ｘ１０−９Ｍ化合物 実施例の２８の最終　３Ｘ］０−９Ｍ　２ＸＩＱ−９Ｍ化合物 実施例の３０の最終　３Ｘ１０−９Ｍ　２Ｘ１０−ｇＭ化合物 実施例の３２の最終　４Ｘ１０−ＱＭ　２ＸｌＯ−”　Ｍ化合物 実施例の３３の最終　５ｘｌＯ−９Ｍ　２ｘｌＯ−”　Ｍ化合物 化合物をジチオトレイトールの代わりにラットの脳膜フラクションと共に装置し た後に、これらの２種の酵素に対して等しい抑制力が得られた。

２）大脳ＳＥＰの「生体内」における抑制大脳ＳＥＰの酵素活性を、未処置のマ ウスまたは所定の投与量の化合物（約２．５ｍｇ／ｋｇを静脈内注射した）で処 理したマウスについて比較した。これらの動物を、抑制剤の注射後種々の時間に 死亡させ、（３Ｈ）−Ｄ−Ａｌａ２−Ｌｅｕ５−エンケファリンの分解を測定す ることにより、脳におけるＮＥＰ活性をめた。

実施例１の最終化合物については、２．７マイクロモル／ｋｇ（１００μβ中に ４７．６μｇ）の用量で注射して、次の結果を得た。

時　間　大脳ＳＥＰの抑制％ １５分（ｎ＝４）　９６±　５ ６０分（ｎ＝４）　６８±　４ １２０分（ｎ＝４）　６３±　２ １８０分（ｎ　＝　４　）　４２±１６実施例７の最終化合物については、同じ 条件下に次の結果を得た。

時　間　大脳ＮＥＰの抑制％ ６０分（ｎ＝４）　９６±　５ １２０分（ｎ　＝　５　）　９６±　４１８０分（ｎ＝５）　９２±　４ 実施例３５ マウスにおける死亡率の測定を、次第に増加する用量で試験化合物を１回静脈内 投与した後に行った。調べた全ての化合物において、ＬＤＳ、は１００ｍｇ／ｍ ｇ（静脈内）より大きかった。

なめるように勢いよく動いたり（ｌｉｃｋｉｎｇ）跳躍したりする反射をヤコブ （Ｊａｃｏｂ）らの方法（Ａｒｃｈ、　Ｉｎｔ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ、　 １２２　２８７、　１９５９　；　１９６１）よって測定した。

１．１静脈内投与した場合（尾部静脈内に１００μ！りマウスにおいて、試験し た化合物は、跳躍する動作の潜伏時間およびなめるように勢いよく動く動作の潜 伏時間の両方に対して特徴ある作用を示した。これらの作用はナロキソン（０， ５ｍｇ／ｋｇ皮下）によって拮抗された。

これらの結果を表■に痛覚消失率％として示した。痛覚消失率％は、各試験化合 物を使用した場合について、次式て表わされるコ （測定された潜伏時間）＝（対照の潜伏時間）表■ 化合物　痛覚消失率５０％　痛覚消失率５０％実施例１の最終　４　ｍｇ／ｋｇ 　２Ｑ　ｍｇ／ｋｇ化合物 実施例５の最終　２．５　ｍｇ／ｋｇ　１０　ｍｇ／Ｊ化合物 実施例７の最終　５　ｍｇ／ｋｇ　１５　ｍｇ／ｋｇ化合物 実施例８の最終　２．５　ｍｇ／ｋｇ　１０　ｍｇ／ｋｇ化合物 実施例２２の最終　４．５　ｍｇ／ｋｇ　２５　ｍｇ／ｋｇ化合物 実施例２６の最終　８　ｍｇ／ｋｇ　３０　ｍｇ／ｋｇ化合物 実施例２８の最終　４　ｍｇ／ｋｇ　１５　ｍｇ／ｋｇ化合物 実施例３０の最終　３　ｍｇ／ｋｇ　１５　ｍｇ／ｋｇ化合物 実施例３２の最終　２　ｍｇ／ｋｇ　１０　ｍｇ／ｋｇ化合物 １．２腹腔内投与した場合　マウスにおいて、試験化合物は跳躍したり、なめる ように勢いよく動く動作の抑制時間に対して特徴ある作用を示した。これらの作 用はナロキサン（０，５ｍｇ／ｋｇ）によって拮抗された。

