JP2021193127A - (5s,10s)−10−ベンジル−16−メチル−11,14,18−トリオキソ−15,17,19−トリオキサ−2,7,8−トリチア−12−アザヘンイコサン−5−アミニウム(e)−3−カルボキシアクリレート塩の調製のための工業的プロセス - Google Patents
(5s,10s)−10−ベンジル−16−メチル−11,14,18−トリオキソ−15,17,19−トリオキサ−2,7,8−トリチア−12−アザヘンイコサン−5−アミニウム(e)−3−カルボキシアクリレート塩の調製のための工業的プロセス Download PDFInfo
- Publication number
- JP2021193127A JP2021193127A JP2021149882A JP2021149882A JP2021193127A JP 2021193127 A JP2021193127 A JP 2021193127A JP 2021149882 A JP2021149882 A JP 2021149882A JP 2021149882 A JP2021149882 A JP 2021149882A JP 2021193127 A JP2021193127 A JP 2021193127A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- temperature
- following
- quinine
- steps
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 0 CSCC[C@@](CSSC[C@@](Cc1ccccc1)C(O)=O)NC(*)=O Chemical compound CSCC[C@@](CSSC[C@@](Cc1ccccc1)C(O)=O)NC(*)=O 0.000 description 2
- BQLBDMVNMKGZES-HBYOEVMUSA-N CC[O](C)(C)[NH+]([O-])OC(C)OC(CNC([C@H](Cc1ccccc1)CSSC[C@H](CCSC)N)=O)=O Chemical compound CC[O](C)(C)[NH+]([O-])OC(C)OC(CNC([C@H](Cc1ccccc1)CSSC[C@H](CCSC)N)=O)=O BQLBDMVNMKGZES-HBYOEVMUSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
- C07C323/24—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C323/25—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J19/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
- B01J19/18—Stationary reactors having moving elements inside
- B01J19/1862—Stationary reactors having moving elements inside placed in series
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C319/00—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
- C07C319/02—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of thiols
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C319/00—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
- C07C319/22—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of hydropolysulfides or polysulfides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C319/00—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
- C07C319/22—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of hydropolysulfides or polysulfides
- C07C319/24—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of hydropolysulfides or polysulfides by reactions involving the formation of sulfur-to-sulfur bonds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C319/00—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
- C07C319/26—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
- C07C319/28—Separation; Purification
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C323/56—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C323/60—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxyl groups bound to nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C327/00—Thiocarboxylic acids
- C07C327/20—Esters of monothiocarboxylic acids
- C07C327/32—Esters of monothiocarboxylic acids having sulfur atoms of esterified thiocarboxyl groups bound to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
- C07D215/24—Oxygen atoms attached in position 8
- C07D215/26—Alcohols; Ethers thereof
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
- B01J2219/00002—Chemical plants
- B01J2219/00027—Process aspects
- B01J2219/00029—Batch processes
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
- B01J2219/00002—Chemical plants
- B01J2219/00027—Process aspects
- B01J2219/0004—Processes in series
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
- C07C323/39—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
- C07C323/40—Y being a hydrogen or a carbon atom
