JPH05501404A

JPH05501404A - ヌクレオシド誘導体

Info

Publication number: JPH05501404A
Application number: JP2514754A
Authority: JP
Inventors: クラーヴエネス，ヨー; ウンネアイム，チエル; リーセ，フローデ; ハトレリド，ヨステアイン
Original assignee: ニユコメド・アクシエセルカペト
Priority date: 1989-11-06
Filing date: 1990-11-06
Publication date: 1993-03-18
Also published as: FI922014A; FI922014A0; CA2073063A1; EP0500610A1; AU636678B2; OA09697A; AU6619290A; WO1991006554A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔式中、Ａ、Ｂおよびｙｌは請求の範囲第１項において定義した通りでありそしてｘＢは、基Ｙ１、Ｔ２、Ｔ３およびＴ４の何れかがそれぞれ追加的に保護基を示すほかはＸに対して請求の範囲第１項において定義された通りでありそして但し、Ｙｌ、Ｔ２、Ｔ３およびＴ４の少なくとも１個は水素原子である〕の化合物を請求の範囲第１項において定義されたような基Ｒ１（０）。ＣＯ・（ＯＣＲ２Ｒ３）ｍを導入するのに役立つ試薬と反応させ次いで必要に応じてそのようにして導入された何れかの保護基および（または）望ましくない置換針を除去することからなる請求の範囲第１〜５項の何れかの項記載の式（Ｉ）の化合物の製法。

８、　レトロウィルス感染の治療または予防用の医薬の製造における請求の範囲第１〜５項の何れかの項記載の化合物および（または）その塩の使用。

オキシシチジン、２′−クロロ−２，３′−ジデオキシアデノヌクレオシド誘導体本発明は、抗ウィルス化合物、特にＡＩＤＳ病の原因となるレトロウィルスであるヒトの免疫欠損ウィルス（ＨＩＶ）に対して活性であるヌクレオシド誘導体のエステル、エーテルおよびアミドに関するものである。

１９８１年に新規な臨床疾病としてＡＩＤＳが認識されてから、ＦＩＩＶに感染した人の数は５００万〜１０００万人であると算定されているが、大体病気の５０００００の症例がおそらくそうであると診断されている。

ＡＩＤＳは、致命的な病気であって、すべての診断された症例の５０％以上が死亡する。ＨＩＶおよびＡＩＤＳは、現在そして長い年の間世界的な健康の問題となっている。

臨床症候は、体重損失、慢性下痢、持続性の熱病およびＴ−細胞の損失による日和見感染であって、免疫系の全体のバランスを転覆する。さもなければ、患者は、些細な感染を撲滅する能力を失う。

複製サイクルにおけるいくつかの事象が、化学療法薬の標的として考えられる。

しかしながら、これまでのもっとも有利な標的は、レトロウィルスのライフサイクルにおける生体酵素である逆転写酵素である。

複製を妨害する多数の物質、例えば３′−アジド−３′−デオキシチミジン（ＡＺＴ）　、２’、３’−ジデオキシアデノシン、３′−フルオロアラビノジルアデニン、２’　、　３’−シチジン、２’　、　３’−ジデオキシアデンン、２ ’　、　３’−ジデオキシイノシン、２’　、　３’−ジデオキシ−２’　、　３’−ジデヒドロチミジン、３′−アジド−２’　、　３’−ジデオキシウリジン、３′−アジド−２’、３’−ジデオキシ−５−エチル−ウリジン、１−（２ ’−デオキシ−２′−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−５−エチルウラシル、２，６−ジアミツー９−（３′−アジド−２’　、　３’−ジデオキシ −β−Ｄ−エリスロベントフラノシル）プリン、スラミン、Ｅｖａｎｓ　Ｂｌｕｅ、ツクシン酸、５−クロロ−３′−フルオロ−２’　、　３’−ジデオキシ− ウリジン、ハイパーリシン、■−アウロチオグルコース、カルボビル、デキストランサルフェート、インターフェロンα、ＨＩＶ進化に対するモノクローナル抗体、ペプチドＴ１ホスホノホルメート（ホスカルネット）、ホスホロチオエートオリゴデオキシヌクレオチド、プロテアーゼ阻害剤、リバビリンおよび可溶性ＣＤ４レセプターが試みられている。

例えば、欧州特許出願ＮＯ，０１９６１８５＾は、ＡＩＤＳおよびＡＩＤＳ−関連複合症候群の治療に大なる有望性を示す既知化合物であるＡＺＴを含有する医薬組成物を記載している。

ＡＺＴは、逆転写酵素を阻害することにより作用するものと信じられる。

さらに、ＡＺＴの制限および欠点、例えば骨髄抑圧およびしばしば比較的多量を投与する必要性を回避できる他の逆転写酵素阻害剤に対する研究が行われモして２’　、　３’−ジデオキシ−３′−フルオロヌクレオシドおよび２’　、　３ ’−ジデオキシー２’、３’−ジデヒドロヌクレオシドが示唆されている。それぞれの型の化合物は、その利点を有している。例えば、ジデオキシジデヒドロチミジンは、他の細胞型に対しては等毒性であるけれども、顆粒球マクロファージ祖先細胞においては＾ＺＴより有意に低毒性であることが見出されている［Ｐ、Ｈｅｒｄｅｗｉｊｎ等：Ｐｈａｒｍａｃｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　Ｌｉｂｒａｒｙ　１４．　ｐ、１４４　（１９９０））　ｏ他方において、３′−フルオロ−２ ’　、　３’−ジデオキシ化合物は、相当する２’　、　３’−ジデオキシ化合物よりもより脂肪親和性である。

若干のこれらの化合物の合成は、文献に記載されてい１９１１　（１９８９）参照。

本発明者等は、プリンまたはピリミジン環の５′−位における酵素原子のアシル化またはアルキル化および（または）プリンまたはピリジン環において存在する環外および環内窒素原子のアシル化またはアルキル化は、吸収、全活性度および作用の部位における有意な利点を与えることができるということを見出した。本発明等のＰＣＴ出願Ｗ０８ｇ１０７５３２は、５′−位または外環窒素上にアシル基を有するこの型のあるエステルおよびアミドを記載している。本発明は、この原理を広い範囲の関連化合物に拡張する。

すなわち、本発明の特徴によれば式（Ｉ）（式中、Ａは弗素原子でありモしてＢは水素原子であるかまたはＡおよびＢは一緒になって炭素−炭素結合を示し、Ｙｌは水素原子または式　・Ｒ’　（０）ｎＣＯ（ＯＣＲ”Ｒ”）ｍ−（式中、ｎは０または１であり、ｍは０または１であり、Ｒ１は場合によっては置換されていてもよいアルキルまたはアリール基またはＮ−（Ｃ＋−ｙアルキル）−１，４−ジヒドロピリジン−３− イル基またはｎがＯである場合は水素原子でありそしてＲ１およびＲ３は独立して水素原子または低級アルキルである）の生理学的に許容し得る基でＸは、（Ａ）　（Ｂ）　（Ｃ）（Ｄ）　（Ｅ）　（Ｆ）（Ｇ）　（Ｈ）〔式中、基ＹＺ、ＹｌおよびＹ４はＹｌに対して定義した通りでありそしてＹｌとまたは相互に同じであるかまたは異なっており、Ｒ４は水素原子または基−ＮＹ”Ｙ４　（式中、ＹｌおよびＹ４は上記意義を有す）でありモしてＲｓは水素原子、ハロゲン原子、低級アルキルまたはトリフルオロメチル基である、そして、但し基Ｙ１、Ｙ２、ＹｌおよびＹ４の少な（とも１個は水素以外の他の基でありそして存在する基Ｙ２、ＹｌおよびＹ４のすべてが水素である場合はＹｌは基Ｒ１（０）ｎＣＯ（ＯＣＲ２Ｒ’）ｆｆｉ　（式中、ｎおよび（または）ｍは１である）である〕から選択された基である）の化合物および（または）その塩が提供される。

基Ｘのある化合物、例えばＹ２が水素原子である化合物は、基Ｘの他の化合物の互変異性体でありそしてこれらの化合物と平衡状態に存在するということは理解されるであろう。

さらに、本発明の他の特徴によれば、レトロウィルス感染、特に神経親和性ウィルス感染そして殊にＨＩＴ感染の治療または予防用の組成物の製造における、上述したような式（Ｉ）の化合物および（または）その塩の使用が提供される。このような組成物も、また、本発明の一部を構成する。

基ｇｌは、好ましくは、直鎖状または分枝鎖状の１〜２０個の炭素原子を含有するアルキル基または６〜２０個の炭素原子を含有しそして一環式または多環式であるアリール基である。アルキル基ＲＩ上に存在することのできる置換骨は、好ましくは６〜ｌＯ個の炭素原子を有するアリール基（アルアルキル基におけるような）、アルコキシ、ヒドロキシ、アシルオキシ、アミノ、アシルアミノおよびカルボキシ基を包含する。アシルオキシおよびアシルアミノ基におけるアシル基は、低級アルカノイル基、例えば０１〜６フルカノイル基である。アリール基は、０、ＮおよびＳから選択された１個または２個以上の異種原子を有する５−員または６−員の複素環式アリール基、例えばフリル、イミダゾリル、ピロリル、ピリジニルおよびチェニル基を包含する。アリール基上に存在することのできる置換分は、例えば１〜６個の炭素原子を有するアルキル基、ヒドロキシおよびカルボキシ基を包含する。

このような基の例は、メチル、エチル、プロピル、１−ブチル、ペンチル、ステアリル、パルミチル、カルボキシエチルおよびベンジル基を包含する。

低級アルキル基Ｒ１、Ｒ３およびＲ５は、好ましくは１〜６個の炭素原子を含有する。しかしながら、Ｒ２は、好ましくは水素原子を示す。Ｒ３は、好適には水素原子またはより好ましくはメチル基である。Ｒ１１がハロゲン原子である場合は、それは弗素、塩素、臭素または沃素原子である。

しかしながら、Ｒ５は好ましくは水素または塩素原子またはメチル基である。

基Ｙｌ、　Ｙｌ、ＹｌまたはＹ４の何れかにおけるＲ１がＮ−アルキル−１，４ −ジヒドロピリジン−３−イル基である場合は、アルキル基は、好ましくはメチルである。

本発明の化合物は、１個より多くの基Ｙｌ、　Ｙｌ、ＹｌおよびＹ４を有し得ることは理解されるであろう。式（Ｉ）のり、Ｅ、ＩおよびＪの化合物において、基Ｙ４におけるｍは０であることが好ましい。

基Ｙ２は、好ましくは式Ｒ’−Ｃｏ、　Ｒ’Ｃ０・０・ＣＲ”Ｒ３またはＲ１・０・Ｃ０・０・ＣＲ２Ｒ３の基である。

式（Ｉ）の化合物の塩は、有機または無機酸、例えば塩酸、燐酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、２−ナフチルスルホン酸、ピバル酸およびパモイックアシッド（ｐａｉｏｉｃ　ａｃｉｄ）との酸付加塩である。ホスホノホルメートまたはスラミンのような抗ウイルス対イオンも、また使用することができる。

有機または無機塩基塩は、分子中に存在する酸基と形成することができる。適当な対イオンは、ナトリウムおよびカリウムイオンのようなアルカリ金属イオン、カルシウムおよび亜鉛インのような２価のイオンおよびテトラアルキルアンモニウムおよびコリンのような有機イオンまたはメグルミンまたはエチレンジアミンから誘導されたイオンを包含する。本発明による塩は、式（Ｉ）の化合物と適当な酸または塩基との反応によって形成することができる。

本発明による組成物は、レトロウィルス感染、特にＨＩＶ感染の治療および（または）予防に使用することができそしてこのような方法は本発明の他の特徴を構成する。

これらの組成物は、普通の方法で、上述した化合物の１種または２種以上を賦形剤および（または）担体と混合することにより処方することができる。

式（Ｉ）の化合物は、５′−ヒドロキシ基が遊離である場合に、それ自体逆転写酵素の阻害剤であるけれども、これらの化合物は、また生体内で５′−ヒドロキシ−２’　、　３’−ジデオキシ−３′−フルオロヌクレオシドまたは５′−ヒドロキシ−２’　、　３’−ジデオキシ−２’　、　３’−ジデヒドロヌクレオシドに変換されるということも可能である。それにもかかわらず、それぞれのＯ −およびＮ−原子上における置換は、吸収および持続活性の点において驚（べき利点を与える。式（Ｉ）の化合物は、もとの化合物よりもより脂肪親和性でありそしてこれは、胃腸管からの急速且つ有効な吸収を可能にする。吸収速度は、脂肪親和性および親水性の望ましいバランスを与える置換分の注意深い選択により最適にすることができる。式（Ｉ）の化合物の脂肪親和性は、また、より容易に細胞膜を透過する能力を分子に与えそしてより高い細胞内濃度を可能にし、改善された投与量／効果の比を与える。化合物の定常加水分解は、細胞内における活性化合物の持続性濃度を確保し、そしてそれによって、投与間の長い間隔を可能にし、従来の技術の化合物の欠点を克服する。最後に、本発明による化合物は、血液脳関門を通過することができそして神経親和性ウィルス、例えば［ｌＩＶのようなレトロウィルスおよびレンチウィルスの存在に関して観察される神経学的疾患［Ｙａｒｃｈｏａｎ等、Ｔｈｅ　Ｌａｎｃｅｔ、　Ｊａｎｕａｒｙ１７、１９８７．１３２頁〕の治療を可能にする。これは、相当する未置換化合物または他の抗ウィルス化合物に比較して有意な利点でありそして従来の文献の何処においても説明されていない。ＡＺＴを使用してこれらの神経学的疾患を治療しようとする試みがなされたが、成功は制限される。

すなわち、さらに、本発明は、神経親和性ウィルスにより起る神経学的疾患を治療する方法を提供する。この方法においては、式（Ｉ）の化合物またはその塩の有効な投与量が、このような病気にかかった患者に投与される。

式（Ｉ）の化合物は、何れかの有利な方法で、例えば〔式中、Ａ、ＢおよびＹｌは上述した通りでありそしてｘ８は、基Ｙ！、Ｙｌ、ＹｌおよびＹ４の何れかがそれぞれ追加的に保護基を示すほかはＸに対して上述した通りであり、そして但しＹｌ、　Ｙｌ、ＹｌおよびＹ４の少なくとも１個は水素原子である〕の化合物を、上述したような基Ｒ’　（０）ｎＣＯ−（ＣＯＲ２Ｒ３）ｍを導入するのに役立つ試薬と反応させ次いで必要に応じそのようにして導入された何れかの保護基および（または）望ましくない置換分を除去することにより製造することができる。

出発物質において、Ｙｌ、、Ｙｌ、ＹｌおよびＹ４の１個より多くの基が水素である場合は、多数の反応が起る。

基ｙｌ、　ｙ！、Ｙｌおよびマ４の１個または２個以上を水素原子として残しながら、アシル化およびアルキル化を行うことを確保しようと望む場合は、はじめに、Ｙｌ、Ｙｌ、ＹｌおよびＹ４の１個または２個以上が保護基である式（１）の化合物を形成するように、Ｙｌ、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４を保護することが望ましい。これらの保護基は、所望のアシルまたはエーテル基の導入後に除去される。このような保護基は、事実、残すことを企図した基の存在下において選択的に除去することのできる基Ｒ’　０ＣＯ−を包含する普通のＮ−または〇−保護基である。すなわち、例えば、Ｎ−ペンジルオキシ力ルボニルを使用して外環アミノ基を保護することができそして残すべく企図された基が還元により除去することのできない基、例えば直鎖状のアルコキシカルボニル基である場合は、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル基は、水素およびパラジウムのような貴金属触媒を使用して選択的に容易に除去することができる。

トリ置換シリル基も、また特に５′−酸素原子に対する保護基として使用することができそしてトリアルキルシリル、例えばトリメチルシリル、ジメチル−ｔ− ブチルシリルおよびテキシルジメチルシリル基を包含する。