これらの結果をＥＤ、ｏとして示す。

実施例１の化合物　１０　ｍｇ／ｋｇ 実施例５の化合物　７　ｍｇ／ｋｇ 実施例７の化合物　８　ｍｇ／ｋｇ 実施例２２の化合物　６ｍｇ／ｋｇ 実施例３２の化合物　５．５　ｍｇ／ｋｇ２）腹部痙彎についての試験 （ＨｅｎｄｅｒｓｈｏｔおよびＦｏｒｓａａｉｔｈ　：　Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃ ｏｌ、　（１９７５）、　１２５゜２３７）　：この試験では１００μｐの０． ０２９６フエニルベンゾキノン溶液を腹腔内注射することによって引き起こされ た痙彎の回数を測定した。痙彎回数は注射１０分後に１０分間数えた。静脈内注 射した場合に、これらの化合物によって痙彎回数か減少した。

用量　痛覚消失率％ 実施例１の最終化合物　１　ｍｇ／ｋｇ　２４．６％±８実施例１の最終化合物 　３　ｍｇ／ｋｇ　４６．９％±７．９実ＭＭｆ！ｓＮノＨ終化合物　９　ｍｇ ／ｋｇ　７３．９％＋　８．２実施例７の最終化合物　２．５　ｍｇ／ｋｇ　３ ２％±４２％±４実施終化合物　５　ｍｇ／ｋｇ　６８％±９８％±９実施終化 合物　１０　ｍｇ／ｋｇ　９５　ｏｔ±４３）ラットの尾の引込め試験（尾を軽 打（ｆｌｉｃｋ）する試験：ラットに静脈内投与した場合に、本発明の化合物に よって尾の引込め時間の有意な延長が生じた。これらの作用は、ナロキサン（０ ，５ｍｇ／ｋｇ皮下）によって拮抗された。

これらの結果は、試験した全ての化合物を同じ用量（１０ｍｇ／ｋｇ）で投与し た場合の痛覚消失率％として示した。

痛覚消失率％ 実施例１の化合物　２０％ 実施例５の化合物　２５％ 実施例７の化合物　４２９６ 実施例３２の化合物　３６％ Ｃ）拮うつ薬で長時間治療した後に、本発明の化合物によって引き起こされる行 動に関する作用（活動亢進状態（ｈｙｐｅｒａｃｔｉｖｉｔｙ））の増強作用 ラットに静脈内投与または経口投与した後１時間において、本発明の化合物は活 動亢進状態を増大させた。この作用は、神経弛緩薬、例えばスルピリド（毎日１ ００ｍｇ／ｋｇ腹腔内）による長時間の治療後に著しく増大した。この増強作用 は、神経弛緩薬による治療開始後３週間以内では明らかではなかった。これらの 結果は、内因性エンケファリン濃度の増加を示し、５ｔｉｎｕｓら（Ｐｓｙｃｈ ｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｙｙ、８５．３２３．　（１９８５）によってモルヒネ を使用して得られた結果と一致した。

結　果９　活動元進状懸”０ 対照のラット””　１．００　％ 実施例５の化合物（５ｍｇ／ｋｇ） で静脈内治療したラット　４００％ 実施例７の化合物（３ｍｇ／ｋｇ） て静脈内治療したラット　４００　％ 実施例３０の化合物（２ｍｇ／ｋｇ） て静脈内治療したラット　３５０９６ 実施例３０の化合物（２０ｍｇ／ｋｇ）て静脈内治療したラット　３７０％ 本スルピリドによる３週間にわたる長時間治療後。

本本立直りの行動の回数により測定した。

＊オネスルビリドによる長時間治療を施したが、抑制剤を投与していない動物で ある。

ｄ）マウスにおける「デスポンデンジ−（ｄｅｓｐｏｎｄｅｎｃｙ）　Ｊ試験こ の試験はＰｏｒｓｏｌｔ　らによって説明されており（Ａｒｃｈ、［ｎｔ。

Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ、　Ｔｈｅｒ、　２９９．３２７　（１９７７））、こ の試験により本発明の化合物の抗うつ特性を評価することかできた。