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Description
本明細書において「化合物(I)」と称される、下記式
の(5S,10S)-10-ベンジル-16-メチル-11,14,18-トリオキソ-15,17,19-トリオキサ-2,7,8-トリチア-12-アザヘンイコサン-5-アミニウム(E)-3-カルボキシアクリレート塩は、選択的中性アミノペプチダーゼ(APN)阻害剤、((S)-1-メルカプト-4-(メチルチオ)ブタン-2-アミニウム)および選択的ネプリライシン(NEP)阻害剤、((S)-2-(2-ベンジル-3-メルカプトプロパンアミド)酢酸)で構成される、非対称ジスルフィドのプロドラッグである。
の(5S,10S)-10-ベンジル-16-メチル-11,14,18-トリオキソ-15,17,19-トリオキサ-2,7,8-トリチア-12-アザヘンイコサン-5-アミニウム(E)-3-カルボキシアクリレート塩の調製のための工業的プロセスに関する。
1.以下の1a)〜1e)の工程によって、下記式
の化合物Eを、95%よりも高い鏡像体過剰率で調製する工程:
1a)下記式
のAを、有機極性および非プロトン性溶媒中、0.5〜0.6モル当量のキニーネと反応させる工程;
1b)結果として生じたキニーネ塩を、工程1aで使用したものと同じ有機溶媒中、10℃〜20℃の範囲の温度で結晶化させる工程であって、ここで結晶化は、結晶化を開始させるために所望の鏡像体塩の少量の結晶を添加することによって開始される、工程、次いで;
1c)工程1b後に得られた塩を、工程1bで使用したものと同じ温度範囲および同じ溶媒で再結晶させる工程;
1d)以下の工程によって化合物Eを回収する工程:
1d.1)下記式
の化合物(D)を回収する工程;
1d.2)MeOHなどの極性およびプロトン性溶媒中でチオールアセテートを脱保護する工程;
1e)キニーネを回収する工程;
2.以下の2a)および2b)の工程によって、下記式
の化合物Fを調製する工程:
2a)前記化合物Eの最初の1.1モル当量を、1モル当量のクロロカルボニルスルフェニルクロリドと、極性および非プロトン性溶媒中で反応させる工程、次いで;
2b)工程2a後に得られた中間体を、0.9モル当量の下記式
の化合物Bと、工程2aで使用したものと同じ溶媒中、1モル当量のEt3Nを有する溶液中において反応させる工程;
3.以下の工程によって、下記式
の化合物Gを調製する工程:
前記化合物Fを、下記式
のアミノ-エステルCと、極性溶媒中で反応させる工程であって、式中、Y-はアニオンである、工程;
4.次いで、以下の4a)および4b)の工程によって、下記式
の塩(I)を回収する工程:
4a)前記化合物Gに5モル当量のギ酸を添加する工程;
4b)連続フロー技術を使用してホルミエート(formiate)をフマレートと交換する工程。
[本発明1001]
下記式(I)
の(5S,10S)-10-ベンジル-16-メチル-11,14,18-トリオキソ-15,17,19-トリオキサ-2,7,8-トリチア-12-アザヘンイコサン-5-アミニウム(E)-3-カルボキシアクリレート塩の調製のための工業的方法であって、脱気された有機極性または非極性、プロトン性または非プロトン性溶媒中で行われる以下の連続合成工程を含む、前記方法:
1.以下の1a)〜1e)の工程によって、下記式
の化合物Eを、95%よりも高い鏡像体過剰率で調製する工程:
1a)下記式
のAを、有機極性および非プロトン性溶媒中、0.5〜0.6モル当量のキニーネと反応させる工程;
1b)結果として生じたキニーネ塩を、工程1aで使用したものと同じ有機溶媒中、10℃〜20℃の範囲の温度で結晶化させる工程であって、ここで結晶化は、結晶化を開始させるために所望の鏡像体塩の少量の結晶を添加することによって開始される、工程、次いで;
1c)工程1b後に得られた塩を、工程1bで使用したものと同じ温度範囲および同じ溶媒で再結晶化させる工程;
1d)以下の工程によって化合物Eを回収する工程:
1d.1)下記式
の化合物(D)を回収する工程;
1d.2)MeOHなどの極性およびプロトン性溶媒中でチオールアセテートを脱保護する工程;
1e)キニーネを回収する工程;
2.以下の2a)および2b)の工程によって、下記式
の化合物Fを調製する工程:
2a)前記化合物Eの最初の1.1モル当量を、1モル当量のクロロカルボニルスルフェニルクロリドと、極性および非プロトン性溶媒中で反応させる工程、次いで;
2b)工程2a後に得られた中間体を、0.9モル当量の下記式
の化合物Bと、工程2aで使用したものと同じ溶媒中、1モル当量のEt3Nを有する溶液中において反応させる工程;
3.以下の工程によって、下記式
の化合物Gを調製する工程:
前記化合物Fを、下記式
のアミノ-エステルCと、極性溶媒中で反応させる工程であって、式中、Y-はアニオンである、工程;
4.次いで、以下の4a)および4b)の工程によって、下記式
の塩(I)を回収する工程:
4a)前記化合物Gに5モル当量のギ酸を添加する工程;
4b)連続フロー技術を使用してホルミエート(formiate)をフマレートと交換する工程。
[本発明1002]
工程1bにおける結晶化が、以下の連続工程を含む、本発明1001の工業的方法:
1b.1)可溶化温度でキニーネ塩を溶解する工程、次いで;
1b.2)工程1b.1で得られた混合物を、10℃〜20℃の範囲の温度まで、好ましくは3〜10℃/hの速度で冷却する工程;
1b.3)工程1b.2後に得られたキニーネ塩を濾過により単離する工程。
[本発明1003]
工程1aにおいて、溶媒が酢酸エチルである、前記本発明のいずれかの工業的方法。
[本発明1004]
工程1d.1が、以下の連続工程をさらに含む、前記本発明のいずれかの工業的方法:
1d.1.1)工程1c.3または1c.4で得られたキニーネ塩をHCl水溶液中に懸濁する工程、次いで;
1d.1.2)下記式
の化合物(D)を、非プロトン性および極性溶媒、特に酢酸エチルによって抽出する工程、次いで;
1d.1.3)真空中で濃縮して油状物を得る工程。
[本発明1005]
工程1d.1後に、以下の連続工程をさらに含む、前記本発明のいずれかの工業的方法:
1d.2.1)極性およびプロトン性溶媒中でのアルカリ加水分解工程、次いで
1d.2.2)酸性処理工程、次いで;
1d.2.3)有機溶媒による、化合物(E)の抽出工程。
[本発明1006]
工程1eにおけるキニーネの回収が、以下の連続工程を含む、前記本発明のいずれかの工業的方法:
1e.1)工程1d.2.1で得られた水相と工程1d.2.2で得られた水相を合わせる工程、次いで;
1e.2)20重量%のNaOH水溶液を添加してpHを12に調整する工程、次いで;
1e.3)工程1e.2で得られた、結果として生じた混合物を、AcOEtによって抽出する工程、次いで;
1e.4)工程1e.3で得られた、結果として生じた有機層を、真空下で濃縮する工程、次いで;
1e.5)10℃〜20℃の範囲の温度で石油エーテルを添加する工程、次いで;
1e.6)工程1e.5の終わりに得られた、結果として生じた固体を、濾過し、かつキニーネを回収する工程。
[本発明1007]
工程2bの後かつ工程3の前に、以下の連続工程をさらに含む、前記本発明のいずれかの工業的方法:
2b.1)工程2b後に得られた反応混合物に、10重量%のクエン酸を含む水をpH<7になるまで添加する工程、次いで;
2b.2)化合物FをAcOEtによって抽出する工程。
[本発明1008]
工程2b.2の後、化合物Fをヘキサン中で沈殿させ、かつ5.5/1〜7.5/1の体積比、好ましくは6.5/1の体積比のヘキサン/AcOEtから再結晶化させることができる、本発明1006の工業的方法。
[本発明1009]
工程3が、以下の工程を含む、前記本発明のいずれかの工業的方法:
3a)化合物Fを極性および非プロトン性溶媒に可溶化する工程、次いで