一般に　Ｙ宜、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４の１個より多くの基が水素でありそして化合物の混合物が生成される場合は、個々の化合物は、例えばクロマトグラフィー処理により容易に分離することができる。

５′−〇−モノアルキル化（すなわちｍが１である基Ｙｌの導入）が行われる場合は、ヌクレオシドのジアニオンを形成（例えば、水素化ナトリウムとの反応により）させそしてこれを１当量のアルキル化剤と反応させることが特に有効である。勿論、水素化ナトリウムによる塩形成前に、例えば核性窒素原子のアシル化により保護され形態のヌクレオシドを使用することが可能である。

反応に使用される適当なアシル化剤は、式＾ｃ−Ｌ（式中、Ｌは除去基である）を有す。アシル基Ａｃがカルボン酸から誘導されるもの、すなわち式Ｒ’−ＣＯ −のものである場合は、適当なアシル化剤は、有利には塩基の存在下における酸ハライドおよび酸無水物を包含する。アシル基が炭酸から誘導されたもの、すなわち式Ｒ１・０−〇〇−のものである場合は、アシル化剤は、ハロホルメートエステルおよび反応性炭酸ジエステルを包含する。このような試薬において、ハロゲンは、例えば塩素または臭素である。

酸ハライドまたは無水物との反応において使用される塩基は、例えば複素環式塩基、例えばピリジンまたは４−ジメチルアミノピリジンである。後者のピリジンは、反応速度を増大しそしてピリジンと一緒に有利に使用することができる。反応は、普通、不活性溶剤、例えば置換されたアミド溶剤、例えばジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドまたはハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタンの存在下において実施される。

一般に、本発明者等は、基Ｒ’ＣＯを導入するアシル化剤として酸無水物を使用する場合は、５′−位におけるＯ−アシル化はＮ−アシル化より容易に行われ、そして、酸ハライドを使用する場合は、Ｎ−アシル化またはＮ−ジアシル化が優勢であることを見出した。しかしながら、Ｎ−アシル基Ｒ’ＣＯ−は、例えばｐ −メチル−フェノールのようなフェノールとの反応により選択的に除去することができる。多数の置換が行われる場合は、水素化ナトリウムのような強塩基が有利である。

また、５′−位におけるα−アセトキシイソブチリル基は、塩基」二の基Ｒ１・０・ＣＯ・ＮＨ−の存在下において、水素化ナトリウム／アンモニアにより選択的に除去することができるということが見出された。これは、５′−位の閉鎖、Ｎ−アシル化および５′−位の脱閉鎖によって、Ｎ−アシル化合物の製造に有利に使用し得る。

本発明に使用される適当なアシルオキシアルキル化剤は、一般に式ＲＩＣ０・０・ＣＲ”ＲＩＬまたはＲ１・０・ＣＯ・０ＣＲ２Ｒ３Ｌ　（式中、Ｌは除去基である）の化合物である。すなわち、基Ｉ、は、例えば塩素または臭素原子のようなハロゲン原子またはトシルオキシまたはメシルオキシ基のような炭化水素−スルホニルオキシ基である。

アルキル化反応は、普通、塩基、有利には炭酸カリウムのような無機炭酸塩または水素化ナトリウムのようなアルカリ金属水素化物の存在下において行われる。

アシル化に使用される塩基もまた有用である。

Ｙｌ、　Ｙｌ、Ｙ３およびＹ４がすべて水素原子である式（ＩＦ）の出発化合物は、文献（例えば前記引用文献参照）に記載されている。Ｙｌ、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４の１個または２個以上が水素以外の基である出発化合物は、前述した予備反応により製造することができる。

本発明による医薬組成物は、当該技術においてよく知られている手段により有利に処方することができそして何れかの有利な方法により、例えば経口的、直腸的、膣的、静脈内的または筋肉内的に投与することができる。

適当な処方の例は、錠剤およびカプセル、静脈内注射用の水性処方および筋肉内注射用の油を基にした処方を包含する。適当な投与量は、２４時間につき体重１４ｇ当り０．１〜１００ｍＶの範囲にある。本発明による組成物は、また、他の活性抗ウィルス剤、例えばアシクロビル、ホスホノホルメート、スラミン、Ｅｖａｎｓ　Ｂｌｕｅ、インターフェロンまたは＾ＺＴを含有することもできる。

さらに、本発明を、以下の実施例により説明する。

実施例　１３′−フルオロ−３−ピバロイルオキシメチル−３′−デオキシチミジン３′−フルオロ−３′−デオキシチミジン（０，２ミリモル）およびイミダゾール（０，５ミリモル）を、ＤＭＦ（０，５ミリモル）に溶解する。テキシルジメチルシリルクロライド（０，２５ミリモル）を加えそして反応混合物を周囲温度で２４時間撹拌する。溶剤を減圧下で除去し、クロロホルム（１５ｍＡ’）を残留物に加え、水（５ｍｚｘ２）で洗浄し次に乾燥（ＭｇＳＯｌ）シ、溶剤を蒸発する。残留物を、酢酸エチル／ヘキサンを使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して３′−フルオロ−５′−〇−テキシルジメチルシリルー３′−デオキシチミジンを得る。

このようにして製造された生成物（０，１ミリモル）および炭酸カリウム（０，１２ミリモル）を、ＤＭＦ　（１１／）に加え、混合物を周囲温度で１．５時間撹拌し、０℃に冷却し、ピベル酸クロロメチル（０，１２ミリモル）を加え、混合物を周囲温度で１８時間撹拌し、溶剤を減圧下で蒸発し次に残留物を、酢酸エチル−ヘキサンを使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して３′−フルオロ−３−ピバロイルオキシメチル−５′−〇−テキシルジメチルシリルー３ ′−デオキシチミジンを得る。

このようにして得られた生成物（１ミリモル）をＴＩｌ［Ｆ（１ｍｊりに溶解しそして次にＴＨＦ中のテトラブチルアンモニウムフルオライドの０．２５Ｍ溶液１ｍｌを加えることによって、シリル基を除去する。混合物を周囲温度で３０分撹拌し、溶剤を蒸発し、残留物をクロロホルム（１０ｍ１）に溶解し、水（２ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｍｇｓｏ４）　Ｌ、蒸発し次に残留物を、ジエチルエーテルを使用して、シリカゲルプレート上で分取りロマトグラフィー処理することにより精製する。標記化合物を、クロロホルム−メタノールにより主バンドから抽出する。

実施例　２５−クロロ−３′−フルオロ−２’　、　３’−ジデオキシウリジン（０２ミリモル）および４−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノピリジン（０，２５ミリモル）を、ピリジン（３＊ｉ’）に溶解し、溶液を０℃に冷却し、プロピオン酸無水物（０，３ミリモル）を加え、混合物を周囲温度で２４時間撹拌し、溶剤を減圧下で蒸発し、トルエンを加え、混合物を減圧下で再蒸発しそして残留物をクロロホルムそして次にクロロホルム−メタノールを使用してシリカ上でクロマトグラフィー処理する。得られた生成物は、５−クロロ−３′−フルオロ−５′−〇−プロピオニルー２’、３’−ジデオキシウリジンである。

５−クロロ−３′−フルオロ−５′−〇−プロピオニルー２’、３’−ジデオキシウリジン（０，２ミリモル）および炭酸カリウム（０，２５ミリモル）を、ＤＭＦ　（２肩ｌ）に懸濁し、混合物を窒素下周囲温度で１．５時間撹拌し、０℃ に冷却し、１−クロロエチルエチルカーボネート（０，２５ミリモル）を加え、混合物を、０℃で３０分、周囲温度で２時間、６０℃で２４時間撹拌し次に溶剤を減圧下で蒸発する。残留物を、酢酸エチル−ヘキサンを使用して、シリカゲル上でクロマトグラフィー処理することにより精製する。

実施例　３ＤＩＩＦ（１，５ミリモル）中の３′−フルオロ−２’　、　３’−ジデオキシイノシン（０，１ミリモル）および水素化ナトリウム（０，２ミリモル）の混合物を、０℃で１．５時間撹拌し、ピバル酸クロロメチル（０，１１ミリモル）を加え、混合物を周囲温度で１時間撹拌し、酢酸（１ミリモル）を加え、溶剤を減圧下で除去し次に残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィー処理する。生成物をクロロホルム−メタノールで溶離する。

実施例　４３′−フルオロ−２’　、　３’−ジデオキシシチジン（０，２ミリモル）を、ピリジン（０，５ｍ１）およびＤＩＩＦ　（０，５＋＋１）の混合物に溶解し、溶液を０℃に冷却し、クロロギ酸ベンジル（０，５ミリモル）および４−Ｎ、Ｎ −ジメチルアミノ−ピリジン（０，２ミリモル）を加え、混合物を周囲温度で１２時間撹拌し、水（４ｍｌ＞を加え、混合物を減圧蒸発し次に残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィー処理する。標記化合物を、クロロホルム−エタノール（９９：１）で溶離する。

実施例　５ＤＭＦ（２肩ｌ）中のＮ４−ベンジルオキシカルボニル−フルオロ−２’　、　３’−ジデオキシシチジン（０．１ミリモル）および水素化ナトリウム（０．２１ミリモル）の混合物を、周囲温度で１．５時間撹拌し、混合物を一５０℃に冷却し、ビバル酸クロロメチル（０．１１ミリモル）を加え、混合物を一５０℃４時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム溶液（１ｍｌ）を加え、混合物を減圧下で蒸発し次に残留物をシリカ上でクロマトグラフィー処理する。生成物をクロロホルム−メタノールで溶離する。

実施例　６Ｎ４−ベンジルオキシカルボニル−３′−フルオロ−５′−〇ーピバロイルオキシメチルー２’，３’−ジデオキシイノン（０．１ミリモル）を、エタノール（　４　Ｉｔｌ）中の５％パラジウム付炭素（８り）の懸濁液に加える。水素化分解をブラウン装置を使用して大気圧で実施する。水素ガスは、分離したコンパートメントにおいて水素化ナトリウム溶液に３Ｎ　ＨＣ４を添加することにより調節した方法で発生させる。反応は、周囲温度で実施しそして複素環式環中の過度な還元が起らないことを確保するためにＴＬＣにより監視する。反応時間は普通約１時間である。混合物をセライトのうすい床を通して濾過し、濾液を蒸発しそして生成物を、クロロホルム−エタノール（９　：　１）を使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理することにより精製する。

実施例　７３′−フルオロ−３′−デオキシチミジン（０．２ミリモル）およびイミダゾール（０．５ミリモル）を、ＤＭＦ（０．５ミリモル）に溶解する。テキシルジメチルシリルクロライド（０，２５ミリモル）を加え、そして反応混合物を周囲温度で２４時間撹拌する。溶剤を減圧下で除去し、クロロホルム（１５＋＋／）を残留物に加え、水（５ｍｌＸ２）で洗浄しそして乾燥（ｉ１ｇｓ０４）　Ｌ、そして溶剤を蒸発する。残留物を、酢酸エチル−ヘキサンを使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して３′−フルオロ−５′−〇−テキシルジメチルシリルー３′−デオキシチミジンを得る。

このようにして製造された生成物（０，１ミリモル）を、Ｎ、　Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミド（０，１１ミリモル）およびヒドロキシベンゾトリアゾール（１ｍｇ）を含有するＴＨＦ　（４ｍｌ）に加え次いで１−メチル−１，４ −ジヒドロニコチン酸（ｏ、ｘｔミリモル）を加える。混合物を周囲温度で２４時間撹拌し、濾過しそして固体を酢酸エチルで洗浄し、合した濾液を蒸発乾固し次に残留物を酢酸エチル−ヘキサンを使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して３′−フルオロ−４−０−（１−メチル−１，４−ジヒドロ−３−ピリジニルカルボニル）−５’−０−テキシルジメチルシリルー３′−デオキシチミジンを得る。

生成物（１ミリモル）をＴＨＦ（１＋＋ｌ）に溶解しそしてＴＨＦ中のテトラブチルアンモニウムフルオラドの０．２５Ｍ溶液１＋＋１を加えることによってシリル基を除去する。混合物を、周囲温度で２０分撹拌し、溶剤を蒸発し、残留物をクロロホルム（１０＋＋１）に溶解し、水（２１ｊりで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ，）　Ｌ、蒸発し次に残留物を、クロロホルム−メタノールを使用してシリカゲル上で分取りロマトグラフィー処理することにより精製する。

実施例　８３′−フルオロ−４−０−（１−メチル−１，４−ジヒドロ−３−ピリジニルカルボニル）−３′−デオキシチミジン（０，１ミリモル）および４−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ−ピリジン（０，１３ミリモル）を、ピリジン（３菖ｌ）に溶解し、溶液を０℃に冷却し、プロピオン酸無水物（０，１２ミリモル）を加え、混合物を周囲温度で１２時間撹拌し、溶剤を減圧下で蒸発し、トルエンを加え、混合物を減圧下で再蒸発し次に残留物を、酢酸エチル−ヘキサンを使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して標記化合物を得る。

実施例　９ｌ−（５−０−ピバロイルオキシメチル−２，３−ジデオキシ−β−Ｄ−グリセローベントー２−エノフラノシル）チミンＤＭＦ（１，５＋＋Ａ’）中の１−（２，３−ジデオキシ−β−Ｄ−グリセローベントー２−エノフラノシル）チミンおよび水素化ナトリウム（０，２ミリモル）の混合物を、０℃で１．５時間撹拌し、ピバル酸クロロメチル（０，１１ミリモル）を加え、混合物を周囲温度で１時間撹拌し、酢酸（１ミリモル）を加え、溶剤を減圧下で蒸発し次に残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィー処理する。生成物をクロロホルム−メタノールで溶離する。

実施例　１０１−（２，３−ジデオキシ−β−Ｄ−グリセローベントー２−エノフラノシル）ウラシル（０，２ミリモル）および４−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノピリジン（０，２５ミリモル）を、ピリジン（３ＩＩ／）に溶解し、溶液を０℃に冷却し、プロピオン酸無水物（０，３ミリモル）を加え、混合物を周囲温度で２４時間撹拌し、溶剤を減圧下で蒸発し、トルエンを加え、混合物を減圧下で再蒸発し次に残留物を、クロロホルムそして次にクロロホルム−エタノールを使用してシリカ上でクロマトグラフィー処理する。このようにして得られた生成物は、１−（５−０ −プロピオニル−２，３−ジデオキシ−β−Ｄ−グリセローペントー２−エノフラノシル）ウラシルである。

１−（５−０−プロピオニル−２，３−ジデオキシ−β−Ｄ−グリセローベントー２−エノフラノシル）ウラシル（０，２ミリモル）および炭酸カリウム（０，２５ミリモル）を、ＤＭＦ　（２１１Ａ’）に懸濁し、混合物を、窒素下周囲温度で１．５時間撹拌し、０℃に冷却し、１−クロロエチルエチルカーボネート（０，２５ミリモル）を加え、混合物を０℃で３０分、周囲温度で２時間、６０℃ で２４時間撹拌し次に溶剤を減圧下で蒸発する。残留生成物を、酢酸エチル−ヘキサンを使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理することにより精製する。

実施例　１１乾燥ＴＨＦ（２ｍｌ）中のｔ−ブチルマグネシウムクロライド（０，１ミリモル）を、０℃の乾燥ＴＩＩＦ’（３寓ｌ）中の１−（２，３−ジデオキシ−β−Ｄ −グリセローベントー２−エノフラノシル）シトシン（０，１ミリモル）の撹拌混合物に加え、混合物をこの温度で２時間撹拌し、乾燥ピリジン（２婁／）を加え、撹拌を１時間つづけ、ビバル酸クロロメチル（０，１１ミリモル）を加え、混合物を、０℃で１時間そして周囲温度で１時間撹拌し、水（２ｍ１Ｊ）を加え、溶剤を減圧下で蒸発しそして残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィー処理する。生成物をクロロホルム−エタノールで溶離する。