マウスを次第に増加する用量の化合物で試験の３０分前に治療し、マウスの不動 度（ｉｍｍｏｂｉｌｉｔｙ）を賦形剤のみを投与した対照と比較して測定した。

不動時間は本発明の化合物により短くなり、この作用はナクソロン（ｎａｘｏｌ ｏｎｅＸＯ，５ｍｇ／ｋｇ皮下）により拮抗された。

結　果　不動時間（秒） 対照　１６５±１５ 実施例５の化合物（５ｍｇ／ｋｇ腹腔内）て治療したマウス　１０８±１２　’ ″実施例３０の化合物（２ｍｇ／ｋｇ腹腔内）で治療したマウス　９６±８１ 実施例３０の化合物（２０ｍｇ／ｋｇ経口）で治療したマウス　１０１±１０　 ” ネ　ｐ＜０．０１ ｅ）実施例８の化合物の長時間投与により引き起こされる耐性１）化合物８を、 マウスには５　ｍｇ／ｋｇの用量で、ラットには１０ｍｇ／ｋｇの用量で、６日 間にわたって２４時間あたり４回皮下投与した。

モルヒネ（塩化水素酸塩）を、同一の条件（マウスには０．５ｍｇ／ｋｇ　、ラ ットには２　ｍｇ／ｋｇ）下に投与した。対照の動物には賦形剤のみを投与した 。

日　数　０　１　６ マウス１モルヒネ　１００±１０６０±１００ラツト１モルヒネ　７０±１２２ ０±３０マウス／化合物８１００±１０　１００±８　７０±１５ラット／化合 物８　４０±５　４０±５　３０±７ラツト／化合物７１００±１０　１００± ８　８０±１０２）上述の条件下に６日間の長時間治療を行った後、ラットに２ 　ｍｇ／ｋｇのナクソロンを皮下注射した。禁断症候群の徴候を、Ｃｏｗａｎら （Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　Ｅｘｐ、　Ｔｈｅｒ、　（１９８８）　２４６ ．９５０）の方法により測定した。

モルヒネと比較して、化合物８による長時間治療は極めて弱い嗜癖作用を引き起 こしこれは習慣性の危機（ｈａｂｉ　ｔｕａｔｉｏｎｃｒｉｓｉｓ）の最も重大 な徴候である跳躍の欠如、体温降下の欠如、および毛髪損失の欠如によって示さ れた。

３）化合物７をモルヒネ耐性動物（マウスまたはラット）に静脈内注射すると、 対照動物において得られたと同一の鎮痛応答か認められた。このことは、モルヒ ネと化合物７との間にクロス（ｃｒｏｓｓ）耐性かないことを示す。

さらに、本発明の主題は、うつ病および苦痛を治療するにあたり、上述の化合物 の少なくとも１種を治療すべき個々のヒトに有効量投与することを特徴とするう つ病および苦痛の治療方法である。上述の治療方法に適した投与経路は、これら の治療タイプにおいて一般的な投与経路、特に静脈内、経口、皮下または腹腔内 の経路である。

国際調査報告 ｍ−ｍｍｍ　＾、に、ｍ−，４，、ＰＣＴ／ＦＲ９０１００６２７国際調査報告

Claims (33)