3b)工程3a後に得られた反応混合物に、1.2モル当量のO-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートおよびジイソプロピル-エチル-アミンを添加する工程、
3c)工程3b後に得られた反応混合物に、1.3モル当量のアミノエステルCを添加する工程。
[本発明1010]
工程3が、2℃〜10℃に含まれる温度で行われる、前記本発明のいずれかの工業的方法。
[本発明1011]
工程3aにおいて、化合物(F)が、0.05M〜0.3M、好ましくは0.1Mの濃度で有機溶媒中に入れられる、前記本発明のいずれかの工業的方法。
[本発明1012]
工程3c後に、化合物Gが以下の連続工程によって得られる、前記本発明のいずれかの工業的方法:
3c.1)化合物Gを含有する有機層を回収する工程;
3c.2)8/1〜6/1の体積比、好ましくは7/1の体積比の石油エーテル(ヘキサン)/AcOEtの混合物を添加することによって、工程3c.1の有機層中に存在する化合物Gを沈殿させる工程。
[本発明1013]
工程3c.1が、以下の連続工程を含む、前記本発明のいずれかの工業的方法:
3c.1.1)工程3cで得られた、結果として生じた混合物に、水を添加する工程、次いで;
3c.1.2)反応溶媒を濃縮することなく、工程3c.1.1後に得られた生成物を極性非プロトン性溶媒、好ましくはAcOEtによって抽出する工程。
[本発明1014]
化合物Cが、以下の連続合成工程を含む方法によって調製される、本発明1008の工業的方法:
ε)1.1モル当量のBoc-グリシンを1.2モル当量のEt3Nと酢酸エチル中で反応させる工程、次いで;
φ)工程αで得られた生成物を、1モル当量のエチル-1-クロロエチルカーボネートおよび0.2モル当量のヨウ化カリウムと反応させる工程、
γ)工程βで得られた生成物を、酢酸エチル中の2モル当量のHClガスと5℃〜10℃の範囲の温度で反応させ、かつCを回収する工程。
[本発明1015]
工程4aにおいてギ酸を添加した後に、以下の連続工程をさらに含む、前記本発明のいずれかの工業的方法:
4a.1)ギ酸を添加した後に得られた生成物を、トルエンで共蒸発処理し、化合物(H)およびトルエンを有する有機層を得る工程、次いで;
4a.2)工程4a後に得られた化合物(H)に、酢酸エチルを添加し、次いで結果として生じた混合物をブラインで0℃〜10℃の範囲の温度で洗浄する工程。
[本発明1016]
以下の工程によってアニオン交換が行われる、前記本発明のいずれかの工業的方法:
4b.1)工程4a.2後に得られた生成物に、2重量%のNaOH水溶液を0℃〜10℃の範囲の温度で添加する工程、次いで;
4d)工程4b.1後に得られた混合物に、EtOH中の5重量%のフマル酸溶液を添加し、フロー連続プロセスを用いて結晶化化合物(I)を単離する工程。
本明細書において、以下の略語は以下を意味する。
・AcOEt:酢酸エチル
・Bn:ベンジル
・Boc:tert-ブトキシカルボニル
・DCM:ジクロロメタン
・DME:ジメトキシエタン
・DMF:ジメチルホルムアミド
・ee:鏡像体過剰率
・EtOH:エタノール
・HBTU:O-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
・HPLC:高速液体クロマトグラフィ
・IPC:インプロセス制御
・MeOH:メタノール
・THF:テトラヒドロフラン
の(5S,10S)-10-ベンジル-16-メチル-11,14,18-トリオキソ-15,17,19-トリオキサ-2,7,8-トリチア-12-アザヘンイコサン-5-アミニウム(E)-3-カルボキシアクリレート塩の調製のための一般的な方法であって、以下の工程を含む方法に関する:
工程(2):極性非プロトン性溶媒中でクロロスルホニルクロリドで活性化することによる、(B)および(E)で構成される非対称ジスルフィド (S)-2-ベンジル-3-(((S)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-4-(メチルチオ)ブチル)ジスルファニル)プロパン酸(F)の合成;
工程(3):工程(2)後に得られた化合物(F)およびグリシンエステルカスケード(C)との間のペプチドカップリングによる、(6S,11S)-1-(エトキシカルボニルオキシ)エチル11-ベンジル-2,2-ジメチル-6-(2-(メチルチオ)エチル)-4,12-ジオキソ-3-オキサ-8,9-ジチア-5,13-ジアザペンタデカン-15-オエート(G)の合成;
工程(4):Boc保護基の脱保護、続いてアニオン連続フロー交換反応による、塩(I)の回収。
のキニーネを用いて行われる、市販のラセミ2-アセチルチオ-3-フェニルプロピオン酸(A)の速度論的分割を含む。
1b.1)可溶化温度でキニーネ塩を溶解する、次いで;
1b.2)工程1b.1で得られた混合物を10℃〜20℃の範囲の温度まで冷却する;
1b.3)工程1b.2後に得られたキニーネ塩を濾過により単離する。
1c.1)可溶化温度でキニーネ塩を溶解する、次いで;
1c.2)工程1c.1で得られた混合物を10℃〜20℃の範囲の温度まで冷却する;
1c.3)工程1c.2後に得られたキニーネ塩を濾過により単離する;
1c.4)工程1c.1から1c.3を任意に繰り返す。
・AcOEt中のrac-3-(アセチルチオ)-2-ベンジルプロパン酸溶液へキニーネを添加する;
・38℃から50℃の範囲の温度に加熱することによって完全に溶解する;
・5℃から温度を冷却し、次いでシードを添加する、次いで;
・10℃〜20℃の範囲の温度へと5時間(3〜10℃の速度)で冷却し、次いで反応混合物を同じ温度範囲に16時間保持する;
・濾過によって(S)-3-(アセチルチオ)-2-ベンジルプロパン酸・キニーネ塩を単離する;
・AcOEt中に前記塩を懸濁する;
・前記塩の可溶化温度(45℃〜60℃の範囲)に達するまで加熱することによって完全に溶解する;
・10℃〜20℃の範囲の温度へと9時間で冷却する;
・濾過によって(S)-3-(アセチルチオ)-2-ベンジルプロパン酸・キニーネ塩を単離する。
1d.1.1)特にHCl/水の混合物によりpHが1〜3の範囲になるまで酸性化された水中に、工程1c.3または1c.4で得られたキニーネ塩を懸濁する、次いで;
1d.1.2)下記式
の化合物(D)を、非プロトン性および非極性溶媒、特にAcOEtによって抽出する、次いで;
1d.1.3)真空中で濃縮して油状物を得る。
1d.2.1)極性およびプロトン性溶媒中でのアルカリ加水分解、次いで;
1d.2.2)酸性処理、次いで;
1d.2.3)有機溶媒、特にAcOEtによる、化合物(E)の抽出。
・反応混合物を、pHが7より低くなるまで、特に水中の6N HClの混合物で酸性化する、次いで;
・亜鉛屑(化合物(D)1gに対して0.15〜0.20g、特に0.18g)を添加する、次いで;
・すべてのジスルフィド副生成物がチオール生成物に転化されるまで、2℃〜8℃の範囲の温度、特に5℃で混合物を撹拌する。
1e.1)工程1d.2.1で得られた水相と工程1d.2.2で得られた水相を合わせる、次いで;
1e.2)20重量%のNaOH水溶液を添加してpHを12に調整する、次いで;
1e.3)工程1e.2で得られた、結果として生じた混合物を、AcOEtによって抽出する、次いで;
1e.4)工程1e.3で得られた、結果として生じた有機層を、真空下で濃縮する、次いで;
1e.5)10℃〜20℃の範囲の温度で石油エーテルを添加する、次いで;
1e.6)工程1e.5の終わりに得られた、結果として生じた固体を、濾過し、かつキニーネを回収する。
WO2007/048787出願においては、(S)-2-ベンジル-3-(((S)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-4-(メチルチオ)ブチル)ジスルファニル)プロパン酸(F)を提供するために、(E)を、MeOH/THF中、クロロスルホニルクロリドで活性化されている(B)と反応させた。