実施例　１２１−（２，３−ジデオキシ−β−Ｄ−グリセローベントー２−エノフラノシル）シトシン（０，１ミリモル）を、ピリジン（０，５冒ｌ）およびＤＭＦ（０，５肩ｌ）の混合物に溶解し、溶液を０℃に冷却し、クロロギ酸エチル（０，３ミリモル）および４−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノピリジン（０，１５ミリモル）を加え、混合物を周囲温度で１２時間撹拌し、水（４Ｎｉ１）を加え、混合物を減圧下で蒸発しそして残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィー処理する。標記化合物をクロロホルム−エタノール（９９：１）で溶離する。

ＤＭＦ　（２ｖｓｌ）中のＮ４−エチルオキシカルボニル−１−（２，３−ジデオキシ−β−Ｄ−グリセローベントー２−エノフラノシル）シトシン（０，１ミリモル）および水素化ナトリウム（０，２１ミリモル）の混合物を、周囲温度で１．５時間撹拌し、混合物を一５０℃に冷却し、ビバル酸クロロメチル（０，１１ミリモル）を加え、混合物を一５０℃で４時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム溶液（１ｔｌ）を加え、混合物を減圧下で蒸発しそして残留物をシリカ上でクロマトグラフィー処理する。生成物を、クロロホルム−メタノールで溶離する。

実施例　１４１−（２，３−ジデオキシ−β−Ｄ−グリセローベントー２−エノフラノシル） −チミン（０，２ミリモル）およびイミダゾール（０，５ミリモル）を、ＤＭＦ（０，５ミリモル）に溶解する。テキシルジメチルシリルクロライド（０，２５ミリモル）を加え、そして反応混合物を周囲温度で２４時間撹拌する。溶剤を減圧下で除去し、クロロホルム（１５ｍＡ’）を残留物に加え、水（５ｍｌＸ２）で洗浄し、そして乾燥（］ｌＩｇＳＯ４）　Ｌ、た溶液を蒸発する。残留物を、酢酸エチル−ヘキサンを使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して１ −（５−０−テキシルジメチルシリルー２，３−ジデオキシ−β−Ｄ−グリセローベントー２−エノフラノシル）チミンを得る。

このようにして製造された生成物（０，１ミリモル）をＮ、　Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミド（０，１１ミリモル）およびヒドロキシベンゾトリアゾール（１ｕ＋）を含有するＴＨＦ　（４１１１）に加え次いで１−メチル−１，４ −ジヒドロニコチン酸（０，１１ミリモル）を加える。混合物を周囲温度で２４時間撹拌し、濾過し、固体を酢酸エチルで洗浄し、合した濾液を蒸発乾固し次に残留物を、酢酸エチル−ヘキサンを使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して４−Ｏ−（１−メチル−１，４−ジヒドロ−３−ピリジニルカルボニル）　−１−（５−０−テキシルジメチルシリルー２．３−ジデオキシ−β−Ｄ− グリセローベントー２−エノフラノシル）チミンを得る。

生成物（１ミリモル）をＴＨＦ（１ｍｌ）に溶解しそしてＴＨＦ中のテトラブチルアンモニウムフルオライドの０．２５Ｍ溶液（１ｍｌ＞を加えることによってシリル基を除去する。

混合物を周囲温度で１５分撹拌し、溶剤を蒸発し、残留物をクロロホルム（１０ｍｊ’）に溶解し、水（２ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）　Ｌ、蒸発しそして残留物を、クロロホルム−メタノールを使用して、シリカゲル上で分取りロマトグラフィー処理することにより精製する。

実施例　１５４−０−（１−メチル−１，４−ジヒドロ−３−ピリジニルカルボニル）−１− （５−０−プロピオニル−２，３−ジデオキシ−β−Ｄ−グリセローベントー２ −エノフラノシル）チミン４−Ｏ−（１−メチル−１，４−ジヒドロ−３−ピリジニルカルボニル）−１− （２，３−ジデオキシ−β−Ｄ−グリセローベントー２−エノフラノシル）−チミン（０，１ミリモル）および４−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノピリジン（０，１３ミリモル）を、ピリジン（３ｍｌ）に溶解し、溶液を０℃に冷却し、プロピオン酸無水物（０，１２ミリモル）を加え、混合物を周囲温度で１２時間撹拌し、溶剤を減圧下で蒸発し、トルエンを加え、混合物を減圧下で再蒸発しそして残留物を、酢酸エチル−ヘキサンを使用して、シリカゲル上でクロマトグラフィー処理する。

実施例　１６炭酸カリウム（０，１９６９，０，８９０ミリモル）を、窒素下で、乾燥ＤＭＦ（５肩ｌ）中の１−（５−０−テキシルジメチルシリルー２．３−ジデオキシ− β−Ｄ−グリセローベントー２−エノフラノシル）チミン（０，１９６９、０，５３６ミリモル）の溶液に加え、混合物を周囲温度で１時間撹拌し、０℃に冷却し、ピバル酸クロロメチル（０，１００ｇ＋４．０．６９８ミリモル）を加えそして混合物を周囲温度で１７時間撹拌し、次に溶剤を減圧下で除去する。残留物をクロロホルムで抽出し、混合物を濾過し、濾液を蒸発しそして生成物を、酢酸エチル：ヘキサン（１：　２）を使用して“クロマトド０　：／”　（［Ｉａｒｒｉｓｏｎ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ）上でクロマトグラフィー処理することにより精製する。殆んど無色の油状物質０．２１３９　（８３％）が得られる。

’Ｂ　ＮＩｌｌＲ（２００ＭＨｚ、　ＣＤＣ／ｓ）　：δ０．０７（ＭｅｚＳｉ）、　０．８４（４Ｘｌｉｅ−ｔｈｅｘ）、　１．１４（ＭｅｓＣ）、　１．５４（ＣＨ−ｔｈｅｘ）、１．８８（５−Ｍｅ）。

３．７８（５’−ＣＬ）、　４．８２（［１−４’）、　５．８２（Ｈ−２’）、　５．９２（ＯＣＲ２Ｎ）。

６．２６（■−３’）、　６．９５（Ｈ−１’）、　７．２９（［１−６）。

”ＣＮＭＲ（５０ＭＨｚ、　ＣＤＣら）：δ　−３，２５／　３．１８（ＮｅｔＳｉ）。

１８．５６／１８．６６／２０．３１／２０．６２／２３．３３／２７．２３（７ＸＩＩｅ）、２５．６９（Ｃ−ｔｈｅｘ）、　３４．２０（ＣＨ−ｔｈｅｘ）、　３９．０５（ＭｅｓＣ，）、　６４．９１および６５、４８（５’−ＣＨ，およびＯＣＲ，Ｎ）、　８７．４７（Ｃ−４’）、　９０．９５（Ｃ−１’）。

１１０．４８（Ｃ−５）、１２６．７０（Ｃ−２’）、１３５．３３（Ｃ−３’ ）、１３５．３９（Ｃ−６）、　１５１．４０（Ｃ−２）、　１６３．２２（Ｃ −４）、　１７８．１９（ＣＯ−エステル）。

（ｂ）３−ピバロイルオキシメチル−１−（２，３−ジデオキシ−β−Ｄ−グリセローベントー２−エノフラノシル）チミン乾燥ＴＨＦ中の無水のテトラブチルアンモニウムフルオライドの溶液（０，２５Ｍ　、　２．５ｍＡ’）を、撹拌しながら窒素下で０℃で、３−ピバロイルオキシメチル−１−（５−０−テキシルジメチルシリルー２．３−ジデオキシ−β− Ｄ−グリセローベントー２−エノフラノシル）チミン（０，２１３９、０，４４４ミリモル）の溶液に滴加する。溶液を周囲温度で３０分撹拌し、次に飽和塩化アンモニウム水溶液（８ｍｌ）を加え、混合物を１５分撹拌しそして減圧下で蒸発乾固し、残留物をクロロホルムで抽出し、混合物を濾過し、濾液を蒸発し次に残留生成物を、クロロホルム：ジエチルエーテル：エタノール（５：４：１）を使用して“クロマトトロン”上でクロマトグラフィー処理することにより精製する。白色の結晶性の固体０．１２２９　（８１％）が得られる。

’ＨＮＩＩＲ（２００ＭＨｚ、　ＣＤＣ１５）　：δ　１．１２（Ｍｅ３Ｃ）、　１．８２（５−Ｍｅ）。

３．８１（５’−ＣＨ２）、４．８６（Ｈ−４’）、５．８０（Ｈ−２’）、５．８８（ＣＴ１２）。

６．２８（ｔｌ−３’）、６．９６（Ｈ−１’）、７．５８（１１−６）。

”ＣＮＭＲ（５０ＭＨｚ、ＣＤＣＡ’ｓ）：　δ　１３．２０（訃−Ｍｅ）、２７．７１（ＭｅｓＣ）、３９．５（Ｍｅ３Ｃ）、　６３．６４（ＣＨｚ）、　６５．５０（Ｃ−５’）、　８７．５７（Ｃ−４’）、９０．９６（Ｃ−１’）、１１０．４２（Ｃ−５）、１２７．００（Ｃ−２’）。

１３５、０５および１３６．３９（Ｃ−６’およびＣ−３’）、１５１．５２（Ｃ−２）。

１６３．３７（Ｃ−４）、　１７８．４２（ＣＯ−エステル）。

実施例　１７１−（５−０−エチルオキシカルボニル−２，３−ジデオキシ−β−Ｄ−グリセローベントー２−エノフラノシル）オキシ−β−Ｄ−グリセローベントー２−エノフラノシル）チミンジエチルピロカーボネート（０，２５０鳳１．１．７２８ミリモル）を、撹拌しながら窒素下０℃で、ピリジン（１（Ｊｍｌ）中の１−（２，３−ジデオキシ− β−Ｄ−グリセローベントー２−エノフラノシル）チミン（０，１３９９、０，６２１ミリモル）およびＤＭＡＰ　（０，１１４す、　０．９３４ミリモル）の溶液に加える。

混合物を周囲温度で２．５時間撹拌し、ピリジンを減圧下で除去する。すべての残留ピリジンを、トルエン（２０ｍｌ）の添加次いで再蒸発により除去する。残留物質をクロロホルム−エタノール（４：　１）に溶解し、溶液をシリカゲル（厚さ３　ｃ−）を通して濾過し、濾液を蒸発し次に生成物を、クロロホルム：ジエチルエーテル：エタノール（５：　４　：　１）を使用して、“クロマトトロン”上でクロマトグラフィー処理することにより精製する。白色の固体０．１６７ｇ（９０％）が得られる。

’Ｉ’ｌ　ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣＡ’３）　：δ　１．２７および４．２（ＯＥｔ）。

１．８８（５Ｍｅ）、４．１−４．４（５’−ＣＨｚ）、５．００（Ｂ−４’）、５．８４（ＩＩ−２’）、　６．２７（Ｈ−３’）、　７．０３（ＩＴ−１’ ）、　９．１１（Ｎｉ１）。

Ｉ３ＣＮＭＲ（５０ＭＨｚ、ＣＤＣ１３）　：δ　１２．４１および１４．４２（２ＸＭｅ）、６４．８６（５’−ＣＨ２）、６７．６０（ＭｅＣＬＯ）、８４．３５（Ｃ−４’）。

８９．７４（Ｃ−１’）、１１１．６８（Ｃ−５’）、１２８．１３（Ｃ−２’ ）、１３３．４５（Ｃ−３’）、１３６．７８（Ｃ−６）、１５１．５４（Ｃ− ２）、１５５．４０（Ｃ−４）。

１６４、５４（Ｃｏ−エステル）。

（ｂ）１−（５−０−エチルオキシカルボニル−２，３−ジデオキシ−β−Ｄ− グリセローベントー２−エノフラノシル）−３−ピパロイルオキシメチルチミン炭酸カリウム（０，０７７９、０，５５７ミリモル）を、窒素下で、ＤＭＦ（１３ｍｊ’）中の１−（５−０−エチルオキシカルボニル−２，３−ジデオキシ− β−Ｄ−グリセローベントー２−エノフラノシル）チミン（０，１３６ｑ　、　０．４５９ミリモル）の溶液に加え、混合物を周囲温度で４５分はげしく撹拌し、０℃に冷却しモしてピバル酸クロロメチル（０，０８０ｍＪ。

０、５５８　ミリモル）を加える。混合物を周囲温度で２１時間撹拌し、次に溶剤を減圧下で除去する。残留物をクロロホルムで抽出し、混合物を濾過し、濾液を蒸発しそして生成物を、ヘキサン：酢酸エチル（１：１）を使用して“クロマトトロン”上でクロマトグラフィー処理することにより精製する。結晶性固体０．１８６　ｑ　（９６％）が得られる。

’ＨＮＭＲ（２００ＭＦＩｚ、　ＣＤ（Ｊ３）　：６１．１２（ＭＥ３Ｃ）、　１．２０および４．２（ＯＥｔ）、１．８７（５−Ｍｅ）、４．１−４．４（５ ’−Ｃ１１２）、４．９８（１１−４’）。

５、８５（ＯＣＲ２ＮおよびＥｌ−２’）、６．２５（ＩＩ−３’）、７．０２（■−１’）。

７．３９（Ｈ−６’）。

１３ＣＮＭＲ（５０１１Ｈｚ、ＣＤ（Ｊｓ）　：δ　１２．９３および１４．３８（５−ＭｅおよびりＣＬ）、２７．１８（ＭｅｓＣ）、３９．０２（ＭｅｓＣ）、６４．７８（ＭｅＣＩＴｚＯ）、６５．４９（Ｃ−５’）、６７．５２（ＯＣＲ２Ｎ）、８４．３７（Ｃ−４）。

９０．４７（Ｃ−１’）、１１０．８１（Ｃ−５）、１２７．９７（Ｃ−２’）、１３３．６１（Ｃ−３’）、１３５．８２（Ｃ−６）、１５１．４９（Ｃ−２）、１５５．２７（ＣＯ−ｐｉｖ。

エステル）、　１６２．４０（Ｃ−４）、　１７８．２０（Ｃｏ−カーボネート）。

実施例　１８３−α−（エチルオキシカルボニルオキシ）エチル−１−（２，３−ジデオキシ −β−Ｄ−グリセローベントー２−オキシーβ−Ｄ−グリセロ−ベント−２−エノフラノシル）チミンテキシルジメチルシリルクロライド（１，０Ｔｏｌ、　５．１０ミリモル）を、窒素下で、乾燥ＤＭＦ　（１５ｍｌ）中の１−（２，３−ジデオキシ−β−Ｄ− グリセローベントー２−エノフラノシル）チミン（１，１３０９、５，０５ミリモル）およびイミダゾール（０，９４８９，１３，９４ミリモル）の溶液に加えそして混合物を周囲温度で２時間撹拌し次に溶剤を減圧下で除去する。生成物を、クロロホルム：エタノール（８：１）を使用してシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフイ−処理することにより精製する。白色の固体１．８４２９　（９９％）が得られる。

’ＨＮＩＩＲ（２００ＭＨｚ、　ＣＤＣ４，）　：δ０．１０（ｌｌｅｔｓｔ）、　０．８３（４Ｘ１ｉｅ−ｔｈｅｘ）、１．６０（ｌｌｅｚｃＨ）、　１．８９（５−蓋ｅ）、　３．７９（５’−ＣＯ２）。

４．８４（Ｈ−４’）、　５．８１（Ｈ−２’）、　６．２８（Ｈ−３’）、　６．９５（Ｈ−１’）。

７．２７（Ｈ−６）、　８．５４（Ｎ−ＩＴ）。

１３ＣＮＭＲＣ５０ＭＨｚ、　ＣＤＣら）：δ−７，６（Ｍｅ２Ｓｉ）、１６．（１／１６．２（４ｘｌｉｅ−ｔｈｅｘ）、　２１．２９（ＭｅｚＣ３ｉ）、　２９．８１（Ｍｅ、Ｃ１１−ｔｈｅｘ）。