【特許請求の範囲】
1. １．次式（Ｉ）： Ｈ２Ｎ−ＣＨ（Ｒ１）−ＣＨ（Ｒ２）−Ｓ−Ｓ−ＣＨ（Ｒ３）−ＣＨ（Ｒ４）− Ａ−Ｂ−Ｚ（Ｉ）〔上式において： Ｒ１は： −　未置換、または基ＯＲ（ただし、Ｒは水素原子、Ｃ１〜Ｃ４の直鎖もしくは 分岐鎖の炭化水素基、フェニル基（Ｐｈｅ）またはベンジル基を示す）；チオエ ーテル基ＳＲ（ただし、Ｒは上述のものと同一のものを示す）、または酸化チオ エーテル基Ｓ（Ｏ）Ｒ（ただし、Ｒは上述のものと同一のものを示す）で置換さ れた１〜６個の炭素原子を有する飽和または不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖の炭 化水素基、 −　未置換、または ・１〜５個のハロゲン原子、特にフッ素原子、・基ＯＲ′またはＳＲ′（ただし 、Ｒ′は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を示し、チオエーテルＳＲ′は 硫黄原子が酸化されているかあるいは酸化されていない）、または・１〜６個の 炭素原子を有する脂肪族アルキル基で一置換または二置換されていることがあり 、アミン官能部が酸化されているかあるいは酸化されていないアミノ基で置換さ れた５〜６個の炭素原子を有するメチルシクロアルキル基、ベンジル基またはフ ェニル基、または−　ヘテロ原子として窒素原子、酸素原子または硫黄原子を有 し、窒素原子および硫黄原子がＮ−オキシドまたはＳ−オキシドの形に酸化され ていることのある５〜６個の炭素原子を有する芳香族または飽和の複素環で置換 されたメチレン基を示し、 Ｒ２は独立に水素原子またはメチル基を示し、Ｒ３は水素原子または直鎖もしく は分枝鎖のアルキル基を示し、 Ｒ４は： −　未置換、または水酸基、エーテル基ＯＲ（ただし、Ｒは上述のものと同一の ものを示す）、チオール基ＳＨ、チオエーテル基ＳＲ（ただし、Ｒは上述のもの と同一のものを示す）またはスルフォキシドに酸化されたチオエーテル基で置換 された１〜６個の炭素原子を有する飽和または不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖の 炭化水素基、 −　未置換、または１〜５個のハロゲン原子、特にフッ素原子、水酸基またはチ オール基、エーテル基ＯＲ′またはチオエーテル基ＳＲ′（ただし、Ｒ′は１〜 ４個の炭素原子を有するアルキル基を示し、チオエーテルは硫黄原子が酸化され ているかあるいは酸化されていない）、１〜６個の炭素原子を有する脂肪族アル キル基で一置換または二置換されていることがあり、アミン官能部が酸化されて いるかあるいは酸化されていないアミノ基で置換された５〜６個の炭素原子を有 するメチルシクロアルキル基、ベンジル基またはフェニル基、または −　ヘテロ原子として窒素原子、酸素原子または硫黄原子を有し、窒素原子およ び硫黄原子がＮ−オキシドまたはＳ−オキシドの形に酸化されていることのある ５〜６個の炭素原子を有する芳香族または飽和の複素環で置換されたメチレン基 を示し、 Ｚは： −　次式： −ＣＨ（Ｒ５）−［ＣＨ（Ｒ６）］ｎ−ＣＯＯ（Ｒ７）（ただし、 Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立に ・水素原子、 ・未置換、または水酸基、エーテル基ＯＲ、チオール基ＳＨまたはチオエーテル 基ＳＲ（ただし、Ｒは上述のものと同一のものを示す）で置換された１〜６個の 炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基、または ・未置換、または１〜５個のハロゲン原子、基ＯＲ′またはＳＲ′（ただし、Ｒ ′は上述のものと同一のものを示す）で置換されたフェニル（Ｐｈｅ）基または ベンジル基を示すことができ、 また、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ、１〜６個の炭素原子を有し、そのうちの１〜 ２個の炭素原子が１個の酸素原子、硫黄原子または窒素原子で置換されているこ とがあり、１個以上の飽和または芳香族の５員もしくは６員の炭化水素環、また は飽和または芳香族の５員もしくは６員の複素環を形成することができる飽和ま たは不飽和の炭素水素基を示すことができ、ｎは０または１とすることができ、 