JPH05500798A - シグマレセプターリガンド類による不安の処置法 - Google Patents
シグマレセプターリガンド類による不安の処置法Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
シグマレセプターリガンド類による不安の処置法[発明の分野1
この発明は、不安解消量のN、N’−ジ置換グアニジンを含む医薬組成物の動物
における含む治療・予防用途に関するものである。
[発明の背景]
恐怖または懸念は、既知の危険または事件に関する予期によって特徴づけられる
。これと異なって、神経症的不安は既知の原因を伴わない懸念またはささいな危
険に対する不相応な反応によって特徴づけられる。近年は、一般的不安障害(C
AD)は、精神科医により、慢性の(少なくともl+月連続する)もので、4種
の精神運動症候である運動性緊張、自律神経性活動過剰、不安予期および不眠と
注視のうち3種が例示されることを特徴とされてきた。この特徴づけの前には、
不眠神経症、抑うつ性不安および他の名称の疾患にかかっているとして様々に報
告された米国内の患者に不安解消薬の臨床的投与が行われた。不安障害は母集団
の2〜3%を冒している(2種の周知の不安解消薬に関する1977年報告の3
7×百万の処方剤がこの推定発生率を支持している)。不安解消薬の普及がこの
病気の障害性症状の改善能力を証明している。D、P、ティラー、FASEBジ
ャーナル2巻2445〜2451頁(1988年)。
歴史的には、不安は、作用中に鎮静的要素をもつアルコール、オピエートおよび
ベラドンナを含む薬剤によって治療されてきた。20世紀になって、不安の治療
に対して安全性が高いパルピッレート、カルバミン酸プロパンジオールおよびベ
ンゾジアゼピンを含む新規化学薬品が発見された。これらの薬剤の薬理学的特徴
は、それらの作用がガンマアミノ酪酸(GABA)レセプターにより伝達される
ことを示唆した。ベンゾジアゼピンはメプロバメートおよびフェノバルビクール
により安全な代替薬ではあるが、これらもまた鎮静剤である。さらに、ベンゾジ
アゼピンは咳を抑制い筋弛緩をもたらすが、この性質は不安の治療には不必要で
あるかまたは望ましくない。
その上に、これらの薬剤はアルコールと相互作用して破滅的な結果を招く可能性
がある。最近、ベンゾジアゼピンが習慣性を招き強い依存性を有すること、例え
ば長期使用後に離脱症状を伴うことが認められた。選択性が高く、副作用が少な
く、長期治療の安全性を満足する性質をもつ不安選択薬に対する要望が、この種
薬剤に対する連続研究をもたらすことになった。この研究の結果、ベンゾジアゼ
ピンに全く類似性がない薬剤の合成と評価に導いた。ティラー等、前掲参照。
ブスピロンブスパール)が、はぼ30年前にベンゾジアゼピンが導入されて以来
、最初の米国における臨床使用承認不安解消新薬があった。不安の治療に対する
臨床実験へのブスピロンの導入は、この病気の予測用動物モデルにおける有効性
すなわち、E、C,トンブキンズ等、リサーチ・コミュニケーションズ・イン・
フィジオロジー・サイキアトリー・アンド・ビヘービア5巻337〜352頁(
1980年)報告のプロトコルによるあかげざるのつ゛−ジ〜の外来的導入に対
する攻撃反応の順応にl結していた。ティラー等、前掲参照。
不安解消薬候補の前臨床スクリーニングは動物実験に依存している。新規な不安
解消薬候補の実験室データの殆どは、2つの大きな分類の動物試験で得られる。
第1群の試験は、かっとうまたは条件恐怖に基づく。第2群の試験は、新規な情
況により生ずる不安に基づく。これらの試験では不安の発生方法が異なるが、不
安解消または不安原性薬の分類においてこれらの間に驚くべき一致がみもれた。
S、E、ファイル、TlN310巻461〜463頁(1987年)参照。
不安解消薬の2種の具体的試験法において、処罰の予期が処罰を伴う応答の減少
を招くと仮定されている。逆に、不安を減少させる不安解消薬は応答率を増加さ
せる。ゲラ−・ザイフター試験では、レバーを押す報償として食物を与えられる
が、反応抑制効果をもつ足の電気ショックも与えられる。この処罰スケジュール
が、足の電 −気ショックがない非処罰スケジュールと交互に行われる。非処罰
スケジュールの間、レバー動作には報償が続く。フォーゲル試験では、ラットは
水を飲めるが、水の噴出口または床のバーから電気ショックが与えられる。フォ
ーゲルおよびゲラ−・ザイフターの両試験とも、非処罰反応の測定値が非特異的
刺激剤または鎮静剤効果または食物もしくは飲用水摂取の変化の評価に用いられ
る。これら両試験において、ベンゾジアゼピンは、ショック不存在時の反応率を
増加することなく、処罰期間の反応率を高める。これらの試験は不安に対する有
効な試験ではあるが、それを評価する唯一の方法は薬理実験であった。ティラー
等、前掲。
余り広く用いられていない試験では、マウスが金属板間を横断するとき常に足に
ショックが与えられる場合の、マウスが金属板の一方から他方へ横断する率に従
って非処罰横断値が得られる、処罰移動方式を使用する。不安解消薬の試験に広
く用いられてはいないが、この試験はショックレベルを操作することにより薬剤
誘発性の不安増加および減少を検出することができるものであった。S、E、フ
ァ。
イル、ジャーナル・オン・ニューロサイテンティフィック・メソッズ2巻219
〜238頁(1980年)。
不安に対する社交性試験(ファイル、前掲。B、J、ジョーンズ等、ブリティン
シュ・ジャーナル・オン・ファーマクロジー93巻985〜993頁(1988
年)は、ラットを不慣れな環境と明るさ中に置いたとき生ずる不安定と不安を利
用する。従属変数は、1対のラットが積極的社交を示す時間である(行動の90
%は研究の対象となる。
)試験アリーナの親近性と光度レベルの両者とも操作可能である。
非投薬ラットは、アリーナが親近的で低照度のとき最高レベルの社交性を示す。
アリーナがラットに非親近的になるか明るい照度になると社交性は減少する。不
安解消薬はこの減少を防ぐ。行動活性の総レベルも測定して社会的行動に特異的
な薬剤効果の検出を可能にする。
社交性試験は行動上有効性が証明された数少ない不安の動物試験の1つである。
不安とストレスの指標となる他の行動上の測定(例えば排便、セルフブルーミン
グおよび移動活動)が社交性の減少と関連付けられ、応答変化の他の原因(例え
ば環境の検査、臭気の変化)は除外された。試験を生理学的に裏づけるために、
ACTHおよびコルチコステロンのレベル並びに視床下部性ノルアドレナリンも
測定された。ファイル、TlN310巻461〜463頁(1987年)。
新規な情況により起こる不安を用いる別の不安試験法は、高所のプラス形迷路で
ある。この試験では、不安は動物を高所の開放アーム上に置くことにより発生す
る。光レベルではなく高さが行動的および生理学的変化の原因となる。装置は、
アームの2つが開放で他の2つが閉鎖のプラス形である。ラットは装置上の各ア