の化合物Fの調製は、以下の連続工程を含む:
2a)前記化合物Eの最初の1.1モル当量を、1モル当量のクロロカルボニルスルフェニルクロリドと、極性および非プロトン性の脱気溶媒中で反応させる、次いで;
2b)工程2a後に得られた中間体を、0.9モル当量の下記式
の化合物Bと、工程2aで使用したものと同じ脱気溶媒中、1モル当量のEt3Nを有する溶液中において反応させる。
2b.1)工程2b後に得られた反応混合物に、10重量%のクエン酸を含む水をpH<7になるまで添加する、次いで;
2b.2)化合物FをAcOEtによって抽出する。
3a)化合物Fを極性および非プロトン性溶媒に可溶化する、次いで;
3b)工程3a後に得られた反応混合物に、1.2モル当量のO-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートおよびジイソプロピル-エチル-アミンを添加する、次いで;
3c)工程3b後に得られた反応混合物に、1.3モル当量のアミノエステルCを添加する。
3c.1)化合物Gを含有する有機層を回収する;
3c.2)8/1〜6/1の体積比、好ましくは7/1の体積比の石油エーテル(n-ヘキサン)/AcOEtの混合物を添加することにより、工程3c.1の有機層中に存在する化合物Gを沈殿させる。
3c.1.1)工程3cで得られた、結果として生じた混合物に、水を添加する、次いで;
3c.1.2)反応溶媒を濃縮することなく、工程3c.1.1後に得られた生成物を極性非プロトン性溶媒、好ましくはAcOEtによって抽出する。
ε)1.1モル当量のBoc-グリシンを1.2モル当量のEt3Nと極性および非プロトン性溶媒中で反応させる、次いで;
φ)工程εで得られた生成物を、工程εと同じ溶媒中、1モル当量のエチル-1-クロロエチルカーボネートおよび0.2モル当量のヨウ化カリウムと反応させる、次いで;
γ)工程φで得られた生成物を、AcOEt中の2モル当量のHClガスと5℃〜10℃の範囲の温度で反応させ、かつCを回収する。
4a.1)ギ酸を添加した後に得られた生成物をトルエンで共蒸発処理し、化合物(H)およびトルエンを有する有機層を得る、次いで;
4a.2)工程4a.1後に得られた化合物(H)にAcOEtを添加し、結果として生じた混合物をブラインで0℃〜10℃の範囲の温度で洗浄する。
4b.1)0℃〜10℃の範囲の温度において、好ましくは2重量%のNaOH水溶液を化合物(H)の溶液に添加することによって、pHが8〜9の範囲にAcOEt中の3.3重量%の化合物(H)の前記溶液を維持する、次いで;
4b.2)工程4b.1後に得られた混合物に、EtOH中の5重量%のフマル酸溶液を添加し、フロー連続プロセスを用いて結晶化化合物(I)を単離する。
図1は、連続フロープロセスを明らかにする工程4bのブロック図を記載する。
異なるキニーネ提供元は、工程1の速度論的分割に関して上記で記載された条件で分割剤として試験される(表1)。得られた結果は、Vital Health Care試料とのキラル純度にわずかな差があることを示した。
表3に5kg規模の分割が記載される。
種々のパラメータを評価したが、通常の手順を以下に記載する。
1)AcOEt 90L、化合物(A)5.0kg(21モル)およびキニーネ4.08kg(12.6モル)を反応器にチャージする;
2)添加漏斗を10LのAcOEtですすいで、漏斗の壁に留まった固体を反応器に流し、混合物を10℃〜15℃の範囲の温度で20分間撹拌する;
3)混合物を45℃に加熱し、透明な溶液が形成されるまで混合物を45℃で撹拌する;
4)溶液を5℃/hの速度で40℃まで冷却する;
5)86%のキラル純度を有する1gのシードを添加する;
6)混合物を5℃/hの速度で10℃〜20℃の範囲の温度に冷却する;
7)混合物を10℃〜15℃の範囲の温度でさらに16時間撹拌する;
8)結晶化後にキニーネ塩生成物を濾過し、濾液を容器に保持する(混合物を流出させ、濾過したときの室温は11℃であった);
9)濾過ケークをHPLCで分析してキラル純度を確認し、好ましくは84%のキラル純度が得られる。
10)動作9で得られたウェットケークを別の反応器にチャージする;
11)70LのAcOEtを添加する;
12)混合物を60℃で撹拌しながら固体全体が溶解するまで加熱する;
13)溶液を室温まで5℃/hの速度で冷却する(温度が40℃に達すると、沈殿物が形成され始めた);
14)混合物を10℃〜15℃の範囲の温度で一晩(16時間)撹拌する;
15)再結晶したキニーネ塩を濾過し(混合物を流出させ、濾過したときの室温は11℃であった)、濾液を容器に保持する;
16)濾過ケークをHPLCで分析してキラル純度を確認し、好ましくは95.5%のキラル純度が得られる。
17)動作15で得られた濾液30Lを反応器にチャージする;
18)0.5MのNaOH水溶液10Lを、pH>10になるまで添加し、混合物を室温で20分間撹拌する;
19)有機相を分離し、水相を容器に保存する;
20)HPLCで有機相を分析する。
21)動作19で得られた有機相を反応器に移送する;
22)動作15で得られたウェットケークを添加する;
23)10Lの水および2Lの12N HCl水溶液を添加し、混合物を室温でさらに30分間撹拌する(水相のpHは約1であった);
24)生成物の有機相を分離し、水相を容器に保持する;
25)約5Lの水で有機相を洗浄し、有機相中のキニーネを検出するためにHPLCにより洗浄物をモニターする;
26)有機相を40℃〜45℃の範囲の温度で真空下で、可能な限り完全に溶媒を除去するために濃縮する;
27)残留物に2.5Lのメタノールを添加し、40℃〜45℃の範囲の温度および真空下で混合物を再び濃縮して、AcOEtの残留溶媒を追い出す;
28)動作27を1回繰り返し、化合物(D)の油状生成物2.1kgを得る;
29)NMR分析は、(D)のキニーネ塩の遊離化合物(D)への転化率が89.8%であることを示す。従って、1884gの化合物(D)が得られ、(S)鏡像体に対して75.4%の収率、および98.9%の化学純度が得られる。
化学的分割の別の魅力的な点は、下記に記載されるようなキラル剤の回収である:
1)工程aの動作15で得られた残留濾液(約30L)を反応器にチャージする;
2)0.5MのNaOH水溶液10Lを添加し、混合物を室温でさらに20分間撹拌する(水相のpHは約12であった);
3)有機相を分離し、水相を容器に保存する;
4)有機相を水で洗浄し、有機相中の2-アセチルチオメチル-3-フェニルプロピオン酸を検出するためにHPLCにより洗浄物をモニターする;
5)有機相を容器に保持する;
6)工程aの動作8で得られた濾液(約90L)を別の反応器にチャージする
7)6Lの濃HCl水溶液を添加してpHを1〜2に調整する
8)水相を分離し、蒸留によりAcOEtを回収するための容器に有機相を保存する
9)工程1の動作19および24で得られた水相と、工程bの動作3および8で得られた水相とを合わせる;
10)20重量%のNaOH水溶液を添加して、pHを12に調整する;
11)動作5で得られたAcOEtを添加し、混合物を室温でさらに20分間撹拌する;
12)有機相を分離し、水相を10LのAcOEtによって抽出する;
13)有機溶液を合わせ、40℃〜45℃の範囲の温度および真空下で、約3.0Lの体積に濃縮する;
14)10℃〜20℃の範囲の温度で10Lの石油エーテルを激しく撹拌しながら添加する;
15)混合物を10℃〜20℃の範囲の温度でさらに1時間撹拌する;
16)混合物を濾過して固体キニーネ生成物を単離する;
17)濾過ケークを50℃〜55℃の範囲の温度および真空下で乾燥させて、1832gの白色固体生成物のキニーネ(回収80%)を得る。
手順:
1)L-Ala-OMe・HClを1.0モル当量の化合物(D)とDCM中で混合する、次いで;
2)溶液が形成されるまで、10℃〜20℃の範囲の温度で撹拌する、次いで;