６０．５３（Ｃ−５’）、　８２．９７（Ｃ−４’）、　８５．７１（Ｃ−１’ ）、　１０６．９０（Ｃ−５）。

１２２．３１（Ｃ−２’）、１３０．８６および１３１．９４（Ｃ−６およびＣ −３’）。

１４６．９７（Ｃ−２）、　１５９．８（Ｃ−４）。

デオキシ−β−Ｄ−グリセローベントー２−エノフラノシル）チミン無水の炭酸カリウム（０，１１２９，０，８８３ミリモル）を、ＤＭＦ（７ｍＡ）中の１−（５−０−テキシルジメチルシリルー２，３−ジデオキシ−β−Ｄ− グリセローベントー２−エノフラノシル）チミン（０，２００９、０，５４６ミリモル）の溶液に加える。この懸濁液を、窒素下周囲温度で１時間はげしく撹拌し、０℃に冷却し、クロロエチルエチルカーボネート（０，１００肩１．０．７４８ミリモル）を加え、混合物を一夜４０℃で撹拌し、さらにクロロエチルエチルカーボネート（０，０５＋＋／、　０．３７４ミリモル）を加えそして混合物をさらに３時間４０℃で撹拌する。次に溶剤を減圧下で除去し、残留物をヘキサン：酢酸エチル（２：　１）で抽出しモして″クロマトトロン“上でクロマトグラフィー処理する。無色の油０．１４３　ｑ　（５４％）が得られる。

’ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、　ＣＤＣ１！ｓ）　：δ０．１０（ＭｅｔＳｉ）、　０．８４　（４ＸＭｅ−ｔｈｅｘ、１ｌｅｃ■）、１．２２および４．１４（ＯＥｔ）、１．８５（５−Ｍｅ。

ＣＨ）、　４．８０（１１−４’）、　５．８０（■−２’）、　６．３９（Ｈ −３’）、　６．９５（Ｈ−１’）、７．２３（Ｈ−６および置ｅｃＨ）。

”ＣＮＭＲ（５０ＭＨｚ、　ＣＤ（Ｊ、）　：δ−１，３６（ｌｉｅ２ｓｉ）、１４．２６（Ｃ−５）、１２６．８２／１２６．９１（Ｃ−２’）、１３５．１５および１３５．０８（Ｃ−６およびＣ−３’　）、１５４．２０（Ｃ−２）、１６２．７０（Ｃｏ　−エステル）。

乾燥ＤＭＦ中の無水のテトラブチルアンモニウムフルオライドの溶液（０，２５Ｍ　、　１．００ｍ１．０．２５０　ミリモル）を、撹拌しながら窒素下０℃で、乾燥ＴＨＦ（５ｍｌ）中の３−α−（エチルオキシカルボニルオキシ）エチル −１−（５−Ｏ−テキシルジメチルシリルー２，３−ジデオキシ−β−Ｄ−グリセローベントー２−エノフラノシル）チミン（０，９６９，０，１９９ミリモル）の溶液に滴加しそして混合物を周囲温度で３０分撹拌する。次に、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、混合物を３０分撹拌し、減圧下で蒸発し、残留物をクロロホルムで抽出し、混合物を濾過し、濾液を蒸発しそして残留生成物を、クロロホルム：ジエチルエーテル：エタノール（５：　４　：　１）を使用して“クロマトトロン”上で精製する。無色の油状物質０．０５５９（８０％）が得られる。

’ＨＮＭＲ（２００１１Ｈｚ、　ＣＤＣ／３）　：δ０．８５（５−１１ｅ）、　１．２２および７、４２（Ｉｆ−６）。

Ｉ３ＣＮＭＲ（５０ＭＨｚ、ＣＤＣ１！ｓ）　：δ　１３．２８および１４．３０（５−Ｍｅ（Ｃ−１’）、１１０．７８（Ｃ−５）、１２７．１９（Ｃ−２’ ）、１３５．６５および１３４、８５（Ｃ−６およびＣ−３’）、１５０．２０（Ｃ−２）、１５３．２０（Ｃ〜４）。

１６３、３４（Ｃｏ−エステル）。

実施例　１９ジエチルピロカーボネート（０，２００薦１．２．フロミリモル）を、窒素下Ｏ ℃で、ピリジン（５ｍｌ＞中の３−α−（エチルオキシカルボニルオキシ）エチル−１−（２，３−ジデオキシ−β−Ｄ−グリセローベントー２−エノフラノシル）チミン０．０２７９　、０．０７９ミリモル）およびＤＭＡＰ（０，０１４ｇ、０．１１５ミリモル）の撹拌溶液に加えそして混合物を、周囲温度で１７時間撹拌する。次に、ピリジンを減圧下で溜去する。すべての残留ピリジンを、トルエン（２０ｍ１）の添加および再蒸発により除去し、残留物をクロロホルム：エタノール（４：　１）に溶解し、シリカゲル（厚さ３ｃｍの層）を通して濾過し、濾液を蒸発し次に生成物を、“クロマトトロン”およびクロロホルム−ジエチルエーテル（１：　１）を使用してクロマトグラフィー処理により精製する。

油状物質０．０３０９　（９２％）が得られる。

’ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣ４，）　：δ　１．２７および４．１−４．４（２ＸＯＥｔ）、１．８６（５−１１ｅおよび１ｅｅｃｈ）、４．１−４．４（５’−ＣＪ）、５．００（Ｈ−４’）、　５．８６（ＩＩ−２’）、　６．２４（■−３’　）、　７．１−７．４（Ｈ−６，ＭｅＣＨおよびＨ−１’　）。

目ＣＮＭＲ（５０ＭＨｚ、　ＣＤ（Ｊ＊）　＋６１３．０３／１４．３１／１４．４２（３ｘＭｅ）、１８．０８（ＭｅＣＨ）、６４．８４および６４．６６（２ｘｌｌｅＣＨｚＯ）。

６７．６０（Ｃ−５’）、　７６．８５（ｌＩｅｃＨ）、　８４．３２（Ｃ−４ ’）、　９０．２５（Ｃ−１’）。

１１１．００（Ｃ−５）、１２８．２１（Ｃ−２’）、１３５．４８および１３３．４０（Ｃ−６およびＣ−３’）、　１５５．３８（Ｃ−２）、　１６３．２５（ＣＯ−エステル）。

実施例２０３−α−（エチルオキシカルボニルオキシ）エチル−１−（５−０−ピバロイルオキシメチル−２，３−ジデオキシ−β−Ｄ−グリセローベントー２〜エノフラノシル）−水素化ナトリウム（０，００５９，０，１ロアミリモル）を、０℃のＤＭＦ（５ｍｌ＞中の３−α−（エチルオキシカルボニルオキシ）エチル−１− （２，３−ジデオキシ−β−Ｄ−グリセローベントー２−エノフラノシル）チミン（０，０２８９゜０、０８２　ミリモル）の撹拌溶液に加え、混合物を１時間撹拌し、ピバル酸クロロメチル（０，０１５ｍ４０．１０５ミリモル）を加えそして混合物を周囲温度で２４時間撹拌する。次に、飽和塩化アンモニウム水溶液（Ｌｏｇｅ／）を加え、混合物を減圧下で蒸発乾固し、残留物をクロロホルムで抽出し、濾液を蒸発し次に生成物を、クロロホルム：ジエチルエーテル（１：　１）を使用して“クロマトトロン”上でクロマトグラフィー処理することにより精製する。無色の油状物質が得られる。

’ＨＮＭＲ（２００Ｍｆｌｚ、　ＣＤＣＪ３）　：δ　１．１７（ｌｌｅｓｃ）、　１．３１（Ｍｅ）。

１．８−１．９（２ＸＭｅ）、４．１−４．４（５’−ＣＨ２およびＯＣＨ，Ｍｅ）、５．０２（Ｈ−４’）、　５．８−５．９（ＯＣＲ，ＯおよびＨ−２’）、　６．２７（ＩＩ−３’）、　７．１一実施例　２１３−ピバロイルオキシメチル−１−（２，３−ジデオキシ−β−Ｄ−グリセローベントー２−エノフラノシル）ウラオキシ−β−Ｄ−グリセローベントー２−エノフラノシル）ウラシルテキシルジメチルシリルクロライ・ド（１０（１＋ｇ、　０．５６ミリモル）を、窒素下で、乾燥ＤＭＦ（１諺り中の１−（２，３−ジデオキシ−β−Ｄ−グリセローベントー２−エノフラノシル）ウラシル（９７ｍｇ、　０．４６ミリモル）およびイミダゾール（８０ｍ＋９．１．１８　ミリモル）の溶液に加えそして混合物を周囲温度で１９時間撹拌し、次に溶剤を減圧下で除去する。生成物を、酢酸エチル：ヘキサン（７：　３）を使用してシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー処理することにより精製する。白色の固体１００ｍｖ（６１％）が得られる。

’ＨＮＭＲ（２００Ｍ［Ｉｚ、ＤＩＩＳＯ−ｄｓ）δ　：　０．０１（ｓ、菖ｅｚｓｉ）、ｏ、７４（ｓ。

ＭｅｚＣ−ｔｈｅｘ）、０．７７（ｄ、１ｌｅｔｃＨ−ｔｈｅｘ、Ｊ　７ｔｌｚ）、１．５（ｍ、ＣＨｊＭｅｌ−ｔｈｅｘ、Ｊ　７ｔｌｚ）、　３．７０（５’ −ＣＨり、　４．７６（Ｈ−４’）、　５．５４（ｄ、Ｈ−５）。

５．９（■、Ｈ−２’）、　６．３（■、Ｂ−３’）、　６．７３（■、Ｈ−１ ’）、　７．６３（ｄ、Ｈ−６）。

口ＣＮＭＲ（５０１１Ｈｚ、ＤＭＳＯ−！！ａ）δ：　５ｉＣＩＩ３観察されない。

１８．２．　１８．４．　２０．０．　２０．３（４ｘテキシルＣＨｓ）、２４．９（ＳｉＣＭｅｚ）、　３３．６（ＣＩ’ｌ！ｅｚ）、　６４．４（Ｃ５’）、　８７．１（Ｃ４’）、　８９．３（Ｃ１’）、１０１．９（Ｃ５）、　１２６．５（Ｃ２’）、　１３４．９（Ｃ３’）、　１４１．１１（Ｃ６）、１５１．０３（Ｃ２）、１６３．５（Ｃ４）。

（ｂ）３−ピバロイルオキシメチル−１−（５−０−テキシルジメチルシリルー２．３−ジデオキシ−β−Ｄ−グリセローベントー２−エノフラノシル）ウラシル炭酸カリウム（１，０３７ｇ、　７．４ミリモル）を、窒素下で、乾燥ＤＭＦ（２０ｍＡ’）中の１−（５−０−テキシルジメチルシリルー２．３−ジデオキシ−β−Ｄ−グリセローベントー２−エノフラノシル）ウラシル（２，１９１９，６，２２ミリモル）の溶液に加え、混合物を７０℃で１時間撹拌し、０℃に冷却し、ビバル酸クロロメチル（１，５２９，１０ミリモル）を加えそして混合物を７０℃で３時間撹拌する。水を加えそして混合物を凍結乾燥し次に残留物を、酢酸エチル：ヘキサン（５：　７）を使用してシリカ上のフラッシュクロマトグラフィー処理に付す。無色の油状物質２．１２ｈ　（７６％）が得られる。

（５’−ＣＨｔ）、４．８５（Ｈ−４’）、５．７（Ｈ−５）、５．７５（ＯＣ１１２Ｎ）、６．０（Ｈ−２’）、　６．４（ト３’）、　６．８（１１−１’ ）、　７．７（Ｈ−６）。

”ＣＮ）ＩＲ（５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄａ）δ　ニー３．６（ＳｉＣＨｓ）、１８．２゜１８、３．　２０．０．　２０．３（４ｘＣＨｓテキシル）、２４．９（ＳｉＣＭｅ、）。

２６、６（Ｃ■３ピバロイル）、　３３．６（ＣＩＩＭｅｔ）、第４ピバロイルＣ隠蔽、　６４−４（Ｃ５’）、　６４．８（ＭＣＩＴり、　８７．４（Ｃ４’ ）、　９０．５（ＣＩ’）。

１５０．８（Ｃ２）、１６１．２（Ｃ４）、　１７７．０（Ｃ＝ｏアシル）（Ｃ）３−ピバロイルオキシメチル−１−（２，３−ジブオキ乾燥ＴＩＩＦ中の無水のテトラブチルアンモニウムフルオライドの溶液（０，２９／　ｍｌ、　１：ｂ／）を、撹拌しながら窒素下Ｏ℃で、３−ピバロイルオキシメチル−１−（５− ０−テキシルジメチルシリルー２，３−ジデオキシ−β−Ｄ−グリセローベントー２−エノフラノシル）ウラシル（２，２５９，４，９８ミリモル）の溶液に滴加する。この溶液を、周囲温度で３５分撹拌し、溶剤を蒸発し、水（１０ｖＡ’ ）およびクロロホルム（１０ＴｏＡ’）を加え、混合物を振盪し、クロロホルム層を蒸発しそして残留物質を、クロロホルム：ジエチルメタノール（９５：５）を使用してシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー処理する。無色のガラス様固体１．２２ｇ（７６％）が得られる。

実施例　２２３−α−（エチルオキシカルボニルオキシ）エチル−１−（２，３−ジデオキシ −β−Ｄ−グリセローベントー２−エノフラノシル）ウラシル（ａ）３−α−（エチルオキシカルボニルオキシ）エチル−１−（５−０−テキシルジメチルシリルー２．３−ジデオキシ−β−Ｄ−グリセローベントー２−エノフラノシル）ウラシル無色の炭酸カリウム（３５■９．０．２５ミリモル）を、ＤＩＩＦ（５ｍｌ）中の１−（５−０−テキシルジメチルシリル−２．３−ジデオキシ−β−Ｄ−グリセローペントー２−エノフラノシル）ウラシル（８Ｃｂｗ、　０．２３ミリモル）の溶液に加える。この懸濁液を窒素下周囲温度で２．５時間はげしく撹拌し、０℃に冷却しモしてＤＭＦ（１冨ｌ）中のクロロエチルエチルカーボネート（４６−９，０，３００ミリモル）を加える。混合物を４０℃で２日間撹拌し、溶剤を減圧下で除去し、残留物をヘキサン：酢酸エチル（７：　５）で抽出しそして濾液を、上記溶離剤を使用してフラッシュクロマトグラフィー処理する。無色の油６９＋ｎ　（６５％）が得ら（ｄ、ＭｅＣＨ）、３．７５（５’−ＣＨ２）、４．８５（Ｂ−４’）、５．６５（Ｈ−５）。

５．９５（ＩＴ−２’）、　６．４（ＩＩ−３’）、　６．８（ト１’）、　７．０５（ＯＣＩＴＮ）、　７．６５７６．８（ＮＣＨＭｅＯ）、　８７．３（Ｃ −４’）、　９０．２（Ｃ−１’）、　１０１．２　（Ｃ−５）。

１２６．２５（Ｃ−２’）、　１３５．１５（Ｃ−３’）、　１４０．４（Ｃ− ６）、　１５０．１（Ｃ−２）。

乾燥ＴＨＦ（３ｍｌ）中の無水のテトラブチルアンモニウムフルオライド（７７ｍｇ、　０．２９４ミリモル）の溶液を、撹拌しながら窒素下Ｏ℃で、乾燥ＴＨＦ（３ｍＡ’）中の３−α−（エチルオキシカルボニルオキシ）エチル−１−（５−０−テキシルジメチルシリルー２，３−ジデオキシ−β−Ｄ−グリセローベントー２−エノフラノシル）ウラシル（６９翼ｑ。

０、１４７ミリモル）の溶液に滴加しそしてこの混合物を周囲温度で３５分撹拌する。次に溶剤を蒸発し、残留物をクロロホルム（１（ｂＡ’）で抽出し、洗浄し、乾燥（ｌ１ｇｓ０４）　シ、溶液を蒸発しそして次に残留物質を、クロロホルム：メタノール（９５：５）を使用して、シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー処理する。収量：　２１ｍｇ（４６％）。