ームに自由に接近できる。不安解消活性は試験動物が開放アーム上で過ごす時間
の増加%および開放アームに入る回数により測定し得る。この試験は行動的およ
び生理学的に裏づけられた。
不安解消活性をもつと決定された他の薬剤には、下記式(I)で示されるカルバ
ゾール誘導体である9−[3−(3,5−シスジメチルピペラジノ)プロピル]
カルバゾールおよびその医薬組成物が含まれる。米国特許第4400383号(
1983年)参照。
セロトニンレセプター拮抗剤も、不安の治療に有用であることがブ・ディスオー
ダー8巻197〜200頁(1987年)、H,G、M、ウェステンベルブ等、
サイコファーマコロジカル・ビュータフ23巻146〜149頁(1987年)
参照。
最近、本発明者は脳のシグマレセプターの強力なリガンドである一連のジアリー
ルグアニジンを報告した(ウェーバ−等、P、NAS(USA)83巻8784
〜8788頁(1986年)、カンベル等、ジャーナル・オン・ニューロサイエ
ンス、投稿中(1989年」、米国特許第4709094号)。脳のシグマレセ
プターは多数の向精神薬と結合する(ソンダース等、トレンズ・ニューロサイエ
ンス11巻37〜40頁(1988年)。神経系におけるシグマレセプターの生
理学的機能は、ある種のシグマレセプター選択性化合物が精神安定作用を示し、
ングマレセプター活性化合物が精神***症の治療に用い得ることを示唆するので
、大きな研究対象である(ラーゼント等、ユーロピアン・ジャーナル・オン・フ
ァーマクロジー11巻345〜347頁(1988年J0広範な置換グアニジン
が特許文献に開示されている。例えば1711731号および1422506号
は、ゴム用促進剤としてジフェニルグアニジンを記載し、
1597233号は、ゴム用促進剤としてN−o−トリル−N′−2エニルグア
ニジンを記載し、
16723431号は、N、N’−ジー0−メトキシフェニルグアニジンが特に
水溶性塩の形で治療目的に有用なことを記載し、1730338号は、ゴム用促
進剤としてN−p−ジメチルアミノフェニル−N′−フェニルグアニジンを記[
L、1795738号は、N−ジエチル−N′−フェニルグアニジン、N−ジエ
チル−N−インアミルグアニジン、N−ジメチル−N′−イソアミルグアニジン
およびN−ジエチル−N′−エチルグアニジンを含むN、N ’−ジアルキルジ
置換グアニジンの製造法を記載し、1850682号は、イミノ窒素原子上にさ
らに置換基を有するジ置換グアニジンゴム用促進剤の製造法を記載し、2145
214号は、ジ置換グアニジン、例えばジアリールグアニジン特にジアリーグア
ニジンの殺寄生虫剤用途を記載し、2254009号はシン−ジー2−オクチル
グアニジン、2274476号および2289542号はシン−ジシクロへキシ
ルグアニジンを、殺虫剤およびかの幼虫駆除剤として記載し、
2633474号は、1.3−ビス(0−エチルフェニル)グアニジンおよび1
,3−ビス(p−エチルフェニル)グアニジンをゴム用促進剤として記載し、
3117994号は、N、N ’、N ’−トリ置換グアニジンおよびその塩を
静菌性化合物として記載し、
3140231号は、N−メチルおよびN−エチル−N′−オクチルグアニジン
およびその塩を抗高血圧剤として記載し、3248246号は、置換基が疎水性
炭化水素基でその1つがナフチルメチル、残りがn−ブチルである1、3−ジ置
換グアニジン(実旌例5)を記載し、
325281.6号は、種々のN−置換および非置換シンナミルグアージンおよ
び一般的に対応するN′−およびN′−アルキル置換化合物とその塩を抗高血圧
剤として記載し、
3270054号は、N′および/またはN′−窒素原子に最高2個の低級アル
キルをもつN−2−アダマンター1−イルおよびN−2−ホモアダマンターl−
イル−オキシチオエチル並びにアミノエチルグアニジン誘導体を抗アドレナリン
および抗ウィルス剤として記載し、3301755号は、N−エチレン性非置換
アルキルグアニジンおよび対応するN′および/またはN′−低級アルキル化合
物を血糖低下および抗高血圧剤として記載し、
3409669号は、N−シクロへキシルアミノ−(3,3−ジアルキル置換プ
ロピル)グアニジンおよび対応するN′−アルキルおよび/またはN′−アルキ
ル置換化合物を血圧低下剤として記載し、3547951号は、抗高血圧作用を
もつ1.3−ジオキソラン−4−イルアルキル置換グアニジンを記載すると共に
n−ブチルを含めて低級アルキルを他方のアミン基に可能な置換基として記載し
、3639477号は、プロポキシグアニジン化合物を食欲減退作用をもつと記
載し、
3681459号、3769427号、3803324号、3908013号、
3976787号および4014934号は、フェニル環がヒドロキシおよび/
またはハロゲン置換を有し得る芳香族置換グアニジン誘導体を血管収縮療法用と
して記載し、
3804898号は、N−ベンジルシクロブテニルおよびN−ベンジルシクロブ
テニルアルキルグアニジン並びに対応するN−アルキルおよび/またはN′−ア
ルキル置換化合物を血圧低下剤として記載し、3968243号は、N−アラル
キル置換グアニジン並びに対応するN′−アラルキル−N′−アルキルおよびN
’、N’−アラルキル可能なを心不整脈治療に有用として記載し、
3795533号は、0−ハロベンジリデンアミノグアニジンおよびその精神性
うつ病治療用抗うつ剤用途を記載し、4007181号は、イミン窒素製子がア
ダマンチル置換された種々のN、N ’−ジ置換グアニジンを抗不整脈および利
尿作用を有すると記載し、
4051.256号は、N−フェニルおよびN−ビリジルーN’−ンクロアルキ
ルグアニジンを抗ウィルス剤として記載し、4052455号および41306
63号は、スチリルアミジンを鎮痛剤または血小板凝集防止剤として記載し、
4109014号は、N−ヒドロキシ置換グアニジンおよび対応するN−メチル
ジ置換グアニジンを血管収縮剤として記載し、4169154号は、グアニジン
のうつ病治療用途を記載し、4471137号は、N、N、N ’、N ’−テ
トラアルキルグアニジンを化学合成用立体障害塩基として記載し、
4709094号は、1.3−ジ置換グアニジン、例えば1.3−ジブチルグア
ニジンおよび1.3−ジロートリルグアニジンをシグマ脳レセプターリガンドと
して記載している。
他の置換グアニジンの例については、例えば1422506号、1642180
号、1756315号、3159676号、3288975号、3248426
号、3283003号、3320229号、3479437号、3547951
号、3639477号、3784643号、3949089号、3975533
号、4060640号および4161541号参照。
H,W、ゲルク等、ジャーナル・オン・メディシナル・ケミストリー12巻71
2頁(1969年)は、N、N ’−ジ(アダマンタン−1−イル)グアニジン
塩酸塩、N−(アダマンタン−1−イル)−N’−シクロへキシルグアニジン塩