Ｒ７は： ・水素原子、 ・１〜６個の炭素原子を有する飽和または不飽和の直鎖もしくは分枝鎖の炭素水 素基、または ・ベンジル基 を示す）で表わされる基、 −　モルフォリニル基−Ｃ４Ｈ８Ｏ、 −　−ＯＨ基、−ＣＯ２基、−ＣＯＯＲ１基（ただし、Ｒ１は１〜６個の炭素原 子を有する直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基を示す）、フェニル基またはベンジ ル基で置換されていることのあるピペリジル基−Ｎ−Ｃ５Ｈ１０、または −　　ピラロジニル基−Ｎ−Ｃ４Ｈ８−ＮＨ、置換ピラロジニル基−Ｎ−Ｃ４Ｈ ８−Ｎ−Ｒ２（ただし、Ｒ２は１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を示す） 、ベンジル基またはフェニル基を示す）で表わされる基を示し、 Ａ−Ｂはアミド基−ＣＯＮＨまたはレトローアミド基ＮＨＣＯを示す〕で表わさ れ、ラセミ混合物の形、または鏡像異性体、ジアステレオ異性体または立体異性 体の形をしている化合物、ならびにこれらの混合物およびこれらの医薬として許 容できる塩。
2. ２．Ｚが次式： −ＣＨ（Ｒ５）−［ＣＨ（Ｒ６）］ｎ−ＣＯＯ−（Ｒ７）で表わされる基を示し 、Ｒ２およびＲ３が共に水素原子を示し、ＡＢがアミド結合ＣＯＮＨを示し、Ｒ １が−ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ＣＨ３基を示し、Ｒ７が−ＣＨ２Ｐｈｅ基を示すこ とを特徴とする請求の範囲第１項記載の化合物。
3. ３．Ｒ４が−ＣＨ２−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ＣＨ３基を示すことを特徴とする請求の範 囲第２項記載の化合物。
4. ４．次式： Ｈ２Ｎ−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ＣＨ３）−ＣＨ２Ｓ−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ（ ＣＨ２Ｐｈｅ）ＣＯＮＨ−ＣＨ２ＣＯＯＣＨ２Ｐｈｅ、 で表されることを特徴とする請求の範囲第２項記載の化合物。
5. ５．次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされることを特徴とする請求の範囲第２項記載の化合物。
6. ６．次式： Ｈ２Ｎ−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ＣＨ３）−ＣＨ２Ｓ−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ（ ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ＣＨ３）−ＣＯＮＨ−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＯＯＣＨ２Ｐｈ ｅで表わされることを特徴とする請求の範囲第３項記載の化合物。
7. ７．次式： Ｈ２Ｎ−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ＣＨ３）−ＣＨ２−Ｓ−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ （ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ＣＨ３）−ＣＯＮＨ−ＣＨ（Ｐｈｅ）ＣＨ２ＣＯＯＣＨ ２Ｐｈｅで表わされることを特徴とする請求の範囲第３項記載の化合物。
8. ８．次式： Ｈ２Ｎ−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ＣＨ３）−ＣＨ２−Ｓ−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ （ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ＣＨ３）−ＣＯＮＨ−ＣＨ（ＣＨ２Ｐｈｅ）ＣＨ２ＣＯ ＯＣＨ２Ｐｈｅで表わされることを特徴とする請求の範囲第３項記載の化合物。
9. ９．次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされることを特徴とする請求の範囲第３項記載の化合物。