3)1.5モル当量のEDCIおよび2モル当量のEt3Nを室温で添加し、さらに1〜2分間撹拌する、次いで;
4)真空中で溶媒を除去する、次いで;
5)残渣を溶解するためにAcOEtを添加する、次いで;
6)溶液を水中10重量%のクエン酸で、次いで重炭酸ナトリウム水溶液で、次いで水で、次いでブラインで連続して洗浄する、次いで;
7)AcOEtを除去し、固体生成物を回収する。
8)動作7で得られた前記生成物を1H NMR分析のためにCDCl3に溶解する。
1)6.0ppmにおけるピークの積分-5.85ppmにおけるピークの積分(アミドプロトンに基づく)、または;
2)1.34ppmにおけるピークの積分-1.04ppmにおけるピークの積分(アラニン部分のメチルプロトンに基づく)。
2)25℃で温度を維持する;
3)1Lの丸底フラスコをN2でパージする;
4)1Lの丸底フラスコに0.15kgの化合物(G)をチャージし、温度を25℃に維持する;
5)ユニット1L丸底フラスコを30℃に加熱する;
6)ユニット1L丸底フラスコ中、脱保護によりさらに5時間反応させる;
7)バッチの最終温度は30℃である;
8)ユニット1L丸底フラスコ内の物質のQC-試験は、30分以内に行われ、得られた仕様は以下を示す:(G)<2%。
仕様が満たされない場合、試験はさらに1時間継続され、繰り返される。
9)ユニット1L丸底フラスコ内でバッチを蒸留する。
10)底部圧力は80mm-Hgであり、最高温度は40℃である。
11)初期質量の約65%を蒸留する;
12)1L丸底フラスコに0.275kgのトルエンをチャージする。
13)ユニット1L丸底フラスコ内のバッチを蒸留する;
14)底部圧力は65mm-Hgであり、最高温度は40℃である。
15)初期質量の約63%を蒸留する;
16)1L丸底フラスコに0.275kgのトルエンをチャージする;
17)ユニット1L丸底フラスコ内でバッチを蒸留する;
18)底部圧力は50mm-Hgであり、最高温度は40℃である。
19)初期質量の約60%を蒸留する;
20)ユニット1L丸底フラスコの内容物を5L丸底フラスコに移送する;
21)容器の内容物を100%移送する;
22)ユニット5L丸底フラスコを5℃からの範囲の温度に冷却する;
23)5L丸底フラスコに1.99kgのAcOEtをチャージする;
24)温度を0℃〜10℃の範囲で維持する;
25)5L丸底フラスコに7.2重量%のNaCl溶液1.09kgをチャージする;
26)温度を5℃からの範囲に維持する;
27)ユニット5L丸底フラスコを10分間かけて抽出する;
28)洗浄からの水相と名付けられた下層ストリームは、廃棄物に送られる。
29)5L丸底フラスコに1.974kgのAcOEtをチャージする;
30)温度を5℃からの範囲に維持する;
31)ユニット5L丸底フラスコの容器の内容物の100%を槽1に移送する;
32)1Lフラスコに0.56kgのエタノールをチャージする;
33)温度を25℃に維持する;
34)1Lフラスコに0.0295kgの(2E)-ブタ-2-エン二酸をチャージする;
35)温度を25℃に維持する;
36)ユニット1Lフラスコの容器の内容物の100%を槽3に移送する;
37)反応中和によりユニットCSTR1中のユニット槽1からの混合物を連続的に反応させる。
38)混合物のフィード速度は1.097kg/hである。
39)ストリームは、連続セクションへのAcOEt中のPL37ホルメートと名付ける。
40)最終温度は5℃である。
41)中和からの二相性混合物と名付けられた生成物ストリームは、セトラーに送られる。
42)槽2からの2重量%のNaOH水溶液を0.348kg/hの速度で連続的に添加し、このフィードを、連続セクションへの2%NaOHと名付ける;
43)ユニットセトラー中のCSTR1からの混合物を連続的に抽出する;
44)中和からのPL37有機相と名付けられた最上層は、CSTR2に送られる。
45)下層は廃棄物に送られる。
46)EtOH中の5重量%のフマル酸溶液を用いる反応塩化を介してユニットCSTR2中のセトラーからの混合物を連続的に反応させる。
47)最終温度は5℃からの範囲である。
48)生成物ストリームは槽5に送られる。
49)槽3からの材料を0.142kg/hの速度で連続的に添加し、このフィードを、連続的な塩化へのフマル酸溶液と名付ける;
50)定常状態に達するために、連続装置を20分間動作させてから、槽5中の化合物(I)溶液を回収し始めた。定常状態に達するために使用される各溶液の量を、以下の表に示す。
52)蒸留液ストリームを廃棄物に送り、底部ストリームを3L丸底フラスコに送る。
54)ユニット3L丸底フラスコを20℃からの範囲の温度まで冷却する。
55)3Lの丸底フラスコに1.56kgのジイソプロピルエーテルをチャージする、
56)チャージ時間は70分である、
57)結晶化へとシードをチャージする
58)20℃からの範囲の温度に維持する。
59)ユニット3L丸底フラスコを5℃からの範囲に冷却する
60)ユニット3Lの丸底フラスコ中でバッチを3時間結晶化する。
61)フィルタにてユニット3L丸底フラスコからバッチを濾過する。
62)スラリーの移送時間は1時間であり、母液は廃棄物に送られる。
63)ケークをユニットフィルタで2回、特に各洗浄のために0.10kgのジイソプロピルエーテルを使用して洗浄する。
64)ユニットフィルタの容器内容物の100%を乾燥機に移送する。
65)バッチをユニット乾燥機でさらに16時間、25℃からの範囲の温度で乾燥させ、乾燥圧力は50mm-Hgである。
66)ユニット乾燥機の内容物を保存場所に移送する。
67)移送ストリームは乾燥PL37フマレートと名付けられ、これは118gで得られ、化合物(G)から出発して84%の全収率である。
Claims (16)
- 下記式(I)
の(5S,10S)-10-ベンジル-16-メチル-11,14,18-トリオキソ-15,17,19-トリオキサ-2,7,8-トリチア-12-アザヘンイコサン-5-アミニウム(E)-3-カルボキシアクリレート塩の調製のための工業的方法であって、脱気された有機極性または非極性、プロトン性または非プロトン性溶媒中で行われる以下の連続合成工程を含む、前記方法:
1.以下の1a)〜1e)の工程によって、下記式
の化合物Eを、95%よりも高い鏡像体過剰率で調製する工程:
1a)下記式
のAを、有機極性および非プロトン性溶媒中、0.5〜0.6モル当量のキニーネと反応させる工程;
1b)結果として生じたキニーネ塩を、工程1aで使用したものと同じ有機溶媒中、10℃〜20℃の範囲の温度で結晶化させる工程であって、ここで結晶化は、結晶化を開始させるために所望の鏡像体塩の少量の結晶を添加することによって開始される、工程、次いで;
1c)工程1b後に得られた塩を、工程1bで使用したものと同じ温度範囲および同じ溶媒で再結晶化させる工程;
1d)以下の工程によって化合物Eを回収する工程:
1d.1)下記式
の化合物(D)を回収する工程;
1d.2)MeOHなどの極性およびプロトン性溶媒中でチオールアセテートを脱保護する工程;
1e)キニーネを回収する工程;
2.以下の2a)および2b)の工程によって、下記式
の化合物Fを調製する工程:
2a)前記化合物Eの最初の1.1モル当量を、1モル当量のクロロカルボニルスルフェニルクロリドと、極性および非プロトン性溶媒中で反応させる工程、次いで;
2b)工程2a後に得られた中間体を、0.9モル当量の下記式
の化合物Bと、工程2aで使用したものと同じ溶媒中、1モル当量のEt3Nを有する溶液中において反応させる工程;
3.以下の工程によって、下記式
の化合物Gを調製する工程:
前記化合物Fを、下記式
のアミノ-エステルCと、極性溶媒中で反応させる工程であって、式中、Y-はアニオンである、工程;
4.次いで、以下の4a)および4b)の工程によって、下記式
の塩(I)を回収する工程:
4a)前記化合物Gに5モル当量のギ酸を添加する工程;
4b)連続フロー技術を使用してホルミエート(formiate)をフマレートと交換する工程。 - 工程1bにおける結晶化が、以下の連続工程を含む、請求項1に記載の工業的方法:
1b.1)可溶化温度でキニーネ塩を溶解する工程、次いで;
1b.2)工程1b.1で得られた混合物を、10℃〜20℃の範囲の温度まで、好ましくは3〜10℃/hの速度で冷却する工程;
1b.3)工程1b.2後に得られたキニーネ塩を濾過により単離する工程。 - 工程1aにおいて、溶媒が酢酸エチルである、前記請求項のいずれか一項に記載の工業的方法。
- 工程1d.1後に、以下の連続工程をさらに含む、前記請求項のいずれか一項に記載の工業的方法:
1d.2.1)極性およびプロトン性溶媒中でのアルカリ加水分解工程、次いで
1d.2.2)酸性処理工程、次いで;
1d.2.3)有機溶媒による、化合物(E)の抽出工程。 - 工程1eにおけるキニーネの回収が、以下の連続工程を含む、前記請求項のいずれか一項に記載の工業的方法:
1e.1)工程1d.2.1で得られた水相と工程1d.2.2で得られた水相を合わせる工程、次いで;
1e.2)20重量%のNaOH水溶液を添加してpHを12に調整する工程、次いで;
1e.3)工程1e.2で得られた、結果として生じた混合物を、AcOEtによって抽出する工程、次いで;
1e.4)工程1e.3で得られた、結果として生じた有機層を、真空下で濃縮する工程、次いで;
1e.5)10℃〜20℃の範囲の温度で石油エーテルを添加する工程、次いで;
1e.6)工程1e.5の終わりに得られた、結果として生じた固体を、濾過し、かつキニーネを回収する工程。 - 工程2bの後かつ工程3の前に、以下の連続工程をさらに含む、前記請求項のいずれか一項に記載の工業的方法:
2b.1)工程2b後に得られた反応混合物に、10重量%のクエン酸を含む水をpH<7になるまで添加する工程、次いで;
2b.2)化合物FをAcOEtによって抽出する工程。 - 工程2b.2の後、化合物Fをヘキサン中で沈殿させ、かつ5.5/1〜7.5/1の体積比、好ましくは6.5/1の体積比のヘキサン/AcOEtから再結晶化させることができる、請求項6に記載の工業的方法。
- 工程3が、以下の工程を含む、前記請求項のいずれか一項に記載の工業的方法:
3a)化合物Fを極性および非プロトン性溶媒に可溶化する工程、次いで
3b)工程3a後に得られた反応混合物に、1.2モル当量のO-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートおよびジイソプロピル-エチル-アミンを添加する工程、
3c)工程3b後に得られた反応混合物に、1.3モル当量のアミノエステルCを添加する工程。 - 工程3が、2℃〜10℃に含まれる温度で行われる、前記請求項のいずれか一項に記載の工業的方法。
- 工程3aにおいて、化合物(F)が、0.05M〜0.3M、好ましくは0.1Mの濃度で有機溶媒中に入れられる、前記請求項のいずれか一項に記載の工業的方法。
- 工程3c後に、化合物Gが以下の連続工程によって得られる、前記請求項のいずれか一項に記載の工業的方法:
3c.1)化合物Gを含有する有機層を回収する工程;
3c.2)8/1〜6/1の体積比、好ましくは7/1の体積比の石油エーテル(ヘキサン)/AcOEtの混合物を添加することによって、工程3c.1の有機層中に存在する化合物Gを沈殿させる工程。 - 工程3c.1が、以下の連続工程を含む、前記請求項のいずれか一項に記載の工業的方法:
3c.1.1)工程3cで得られた、結果として生じた混合物に、水を添加する工程、次いで;
3c.1.2)反応溶媒を濃縮することなく、工程3c.1.1後に得られた生成物を極性非プロトン性溶媒、好ましくはAcOEtによって抽出する工程。 - 化合物Cが、以下の連続合成工程を含む方法によって調製される、請求項8に記載の工業的方法:
ε)1.1モル当量のBoc-グリシンを1.2モル当量のEt3Nと酢酸エチル中で反応させる工程、次いで;
φ)工程αで得られた生成物を、1モル当量のエチル-1-クロロエチルカーボネートおよび0.2モル当量のヨウ化カリウムと反応させる工程、
γ)工程βで得られた生成物を、酢酸エチル中の2モル当量のHClガスと5℃〜10℃の範囲の温度で反応させ、かつCを回収する工程。 - 工程4aにおいてギ酸を添加した後に、以下の連続工程をさらに含む、前記請求項のいずれか一項に記載の工業的方法:
4a.1)ギ酸を添加した後に得られた生成物を、トルエンで共蒸発処理し、化合物(H)およびトルエンを有する有機層を得る工程、次いで;
4a.2)工程4a後に得られた化合物(H)に、酢酸エチルを添加し、次いで結果として生じた混合物をブラインで0℃〜10℃の範囲の温度で洗浄する工程。 - 以下の工程によってアニオン交換が行われる、前記請求項のいずれか一項に記載の工業的方法:
4b.1)工程4a.2後に得られた生成物に、2重量%のNaOH水溶液を0℃〜10℃の範囲の温度で添加する工程、次いで;
4d)工程4b.1後に得られた混合物に、EtOH中の5重量%のフマル酸溶液を添加し、フロー連続プロセスを用いて結晶化化合物(I)を単離する工程。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP15306626 | 2015-10-14 | ||
EP15306626.1 | 2015-10-14 | ||
JP2018519343A JP6998864B2 (ja) | 2015-10-14 | 2016-10-14 | (5s,10s)-10-ベンジル-16-メチル-11,14,18-トリオキソ-15,17,19-トリオキサ-2,7,8-トリチア-12-アザヘンイコサン-5-アミニウム(e)-3-カルボキシアクリレート塩の調製のための工業的プロセス |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2018519343A Division JP6998864B2 (ja) | 2015-10-14 | 2016-10-14 | (5s,10s)-10-ベンジル-16-メチル-11,14,18-トリオキソ-15,17,19-トリオキサ-2,7,8-トリチア-12-アザヘンイコサン-5-アミニウム(e)-3-カルボキシアクリレート塩の調製のための工業的プロセス |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2021193127A true JP2021193127A (ja) | 2021-12-23 |
Family
ID=54330703
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2018519343A Active JP6998864B2 (ja) | 2015-10-14 | 2016-10-14 | (5s,10s)-10-ベンジル-16-メチル-11,14,18-トリオキソ-15,17,19-トリオキサ-2,7,8-トリチア-12-アザヘンイコサン-5-アミニウム(e)-3-カルボキシアクリレート塩の調製のための工業的プロセス |
JP2021149882A Pending JP2021193127A (ja) | 2015-10-14 | 2021-09-15 | (5s,10s)−10−ベンジル−16−メチル−11,14,18−トリオキソ−15,17,19−トリオキサ−2,7,8−トリチア−12−アザヘンイコサン−5−アミニウム(e)−3−カルボキシアクリレート塩の調製のための工業的プロセス |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2018519343A Active JP6998864B2 (ja) | 2015-10-14 | 2016-10-14 | (5s,10s)-10-ベンジル-16-メチル-11,14,18-トリオキソ-15,17,19-トリオキサ-2,7,8-トリチア-12-アザヘンイコサン-5-アミニウム(e)-3-カルボキシアクリレート塩の調製のための工業的プロセス |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US10399936B2 (ja) |