酸塩およびN−(アダマンタン−1−イル)−N’−ベンジルグアニジン塩酸塩
を含む種々のアダマン子ルジ置換グアニジンを抗ウィルス剤の可能性あるものと
して記載している。
米国特許第4709094号(1987年)は、一般式(II)NH
[式中、RおよびR′は炭素厘子少なくとも4個のアルキル基、炭素原子3〜1
2個のシクロアルキル基または炭素原子少なくとも6個の炭素環もしくはアリー
ル基である]で示される、シグマレセプターに高結合活性を示すN、N ’−ジ
置換グアニジン誘導体を記載している。
[発明の要約]
ある種のN、N ’−ジ置換グアニジンが強力な不安解消剤であり、同時に動物
モデルで突貫的に非鎮静剤であることが見いだされた。
それ故、これらのN、N’−ジ置換グアニジンは動物、すなわちひとにおける不
安の治療および予防に有用である。
この発明は、シグマレセプターに高い親和性を示すN、N’−ジ置換グアニジン
の不安解消量を投与することからなる、不安感受性個体におI)る不安の治療ま
たは予防法に関するものである。上記N。
N′−ジ置換グアニジンは動物モデルで不安解消活性を示すものである。
組成物として、この発明は、動物の不安の治療に用いる上記N。
N′−ジ置換グアニジンおよびそれを含む医薬組成物に関するものである。
不安の治療または予防に有用なN、N’−ジ置換グアニジンは、式(n)
NH
■
R−NH−C−NH−R’ (I[)
を有するN、N’−ジ置換グアニジン
(式中、RとR′は少なくとも4炭素原子のアルキル基、少なくとも3炭素原子
のシクロアルキル基、少なくとも6炭素原子カルボ環状アリール基、少なくとも
炭素原子の1−3の別の又は縮合の環を含むアルカリール又はアラルキル、異項
環で、R及びR′の各々は、i3の位置に置換しうるか、又はRとR′はグアニ
ジン基と共に少なくとも2炭素原子を含む(ただしグアニジン炭素原子を除く)
環を形成し、該環は1又はそれ以上の1−6炭素原子のアルキル基、少なくとも
6炭素原子のカルボ環状アリール基、3−12炭素原子のシクロアルキル基、又
は1−2の縮合芳香環で置換されてもよい)をもち、さらに上記N、N’−ジ置
換グアニジンはシグマレセプターに高い親和性を示すかまたは動物モデルにおい
て不安解消活性を示すものである。
図面の簡単な説明
図1は、黒白試験筒中のマウス機能にジアゼパムをインビボ皮下(S、C)投与
して得たデータからのグラフ表現である。
図2は、黒白試験筒中のマウス機能にN、N’−ジ(アダマント−1−イル)グ
アニジン(DAC)をインビボS、C,投与して得たデータのグラフ表現である
。
図3は、黒白試験筒中のマウス機能にN−(0−1−リル)−R′−(アダマン
ト−1−イル)グアニジン(AdTG)をインビボS。
C2投与して得たデータのグラフ表現である。
図4は、黒白試験筒中のマウス機能にAdTGをインビボ経口投与して得たデー
タのグラフ表現である。
図5は、黒白試験筒中のマウス機能にN−(2−ヨードフェニル)−N’−(ア
ダマント−1−イル)グアニジン(Ad I p)のインビボS、C,投与して
得たデータのグラフ表現である。
図6は、黒白試験筒中のマウス機能にN−(アダマント−1−イル)−N’−1
:(E)−2−フェニル エチル〕フェニルグアニジン(F−114−B)をイ
ンビボS、C,投与して得たデータのグラフ表現である。
図7は、黒白試験筒中のマウス機能にDTGをインビボS、C。
投与して得たデータのグラフ表現である。
図8は、黒白試験筒中のマウス機能にコントロールと比較して、N、N’−ジア
ダマンチルグアニジンとN−アダマンチル−R′−(○−ヨードフェニル)グア
ニジンを経口投与して得たデータのグラフ表現である。
図9は、ラット社会的相互反応試験で(比較として)ジアゼパムとAdTPのイ
ンビボj−p、投与して得たデータのグラフ表現である。
好ましい具体例の記載
この発明はシグマレセプターの高い親和性を有するN、N−ジ置換グアニジンが
、動物モデルにおいて、不安解消性(anxiolytic)であると同時に木
賃的に非鎮静性(non−sedat 1ve)であるという知見に関する。「
シグマレセプターに対する高い親和性」とは、その化合物が、好ましくは下記の
実施例1記載の3H−DTGに対してシグマレセプター結合評価において110
0nより少ないIC,。をを示すことをいう。別法として、この化合物は、ラー
ジエンド B。
L、ら、モルキュラー・7アーマコロジー、32 : 772−784(198
7);ラージエンド B、L、ら、ユーロビアン・ジャーナル・オン・ファーマ
コロジー、155:345−347 (1988):およびライクストローム
Hoら、ジャーナル・オン・メディシナル・ケミストリー、30 : 2169
−2174 (1987)に記載の(+)−c3H] 3−PPPに対I7て試
験し7ても良いつ3H−DTGおよび(+)−[”H] 3−PPPに対するス
クリーニングによって得られたIC,。の値は良く相関する。ウェーバ−E、ら
、プロシーディング・オン・ナショナル・アカデミ−・オン・サイエンス、US
A 83:8784−8788 (1986)参照。
これらのN、N’ −ジ置換グアニジン類はベンゾジアゼピン類のそれより10
0−1000倍より大の不安解消性活性を示す。しかしながら、ベンゾジアゼピ
ン類とは異なり、本発明で使用されるN。
N′−ジ置換グアニジン類は非鎮静性である。従って、これらのN。
N′−ジ置換グアニジン類は動物の特に精神的不安の処置または抑制に有用であ
る。
本発明者の最近の研究では、ジアリール−グアニジン類を含むシグマレセプター
活性薬はモルモット回腸筋層間神経そう中の5HT、レセプターに作用するセロ
トニンによって誘発されるアセチルコリン分泌を阻害することができることが判
明した(キャンベルら、ジャーナル・オン・ニューロサイエンス、印刷中)。こ
のシグマレセプター活性薬は、5HT3レセプター活性化によって刺激されたア
セチルコリン分泌を非競合的に阻害する働きをする。別の研究によれば、5HT
ユレセブターに競合的拮抗剤として作用する化合物は不安解消活性を有している
とのことである(ジョーンズら、ブリティシュ・ジャーナル・オン・ファーマコ
ロジー 93 : 985−993 (1988))。従って、この発明者は5
HTレセプター誘発アセチルコリン分泌の非競合的拮抗剤も不安解消性を有する
かも知れないと推論した。本発明はある種のシグマレセプター活性N。
N′−ジ置換グアニジン類が実際強力な不安解消活性を有することを示すもので
ある。
精神的不安の処置および予防に有用なN、N’ −ジ置換グアニジン類は下記の
式(II) :
NH
1(II)
R−NH−C−NH−R’
(式中、RおよびR′は、少なくとも4個の炭素原子を有するアルキル基、少な
くとも3個の炭素原子を有するシクロアルキル基、少なくとも6個の炭素原子を
有する炭素環式アリール基、少なくとも炭素原子6個を有し、1−3個の分離ま
たは縮合環を含むアルカリールまたはアラルキル、異項環であり、RおよびR′