10. １０．次式： Ｈ２ＮＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３）ＣＨ２−Ｓ−Ｓ−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ （ＣＨ３）２）ＣＯＮＨ−ＣＨ−（ＣＨ３）ＣＯＯＣＨ２Ｐｈｅ で表わされることを特徴とする請求の範囲第１項記載の化合物。
11. １１．次式： Ｈ２Ｎ−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３）ＣＨ２−Ｓ−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ２ ＣＨ２ＳＣＨ３）ＣＯＮＨ−ＣＨ−（ＣＨ３）ＣＯＯＣＨ２Ｐｈｅ で表わされることを特徴とする請求の範囲第１項記載の化合物。
12. １２．次式： Ｈ２Ｎ−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）−ＣＨ２−Ｓ−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ（Ｃ Ｈ２Ｐｈｅ）ＣＯＮＨ−ＣＨ２−ＣＯＯＣＨ２Ｐｈｅ で表わされることを特徴とする請求の範囲第１項記載の化合物。
13. １３．次式： Ｈ２Ｎ−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）−ＣＨ２−Ｓ−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ（Ｃ Ｈ２Ｐｈｅ）ＣＯＮＨ−ＣＨ−（ＣＨ３）ＣＯＯＣＨ２Ｐｈｅ で表わされることを特徴とする請求の範囲第１項記載の化合物。
14. １４．次式： Ｈ２Ｎ−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）−ＣＨ２−Ｓ−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ（Ｃ Ｈ２Ｐｈｅ）ＣＯＮＨ−ＣＨ（ＣＨ２Ｐｈｅ）ＣＯＯＣＨ２Ｐｈｅで表わされる ことを特徴とする請求の範囲第１項記載の化合物。
15. １５．次式： Ｈ２Ｎ−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３）ＣＨ２−Ｓ−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ２ Ｐｈｅ）ＣＯＮＨ−ＣＨ２−ＣＯＯＣＨ２Ｐｈｅ で表わされることを特徴とする請求の範囲第１項記載の化合物。
16. １６．次式： Ｈ２Ｎ−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３）ＣＨ２−Ｓ−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ２ Ｐｈｅ）ＣＯＮＨ−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＯＯＣＨ２Ｐｈｅ で表わされることを特徴とする請求の範囲第１項記載の化合物。
17. １７．次式： Ｈ２Ｎ−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３）ＣＨ２−Ｓ−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ２ Ｐｈｅ）ＣＯＮＨ−ＣＨ（ＣＨ２Ｐｈｅ）ＣＯＯＣＨ２Ｐｈｅで表わされること を特徴とする請求の範囲第１項記載の化合物。
18. １８．次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされることを特徴とする請求の範囲第１項記載の化合物。
19. １９．次式： Ｈ２Ｎ−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ、Ｓ（Ｏ）ＣＨ３）ＣＨ２−Ｓ−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ（ ＣＨ２Ｐｈｅ）ＣＯＮＨ−ＣＨ（ＣＨ２Ｐｈｅ）ＣＯＯＣＨ２Ｐｈｅで表わされ ることを特徴とする請求の範囲第１項記載の化合物。