EP (1) | EP3362433B1 (ja) |
JP (2) | JP6998864B2 (ja) |
KR (1) | KR20180095507A (ja) |
CN (1) | CN108430968B (ja) |
AU (1) | AU2016336891B2 (ja) |
BR (1) | BR112018007505B1 (ja) |
CA (1) | CA3016962A1 (ja) |
DK (1) | DK3362433T3 (ja) |
ES (1) | ES2818185T3 (ja) |
IL (1) | IL258663B (ja) |
MX (1) | MX2018004631A (ja) |
TW (1) | TWI712582B (ja) |
WO (1) | WO2017064250A1 (ja) |
ZA (1) | ZA201803105B (ja) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN107814708A (zh) * | 2017-11-27 | 2018-03-20 | 杭州新博思生物医药有限公司 | 一种拆分剂奎宁的回收套用方法 |
FR3077201B1 (fr) | 2018-01-26 | 2020-01-17 | Pharmaleads | Derives aminoacides contenant un groupement disulfanyle sous forme d'un inhibiteur de nep et d'apn pour la prevention et le traitement des douleurs relatives au nerf trijumeau |
CN113651745B (zh) * | 2021-09-09 | 2023-06-02 | 上海医药工业研究院 | 布瓦西坦中间体及其制备方法和纯化方法 |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH05502016A (ja) * | 1989-08-24 | 1993-04-15 | アンスティテュ ナショナル ド ラ サンテ エ ド ラ ルシェルシェ メディカル(インセラム) | 新規アミノ酸誘導体、その製造方法およびその医薬組成物 |
JPH11228532A (ja) * | 1998-02-16 | 1999-08-24 | Ajinomoto Co Inc | 光学活性2−アセチルチオメチル−3−フェニルプロピオン酸の製造方法 |
JP2009513600A (ja) * | 2005-10-25 | 2009-04-02 | ファルマリーズ | 混合ジスルファニルの形態のジスルファニル基を含有するアミノ酸誘導体とアミノペプチダーゼ阻害剤 |
JP2011522797A (ja) * | 2008-05-13 | 2011-08-04 | ファルマリーズ | アミノ酸誘導体、その調製方法、およびその治療的使用 |
WO2014064162A1 (fr) * | 2012-10-23 | 2014-05-01 | Pharmaleads | Inhibiteurs de néprilysine |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5552397A (en) | 1992-05-18 | 1996-09-03 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Substituted azepinone dual inhibitors of angiotensin converting enzyme and neutral exdopeptidase |
AR036237A1 (es) | 2001-07-27 | 2004-08-25 | Bayer Corp | Derivados del acido indan acetico, intermediarios, y metodo para su preparacion, composicion farmaceutica y el uso de dichos derivados para la manufactura de un medicamento |
AU2006307938B2 (en) * | 2005-10-25 | 2012-04-19 | Pharmaleads | Aminoacid derivatives containing a disulfanyl group in the form of mixed disulfanyl and aminopeptidase N inhibitors |
CN100497296C (zh) * | 2006-07-07 | 2009-06-10 | 沈阳药科大学 | 旋光活性的苯乙醇胺类化合物及其制法 |
-
2016
- 2016-10-13 TW TW105133061A patent/TWI712582B/zh active
- 2016-10-14 JP JP2018519343A patent/JP6998864B2/ja active Active
- 2016-10-14 US US15/767,966 patent/US10399936B2/en active Active
- 2016-10-14 CN CN201680068001.7A patent/CN108430968B/zh active Active
- 2016-10-14 MX MX2018004631A patent/MX2018004631A/es unknown
- 2016-10-14 WO PCT/EP2016/074709 patent/WO2017064250A1/en active Application Filing
- 2016-10-14 CA CA3016962A patent/CA3016962A1/en active Pending
- 2016-10-14 EP EP16784446.3A patent/EP3362433B1/en active Active
- 2016-10-14 AU AU2016336891A patent/AU2016336891B2/en active Active
- 2016-10-14 DK DK16784446.3T patent/DK3362433T3/da active
- 2016-10-14 BR BR112018007505-1A patent/BR112018007505B1/pt active IP Right Grant
- 2016-10-14 ES ES16784446T patent/ES2818185T3/es active Active
- 2016-10-14 KR KR1020187013628A patent/KR20180095507A/ko not_active Application Discontinuation
-
2018
- 2018-04-12 IL IL258663A patent/IL258663B/en active IP Right Grant
- 2018-05-11 ZA ZA2018/03105A patent/ZA201803105B/en unknown
-
2021
- 2021-09-15 JP JP2021149882A patent/JP2021193127A/ja active Pending
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH05502016A (ja) * | 1989-08-24 | 1993-04-15 | アンスティテュ ナショナル ド ラ サンテ エ ド ラ ルシェルシェ メディカル(インセラム) | 新規アミノ酸誘導体、その製造方法およびその医薬組成物 |