は1−3位で置換されていてもよく、またはRおよびR′はそれらが結合するグ
アニジン基と一緒に、グアニジンの炭素原子を除く少なくとも2個の炭素原子を
含む環を形成し、上記環は1個またはそれ以上の、■−6個の炭素原子を有する
アルキル基、少なくと・も6個の炭素原子を有する炭素環式アリール基、3−1
2個の炭素原子を有するンクロアルキル基またはl−2個の縮合芳香族環で置換
されていてもよい。)を有し、さらに、上記N、N’ −ジ置換グアニジンは動
物実験モデルにおいて、シグマレセプターに高い親和性を示し、かつ不安解消活
性を示す。
本発明の実験中有用である好ましいN、 N’ −ジ置換グアニジン類は、式中
RおよびR′が、同一である必要はなく、少なくとも炭素原子4個のアルキル基
または少なくとも炭素原子6個の炭素環式アリール基であり、例えば、Rおよび
R′は同一または異なって4個また(よそれJメ上の11例すげ4から12個の
炭素原子のアルキル好ましくは直鎖のアルキル基およびさらに好ましくは4から
8個のアルキル基、例えば、ブチル、イソブチル、t−ブチル、アミル、ヘキシ
ノ1オクチル、ノニルおよびデシル:炭素原子3から12個のシクロアルキル、
例えば、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロへブチル、
■,4−メチレン−シクロヘキサン、アダマンチル、シクロペンチルメチル、シ
クロヘキシルメチル、1−または2−シクロヘキシルエチル、1,2−または3
−シクロへキシルグロピル:例えば、炭素原子18個以上および1−3個の分離
または縮合芳香族環、例えば、フェニル、ベンジル、l−および2−フェニルエ
チル、l−、2−または3−フェニルプロピル:0−、m−またはp−トリル、
m,m’−ジメチルフェニル、0−、m−またはp−エチルフェニル、m,m’
−ジエチルフェニル、m−メチル−m′ −エチルフェニル、およU o −
7’口ピルフェニル、ナフチル、2−ナフチルおよびビフェニルなどのアルカリ
ールまたはアルカリー、およびピリジル、ピラジニル、ピリミジル、アリール、
ピロリル、チェニル、チアゾ1〕ル、オキサシリル。イミダゾリル、インドリル
およびベンゾチアゾリルを含む芳香族異項環である。
さらに、グアニジン基と比較して実質的に化学的および生理学的に不活性な1.
2.3またはそれ以上の置換基がRおよびR′上に存在していても良く、炭化水
素基、例えばl−8個の炭素原子、例えばメチル、エチル;ハロ、例えばクロロ
、ブロモ、ヨード、フルオロ;ニトロ:アジド;シアノ;イソシアノ:アミノ;
低級−アルキルアミノ;ジー低級−アルキルアミノ:トリフルオロメチル:炭素
原子1−8個のアルコキシ、例えば、メトキシ、エトキシおよびプロポキシ;ア
シルオキシ、例えば、炭素原子l−8個のアルカノイルオキシ、例えば、アセト
キンおよびベンゾキシ:アミド、例えば、アセトアミド、N−エチルアセトアミ
ド;カルバミド、例えばカルバミル、N−メチルカルバミル、N、N’ −ジメ
チルカルバミル;等である。
式I+の化合物の好ましい種類は、式中、RおよびR′は、必ずしも同一である
必要はなく、フェニルまたは置換フェニル基、シクロヘキシル、ノルボルニル、
アダマン−1−イルおよびアダマン−2−イル基である。フェニル基がジ置換さ
れているか、またはRがここに定義したものであり、R′がアダマチルのときは
、置換フェニル基は、例えば0−lm−またはp−位または0−1p−またはm
。
m′−位に1個またはそれ以上の前述の置換基を持っていても良い。
本発明の実施に用いられる、特に好ましい不安解消性グアニジン化合物は、N−
(2−ヨードフェニル)−N’ −(アダマント−1−イル)グアニジン(Ad
I pG、rc50”6.2nM);N (0−トリル)−N’ −(アダマ
ント−1−イル)グアニジン(AdTG、IC5,−7,6nM);N、N’
−ジ(アダマント−1−イル)グアニジン、(DAC,I Cs。−16−5n
M); N−シクロへキシル−N’−(2−メチルフェニル)グアニジン1(I
C,。−13nM);N−(アダマント−1−イル)−N′ −シクロへキシル
グアニジン(ICso”12.5nM);N−(アダマント−2−イル)−(2
−ヨードフェニル)グアニジン(ICso=3.5nM);N−(アダマント−
2−イル)−N’ −(2−メチルフェニル)グアニジン(ICso=7.0n
M);N−(エキソ−2−ノルボルニル)−N’ −(2−メチルフェニル)グ
アニジン(I C5,−7、0nM)、N−(C±)−エンド−2−ノルボルニ
ル)−N’ −(2−メチルフェニル)グアニジン(ICsa−6−OnM);
N (エキソ−2−ノルボルニル)−N’ −(2−ヨードフェニル)グアニジ
ン(ICb。= 4.0 n M) ;およびN−((±)−エンド−2−ノル
ボルニル)−N’ −(2−ヨードフェニル)グアニジン(IC,。−5゜0n
M)である。
上記化合物はジ置換グアニジン類であり、U、S、特許第4709094号の対
象である化合物はこの種のものである。その記載をここに引用して明細書の記載
とする。分類として、これらの化合物はこの特許のなかではシグマ脳レセプター
に高い選択的結合活性を示すものとして記載されている。ジ置換グアニジンのこ
の種のある特定の化合物、すなわち、シグマレセプターに高い親和性を示す化合
物は精神的不安に影響され易い個体の処置または予防に有用である。精神的不安
に影響され易い個体は複数のCADの過去の経験をもっている。
いずれかの特定のN、 N’ −ジ置換グアニジンの不安解消活性は精神的不安
に関する公知の動物モデルのいずれかを用いて測定することができる。好ましい
モデルはジョーンズ、B、J、ら、ブリティシュ・ジャーナル・オン・ファーマ
コロジー 93 : 985−993(1988)記載のものである。このモデ
ルは問題となっている化合物を不安が高い基底レベルにあるマウスへのに投与を
含む。このテストは、このようマウスは暗試験箱中の暗い住環境から連れて来ら
れ、白くかつ明るく照らされた領域中に置かれたときそれを逆に認識するという
知見に基づいている。この試験箱には2個の区画があり、1個は白色で明るく照
らされており、他の1個は黒色で照明少ない。マウスは2個の区画の間の仕切り
の床付近にある開口部を経て百方の区画に近付く。マウスは明るく照らされた領
域の真ん中に置かれる。暗領域への開口部に置かれた後、マウスは2個の区画を
自由に行ったり来たりする。対照マウスは大部分の時間を暗い区画中で過ごす傾
向がある。不安解消剤を投与したとき、マウスはより新しく明るく照らされた区
画を探索してより多くの時間を過ごし、暗い区画への移動への時間的遅延(de
layed 1atency)を示す。
さらに、不安解消剤で処理されたマウスは、探査立ち上がり(expl。
ratory rearings)および線の横切り(line crossi
ngs)によって測定されたように白色区画でより多くの行為を示す。マウスは
試験条件に馴れることができるから、試験中は常に訓練されていないマウスを用