20. ２０．式（Ｉ）で表わされ、Ｚが次式：−ＣＨ（Ｒ５）−［ＣＨ（Ｒ６）］ｎ− ＣＯＯ（Ｒ７）で表わされる基を示す化合物を製造するに当たり、−次式（ＩＩ ）： Ｒ８ＮＨ−ＣＨ（Ｒ１）−ＣＨ（Ｒ２）ＳＨ（ＩＩ）（式中のＲ８はアミン官能 部を保護する基を示す）で表わされる化合物を、次式（ＩＩＩ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）で表わされるジチオジピリジンと 縮合させて、次式（ＩＶ）：▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶ）で表わ される化合物を生成し、 −　次いで、化合物（ＩＶ）を次式（Ｖ）：ＨＳ−ＣＨ（Ｒ３）−ＣＨ（Ｒ４） −Ａ−Ｂ−ＣＨ（Ｒ５）［ＣＨ（Ｒ６）］ｎ−ＣＯＯ（Ｒ７）（Ｖ）で表わされ る化合物と縮合させて、式（ＶＩ）：Ｒ８ＮＨ−ＣＨ（Ｒ１）−ＣＨ（Ｒ２）− Ｓ−Ｓ−ＣＨ（Ｒ３）−ＣＨ（Ｒ４）−Ａ−Ｂ−ＣＨ（Ｒ５）−［ＣＨ（Ｒ６） ］ｎ−ＣＯＯ（Ｒ７）（ＶＩ）で表わされる化合物を生成し、 −　次いで、化合物（ＶＩ）のアミン官能部から保護基を除去して式（Ｉ）の化 合物を生成する ことを特徴とする式（Ｉ）の化合物の製造方法。
21. ２１．Ｒ２が水素原子を示す場合には、式（ＩＩ）の生成物を、次式（ＶＩＩ） ： Ｈ２Ｎ−ＣＨ−（Ｒ１）−ＣＨ２ＯＨ（ＶＩＩ）で表わされるβ−アミノアルコ ールから、−　基Ｒ８を使用してアミン官能部を保護して、次式（ＶＩＩＩ）： Ｒ８ＮＨ−ＣＨ（Ｒ１）−ＣＨ２ＯＨ（ＶＩＩＩ）で表わされる生成物を生成し 、 −　次いで、アルコール官能部を特にトシラートの形に活性化して、次式（ＩＸ ）： Ｒ８ＮＨ−ＣＨ（Ｒ１）ＣＨ２ＯＴａ（ＩＸ）（式中のＴ■はトシラート基を示 す）で表わされる生成物を生成し、 −　次いで、トシラート基をアセチルチオ基に転化して、次式（Ｘ） Ｒ８ＮＨ−ＣＨ（Ｒ１）−ＣＨ２−Ｓ−ＣＯＣＨ３（Ｘ）で表わされる生成物を 生成し、 −　次いで、生成物（Ｘ）を還元性雰囲気中でアルカリ性で加水分解して、式（ ＩＩ）の化合物を生成することにより得ることを特徴とする請求の範囲第２０項 記載の方法。
22. ２２．Ｒ２が水素原子を示す場合には、式（Ｘ）の生成物を、トリフェニルホス フィンおよびジアルキルアゾジカルボキシレートの存在下に、式（ＶＩＩＩ）の 生成物から得ることを特徴とする請求の範囲第２０項記載の方法。
23. ２３．Ｒ２が−ＣＨ３基を示し、Ｒ１およびＲ４が同一のものを示す場合には、 式（ＩＩ）の化合物を、次式（ＸＩ）：ＣＨ３−ＣＯ−ＳＣＨ（ＣＨ３）ＣＨＲ １−ＣＯ２Ｈ（ＸＩ）で表わされる化合物から、 −　　化合物（ＸＩ）を次式（ＸＩＩ）：ＣＨ３−ＣＯ−ＳＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ Ｒ１−ＣＯＮ３（ＸＩＩ）で表わされる生成物に転化し、 −　　次いで、次式（ＸＩＩＩ）： ＣＨ３−ＣＯ−ＳＣＨ（ＣＨ３）ＣＨＲ１−ＮＨＲ８（ＸＩＩＩ）で表わされる 生成物を転化し、 −　しかる後に、アセチルチオ基を酸性で加水分解することによって得ることを 特徴とする請求の範囲第２０項記載の方法。
24. ２４．Ｒ３が水素原子または−ＣＨ３基を示し、ＡＢがアミド基ＣＯＮＨを示す 場合には、式（Ｖ）の化合物を次式（ＸＩＶ）：ＣＨ３−ＣＯ−ＳＣＨ（Ｒ３） ＣＨ（Ｒ４）−ＣＯ２Ｈ（ＸＩＶ）で表わされる化合物から、 −　式（ＸＩＶ）で表わされる化合物をアルカリ性で加水分解して、次式（ＸＶ ）： （ＳＣＨ（Ｒ３）ＣＨ（Ｒ４）−ＣＯ２Ｈ）２（ＸＶ）で表される化合物を生成 し、 −　次いで、次式（ＸＶＩ）： Ｈ２Ｎ−ＣＨ（Ｒ５）−［ＣＨＣＲ６）］ｎ−ＣＯ−ＯＲ７（ＸＶＩ）で表わさ れるアミノエステルと縮合させて、次式（ＸＶＩＩ）：（ＳＣＨ（Ｒ３）ＣＨ（ Ｒ４）−ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ５）［ＣＨ（Ｒ６）ｎ］−ＣＯＯＲ７）２（ＸＶＩＩ ）で表わされる化合物を生成し、 −　しかる後に、還元性媒質中で処理することにより得ることを特徴とする請求 の範囲第２０項記載の方法。