５．７１（１１−５）、　５．９３（Ｈ−２’）、６．４２（Ｈ〜３’）、　６．８５（［１−１’）。

７．０４（ＯＣＨＮ）、　７．７９（Ｈ−６）。

８７．９（Ｃ４’）、　９０．２（Ｃ１’）、　１０１．１（Ｃ５）、　１２５．９（Ｃ２’）、　１３５．８（Ｃ３’）、１４０．９（Ｃ６）、１５０．３（Ｃ２）、１５３．６（Ｃｏ−エステル）。

１６１、７（Ｃ４）。

実施例　２３１−（５−０−アセチル−２，３−ジデオキシ−β−Ｄ−グリセローペントー２ −エノフラノシル）ウラシル（１６０翼９．０．３９６ミリモル）および炭酸カリウム（６３ｇ９．０．４４ミリモル）を、ＤＭＦ（５ｍ＋／）中に懸濁させ、混合物を窒素下周囲温度で１時間撹拌し、０℃に冷却し、１−クロロエチルエチルカーボネート（０，５２ミリモル）を加え、混合物を６０℃で４４時間撹拌しそして溶剤を減圧下で蒸発する。

残留生成物を、クロロホルム：メタノール（５０：１）を使用してシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー処理することにより精製する。油状物質７７ｍ＋９　（５３％）が得られる。

’［Ｉ　Ｎ１１Ｎ１１Ｒ（２００，ＤＩＩＳＯ−ｄｓ）δ１．２および４．１（ＯＥｔ）、１．７５（ＭｅＣＨ）、２．０５（ＭｅＣＯ）、４．２（５’−ＣＨ，）、５．０５（［１−４’）、　５．８（■−５）、６．０５（Ｈ−２’）、６．４５（Ｂ−３’）、６．８５（■−１’）、７．０５１３４．５（ｃ３’）、１４０．３（ｃ６）、１５０．２（ｃ２）、１５３．６（Ｃｏ−エステル）、　１６１．６（ｃ４）、　ｆ７０．６（ＣＯ７セチル）。

シル）−３−α−（エチルオキシカルボニルオキシ）工水素化ナトリウム（油中８０％分散液、０．５ミリモル）を、乾燥ＤＭＦ　（１１Ｊ）中の１−（２，３ −ジデオキシ−β−Ｄ−グリセローベントー２−エノフラノシル）ウラシル（５０ｍｑ、　０．２３８　ミリモル）の溶液に加え、混合物を窒素下周囲温度で１時間撹拌し、０℃に冷却し、１−クロロエチルエチルカーボネート（０，５２ミリモル）を加え、混合物を６０℃で２６時間撹拌し次に溶剤を減圧下で蒸発する。残留物をジエチルエーテルで抽出し、抽出液をＩＭ水性塩化アンモニウムで洗浄し、乾燥（ＭｇＳ０４）シ、蒸発し次に残留物質を、クロロホルム：メタノール（５０：１）を使用してシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー処理する。収量＝１８厘９（１９％）。

６．０３（Ｈ−２’）、　６．４７（Ｈ−３’）、　６．８５（Ｈ−１’）、　７．０４（ＯＣＩＩＮ）。

７．４６．（Ｈ−６）。

１０１．３（ｃ５）、１２６．７（ｃ２’）、１３４．２（ｃ３’）、１４０．３（ｃ６）。

１５０．２（ｃ２）、　１５３．６（ＣＯ−エステル）、　１５４．６（Ｃｏ− エステル）。

１６１、５（ｃ４）。

実施例　２５已２オキシ−β−Ｄ−グリセローペントー２−エノフラノシル）アデニンテキシルジメチルシリルクロライド（１諺りを、窒素下で、乾燥ピリジンＣ３ｍ１）中の９−（２，３−ジデオキシ−β−Ｄ−グリセローベントー２−エノフラノシル）アデニン（２００■ｇ）およびイミダゾール（１，０９）の混合物に加えそして混合物を周囲温度で２時間撹拌し、水（５０ｔｌ）を加え、混合物をクロロホルム（２Ｘ５０富ｌ）で抽出し、洗浄および乾燥したクロロホルム溶液を蒸発し、次に残留物をクロロホルム：メタノール（１０：１）を使用してシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー処理する。

無色の油状物質３００ｍｇが得られる。

（ｂ）　Ｎ’−エチルオキシカルボニル−９−（５−０−テキシルジメチルシリルー２．３−ジデオキシ−β−Ｄ−グリセローベントー２−エノフラノシル）アデニンクロロギ酸エチル（１４７ｍｇ、　１．６ミリモル）を、０℃のジクロロメタン（１ｍＡり中のＮ−メチルイミダゾール（１３１ｍ＋９．１．６ミリモル）の溶液に加え、混合物をこの温度で３０分撹拌し、次にジクロロメタン（１＋＋４）中の９−（５−０−テキシルジメチルシリルー２，３−ジデオキシ−β− Ｄ−グリセローベントー２−エノフラノシル）アデニン（３０ｔｈｇ）の溶液を加える。混合物を周囲温度で１４時間撹拌し、溶剤を減圧下で除去し、残留物を、酢酸エチルを使用してシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー処理する。収量：ｌＯ震９゜鳳ＨＮＭＲ（２００ＭＥＩｚ、ＣＤＣＡ’ｓ）δ：　０．０５（ｌＩｅｚｓｉ）、　０．８５（４ｘＭｅ−ｔｈｅｘ）、および４．２８（ＯＥｔ）、１．６（ｉＭｅｚ−ｔｈｅｘ）、３．７７（５’−ＣＨｔ）、　４．９６（Ｈ−４’）、　６．０２（ト２’）、　６Ｊ８（Ｈ−３’）、　７．１１（Ｈ−１’）、　８．１９ＣＨ−２）、　８．７４（１１−８）、　９．１６（Ｎｉｌ）。

Ｉ３ＣＮ１１Ｒ（５０１１Ｈｚ、ＣＤＣ４３）δニー３．４（ｌｉｅｚｓｉ）、１４．６および６２．４（ＣＨ３ＣＨ２０）、１８．５７．　１８．６２．２０．５．　２０．６（４ＸＣＨｓテキシル）、　２５．７（ｋｌｅ、Ｃ−テキシル）、　３４Ｊ（ＣｔｌＭｅｚ）、　６５．０（ｃ５’）。

８８．３（ｃ４’）、　８８．８（ｃｌ’）　１２５．７（ｃ２’）、　１３５．５（ｃ３’）、　１４１．９（ｃ８）、１５０．０．　１５１．６．　１５３．６（ｃ２．ｃ４．ｃ６）、Ｃ＝０観察しない。

（ｃ）　Ｎ’−エチルオキシカルボニル−９−（２，３−ジデオキシ−β−Ｄ− グリセローベントー２−エノフラノシル）アデニン乾燥ＴＨＦ（１１１１）中の無水のテトラブチルアンモニウムフルオライド（４８ｍｇ）の溶液を、撹拌しながら窒素下０℃で、ＴＨＦ（１ｍｌ）中のＮ６−エチルオキシカルボニルー９−（５−０−テキシルジメチルシリルー２．３−ジデオキシ−β−Ｄ−グリセローベントー２−エノフラノシル）アデニン（１０ｍｇ）の溶液に滴加する。溶液を周囲温度で３０分撹拌し、溶剤を蒸発し、水（２０ｔｌ）およびクロロホルム（１０ｍ１）を加え、混合物を振盪し、クロロホルム層を蒸発し次に残留物質を、クロロホルム：ジエチルメタノール（１０：１）を使用してシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー処理する。収量＝３肩９゜’ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｊ’ｓ）δ：　１．３４および４．３２（ＯＥｔ）。

３、９−４．０（５’　−Ｃ１ｌ□）、　４．５０（ｏｎ）、　５．１１（１１ −４’）、　６．０２（ｎ−２’）。

６．５１（Ｔｌ−３’）、　６．９９（１１−１’）、　８．１０ＣＢ−２）、　８．１８（Ｎｌ’ｌ）、　８．６９６４．１（ｃ５’）、　８９．１（ｃ４’ ）、　９０．８（ｃｌ’）、　１１５．１（ｃ５）、　１２６．１（ｃ２’）、１３５．４（ｃ３’）　］、４２．３（ｃ８）、　１５０．３．１５１．４．１５３．３（ｃ２．ｃ４．ｃ６）、　Ｃ＝Ｏ観察しない。

実施例　２６Ｎ−メチルイミダゾール（７ミリモル）およびクロロギ酸エチル（７ミリモル）を、９−（５−０−α−アセトキシイソブチリル−２，３−ジデオキシ−β−Ｄ −グリセローベントー２−エノフラノシル）アデニン（２５０ｍｇ。

０．６９ミリモル）の溶液に加え、混合物を周囲温度で１２時間撹拌し、溶剤を蒸発し次に生成物を、クロロホルム：メタノール（５０：１）を使用してシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー処理することにより精製する。

収量：１３５り（４５％）。

’ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣ／、）δ：１．３４および４．３ｃＯＥｔ）、　１．５２（Ｍｅ２ＣＨ）、２．０２（ｌｌｅｃＯ）、４．３（５’−ＣＨ２）、５．１６（１１−４’）、６．１４（Ｂ−２’）、　６．４０（ｆ［−３’ ）、　７．１５（１１−１’）、　８．２２（ト２）、　８．６７（ＮＨ）、８．７７（■−８）。

１３ＣＮ１１Ｒ（５０１１Ｈｚ、ＣＤＣＪｓ）δ：１４．５および６２．４（ＣＨ３ＣＨ２ｏ）。

２１、３（Ｃ［Ｉ、アセチル）、　２４．６．２４．８（２ＸＣＬイソブチリル）。

６５、９（ｃ５’　）、第４イソブチリルＣ隠蔽、　８５．２（ｃ４’）、　８９．０（ｃ、１′）、１２２．６（ｃ５）、１２６．５（ｃ２’）、１３４．２（ｃ３’）　１４１．３（ｃ８）。

１５０．２．１５１．６８．１５１．７３．１５３．７（ｃ２．ｃ４．ｃ６．Ｃｏ−エステル）。

１７０、７（Ｃ＝０アセチル）、　１７３．０（Ｃ＝ｏイソブチリル）。

（ｂ）　Ｎ’−二チルオキシカルボニル−９−（２，３−ジデオキシ−β−Ｄ− グリセローベントー２−エノフラノシル）アデニン水素化ナトリウム（油中８０％分散液、５ｍｇ）を、撹拌しながら乾燥ＤＩＩＦ　（０，５ｍＪ）中のＮ１１−エチルオキシカルボニル−９−（５−０−α−アセトキシイソブチリル−２，３−ジデオキシ−β−Ｄ−グリセローベントー２− エノフラノシル）アデニン（２０ｍｇ）の溶液に加え、混合物を、周囲温度で３分撹拌し次に乾燥アンモニアの流れを混合物を通して１５分通過させる。次に、水（１０ｇ１’）を加え、混合物を凍結乾燥しそして残留物をクロロホルム：メタノール（１０：１）を使用してシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー処理する。収量：　１６８９゜実施例　２７Ｎ６−エチルオキシカルボニルー９−　（５−０−ピバロイ９−　（５−０−ピバロイルオキシメチル−２，３−ジデオキシ−β−Ｄ−グリセローベントー２− エノフラノシル）アデニン水素化ナトリウム（油中８０％分散液、５り）を、撹拌しながら、乾燥ＤＭＦ（１ｍＡ）中のＮ４−エチルオキシカルボニル−９−（２，３−ジデオキシ−β− Ｄ−グリセローベントー２−エノフラノシル）アデニン（１６冨９）の溶液に加え、撹拌を３分つづけ、ピバル酸クロロメチル（過剰）を加えそして混合物を周囲温度で一夜撹拌する。次に溶剤を減圧下で除去しそして残留物を、クロロホルム：メタノール（５０：１）を使用してシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー処理する。生成物はよく分離される。

’ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣ／ｓ）δ：　１．１５（３Ｘ　Ｃ１１３ピバロイル）。

１．３５および４．３５（ＣＨ８ＣＬＯ）、　３．８５（５’−Ｃｕ２）、　５．１（Ｈ−４’）。

５．１５および５．２５（ＯＣＬＯ）、　６．０５（Ｈ−２’）、　６．４（１１−３’）、　７．１５（Ｈ−１’）、　８．０（ＮＨ）、　８．２（Ｈ−２）、　８．８（Ｈ−８）。

ジデオキシ−β−Ｄ−グリセローペントー２−エノフラノシル）アデニン ’ＨＮｌｉＮｌｌＲ（２００，ＣＤＣ／３）　；下部フィールド領域からのシグナル）δ：　３．７３（ｓ、　１１−５’　−ｂ）、３．８３（ｔ　［５’　− ａ）、４．３２（Ｃ１１３Ｃ！！２０）、４．８５（Ｈ−４’）、５．０８（ｄ、０ＣＨＯ−ｂ）、５．５０（ｄ。

０ＣＢＯ−ａ）、　６．０２（ＯＣＨＪ）、　６．０５（１１−２’）、　６．４（■−３’）、　７．１９（Ｈ−１’　）。

Ｉ３ＣＮＭＲ（５０ＭＨｚ、ＣＤＣＡ’ｓ）δ：１４．５および６３．５（Ｃ■ ３ＣＴＩ２０）。

２７．２（ｌＩｅｚｃ）、３９．１（ＭｅｚＣ）、７０．９．　７１．９．　８６．０．　８６．０゜８６．２．８８．６．８９．２．８９．５．　１２６．１（ｃ２’）、　１３４．７（ｃ３’）。

１４３．２（ｃ８）、　１５２．６（ｃ２）。

実施例　２８１−ピバロイルオキシメチル−９−（２，３−ジデオキシ−β−Ｄ−グリセローベントー２−エノフラノシル）ハイシルジメチルシリル−２，３−ジデオキシ− β−Ｄ−グリセローベントー２−エノフラノシル）ハイポキサンチンピパル酸クロロメチル（６８諺、、　０．３０ミリモル）を、注射器によって、窒素下０℃で撹拌しながら、乾燥ＤＭＦ（５１１１１’）中の９−（５−０−テキシルジメチルシリルー２，３−ジデオキシ−β−Ｄ−グリセローベントー２− エノフラノシル）ハイポキサンチン（４０１１９，０，１１ミリモル）の溶液に滴加しそしてＴＬＣによる監視が反応が完了したことを示すまで（３５分）、混合物を周囲温度で撹拌する。混合物を減圧下で蒸発しそして油状残留物を、クロロホルム：エタノール：ジエチルエーテル（５：　４　：　１）を使用して、シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー処理することにより精製する。収量：　３４ｍｐ　（６７％）。

’ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣＡ！ｓ）　：δ０．０３（１１ｅｚＳｔ）、０．８５（ｌＩｅ３ｃｓｉ）、１．２５（ＭｅｓＯ）、　３．７９（５’−ＣＨ２）、　４．９６（Ｈ−４’）。

５、９８（ｏｃｎｚＯ）、６．００（ｆｌ−２’）、　６．４９（Ｈ−３’）、　６．９５（Ｈ−１’）。

８．００（Ｈ−８）、　８．２６（１’１−２）。

（ｂ）１−ピバロイルオキシメチル−２−（２，３−ジデオキシ−β−Ｄ−グリセローベントー２−エノフラノシル）ハイポキサンチンＴＨＦ中のテトラブチルアンモニウムフルオライド（０，２５Ｍ、　１．６０厘１．０．４０ミリモル）を、窒素下０℃で撹拌しながら、乾燥ＴｔｌＦ（３ｍｊ ’）中の１−ピバロイルオキシメチル−９−（５−０−テキシルジメチルシリルー２，３−ジデオキシ−β−Ｄ−グリセローベントー２−エノフラノシル）ハイポキサンチン（３４ｍｗ、　０．０７３ミリモル）の溶液に加え、混合物を周囲温度で４０分撹拌し、溶剤を蒸発により除去しそして残留物質を、クロロホルム：エタノール（９：１）を使用して、シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー処理する。油状物質２０＋＋ｇ（７８％）が得られる。