いるべきである。5個のパラメーターによって測定することができる:暗区画へ
の入室の遅滞、各領域で過ごす時間、区画間の移動回数、各区画中への線の横切
り、各区画での立ち上がり回数である。下記実施例2により詳しく記載したよう
に、数種類のN、N’−ジ置換グアニジンの投与は、マウスに試験箱のより大き
く明るく照らされた領域でより多くの時間を過ごすという結果をもたらすことが
判明した。ジアゼパムと異なり、N、N’ −ジ置換グアニジンは線横切りおよ
び立ち上がり回数に顕著な減少をもたらさない。すなわち、これらのN、N’
−ジ置換グアニジンは強力な不安解消活性を示し、同時に非鎮静的である。
明/暗探査モデルでは、被験剤の不安解消活性は、対照マウスと比較して、暗区
画中での線横切りおよび立ち上がり回数をもとに、明区画中での線横切りおよび
立ち上がり回数の増加によって測定することができる。
第2の好ましい動物モデルは、ジョーンズ、B、J、ら、上掲記載のラットの社
会的相互関係テストである。これには2匹のマウスが社会的相互関係のもとに過
ごした時間を測定するものである。被験剤の不安解消活性は対の雄マウスが活発
な社会的相互関係(行動の90%は本来相手を調査するものである)で過ごした
時間を測定するものである。試験環境の馴れ易さおよび明るさの程度の両方を調
節することができる。薬物処理されていないラットは試験環境が馴れ易く低く照
明されているときは、社会的相互関係がもつとも高いレベルを示す。社会的相互
関係は、試験環境がラットにとって馴れに<<、明るく照らされているときは低
下する。不安解消剤はこの低下を抑制する。全体的な運動活発性も観察して社会
的行動に特異的な薬物作用の測定が可能である。
N、N’ −ジ置換グアニジンは公知の化学反応によって容易に製造することが
でき、例えば、RおよびR′が同一のときは、対応するアミンと臭化シアンの反
応による。採用し得る他の方法には、アミンとあらかじめ調製したアルキルまた
はアリールシアナミドの反応を含む。サファー S、R,ら、ジャーナル・オン
・オーガニック・ケミストリー 13:924 (1948)参照。これは置換
基が同一でないN、N’ −ジ置換グアニジンの製造のための選択的方法である
。非対称グアニジンの最近の合成についてはG、J、、デユーラントら、ジャー
ナル・オン・メデイシナル・ケミストリー 23:1414 (1985)およ
びC,A、マリャノフら、ジャーナル・オン・オーガニック・ケミストリー 5
1 :1882 (1986)を参照されたく、ここに引用して明細書の記載と
する。
製薬学的に許容される担体と組み合わせたN、N’ −ジ置換グアニジンの不安
解消活性量を含む医薬組成物は同じく本発明中に含まれる。
本発明のN、N’ −ジ置換グアニジンおよび医薬組成物はそれらの所定の目的
を達成するいずれの手段によっても投与できる。例えば、非経口、皮下、静脈内
、筋肉内、腹腔内、経皮または舌下を経て投与できる。別法としてまたは同時に
、経口的に投与できる。投与量は、患者の年令、健康および体重、もしあるなら
、同時に行われている処置の種類、処置の回数、および所望の作用の性質により
変化する。
本発明の範囲内の組成物は、その所定の目的を達成するためにN。
N′−ジ置換グアニジンの有効な不安解消活性量が含まれているすべての組成物
を含む。一方、個々の要求により、各成分の有効量の最適範囲の決定は当業者に
よる。典型的には、不安解消活性化合物をは乳動物、例えばひとには、経口的に
1日および体重光たり、0゜0025から15mg/kg、または等量の製薬学
的に許容し得るそれらの塩の投与量で、例えば、一般的不安障害、恐怖症、強迫
観念、パニックおよび過去の外傷性ストレスなどの障害の処置のために投与し得
る。これらの障害の処置または抑制のために、好ましくは、約0.Olから約1
0mg/に−iを経口的に投与する。筋肉内注射については、投与量は一般に経
口投与量の半分である。例えば、不安の処置または抑制のために、適当な筋肉的
投与量は約0.0025から15mg/kgであり、最も好ましくは、約0.O
lから約10mg/kgである。
単位経口投与量は、不安解消活性化合物を約0.25から約400mgを含んで
いても良く、好ましくは約0,25から約100mgである。単位投与量は1日
1回またはそれ以上に、各々に不安解消活性化合物の約0.lOから約300、
適切には、約0..25または50mgまたはその溶媒和物を含む、1個または
それ以上の錠剤として投与することができる。
さらに、医薬原料として不安解消活性化合物を投与するために、製薬学的に用い
得る製剤中への不安解消活性化合物の一連の作用を容易にする賦形剤および補助
剤を含む適当な製薬学的に許容し得る担体を含む医薬製剤の一部として不安解消
活性化合物を投与することができる。好ましくは、これらの製剤は、特に経口的
に投与することができる製剤および投与の好ましい形態に用いることができる製
剤、例えば、錠剤、糖衣錠およびカプセル、およびざ剤のように直腸に投与でき
る製剤、および注射や経口的投与のために適した溶液は、約0.Olから99パ
ーセント、好ましくは約0.25から75パーセントを賦形剤とともに含む。
本発明の医薬製剤はそれ自体公知の、例えば、通常の混合、顆粒化、糖衣錠製造
、溶解または凍結乾燥法により製造する。すなわち、経口用医薬製剤は活性化合
物と固体の賦形剤を混合し、所望により、得られた混合物を粉砕し、顆粒の混合
物に調製し、適当な補助剤を添加後、所望によりまたは必要ならば錠剤または糖
衣錠核を得る。
適切な賦形剤としては、特に、例えば、ラクトース、スクロース、マンニトール
またはソルビトールなどのサツカリドのような増量剤、セルロース製剤および/
または、例えば、りん酸トリカルシウムまたはりん酸水素カルシウムなどのりん
酸カルシウム、および、例えば、とうもろこしデンプン、こむぎデンプン、米デ
ンプン、じゃがいもデンプンを用いたデンプンベースト、ゼラチン、トラガント
、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチ
ルセルロース、および/またはポリビニルピロリドンなどの結合剤である。所望
により、崩壊剤として、上記のデンプン類およびカルボキシメチルデンプン、架
橋ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸または、アルギン酸ナトリウ
ムのようなその塩を添加することができる。補助剤は、なかんずく、例えば、シ
リカ、タルク、ステアリン酸または、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリ
ン酸カルシウムなどのその塩、および/またはポリエチレングリコールのような
流動調節剤および滑沢剤である。糖衣錠核は、所望により、胃液に耐え得る適当
なコーティングが施される。
この目的のために、濃縮サツカリド溶液を用いることができ、これは所望により