25. ２５．請求の範囲第２３項記載の方法の式（ＸＩ）で表わされる出発化合物を、 次式（ＸＶＩＩＩ）： （Ｐｈｅ）３Ｐ−ＣＨ（Ｒ１）−ＣＯＯＣＨ３（ＸＶＩＩＩ）で表される化合物 から、 −　アセトアルデヒドと縮合させて、次式（ＸＩＸ）：ＣＨ３ＣＨ＝Ｃ（Ｒ１） −ＣＯＯＣＨ３（ＸＩＸ）で表わされる化合物を生成し、 −　次いで、アルカリ性で加水分解して、次式（ＸＸ）：ＣＨ３−ＣＨ＝Ｃ（Ｒ １）ＣＯ２Ｈ（ＸＸ）で表わされる化合物を生成し、 −　しかる後に、チオ酢酸を添加する ことによって得ることを特徴とする請求の範囲第２０項記載の方法。
26. ２６．Ｒ３が水素原子または−ＣＨ３基を示し、Ｒ１およびＲ４が同一のものを 示し、ＡＢがレトローアミド基ＮＨＣＯを示す場合には、式（Ｖ）の化合物を、 次式（ＸＸＩ）： ＣＨ３ＣＯ−Ｓ−ＣＨ（Ｒ２）ＣＨ（Ｒ１）ＮＨＲ８（ＸＸＩ）に相当する化合 物（Ｘ）または（ＸＩＩＩ）から、−　アルカリ性で加水分解して、次式（ＸＸ ＩＩ）：［ＳＣＨ（Ｒ２）ＣＨ（Ｒ１）ＮＨＲ８］２（ＸＸＩＩ）で表わされる 化合物を生成し、 −次いで、アミン官能部の保護基を除去して、次式（ＸＸＩＩＩ）：［ＳＣＨ（ Ｒ２）ＣＨ（Ｒ１）ＮＨ２（ＸＸＩＩＩ）で表わされる化合物を生成し、 −次いで、次式（ＸＸＩＶ）： ＣＯ２Ｈ−ＣＨ（Ｒ５）−［ＣＨ（Ｒ６）］ｎ−ＣＯＯＲ７（ＸＸＩＶ）で表わ されるマロン酸モノエステルまたはコハク酸モノエステルと縮合させて、次式： ［ＳＣＨ（Ｒ２）ＣＨＲ１−ＮＨＣＯ−ＣＨＲ５−（ＣＨＲ６）ｎ−ＣＯＯＲ７ 〕２で表わされる化合物を生成し、 −しかる後に、還元性媒質中で処理することにより製造することを特徴とする請 求の範囲第２０項記載の方法。
27. ２７．式（Ｉ）で表わされ、Ｚが： −　モルフォリニル基−Ｎ−Ｃ４Ｈ８Ｏ，−　−ＯＨ基，−ＣＯ２Ｈ基，−ＣＯ ＯＲ１基（ただし、Ｒ１は１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖のア ルキル基を示す）、フェニル基またはベンジル基で置換されていることのあるピ ペリジル基−Ｎ−Ｃ５Ｈ１０， −ピラロジニル基−Ｎ−Ｃ４Ｈ８−ＮＨ，置換ピラロジニル基−Ｃ４Ｈ８−Ｎ− Ｒ２（ただし、Ｒ２は１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を示す）、ベンジ ル基またはフェニル基を示す化合物を製造するに当り、 次式（ＸＶ）： （ＳＣＨ（Ｒ３）ＣＨ（Ｒ４）−ＣＯ２Ｈ）２（ＸＶ）で表わされる化合物を、 次式（ＸＸＶ）：Ｈ２ＨＺ（ＸＸＶ） で表わされるヒドラジンと縮合させて、次式（ＸＸＶＩ）：（ＳＣＨ（Ｒ３）Ｃ Ｈ（Ｒ４）−ＣＯＮＨ−Ｚ）２（ＸＸＶＩ）で表わされる化合物を生成し、この 化合物を次式（ＩＶ）：▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶ）で表わされ る化合物と縮合させて、次式（Ｉ）の化合物を生成する ことを特徴とする式（Ｉ）の化合物の製造方法。
28. ２８．請求の範囲第１〜１９項のいずれか一つの項に記載の化合物、または請求 の範囲第２０〜２７項のいずれか一つの項に記載の製造方法によって得られた化 合物の少なくとも１種を、１種以上の融和性すなわち医薬として許容できる希釈 剤または補助薬と組み合わせて含有することを特徴とする医薬組成物。
29. ２９．うつ病および苦痛の治療に使用されることを特徴とする請求の範囲第２８ 項記載の医薬組成物。
30. ３０．請求の範囲第１〜１９項のいずれか一つの項に記載の化合物、または請求 の範囲第２０〜２７項のいずれか一つの項に記載の方法によって得ることができ る化合物の薬効のある製品としての使用。
31. ３１．うつ病を治療するに当り、請求の範囲第１〜１９項のいずれか一つの項に 記載の化合物、または請求の範囲第２０〜２７項のいずれか一つの項に記載の方 法によって得られた化合物の少なくとも１種を、有効量投与することを特徴とす るうつ病の治療方法。
32. ３２．苦痛を治療するに当り、請求の範囲第１〜１９項のいずれか一つの項に記 載の化合物、または請求の範囲第２０〜２７項のいずれか一つの項に記載の方法 によって得られた化合物の少なくとも１種を、有効量投与することを特徴とする 苦痛の治療方法。
33. ３３．投与経路はこれらの治療タイプにおいて一般的に使用されている投与経路 、特に静脈内、経口、皮下または腹腔内の経路であることを特徴とする請求の範 囲第３１項および第３２項に記載の方法。