’ＨＮＭＲ（２００１１ＦＩｚ、ＣＤＣ／ｓ）　：δ１．２５（Ｍｅ３Ｃ）、　３．２０（５’−ＣＨ２）。

５．１０（Ｏｉｌ）、　５．２０（１１−４’）、　６．００（ＯｃＴｌｚＮ）、　６．１９（１１−２’）。

６．２１（１１−３’）、　？、０（ト１’）、　７．９８（Ｂ−８）、　８．０８（Ｈ−２）。

実施例　２９３′−フルオロ−３−プロピオニルオキシメチル−３′−デオキシチミジン（ａ）　Ｂｅｎｎｅｃｈｅ等〔＾ｃｔａ、Ｃｈｅｗ、５ｃａｎｄ、、４３．　（１９８８）。

７４〕により記載されている方法によってプロピオン酸クロロメチルを製造する。Ｂ、　Ｐ、　５３℃／　３　ｍｍＨｇ０’ＨＮＩＩＲ（６０１１Ｈｚ、ＣＤＣＡ、）　：δ１．１７（ｔ、　３■、Ｃｌ１３）、　２．４３（ｑ。

２Ｈ，Ｃ［Ｉ２−Ｃｌ５）、　５．７０（ｓ、２Ｈ，（ＪＣＨｉＯ）、。

（ｂ）　３’−フルオロ−５’−０−トリチル−３′−デオキシチミジン（２００ｍｇ、　０．４１３ミリモル、実施例３０に記載したようにして製造した）を、ＤＭＦ（２ｍｌ）に溶解し、炭酸カリウム（６２，８ｗｑ、　０．５４ミリモル）を加えそして懸濁液を周囲温度で１時間撹拌する。混合物を０℃に冷却し、プロピオン酸クロロメチル（７４ｍｗ、　０．６０４ミリモル）を加えそして周囲温度で４２時間撹拌し次に溶剤を蒸発しそして残留物を、酢酸エチル−石油エーテル（３５：　６５）を使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理する。白色固体としての３′−フルオロ−３−プロピオニルオキシメチル−５’−０ −１−ジチル−３′−デオキシチミジン１フ３薦９（７３％）が得られる。

’ＨＮＭＲ（２００１１１１ｚ、ＣＤＣ／３）　：δＬ、１２（ｔ、Ｊ　７．５ｔｌｚ、３Ｈ。

ＣＢｚＣＬ）、１．４１（ｓ、　３Ｈ，５−ＣＩｌｓ）、　２．１５−２．８０（ＩＩ、　４Ｈ，Ｃ［Ｉｚ−ＣＨｓ。

ｆｌ−２’）、３．４５（腸、２日、１１−５’）、４．３３（ｄ、１１１１．Ｉ’ｌ−４’）、５．３１（ｄｄ。

ＬＨ，Ｈ−３’　）、　５．９８（ｓ、　２Ｈ，ＮＣＨ２０）、　６．５（讃、Ｉｌｌ、１１−１’）、　７．２−７．４５（１１，ｌ−リチル）、　７．６３（ｄ、Ｉｎ、Ｈ−６）。

”ＣＮＭＲ（５０１１Ｈｚ、ＣＤＣｊ’ｓ）：　δ９．００（Ｃ１１２ＣＢＳ）、１２．４７（５−ＣＨｓ）、２７．４３（ＣＬ−ＣＨｓ）、３９．１０（Ｊｚ ’　−２１，２Ｈｚ、　Ｃ−２’　）。

６３．８６（Ｊｓ’−ｒｌＯ，８Ｈｚ、Ｃ−５’）、６５．０９（ＯＣＨ２Ｎ）、８４．５７（＋４’−Ｆ２５．７Ｈｚ、Ｃ−４’）、８５．６４（Ｃ−１’）、８８．２１（ＰｈｓＣ）、９４．９１（＋３’−１７８，６Ｈｚ、Ｃ−３’）、１１１．３９（Ｃ−５）、１２８．１５．　１２８．６６、　１２９．０９゜１４３、５１（トリチル）、１３４．８２（Ｃ−６）、１５０．９９（Ｃ−２）、１６３．１２（Ｃ−４）、１７４．０３（ＣＯＯ）。

（ｃ）　３’−フルオロ−３−プロピオニルオキシメチル−５’−０−トリチル −３′−デオキシチミジン（す、ミリモル）をエタノール（５＋＋４）に溶解し、酢酸（０，２５ｍ１）を加えそして混合物を８時間還流する。水（３Ｈｚ）を加えそして混合物を減圧下で蒸発する。残留物を、酢酸エチル−石油エーテル（５：１）を使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理する。収量ニガラス様物質４７ｍｇ（６４％）。

’ＨＮＭＲ（２００に１Ｈｚ、ＣＤＣＡ’ｓ）　二　δ１．１１（ｔ、Ｊ　７．５Ｈｚ、３Ｈ，ＣＨ２−ＣＪ）、１．９２（ｄ、３１１．５−ＣＨ５）、２．２ −２．７（ｍ、５ＬＨ−２’、す２−ＣＨｓ　）　。

３．８−４．０（＋ｗ、２Ｈ，Ｈ−５’）、　４．３２（ｄ、ＩＨ，Ｈ−４’）、　５．３（ｍ、ＩＨ。

ト３’）、　５．９６（ｓ、２Ｈ，ＮＣＴｏＯ）、６．２（ｍ、１０．Ｈ−１’ ）、　７．４８（ｄ、１８゜■−６）。

実施例　３０３′−フルオロ−３−ピバロイルオキシメチル−３′−デオキシチミジン（ａ）　Ｈｅｒｄｅｗｉｊｎ等（Ｊ、Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｓ、、３０．（１９８７）、１２７０〕により記載されているようにして３′−フルオロ−５′−〇−トリチルー３′−デオキシチミジンを製造する。生成物を、ジエチルエーテルを使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理することにより単離して、白色の結晶として３′−フルオロ−５’−〇−１−リチルー３′−デオキシチミジン（ジエチルエーテルを使用した予備被覆したＭｅｒｃｋシリカゲルＦ２，４プレート上でＲｆ＝　０．３９）を得る。

’ＨＮＭＲ（２００１１Ｈｚ、ＣＤＣＡ’ｓ）　：δ１．４３（ｓ、　３Ｈ，５ −ＣＨｓ）、　２．１５−２．８５（ｍ、２Ｈ，Ｈ−２’）、　３．４５（＋ａ、２ｔ１．Ｈ−５’）、　４．３３（ｄ、ＩＨ，Ｈ−４’）。

５．３１（ｄｄ、ｉｌｌ、１１−３’）、　６．５（ｍ、ｌｔｌ、ト１’）、　７．２−７．４（ｍ、　トリチル）、　７．６０（ｓ、ＬＨ，Ｈ−６）、　９．５０（ｂｓ、Ｉｎ、Ｎｉ１）。

’　３ＣＮＭＲ（７５，４ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ５）　：δ１１．７７（ＣＨｓ）、３８．７８（Ｊｚ’　、　「２１．２１１ｚ、　Ｃ−２’　）、　６３．６３（Ｊｓ’　、　−１０，６１１ｚ、　Ｃ−５’　）、　８４．１７（Ｌ’、Ｆ２５．６１１Ｚ、Ｃ−４’）、８４．７８（Ｃ−１’）、８７．８６（ＰｈｓＣ）。

９４．３４（Ｊｓ’、＝１７８．２ｆｌｚ、Ｃ−３’）、１１１．５９（Ｃ−５）、１２７．６１゜１２８．１２．　１２８．６８および１４３．２０（Ｐｈ）、１３５．１４（Ｃ−６）。

１５０．４５（Ｃ−２）、１６３．７０（Ｃ−４）。ＭＳ（ＣＩ−イソブタン）　：　４８７（Ｉｉ＋　ｌｌ）（６，５％）。

（ｂ）　３’−フルオロ−５′−〇−トリチルー３′−デオキシチミジン（１０６真ｑ、　０．２１９ミリモル）を、ＤＭＦ　（１諺りに溶解し、炭酸カリウム（３４，３ｍｇ、　０．２４８ミリモル）を加えそして得られた懸濁液を周囲温度で１時間撹拌する。ピバル酸クロロメチル（４２，５μ１．０．２９３ミリモル）を加えそして混合物を４６時間撹拌し、次に溶剤を減圧下で蒸発する。

残留物を、ヘキサン−酢酸エチル（７０：３０）を使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理してガラス様の物質として３′−フルオロ−３−ピバロイルオキシメチル−５’−０−）ジチル−３′−デオキシチミジンを１０４菖ｇ（７９％）得る。これを、石油エーテルとともにすりつぶして白色の固体を得る。

菫ＨＮＭＲ（２００ＭＩＴｚ、ＣＤＣ／ｓ）　：　δ　１．１８（ｓ、９Ｈ，ｔ −Ｂｕ）、１．４２（ｓ。

３Ｈ，５−ＣＨ５）、　２．１５−２．８（ｍ、　２ｆｌ、　［１−２’　）、　３．４５（＋ａ、　２Ｈ，＋１−５’　）。

４．３（ｄｉ、１１１．Ｈ−４’）、　５．３（０，１ｔｌ、ｌｌ−３’）、　５．’９４（ｓ、２Ｈ，ＣＪ）。

６．５（ｍ、ｌｔｌ、Ｈ−１’）、７．２−７．４（ｉ、　トリチル）、７．６２（ｄ、ＩＨ。

■−６）。

（ｃ）　３’−フルオロ−３−ピバロイルオキシメチル−５′−〇−トリチルー３′−デオキシチミジン（９２＋ｗｇ、　０．１５４ミリモル）を、エタノール（３ｍＪ’）に溶解し、溶解を還流し次に酢酸（１５０μりを１．５時間にわたり小量ずつ加える。

この溶液を、さらに６時間還流し、冷却し、蒸発し、トルエン（１ｍＡ’）を加え次に混合物を再蒸発する。トルエンの添加および再蒸発を、１回反復する。残留物をジエチルエーテルを使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理する。収量二標記化合物３１．８１１９　（５８％）。この化合物を、石油エーテルとともにすりつぶして融点８８℃（未補正）の白色の固体を得る。

１■ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、　ＣＤ（＋３）　：δ１．１６（ｓ、９Ｈ，ｔ−Ｂｕ）、　１．９３（ｄ。

３Ｆ１．５−ＣＨｓ）、　２．２５−２．６（■、３■、　Ｈ−２’およびＯｎ）、　３．７５−４．０（ｍ。

２ｆｌ、ｔｌ−５’）、　４．３３（ｄ、１［１，、Ｈ−４’）、　５．３（ｄａ、ＩＨ，１１−３’）、　５．９３（ｓ。

２Ｈ，ＣＬ）、　６．２（１，ＩＨ，Ｈ−１’　）、　７．４４（ｄ、　ＩＨ，ｌｌ−６）。

’　”ＣＮＩＩＲ（ＣＤＣ７ｇ、　５０１１Ｈｚ）　：６１３．３７（５−Ｃｕ２Ｓ）、２７．２３（Ｃ（ＣＨｓ）ｓ）、　３８．０２（Ｊｚ’、Ｆ２０．９Ｈｚ、Ｃ−２’）、　３９．１０（Ｃ（Ｃ１１３）３）。

６２．９０（Ｊｓ’、−１０，９Ｈｚ、Ｃ−５’）、６５．３９（ＣＨ２）、８５．６６（＋４’、−２５Ｈｚ、Ｃ−４’）、８８．６４（Ｃ−１’）、９４．８０（＋３’、−１７７，６１１２，Ｃ−３’）。

１１１．１５（Ｃ−５）、１３６．４５（Ｃ−６）、１５０．９９（Ｃ−２）、１６２．９８（Ｃ−４）。

１７８、２２（ＣＯＯ）。Ｍｓ（ＣＩ−Ｎｉｌｓ）　：　３７６１：麗十ＮＨ４）（８，４％）、３５９［Ｌ＋−［３（１００％）。

実施例　３１３−α−（エチルオキシカルボニルオキシ）エチル−３′−フルオロ−３′−デオキシチミジン（ａ）実施例３０に記載したようにして製造された３′−フルオロ−５′−〇− トリチルー３′−デオキシチミジン（２００，７属９．０．４１４ミリモル）を、ＤＩｉＦ（３諺ｌ）に溶解し、炭酸カリウム（６３，４ｍｖ、　０．４５９ミリモル）を加えそしてこの懸濁液を周囲温度で１時間撹拌し、次に１−クロロエチルエチルカーボネート（７２＋１．０．５３７ミリモル）を加える。

混合物を５０℃で１５時間撹拌する。この場合、ＴＬＣは、出発物質の部分的変換を示す。それ故に、さらに１−クロロエチルエチルカーボネート（５６ｇＡ’ 、　０．４１８ミリモル）を加えそして混合物をさらに２５時間撹拌し、冷却し、溶剤を減圧下で蒸発し次に残留物を石油エーテル−酢酸エチル（７：　３）を使用してシリカ上でクロマトグラフィー処理する。白色の固体として３−α−（エチルオキシカルボニルオキシ）エチル−３′−フルオロ−５’−０−１−ジチル−３′−デオキシチミジン１５８．７ｍｙＣ６４％）が得られる。

２、＋１１５（ｔ２Ｌ１１−２’）、３．４５（ｍ、２Ｈ，Ｈ−５’）、４．１ −４．４５（ｒｓ、３Ｈ，Ｈ−４’、ＯＣｌ［Ｉｚ）、５．２９（ｄｄ、１１１．１１−３’）、６．５（菖、１１１．Ｂ−１’）、７．２−７．４（＋ａ、　トリチル）、　７．５４（ｓ、Ｉｎ、Ｈ−６）。

（ｂ）３−α−（エチルオキシカルボニルオキシ）エチル−３′−フルオロ−５ ’−〇−トリチルー３′−デオキシチミジン（１１６ｍｇ、　０．１９４ミリモル）をエタノール（５富りに溶解し、酢酸（０，２５Ｔｏｌ）を加えそして混合物を７時間還流し、溶剤を減圧下で除去し、トルエン（２ｍｌ）を加えそして混合物を再蒸発する。トルエンの添加および再蒸発を１回反復する。残留物をジエチルエーテルを使用してシリカ上でクロマトグラフィー処理する。油として標記化合物３５１１９　（５１％）が得られる。このものを、ジエチルエーテルおよび石油エーテルとともにすりつぶして白色の固体を得る。

’ＦＩ　ＮＭＲ（２００ＭＦＩｚ、ＣＤＣＡ’３）　：δ１．２６（ｔ、　３Ｈ，ＣＨ２−ＣＦＩｓ）、　１．８２（ｄ、　３８．　ＣＢ−ＣＨｓ）、　１．８７（ｄ、　３Ｈ，５−ＣＤ３）、　２．１５−２．７５（ｍ、　３Ｈ，Ｏ■。

Ｈ−２’）、　３．７５−３．９５（ｍ、２Ｈ，■−５’）、　４．０５−４．３５（ｍ、３Ｈ，！１−４’。

１３ＣＮＭＲ（５０１１Ｈｚ、ＣＤＣＪｓ）　：δ１３．４２．１４．３１（５ −Ｃ）１３、ＣＬ−Ｃ１ｌｓ）、１８．０６（ＣＨ−ＣＬ）、３８．２２（Ｊｚ ’、Ｆ２０．６１’ｌｚ、Ｃ−２’）。

６２．７９（Ｊｓ’、ｒｌｏ、９Ｈｚ、Ｃ−５’）、６４．７７（ＯＣＲｌ）、７７．８４（ＣＨ−Ｃ［＋３）、　８５．５６（Ｊ４’、Ｆ２４．７Ｈ２，Ｃ− ４’）、　８７．７２（Ｃ−１’）、　９４．８５（Ｊｓ’、＝１７７．８Ｈｚ、Ｃ−３’）、１１１．１４（Ｃ−５）、１３５．９６（Ｃ−６）。