、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールおよ
び/または酸化チタン、ラッカー溶液および適当な有機溶媒または溶媒混合物を
含むことができる。胃液に耐え得るコーティングを施すために、アセチルセルロ
ースフタラードまt二はヒドロキシブロビルメチルセルロースフタラートなと゛
の適当なセルロース製剤を用いる。同定または活性化合物の投与量の組み合わせ
を特徴づけるために、染料または着色剤を錠剤または糖衣錠に添加することがで
きる。
経口的に投与し得る他の医薬製剤には、ゼラチン製のブツシュ−フィツトカプセ
ル、およびゼラチンおよびグリセリンまたはソルビトールなどの可塑剤でできた
ンール軟カプセルである。ブツシュ−フィツトカプセルはラクトースなどの増量
剤、デンプンなどの結合剤、および/またはタルクまたはステアリン酸マグネシ
ウムなどの滑沢剤、所望により安定剤と混合し得る顆粒の形態で活性化合物を含
むことができる。軟カプセルでは、活性化合物は好ましくは、脂肪油または流動
パラフィンなどの適当な液体中に溶解または懸濁させる。さらに、安定剤を添加
することができる。
直腸に投与し得る医薬製剤は、例えば、活性化合物とぎ側基剤を組み合わせt;
ざ剤である。適当なざ剤の基剤には天然または合成のトリグリセリドまたはパラ
フィン系炭化水素を用いることができる。
さらに、活性化合物と基剤の組み合わせからなるゼラチン直腸カプセルを用いる
ことができる。用い得る基剤原料としては、例えば、液体トリグリセリド類、ポ
リエチレングリコール類、またはバラフィン系炭化水素類である。
非経口的投与のための適切な処方には、水溶性塩のような水可溶性形態の活性化
合物の水溶液を含む。さらに、適当な油性注射懸濁液として活性化合物の懸濁物
を投与することができる。適切な親油性溶媒または媒体には、例えばゴマ油のよ
うな脂肪油またはオレイン酸エチルまたはトリグリセリドのような合成脂肪酸エ
ステルを含む。注射用水性懸濁物は懸濁物の粘度を増大させる物質、例えばナト
リウムカルボキシメチルセルロース、ソルビトールおよび/またはデキストラン
を含むことができる。所望により、懸濁物はまた安定剤を含むことができる。
すべての出願、特許および公開公報の完全な明細書は、もし上記および下記に引
用されていれば、ここに引用して明細書の記載とする。
実施例1
シグマレセプター結合アッセー
モルモソト脳膜ホモジネート及びラジオリガンドC’H)DTG及び(+)C’
H)3−PPPを用いるシグマレセプター結合アッセーは、既に記載された通り
に行った(ウニバー等、P、N、A、S(U S A) 83.8784−87
88 (1986) )。簡単に述べると、冷凍モルモント全脳(ビオドロー)
呟インディアナポリス、インディアナ)をブリンクマンポリトロンを用いて氷冷
320mMシュークロース10容量(W/V)にホモジナイズした。
ホモジネートを4°Cで、1,0OOX gで20分間遠心分離した。得られる
ペレットを50mMトリス/Hcl緩衝液、pH7,4の10初容量に再び懸濁
し、4°Cで、20.000X gで20分間遠心分離した。
得られるペレットを5初容量氷冷50mMトリス/HCI (1)H4)に再び
懸濁し、初めの容量に調整して、標準としてBSAを用いる色素結合蛋白アソセ
ー(バイオラドにより測定して3mg/mlの蛋白濃度を得た。
20m1のアリコツトを結合の検出可能なロスなく用いるまで一70°Cで保存
した。
(”H〕DTG結合アッセー用に、冷凍膜懸濁液の20m1アリコツトを解凍し
て50mM)リス/HCl (pH7,4)に1=3に希釈した。12X75m
mポリスチレン試験官に0.8mlの希釈膜懸濁液、0.1mlの(3H)DT
G (c i/mモル、ウニパー芽−P、N、A。
S 、 (U S A) 83.8784−8788 (1986)参照。又は
(+)[:3H)3−PPP (NEW、98 Ci/mモル)で、1.4mM
の最終濃度を得る。及び0.1のmlの未標識薬品又は緩衝液を加えた。1ml
ml最終インキュベーション容量中白濃度は800 ug/mlで。32mgの
脳組織(元の湿潤重量)及び特異結合用の直線範囲内の組織濃度に対応する。非
特異結合は、10%Mハロペリドールの存在で残るものとして測定した。特異結
合は全[:”H)DTG結合の〉90%を構成した。インキュベージコンは、室
温で90分後、4mlの氷冷50mMトリス/HC] (pH7,4)の添加と
48−ウェルセルハーベスタ−(ブランデル、ガイタースブルグ、メリーランド
)を用い真空下ワットマンGF/Bグラスフィルターを通す膜懸濁液の急速濾過
により終了した。フィルターを2回、4mlの50mMトリス/HCI (pH
7,4)で洗浄した。全体の濾過と洗浄は20秒より短かった。各フィルターを
lomlシトシント(ウエストケム、サンジエゴ、カリホルニア)に溶解して放
射活性を約50%の計数効率で液体ンンチレーション分析器により測定した。I
C,。値を半対数グラフ紙上の変位曲線プロットから挿入により決定した。
IC,。結合値(nM)は以下の通りである。N、N−ジー(〇−トリル)−グ
アニジン(DTG、28.0±1):N−(2−ヨードフェニル)−N’−(ア
ダマント−1−イル)グアニジン(AdIpG、6.2±0.7):N−(0−
1−リル)−N’−(アダマント−1−イル)グアニジン(AdTG、7.6±
0.3):N、N’−ジー(アダマント−1−イル)グアニジン(DAC,11
,8±3.4):N−(、シクロへ、キシル)−hh’−(アダマント−1−イ
ル)グアニジン(AdchG、12.5±2−2): N−(0−トリル)−N
’−(ンクロヘキシル)グアニジン(DchG、86.0=f=17):N、N
’−ジー(2,6−シメチルフエニル)グアニジン(DXG。
90±18):N−(〇−トリル)−N’−(4−アミノ−2−メチルフェニル
)グアニジン(NH2DTG、280±20):N。
N′−ジ(フェニル)グアニジン(DPG、397±21):2−イミノ−1,
3H−ジベンゾ[:d、f〕−[:1.3]−ジアゼピン(ブリッジ−DPG、
>100,000) : (+) −3−PPP (76±4)+ (−)−
3−PPP (280±21): (t)−ベンタゾシン(43±2): (−
)ペンタゾシン−(135±3): (−)−66):ハロペリドール(5±0
.3):BMY14802(120±15):リムカゾール(1400±100
) :チオスピロン(233±52):ペルフェナジン(42±10):クロル
プロマジン(1475±265) ニスルビリド(>100.000) : T
CP (1100±110) : P CP (1050±106)及びMK−
801(>10,000)。
これら化合物の9つは、モルモット脳ホモジネート中のシグマレセプターから(
’H1)DTGを置き換えるそれらの能力により決定されるようにシグマレセプ
ターの有効なりガントであることが判った。最も有効なものは6,2±0.7n