JPH11228532A (ja) * | 1998-02-16 | 1999-08-24 | Ajinomoto Co Inc | 光学活性2−アセチルチオメチル−3−フェニルプロピオン酸の製造方法 |
JP2009513600A (ja) * | 2005-10-25 | 2009-04-02 | ファルマリーズ | 混合ジスルファニルの形態のジスルファニル基を含有するアミノ酸誘導体とアミノペプチダーゼ阻害剤 |
JP2011522797A (ja) * | 2008-05-13 | 2011-08-04 | ファルマリーズ | アミノ酸誘導体、その調製方法、およびその治療的使用 |
WO2014064162A1 (fr) * | 2012-10-23 | 2014-05-01 | Pharmaleads | Inhibiteurs de néprilysine |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
BABAK KABOUDIN: "RESOLUTION OF ENANTIOMERS OF NOVEL C2-SYMMETRIC AMINOBISPHOSPHINIC ACIDS VIA 以下備考", CHIRALITY, vol. VOL:27, NR:1, JPN5018006792, 16 January 2015 (2015-01-16), US, pages 71 - 74, ISSN: 0004883757 * |
CAMPBELL I G M: "THE CHRYSANTHEMUMCARBOXYLIC ACIDS. IV. OPTICAL RESOLUTION OF THE CHRYSANTHEMIC ACIDS", JOURNAL OF THE SCIENCE OF FOOD AND AGRICULTURE, vol. 3, JPN5018006793, April 1952 (1952-04-01), GB, pages 189 - 192, XP009068559, ISSN: 0004883758 * |
PORAS, HERVE ET AL.: "New Orally Active Dual Enkephalinase Inhibitors (DENKIs) for Central and Peripheral Pain Treatment", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. Vol.57(13), JPN6020033652, 2014, pages 5748 - 5763, ISSN: 0004883759 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP2018531946A (ja) | 2018-11-01 |
AU2016336891B2 (en) | 2020-07-09 |
ZA201803105B (en) | 2019-02-27 |
CN108430968A (zh) | 2018-08-21 |
ES2818185T3 (es) | 2021-04-09 |
AU2016336891A1 (en) | 2018-05-31 |
EP3362433B1 (en) | 2020-07-08 |
CN108430968B (zh) | 2021-01-05 |
BR112018007505B1 (pt) | 2020-11-17 |
TW201718479A (zh) | 2017-06-01 |
WO2017064250A1 (en) | 2017-04-20 |
DK3362433T3 (da) | 2020-09-21 |
IL258663A (en) | 2018-06-28 |
US10399936B2 (en) | 2019-09-03 |
JP6998864B2 (ja) | 2022-02-04 |
KR20180095507A (ko) | 2018-08-27 |
EP3362433A1 (en) | 2018-08-22 |
CA3016962A1 (en) | 2017-04-20 |
MX2018004631A (es) | 2018-11-09 |
US20180305308A1 (en) | 2018-10-25 |
TWI712582B (zh) | 2020-12-11 |
BR112018007505A2 (pt) | 2018-10-23 |
IL258663B (en) | 2020-08-31 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2021193127A (ja) | (5s,10s)−10−ベンジル−16−メチル−11,14,18−トリオキソ−15,17,19−トリオキサ−2,7,8−トリチア−12−アザヘンイコサン−5−アミニウム(e)−3−カルボキシアクリレート塩の調製のための工業的プロセス | |
EP3481200B1 (en) | Processes for the preparation of 4-alkoxy-3-(acyl or alkyl)oxypicolinamides | |
CN103702562A (zh) | 用于制备手性二肽基肽酶-iv抑制剂的方法 | |
CN107474107B (zh) | Glyx-13的制备方法及用于制备glyx-13的化合物 | |
CN110590635A (zh) | 左乙拉西坦及其中间体的制备方法 | |
CA2919317A1 (en) | Synthesis of biphenylalaninol via novel intermediates | |
US10626102B2 (en) | Process for the synthesis of efinaconazol | |
JPWO2004076404A1 (ja) | 2位に置換基を有する光学活性化合物の製造法 | |
JP2014240399A (ja) | イソキノリン誘導体又はその塩の新規製造方法 | |
JP5704763B2 (ja) | トランス−4−アミノシクロペンタ−2−エン−1−カルボン酸誘導体の製造 | |
CN105272898B (zh) | 一种制备左乙拉西坦的方法 | |
JPH06179641A (ja) | オキサゾリジノン形成による光学活性4−アミノ−1,3−ペンタンジオールの単離法 | |
JPH0940621A (ja) | 光学活性インダニルメチルアミン誘導体及びその製造法 | |
CN110167919A (zh) | 3-芳基尿嘧啶化合物的制备方法 | |
JPWO2008026527A1 (ja) | 3−シアノピロリジン誘導体およびその塩の製造方法 | |
JP2010531354A (ja) | カルボキシ基で一置換されたプロブコール誘導体の単離方法 | |
KR20020010931A (ko) | 의약품 중간체 화합물의 제조 방법 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20211013 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20211013 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20211014 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20220922 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20220928 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20230424 |