１５０．４９（Ｃ−２）、　１５４．４１（ＯＣＯＯ）、　１６３．１５（Ｃ− ４）。

実施例　３２５′−〇−アセチルー５−クロロー３′−フルオロ−３−ピバロイルオキシメチル−２’　、　３’−デオキシウリジン（ａ）　Ｖａｎ　Ａｅｒｓｃｈｏｔ等　（Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｗ、３２　（１９８９）。

１７４３）により記載されているようにして５′−Ｏ−アセチル−５−クロロ− ３′−フルオロ−２’　、　３’−デオキシウリジンを製造する。この生成物を、酢酸エチル−石油エーテル（６：　４）を使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理することにより精製する。

１■ＮＭＲ（２００１１Ｈｚ、　ＣＤＣｌ５）　：δ１．９−２．９（ｍ、　５Ｈ，ＣＨ，、Ｈ〜２′）。

４．２−４．６（ｍ、３Ｂ、Ｈ−４’　、ｔｌ−５’　）、５．１９（ｄｄ、１１１．Ｈ−３’　）、６．３（ｍ。

１■、■−１’）、　７．７５（ｓ、ＩＢ、Ｈ−６）、　９．１（ｂｓ、ＩＨ，ＮＨ）。

（ｂ）　５’　−０−アセチル−５−クロロ−３′−フルオロ−２’　、　３’ −デオキシウリジン（７９票９．０．２５８ミリモル）を、ＤＭＦ　（２ｍｌ）に溶解し、炭酸カリウム（３９１１９，０，２８２ミリモル）を加えそして得られた懸濁液を周囲温度で１時間撹拌する。ビバル酸クロロメチル（４９μ／、　０．３３７ミリモル）を加えそして混合物を２４時間撹拌し、次に溶剤を減圧下で蒸発する。残留物を、酢酸エチル−石油エーテル（４５：　５５）を使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理する。油として標記化合物８５１１９（７８％）が得られる。

’ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤ（Ｊ’ｓ）　：δ１．１６（ｓ、９Ｈ，ｔ−Ｂｕ）、　１．９−２．９（ａ、５１１．ＣＤ３．［１−２’）、　４．２−４．６（ｍ、３１’１．Ｈ−４’、ｆｌ−５’）、　５．１９（ｄｄ。

ｆＨ，Ｂ−３’）、　５．９４（ｓ、２１ｃＨ２）、　６．３５（ａ、ＩＨ，１Ｉ−１’）、　７．７８（ｓ。

ｉｎ、　Ｅｌ−６）。

口ＣＮＭＲ（５０ＭＨｚ、ＣＤＣ／３）　：δ２０．９６（ＣＨ３）、　２７．１７（Ｃ（ＣＨ３）３）、　３９．０７（Ｃ（ＣＨｉ）、　３９．２４（Ｃ−２ ’）、　６３．８３（Ｊｚ’、ｒｌｏ、７Ｈｚ、Ｃ−５’）、６５．８３（Ｃ１ ’ｌｚ）、８３．３２（Ｊ４’、−２６，６Ｈｚ、Ｃ−４’）。

８６．９０（Ｃ−１’）、９３．７５（Ｊｓ’、Ｆ１８０．７１’ｌｚ、Ｃ−３ ’）、１０９．４８（Ｃ−５）。

１３５．６４（Ｃ−６）、１４９．６３（Ｃ〜２）、１５８．４５（Ｃ−４）、１７０．５５（ＣＨ，ＣＯ）、１７７．９６（ｔ−ＢｕＣＯ）。

実施例　３３１−（２，３−ジデオキシ−β−Ｄ−グリセローペントー２−エノフラノシル）チミン（０，２０５ｖ、　０．９１５ミリモル）およびコハク酸無水物（０，１７０９，０，９１５ミリモル）を、ピリジン（１０ｍＡりに溶解し、この溶液を周囲温度で２０時間撹拌し、次にピリジンを減圧下で除去する。生成物を、クロロホルム：エタノ（′−ル（９：　１）を使用して“クロマトトロン”上でクロマトグラフィー精製することにより精製する。白色の固体０．１４０ｙ　（６５％）が得られる。

”ＨＮＩＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄａ）：　δ１．７８（５−１１ｅ）、２．４５（ＣＨｚＣＨｚ）、　４．２３（５’−Ｃｕｔ）、　４．９７（Ｈ−４ ’）、　６．００（Ｈ−２’）。

６．３８（ｔｌ−３’）、　６．８１（Ｈ−１’）、　７．２９（Ｈ−６）、　１１．２９（Ｎｔｌ）。

（ｂ）１−（５−０−へミサクシニルー２，３−ジデオキシ−β−Ｄ−グリセローペントー２−エノフラノシル）−３−ピバロイルオキシメチルチミン炭酸カリウム（０，１２９９，０，９３３ミリモル）を、窒素下で、ＤＭＦ　（１０＋＋ｌ）中の１−（５−０−へミサクシニルー２，３−ジデオキシ−β−Ｄ −グリセローベントー２−エノフラノシル）チミン（０，１１０ｇ、　０．３４０ミリモル）の溶液に加え、混合物を周囲温度で４５分撹拌し、０℃に冷却しモしてピバル酸クロロメチル（０，０６ｍ／、　０．４１９ミリモル）を加え、混合物を周囲温度で１２時間撹拌し、溶剤を減圧下で除去し、残留物をクロロホルムで抽出し、混合物を濾過し、濾液を蒸発しそして生成物を、クロロホルムニジエチルエーテル：エタノール（５：　４　：　１）を使用して“クロマトトロン ”上でクロマトグラフィー処理することにより単離する。半固体の無色の生成物０．０７６９　（５１％）が得られる。

凰Ｂ　ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣＪｓ）　：　δ１．１７（ｌＩｅｓｃ）、１．８３（５−Ｍｅ）。

２．６０（ＣＨＩＣＨｚ）、４．２８（５’−ＣＩｌｚ）、４．９６（ｔｌ−４ ’）、５．７４（ＯＣＲ，Ｎ）、　５．８２（Ｈ−２’）、　６．２１（ＩＩ− ３’）、　７．１８（Ｈ−６）。

実施例　３４Ｎ４−エチルオキシカルボニル−１−（２，３−ジデオキシ−β−Ｄ−グリセローベントー２−エノフラノシル）ジメタツール（２５０ｍｌり中のシチジン（１５，４ｈ、　６３．４ミリモル）およびジエチルビロカーボネー）　（１０ｍ１．６９．１　ミリモル）の混合物を、加熱還流する。４時間の間１時間毎に、さらにジエチルピロカーボネート（４Ｘ　ＩＴｏＡ’）を加えそして加熱を１４時間つづける。冷却によって溶液から析出させた生成物を、濾去しそして冷ジエチルエーテルで洗浄する。収量：　１５．ｆ８ｇ（７６％）。

’ＨＮＭＲ（３００ＭＩＴｚ、ＤＩＩＳＯ−ｄａ）　：δ１．２３および４．１６（ＯＥｔ）。

３．９−４．０（５’−Ｃ１１２，Ｈ−２’、３’、４’）、　４．８−５．６（３ＸＯ［Ｉ）、　５．８（１１−１’）、　７．０２（Ｈ−５）、　８．４０（Ｈ−６）、　１０．３３（ＮＥＩ）。

”ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄｓ）　：δ１４．１５．５９．８７．６１．１９゜６８．６１．７４．３６．８４．１０．８９．９７．９４．０８．１４４．６４．１５３．１７゜１５４．３６．１６２．７１゜テキシルジメチルシリルクロライド（７，００■Ａ’、　３５．６９ミリモル）を、窒素上周囲温度で、ＤＭＦ　（１２０ｍＡり　中（７）　Ｎ’　−エチルオキシカルボニルシチジン（９，３９９，２９，８０ミリモル）およびイミダゾール（４，４５９，６５，３５ミリモル）の溶液に加え、混合物を周囲温度で２６時間撹拌し、次に溶剤を減圧上蒸留により除去する。残留物を、クロロホルム：ジエチルエーテル：エタノール（５：　４　：　１）の混合物（５０１’）に溶解しそして次にシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー処理する。収量：　１０．８ｈ（８０％）。

’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｃｌｓ）　：δ０．０９（ｌｉｅ、Ｓｉ）、０．８６（ｔＢｕｓｉ）、１．２２および４．１５（ＯＥｔ）、１．６３（Ｃ１ｌ−ｔｈｅｘ）、３．９−４．０（５’−ＣＨ２，Ｈ−２’、３’、４’、５’）、５．５および５．６（２ｘＯＨ）。

５．７６（１１−１’）、７．０４（Ｈ−５）、８．２６（＋１−６）、１０．６３（Ｎｔｌ）。

”ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ、　ＤＭＳＯ−ｄｓ）　：δ−３，６１，１４，１４，１ｇ、１３゜１８．２４．　１９．９６．　２０．１２．　２４．８０．　３３．４９．　６１．２０．　６１．４６゜６８．２２．　７４．５０．　８３．２５．　８９．９７．　９３．０３．　１４３．９９．　１５３．１９゜１５４．１９．　１６２．７１゜水素化ナトリウム（油中０．３００９．１０．００ミリモル）を、窒素下０℃で、乾燥ＴＨＦ（１（１ｗｔ’）中のＮ４−エチルオキシカルボニル−５′−〇− テキシルジメチルシリルシチジン（１，０７６ｇ、　２．３５ミリモル）およびイミダゾール（０，０４５９゜０、６６４ミリモル）の溶液に、徐々に加え、混合物を０℃で１時間撹拌し、二硫化炭素（０，８００■１．１３．２４ミリモル）を加え、撹拌を３０分つづけ、沃化メチル（０，６００ｍＪ、　９．６０ミリモル）を加えそして撹拌をさらに３０分つづける。反応混合物をジエチルエーテル（５１）ｃ／）の添加により処理し、溶液を水（２Ｘ　５１１０で洗浄し、乾燥（１１ｇＳＯ４）　Ｌ、次に溶剤を留去する。残留物質を、クロロホルム：酢酸エチル（９：　１）を使用してシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー処理しそしてその後クロロホルム：ジエチルエーテル：エタノール（５：　４　：　１）を使用して“クロマトトロン”上でクロマトグラフィー処理する。

収量＋　０．５１９　（３４％）。

Ｍｅ−ｔｈｅｘ）、　１．２１および４．１６（ＯＥｔ）、　１．６０（ＣＨ− ｔｈｅｘ）、　２．５７および２．６１（２ｘＳＭｅ）、３．９２（５’−Ｃｕｔ）、４．５２および６．１−６．３（４ＸＣＨ）、　７．０９（Ｈ−５）、　８．１４（Ｉｆ−６）および１０．８０（Ｎｕ）。

’　３ＣＮＭＲ（７５Ｍｌｌｚ、　ＤＩＩＳＯ−ｄｓ）　：δ−３，６１，−３，６４，１４，１２゜１８．２２．　１８．２７．　１８．６２．　１８．７１．　１９．９５．　２０．０８．　２４．７０゜３３．４６．　６１．３７．　６２．４３．　７８．３４．　８０．２１．　８２．４６．　８９．１６゜９４．９２．　１４５．２１．　１５３．０４．　１５３．８６．　１６３．４２．　２１４．１３゜シルジメチルシリル−２，３−ジデオキシ−β−Ｄ−グリセローベントー２−エノフラノシル）シトシントルエン（５０Ｉ＋／）中のＮ４−エチルオキシカルボニル−２’、３’−ビス−〇−（（メチルチオ）チオカルボニル）−５’−０−テキシルジメチルシリルシチジン（０，４７６９゜０、７４７ミリモル）およびアゾビスイソブチロニトリル（０，０７０９，０，４２７ミリモル）の溶液を、加熱還流しそしてトリブチルスタナン（１，３０ｇ４４．９１９ミリモル）を加える。

混合物を２０分加熱還流しそして次に溶剤を留去する。生成物を、クロロホルム：ジエチルエーテル：エタノール（５：　４　：　１）を使用して“クロマトトロン”上でクロマトグラフィー処理することによって、残留物質から単離する。

白色の固体０．２２８ｇ（７２％）が得られる。

’ＨＮ１１Ｒ（３００１１ｔｌｚ、ＤＭＳＯ−ｄａ）　：　＋１．０９（ｌｌｅ！Ｓｉ）、　０．８６（４ＸＩｅ−ｔｈｅｘ）、１．２１および４．１６（ＯＥｔ）、３．８０（５’−Ｃｕｔ）、５．１８（Ｈ−４’）、　６．００（Ｈ−２ ’）、　６．３６（１１−３’）、　６．８６（Ｈ−１’）、　７．０２（ト５）、　８．＋４（ｎ−６）、　１０．６３（Ｎｆｌ）。

ＴＨＦ中の無水のテトラブチルアンモニウムフルオライド（０，２５Ｍ　、２　＊Ｉ）を、窒素下０℃で撹拌しながら１０分にわたって、乾燥ＴＨＦ（５ｍｌ）中のＮ４−エチルオキシカルボニル１−　（５’−〇−テキシルジメチルシリルー２．３−ジデオキシ−β−Ｄ−グリセローベントー２−エノフラノシル）シトシン（０，２０９ｇ、　０．４９４ミリモル）の溶液に滴加し、混合物を周囲温度で１時間撹拌し、さらにテトラブチルアンモニウムクロライド溶液（２厘／）を加えそして混合物を１時間撹拌する。反応を、飽和塩化アンモニウム水溶液（２ｍｌ）の添加により中止し、混合物を１０分撹拌し、溶剤を減圧下で除去し、残留物をクロロホルムで抽出し、混合物を濾過し、濾液を蒸発しそして残留物を、クロロホルム：ジエチルエーテル：エタノール（５：４：１）を使用して“クロマトトロン”上でクロマトグラフィー処理する。収量：　０．０５４ｇ（３９％）。

’ＨＮｉ１Ｒ（３００１１Ｈｚ、ＣＤＣ／ｓ）　：δ０．９３および４．２４（ＯＥｔ）。

３．７−４．０（５’−ＣＩＩ２）、　５．０２（ＩＩ−４’）、　６．０２（ト２’）、　６．２７（■−３’）、　７．０１（１１−１’）、　７．２０（Ｈ−５）、　７．６４（Ｎ■）、　８．１８（＋１−６）。

実施例　３５トー２−エノフラノシル）シトシンおよびＮ４−エチルオ水素化ナトリウム（油中懸濁、　０．００６ｇ、　０．２００ミリモル）を、窒素下０℃で、ＤＭＦ（５ｙｒｌ）中のＮ４−エチルオキシカルボニル−１−（２，３−ジデオキシ−β −Ｄ−グリセローベントー２−エノフラノシル）シトシン（０，０４７９，０，１ロアミリモル）の溶液に加え、１時間撹拌し、−５０℃に冷却しそしてピバル酸クロロメチル（０，０３（１＋４０．２０９ミリモル）を加える。混合物を一夜撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液（２ｍｊ’）を加え、混合物を１０分撹拌し、溶剤を減圧下で除去し、残留物をクロロホルムで抽出し、混合物を濾過し、濾液を蒸発しそして生成物を、クロロホルム：ジエチルエーテル：エタノール（５：　４　：　１）を使用して“クロマトトロン”上でクロマトグラフィー処理することにより分離する。

Ｎ４−エチルオキシカルボニル−３−ピバロイルオキシメチル−１−（２，３− ジデオキシ−β−Ｄ−グリセローベントー２−エノフラノシル）シトシンは、溶離した第１の生成物である。収量：　０．００９９　（１３％）。

’ＨＮＭＲ（３００Ｍ１１ｚ、ＣＤ（Ｊ’ｓ）　：δ１．１２（ＭｅｓＣ）、１．２６および４．１４（ＯＥｔ）、　３．８０（５’−Ｃ１１２）、　４．８７（ＩＩ−４’）、　５．８０（［１−２’）。