M(n=3)のIC,。を有するAdlpGである。
実施例2
マウスの光/暗診察へのジアゼパム及びN、N’−ジ置換グアニジン類の効果。
本発明者等は、ジョーンズ等、プル、ジェイ、7アルマコル。93゜985−9
93 (1988)に彼女及び他の人々により開示された手段に従ってシグマレ
セプターリガンドをスクリーニングするについて英国、BD7 1DP、プラト
フォード、プラトフォード大学 ブレンダ・ニストールに感謝する。この手段に
よって、雄白色BKWマウス、25−30gを10匹かごに入れ、自由に食物と
水を与えた。これらを22時00分と10時00分の開光のつく反転光循環に保
った。
装置は上が空いた長さ45cm、巾27cmの箱で、壁の上20cmに延びた区
分により小さい(215)区域と大きい区域に分けられる。
区分には床水準に7.5X7.5の開口があった。小さい区画は黒く塗り大きい
区画は白く塗った。白い区画は箱の上の17cmに100Wタングステン球によ
り照明し、黒い区画は同様に置いた60W赤色球により照明した。研究室は赤光
で照明した。
全試験は13時00分と18時00分の間で実施した。各マウスを白い区域の中
央に置き5分間正常の環境を調べることにより試験した。行動をビデオテープに
記録し、行動分析を記録から続いて行った。、5つのパラメーターを測定した。
暗い区画に入る潜伏、各区域で過ごした時間、区画間の移り変わりの数、各区画
で交叉した線の数及び各区画での区域の数。
蒸留水に溶解したN、N″−ジ置換グアニジン類を試験40分前0.01ugか
らO−1mg/Kg (投与量レベル当たり5マウス)の用量範囲で皮下投与し
た。ジアゼパム(0,063−10mg/Kg)をポリエチレンの最少量番;溶
解し、蒸留水で適当な容量に希釈し、5匹のマウスに各投与量レベルで腹腔内投
与した。結果は図1−6に示す(交叉線形の区域−に明るい区域、べたぬりのカ
ラム−暗い区域)
図1に示すようにジアゼパムは、用量に依存して、試験室のより大きい明るい区
域に過すマウスの時間割合を増加した。明るい区画での線交叉及び区域の数は暗
い区画でのそれらを犠牲にして増加した。ジアゼパムの最高用量(10mg/K
g)で、区域及び線交叉の数は、薬物が明らかに鎮静化したことを有意示すこと
を減少した。暗い区画に入る潜伏は0.25mg/Kgにピーク効果を伴って増
加しく潜伏−30秒)、一方、コントロールは9秒の潜伏を示した(S、E−M
、S、<12.1%、 P<0.0001)。
図2に示すように、N、N’−ジアダマンチルグアニジンは、0゜01ug/K
gのピークで、試験室の大きな明るい区域で遇すマウスの時間割合を増加する傾
向があった。明るい区画での線交叉及び区域の数は暗い区画でのそれらの犠牲で
増加した。N、N’−ジアダマンチルグアニジンの最高用量CO−1邦/ Kg
)では、区域及び線交叉の数は、薬物がこのレベルで鎮静化でなかったことを示
すのを有意に減少しなかった。暗い区画に入る潜伏は、0 、01 ug/kg
でのピ−り効果で増加しく潜伏=20秒)、一方コントロールは、12秒の潜伏
を示した(p<0.05<0.001)。
図3に示すように、N−アダマンチル−N’−0−トリル−1グアニジン用量は
、試験室の大きい明るい区域に遇すマウスの時間割合を依存して増加した。明る
い区画での線交叉及び区域の数は、暗い区画でのそれらの犠牲で増加した。N−
アダマンチル−N’−0−トリルグアニジンの最高用量(0、1mg/Kg)で
、区域及び線交叉の数は、薬物がこのレベルで鎮静化でなかったことを示すのを
有意に減じなかった。暗い区画に入ることへの潜伏を用量依存方法で増加した。
図5に示すようにN−アダマンチル−N’−0−ヨードフェニル−グアニジンも
又、用量依存方法で、試験室の大きな明るい区域で過すマウスの時間割合を増加
した。明るい区画での線交叉及び区域の数は、暗い区画でのそれらの犠牲で増加
した。N−アダマンチル−N’−〇−ヨードフェニルグアニジンの最高用量(0
、1mg/ Kg)で、区域及び線交叉の数は、薬物がこのレベルで鎮静化でな
かったことを示すのを有意に減少しなかった。暗い区画に入ることへの潜伏も用
量依存方法で増加した。
比較のために、相対的に低いシグマレセプター親和性の化合物を抗不安(anx
iolyt ic)活性の試験をした図6に示すようにN−アダマンチル−N”
−(((E)−2−フェニルエチルシフ;ニル)−グアニジン(IC,。=l、
OOOnM)は一般に試験室の大きな明るい区域で遇すマウスの時間割合を増加
しなかった。明るい区画での線交叉及び区域の数は、最高用量を除き同じに保つ
傾向があった。N−アダマンチル−N (((E)−2−7二二ルエチル〕フエ
ニル)グアニジンの最高用量(0、1mg/ Kg)では区域及び線交叉の数は
薬物がこのレベルでは鎮静化でなかったことを示すのを有意に減少しなかっIこ
。
図7に示すように、N、N’−ジー〇−トリルグアニジンは試験した濃度で、区
域交叉又は暗い区画での%時間の数を有意に影響しなかった。この結果は、この
化合物の高シグマレセプター結合(IC5゜=28.0±1)にかんがみて驚く
べきである。本発明者等は、いかなる特別な理論によって縛られることを欲する
ものではないがDTGが速やかに代謝されてこれにより動物によって不活性化さ
れるので、それは抗不安活性を示さないように思われる。
次にN−アダマンチル−N’−0−トリル−グアニジン、 N、 N−ジ−アダ
マンチルグアニジン及びN−アダマンチル−N’−(○−ヨードフェニル)グア
ニジンを1mg/Kg用量でマウスに経口投与した。図4に示すように経口投与
したN−アダマンチル−N′−〇−トリルーグアニジンは、箱の大きな明るい区
域に過すマウスの時間割合を有意に増加した。さらに、明るい区画での線交叉及
び区域の数は暗い区画でのそれらの犠牲で増加した。
図8に示すように、N、N′−ジ−アダマンチルグアニジン及びN−アダマンチ
ル−N’−(0−ヨードフェニル)グアニジンは、明るい区画での線交叉及び区
域の数を暗い区画でのそれらの犠牲で増加させた。コントロールに比べて、区域
及び締、交叉の数は、2つの薬物が投与された用量レベルで鎮静化でなかったこ
とを示すのを有意に減じなかった。2つの薬物は、又、コントロールに比べて暗
い区画に入ることの潜伏を増加した。これらの実験は、N−アダマンチル−N’
−0−トリル−グアニジン、N、N−ジ−アダマンチルグアニジン及びN−アダ
マンチル−N’−(0−ヨードフェニル)グアニジンが、経口投与したとき抗不
安活性を有することを確認する。
実施例3
ラット社会的相互作用試験でのジアゼパム及びN−アダマンチル−N’−〇−)
リルグアニジンの抗不安潜在力雄フーデッド・リスターラット(グラクツ繁殖2
00−250g)はかごに5匹入れ試験前少なく共の一週間、研究室環境に保っ
た。
試験で組にしたラットは別のかごから取ってきた。
化合物群は、ジョーンズ、ビー・ジェイ、等、プル、ジェイ・7アルマコノ呟9
3 : 985−993 (1988)及びファイル、ニス・イー等、プル・ジ
ェイ・ファルマコル、62 : 19−24 (1978)の開示によるブレン
ダ・ニストールにより抗不安活性をスクリーンした。試験区域は、床から2 、
5 am、壁に光外部光電池ビームの7X7マトリツクスを有する62X62X
33cmの上が開いた箱よりなる。ジアゼパム及びN−アダマンチル−N′−o
−トリルグアニジンを、試験前40分同一処理した一組のラント両メンバーに処
理することにより試験した(ラットは試験するまで投与後直ちに小さいかごに1
匹づつ置いjこ)。
試験は、−組のラストの各メンバーをアリーナの反対の角に置き、次いで、それ
らを10分間じゃましないでおき、彼らの行動を遠くからビデオテープに記録す
ることを含む。行動評価は、次いで記録から行った。社会的相互作用に過した時
間は、10分期間の蓄積合計として測定し表わした。社会的相互作用を含む行動
は、触れ合い、においをかぐ、(シかし後半身のにおいをかぐのを除く)上や下
に −はいつくばる、ころげまわる、ボクシングする及び毛づくろいする、であ
った。
腹腔的投与したジアゼパムは、0 、125−1mg/Kgの用量範囲で試験し
た。N−アダマンチル−N’−0−トリルグアニジンは0゜001−0.1mg
/Kgの範囲で試験した。結果は図9に示す(n=6、P<0.001)。
図9に示すように、ジアゼパムとN−アダマンチル−N′−〇−トリルグアニジ
ンは共に社会的相互作用を有意に増加した。しかしながらN−アダマンチル−N
−0−トリルグアニジンはジアゼパムの用量の1/lOでほぼ同じ結果を生じた
。(ジアゼパム1mg/LgとN−アダマンチル−N′−〇−トリルグアニジン
0 、1 mg/Kg)。
これらの結果は特にラットにおける社会的相互作用試験が最も広く実験されj;
試験の一つであるので(ファイル著 上述参照)N−アダマンチル−N’−0−
トリルグアニジンがヒトに抗不安活性を有するであろうとの強い表示を与える。
YJ1
黒白試験箱におけるマウスの行動に対するジアゼパムの作JtIn=5. 9.
E、M、s<12.1%、”P<0.001.o 鎮静図2
黒白試験箱におけるマウスの行動に対するジアダマンチルグアニシンの作用
前処理
肥3
黒白試験箱におけるマウスの行動に対するADTGのrp用ノ”’n+ニ
図 5
ロア
黒白it験箱におけるマウスの行動に対するDTGの作用図3
FjJ′?
ラット社会的相互作用試験における
ADTGの不安解消能力
n = 6 ”P<0.001
国際調査報告
Per/US90102398
SECT工0NV1. AttacJman七to POT/工SA/210T
ha above delin*atad inv@ntions、 non−
h@tero−cyclic guanidinesfor treating
anxiety and any on@of the various、
disstinct discl盾唐■■
hetero−cyclic guanidin@s for tr@atin
g anxiaty、make us@ofchemically disti
nct compounds、A refarenc@which antic
ipates theinvention of group工would n
@1ther anticipat@nor maka obvious th
einvention of any of廿>e others、Th@s@
archas ara not co−@xtensiveand a 5ea
rch for all inv@ntions r@pr@5ant@d b
y廿ta claims would、@ba
an undu@burden to th@Examin@r、On@5ki
lled in this art couldreadily practi
ca tha 1nvantion of any one of th@ab
ove inv@ntion■
without infringing andlor practicing
any on@of the others、Thesubject mat
ter of each 1nvention has acquirad a
5aparata 5tatus@1n
the art and is capable of supporting
5aparates pat@nts、For thes■■
reasons、 rastriction is proper for e
xamination purpos@g。
Claims (5)
- 1.不安の兆候を示すか不安に敏感な動物に、抗不安量の式▲数式、化学式、表 等があります▼(II)を有するN,N′−ジ置換グアニジン (式中、RとR′は少なくとも4炭素原子のアルキル基、少なくとも3炭素原子 のシクロアルキル基、少なくとも6炭素原子カルボ環状アリール基、少なくとも 炭素原子の1−3の別の又は縮合の環を含むアルアリール又はアラルキル、異項 環で、R及びR′の各々は、1−3の位置に置換しうるか、又はRとR′はグア ニジン基と共に少なくとも2炭素原子を含む(ただしグアニジン炭素原子を除く )環を形成し、該環は1又はそれ以上の1−6炭素原子のアルキル基、少なくと も6炭素原子のカルボ環状アリール基、3−12炭素原子のシクロアルキル基、 又は1−2の縮合芳香環で置換されてもよく、該N,N′−ジ置換グアニジンは シグマレセプターに対し高親和性を示す)を投与することを含む不安に敏感な動 物の不安の処理又は予防方法。
- 2.該N,N′−ジ置換グアニジンが、N−(2−ヨードフェニル)−N′(ア ダマント−1−イル)グアニジン、N,N−(O−トリル)−N′−(アダマン ト−1−イル)グアニジン、N,N′−ジ(アダマント−1−イル)グアニジン 、N−シクロヘキシル−N′−(2−メチルフェニル)−グアニジン、N−(ア ダマント−1−イル)−N′−シクロヘキシルグアニジン、N−(アダマント− 2−イル)−N′−(2−ヨードフェニル)グアニジン、N−(アダマント−2 −イル)−N′−(2−メチルフェニル)−グアニジン、N−(エキソ−2−ノ ルボルニル)−N′−(2−メチルフェニル)グアニジン、N−((+)−エン ド−2−ノルボルニル)−N′−(2−メチルフェニル)グアニジン、N−(エ キソ−2−ノルボルニル)−N′−(2−ヨードフェニル)グアニジン及びN− ((+)−エンド−2−ノルボルニル)−N′−(2−ヨードフェニル)グアニ ジンからなる群から選択される請求項1の方法。
- 3.該N,N′−ジ置換グアニジンがN,N′−ジ−(アダマント−1−イル) グアニジンである請求項1の方法。
- 4.該N,N′−ジ置換グアニジンがN−(アダマント−1−イル)−N′−( O−トリル)グアニジンである請求項1の方法。
- 5.該N,N′−ジ置換グアニジンがN−(アダマント−1−イル)−N′−( O−ヨードフェニル)グアニジンである請求項1の方法。
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