６．０２（ＱＣ）１２Ｎ）、　６．２−６．３（■−３’、５’）、　６．９６（■−１’）、　７．４５（＋１−６）。

Ｎ４−エチルオキシカルボニル−Ｎ４−ピバロイルオキシメチル−１−（２，３ −ジデオキシ−β−Ｄ−グリセローベントー２−エノフラノシル）シトシンは、溶離した第２の生成物である。収量：　０．００９９　（１３％）。

’ＨＮｉｌＲＮｌｌＲ（３００，ＣＤＣｊ！３）　：δ１．１００１ｅ３Ｃ）、１．２６および４．２４（ＯＥｔ）、　３．８３（５’−ＣＨ２）、　４．９５（１１−４’）、　６．０−６．１（ＯＣ［Ｔ２Ｎおよび１１−４’）、６．２０（１１−３’）、６．９８（１１−１’）、７．１３（１’１−５）。

８、０４（ＩＩ−６）。

実施例　３６１−（５−アセトキシメチル−２，３−ジデオキシ−β−Ｄ−グリセローペントー２−エノフラノシル）−３−ビバーβ−Ｄ−グリセロ−ベント−２−エノフラノシル）−３−ピバロイルオキシメチルウラシルＴＩＴＦ中の無水のテトラブチルアンモニウムフルオライド（２，３ｍ１．１．８ミリモル）の溶液を、窒素下Ｏ℃で、３−ピバロイルオキシメチル−１−（５−０−テキシルジメチルシリルー２．３−ジデオキシ−β−Ｄ−グリセローベントー２−エノフラノシル）ウラシル（４２６ｍｖ、　Ｏ，旧ミリモル）およびクロロメチルメチルサルファイド（０，２５ｍ１．３．０　ミリモル）の混合物に加え、混合物を０℃で３時間、周囲温度で１時間撹拌しそして次にジクロロメタンおよび水を加える。有機相を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）　シ次に蒸発する。残留物質は、所望の生成物および１−（２，３−シデオキシーβ−Ｄ−グリセロ−ベント−２−エノフラノシル）−３−ピバロイルオキシメチルウラシルの混合物である。これらは、シリカゲル上のクロマトグラフィー処理により分離した。所望の生成物は、ヘキサン。

酢酸エチル（１：　１）を使用して溶離した。

’ＨＮＭＲ（６０ＭＨｚ、ＣＤＣ４３）　：δ１．２０（Ｍｅ３Ｃ）、　２．１１（ＳＭｅ）。

３．７−３．９（５’−ＣＨ２）、　４．７（ＳＣＨ２０）、　４．９−５．１（ＩＨ，ｍ）、　５．７７（ＩＴ−５）、　５．９−６．１（１■、　＋ｉ）、　６．００（ＯＣＲ２Ｎ）、　６．３−６．５（ＩＨ，ｌ１１）。

７．０−７．２（Ｉｎ、ｉ）、　７．８２（Ｈ−６）。

（ｂ）１−（５−アセトキシメチル−２，３−ジデオキシ−β−Ｄ−グリセローベントー２−エノフラノシル）−３−ビバロイルオキシメチルーウラシルデュウテリオクロロホルム（０，２＋＋／）中の塩化スルフリル（３，４寓９．０．０２５ミリモル）を、デュウテリオクロロホルム（１真り中の１−（５−０−メチルチオメチル−２，３−ジデオキシ〜β−Ｄ−グリセロ−ベント−２−エノフラノシル）−３−ピバロイルオキシメチルウラシル（１１１９、０，０２５ミリモル）およびシクロヘキセン（４，１肩９．０．０５ミリモル）の溶液に加える。

この反応で、１−（５−０−クロロメチル−２，３−ジデオキシ−β−Ｄ−グリセローベントー２−エノフラノシル）−３−ピバロイルオキシメチル−ウラシルが形成される。その形成は、′■ＮＭＲにより監視される。反応は、３０分後に完了する。次に溶剤を蒸発により除去し、残留物を乾燥ＤＭＦ　（０，１ｍ１）に溶解しそして乾燥Ｄ）ＩＦ　（０，２ｍ１）中の酢酸ナトリウム（８ｍｇ、　０．１０ミリモル）の懸濁液に加える。混合物を、周囲温度で１時間撹拌し、次に溶剤を減圧下で蒸発しそしてジクロロメタンおよび水を残留物に加える。有機相を分離し、食塩水（×２）でよく洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ＜）　Ｌ、蒸発しそして次に残留物を、ヘキサン：酢酸エチル（１二１）を使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理することにより精製する。収量　：　３肩９（３１５）　。

’ＨＮＭＲ（６０ＭＨｚ、ＣＤＣ１５）　：δ１．２０（ＭｅｓＣ）、　２．０８（ＭｅＣＯ）。

３．８−４．０（５’−ＣＨｚ）、　４．９−５．１（ＩＨ，ｍ）、　５．２８（ＯＣＩＩｚＯ）、　５．７２（■−５）、　６．００（ＯＣＲ２Ｎ）、　６．３−６．５（ＩＨ９ａ）、　７．２（ＩＬｍ）、　７．８２（Ｈ−６）。

実施例　３７３′−フルオロ−５′−〇−エチルオキシカルボニルー２’　、　３’−ジデオキシウリジンＨｅｒｄｅｖｉｊｎ等［Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ　＆　Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ　８．　（１９８９）。

６５〕により記載されているようにして製造された３′−フルオロ−２７、３／ −ジデオキシウリジン（５０，５ｍｇ、　０．２１９ミリモル）を、ピリジン（２ｍｌ＞に溶解し、４−ジメチルアミノピリジン（３０ｍｖ、　０．２４６ミリモル）を加えそして溶液を０℃に冷却する。ジエチルピロカーボネート（０，１５０ｍ１．１．０４　ミリモル）を加えそして混合物を周囲温度で１２時間撹拌し、溶剤を減圧下で蒸発し、トルエンを加えそして混合物を再蒸発する。トルエンの添加および再蒸発を１回反復し、そして残留物を、クロロホルムーメタノ− ル（９５：５）を使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理する。ホーム状物として標記化合物６２す（９４％）が得られる。

’ＨＮＭＲ（６０１１ｆｌｚ、ＣＤ（Ｊ３）　：δ１．３０（ｔ、　３Ｌ　ＣＨ３）、　１．７−２．９（ｍ、２Ｈ，Ｈ−２’）、４．０−５．９（膳、７Ｈ，Ｃ■、−ＣＨ３，■−５’、［１−４’、Ｈ−３’。

■−５）、　６．４（ｍ、ＩＨ，Ｅｌ−１’）、　７．５５（ｄ、ＩＨ，Ｅｌ− ６）、　８．５（ｂｓ、ＬＨ。

Ｎ１１）。

実施例　３８３′−フルオロ−５′−〇−エチルオキシカルボニルー３−プロピオニルオキシメチル−２’　、　３’−ジデオキシウリジ？ＤＭＦ（１ｍｌ）中の３′−フルオロ−５′−〇−エチルオキシカルボニルー２ ’、３’−ジデオキシウリジン（６０１１９，０，１９８ミリモル）および炭酸カリウム（３４１１９，０，２４６ミリモル）を、周囲温度で３０分撹拌しそして次にプロピオン酸クロロメチル（５２１１９，０，４２４ミリモル）を加える。混合物を５０℃で３時間撹拌しそして次に飽和塩化アンモニウム（５１１Ａ’ ）とジエチルエーテル（５ｍｌ＞との間に分配する。有機相を水（３×３肩ｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）　Ｌ次に蒸発する。油として標記化合物５５１１ｇ（７２％）が得られる。

さらに、生成物は、酢酸エチル−石油エーテル（３：　２）を使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理することによって精製することができる。

’ＨＮｉｌＮ１１Ｒ（６０，ＣＤＣ／ｓ）　：δ１．０−１．５（ｍ、　ＣＩＴ３−Ｃ１２−ＣＯ。

ＣＩ’１３ＣＦＩ、−０）、　１．７−２．９（Ｉｎ、■−２’、ＣＩ’１２− Ｃｏ）、　４．０−５．９（ｍ、ＣＨ３−ＣＴｏ−０，Ｈ−５’　、　１１−４ ’　、■−３’　、　ｔｌ−５）、５．９５（ｓ、　０ＣＩｌｚＮ）、６．４（ ■、ｌ１−１’）、７．５５（ｄ、■−６）。

医薬処方例Ａ経口的に使用されるカプセルの製造活性化合物　５０冨９粉末を混合しそして硬質ゼラチンカプセル（ＣａｐｓｕｇｅｌＳｉｚｅ　００）に充填する。

活性化合物　１ｇ液状パラフィン　１００ｇ白色ワセリン　１０００ｇにする量白色ワセリンをとかしそして液状パラフィンと混合しそして混合物が冷却されるまで撹拌する。活性化合物をこの混合物の一部と一緒にすりつぶしそして徐々に混合物の残りを混入する。軟膏をラッカー処理したアルミニウム管（２０ｇ）に充填しそして密封する。軟膏は０．１％の活性化合物を含有している。

医薬処方例Ｃ非経口的投与に使用される懸濁液活性化合物　２００ｇポリソルベート　３ｇソルビトール　４００ｇベンジルアルコール　８ｇ水　１０００厘ｌにする量１Ｍ［Ｉｃ／　十分な量ポリソルベート８０、ソルビトールおよびベンジルアルコールを蒸留水５ｏｏｇｚに溶解する。活性化合物をＯ，１５，１のふるいを通して選別しそしてはげしい撹拌下で溶液中に分散させる。ｐ■をＩＭＨ（Ｊの滴加により４，５に調節する。水を加えて１０００ｔ／にし、懸濁液を１ｍｌ！のバイアルに充填する。バイアルをγ−放射により滅菌する。それぞれのバイアルは、活性化合物２００ｍ＋９を含有している。

活性化合物　２００ラクトース　８５ポリビニルピロリドン　５殿粉　４２タルク粉末　１５ステアリン酸マグネシウム　３活性化合物およびラクトースを、０．１５ｍｍのふるいを通して選別しそして１０分−緒に混合する。混合した粉末をポリビニルピロリドンの水溶液で湿潤させる。この混合物を顆粒化しそして乾燥（４０℃）した顆粒を、殿粉、タルク粉末およびステアリン酸マグネシウムと混合する。

この顆粒を錠剤に圧縮する。錠剤の直径は１１■であり、錠剤の重量は３５０１１９でありそしてそれぞれの錠剤は活性化合物２００ｍｇを含有している。

医薬処方例Ｅ直腸投与に使用される懸濁液の製造ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル（７０真ｇ）およびｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル（１５１１９）を９０℃で水（１００＋１りに溶解する。３０℃に冷却した後、メチルセルローズ（２ｇ）を加えそして混合物を３時間撹拌する。活性化合物１ｇを０、１５ｍｇのふるいを通して選別しそしてはげしい撹拌下で溶液中に分散させる。この懸濁液を１００ｍ／の管に充填する。この懸濁液は、１ｍＮ当り活性化合物１０ｇ９を含有して経口用懸濁液の製造二り活性化合物　１０カルボキシメチルセルローズ　１．５ソルビトール　２００安息香酸ナトリウム　１．０オレンジ精油　０．３杏仁精油　０．７カルボキシメチルセルローズ、ソルビトールおよび安息香酸ナトリウムを、撹拌しながら２時間水に溶解する。

エタノール中の精油の溶液を加える。活性化合物を０．１５１のふるいを通して選別しそしてはげしい撹拌下で溶液中に分散させる。懸濁液（ｌｈ）を２０ｍ１の管に充填する。

それぞれの管は、活性化合物２００ｍｇを含有している。

活性化合物１０ｍｇを０．９％塩化ナトリウム１０ｍ１に溶解する。ｐｎをＩＮＨ（Ｊで４．５に調節する。この溶液を滅菌濾過しそして１０ｍＡ’のバイアルに充填する。溶液は、１ｍｌ当り活性化合物１１９を含有している。

医薬処方例Ｈ錠剤の製造（調節された放出処方）二り活性化合物　５００ステアリン酸マグネシウム　５活性化合物、ヒドロキシプロピルメチルセルローズおよびラクトースを２０分− 緒に混合しそしてポビドンの溶液で顆粒化する。ステアリン酸マグネシウムを加えそして混合物を錠剤に圧縮する。錠剤の直径は１３１１１１であり、錠剤の重量は７００１１９でありそしてそれぞれの錠剤は、活性化合物５００ｍ＋９を含有している。

補正書の翻訳文提出書（特許法第１８４条の８）平成４年５月１日

Claims

【特許請求の範囲】

１．式（Ｉ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）の化合物および（または）その塩。上記式において、Ａは弗素原子でありそしてＢは水素原子であるかまたはＡおよびＢは一緒になって炭素−炭素結合を示し、Ｙ１は水素原子または式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｎは０または１であり、ｍは０または１であり、Ｒ１は場合によっては置換されていてもよいアルキルまたはアリール基またはＮ−（Ｃ１〜７アルキル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−イル基またはｎが０である場合は水素原子でありそしてＲ２およびＲ３は独立して水素原子または低級アルキルである）の生理学的に許容し得る基であり、Ｘは、 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ａ）▲数式、化学式、表等があります▼（Ｂ）▲数式、化学式、表等があります▼（Ｃ）▲数式、化学式、表等があります ▼（Ｄ）▲数式、化学式、表等があります▼（Ｅ）▲数式、化学式、表等があります▼（Ｆ）▲数式、化学式、表等があります▼（Ｇ）▲数式、化学式、表等があります▼（Ｈ）▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）▲数式、化学式、表等があります▼（Ｊ）〔式中、基Ｙ２、Ｙ３およびＹ４はＹ１に対して定義した通りでありそしてＹ１とまたは相互に同じであるかまたは異なっており、Ｒ４は水素原子または基−ＮＹ３Ｙ４（式中、Ｙ３およびＹ４は上記意義を有す）でありそしてＲ５は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキルまたはトリフルオロメチル基である、そして、但し基Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４の少なくとも１個は水素以外の他の基でありそして存在する基Ｙ２、Ｙ３およびＹ４のすべてが水素である場合はＹ１は基Ｒ１（Ｏ）ｎＣＯ（ＯＣＲ２Ｒ３）ｍ（式中、ｎおよび（または）ｍは１である）である〕から選択された基である。
２．Ｒ１が場合によっては置換されていてもよいＣ１〜２０アルキル基およびＣ６〜２０アリール基から選択されたものである請求の範囲第１項記載の式（Ｉ）の化合物。
３．ｍが、基Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４の少なくとも１個において１を示し、Ｒ２が水素原子でありそしてＲ３が水素原子またはメチル基である請求の範囲第１項記載の式（Ｉ）の化合物。
４．ＡおよびＢが、それぞれ弗素原子および水素原子を示す請求の範囲第１項記載の式（Ｉ）の化合物。
５．ＡおよびＢが炭素−炭素結合を示す請求の範囲第１項記載の式（Ｉ）の化合物。
６．医薬担体または賦形剤と一緒に、活性成分として上記請求の範囲の何れかの項に記載された式（Ｉ）の化合物の１種または２種以上および（または）その非毒性塩を含有する医薬組成物。
７．式（ＩＩ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）〔式中、Ａ、ＢおよびＹ１は請求の範囲第１項において定義した通りでありそしてＸＢは、基Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４の何れかがそれぞれ追加的に保護基を示すほかはＸに対して請求の範囲第１項において定義された通りでありそして但し、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４の少なくとも１個は水素原子である〕の化合物を請求の範囲第１項において定義されたような基Ｒ１（Ｏ）ｎＣＯ−（ＯＣＲ２Ｒ３）ｍを導入するのに役立つ試薬と反応させ次いで必要に応じてそのようにして導入された何れかの保護基および（または）望ましくない置換分を除去することからなる請求の範囲第１〜５項の何れかの項記載の式（Ｉ）の化合物の製法。
８．レトロウィルス感染の治療または予防用の医薬の製造における請求の範囲第１〜５項の何れかの項記載の化合物および（または）その塩の使用。