JPH05500203A - 鼻腔内搬送用及び局所適用脂質賦形剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 １胛立宜遣 本発明は、脂質担体との投与により薬剤及び化粧品を搬送する分野に関するもの である。更に詳しくは、本発明は、界面活性剤及び搬送賦形剤としての脂質の使 用について述べている。

薬剤のような生理活性剤の局所（眼、救　耳、膣、皮膚及び経皮を含む）搬送は 、典型的には、デオキシコール酸ナトリウムやプロピレングリコールのようなア ニオン、カチオン、両性又はクリプトアニオン（ｃｒｙｐｔｏａｎｉｏｎｉｃ） 界面活性剤により行われる。界面活性剤のこの使用＋ｉ　この経路による薬剤又 は生理活性剤の吸収が典型的に劣ることにより余儀なくされるものであり、吸収 は、これらの界面活性剤の使用により促進される１例え＋１　合成乳化則のよう な、かかる界面活性ＭＩＬ　ある濃度、例えば約１４％〜７５％の濃度（第１表 ）でゲルを形成し、そのために、化粧品工業で担体及び賦形剤として用いられる 。これまでに必要とされたこれらの濃度は、一般に鼻粘膜を刺激するものである 。これに対して、リポソームを形成するのに用いられる物質は、非刺激性である が、膜を透しての薬剤吸収を促進することは、これまで知られていなかった０本 発明は、薬剤と化粧品の両方に、非毒性、非刺激性担体又は賦形剤として、単独 又は他の荊と組み合わせて、比較的低い脂質濃度で脂質搬送系を使用することを 開示するものである。

薬剤の取り込みを促進するために用いられる界面活性剤の領域における従来の研 究には、胆汁酸塩及び他の界面活性剤の使用があった（　Ｇｏｒｄｏｎ等、プロ シージンゲス・オブ・ナショナル・アカデミ−・オブ・サイエンス（Ｐｒｏｃ、 　Ｎａｔｌ、　Ａｃａｄ、　Ｓｃｉ、）　８２．７４１９−７４２３、１９８５ ．平井等、インターナショナル・ジャーナル・オブ・ファーマシ−（Ｉｎｔ、　 Ｊ、　Ｐｈａｍ、）　９．１６５−１７２．１９８１；　Ｄｕｃｈａｔｅａｕ等 、Ｉｎｔ、Ｊ、　Ｐｈａａ＋、　３９．８７−７２．１９８７；及びＨａｎｓｏ ｎ等、ＩＮ：　ＤｅｌｉｖｅｒｙＳｙｓｔｅｍ　ｆｏｒ　Ｐｅｐｔｉｄｅ　Ｄｒ ｕｇ、　Ｄａｖｉｓ、　ｅｄ、、　Ｐｌｅｎｕｍ　Ｐｒｅｓｓ、　ＮＹ、　ｐｐ 。

２３３−２４２．１９８６）　、上述のごとく、これらの塩及び界面活性剤には 、鼻粘膜にたいして毒性があることがわかっている（平井等、Ｉｎｔ。

Ｊ、　Ｐｈａｒｍ、　９．１７３−１８４．１９８１）　。

本発明は、液体の噴霧可能又は滴下可能な形、換言すれＣＬ　粘稠な液体又はゲ ルの形で用いることのできる。新規な非刺激性脂質賦形剤系を開示する。賦形剤 の物理的状態（例えば、液朱　粘稠液体又はゲル）は、脂質及びその使用濃度、 系のｐＨ１並びに系内の塩の濃度によって決まる。噴霧可能又は滴下可能な形の 脂質賦形Ａｌｊ１１　鼻粘膜を透してのペプチド吸収を促進する賦形剤の能力の 故に、ペプチド（例えば、カルシトニン及びインシュリン）及びホルモン（例え 区　成長ホルモン）の鼻粘膜への非刺激搬送に特別な有用性を有している。膜を 透しての吸収のこの促進ζＬ標準的な、より毒性のある賦形剤（例えＧｆ、デオ キシコール酸塩）と比較して、賦形剤の細胞浸透性の促進として特徴づけられる こともできる（第３図参照）、ペプチドの搬送の他に、生理活性剤の中で、ホル モン、抗ヒスタミン薬及び鼻湿潤化剖を搬送するのに、賦形剤を用いることもで きる。生理活性剤をこの発明のゲル賦形剤に溶解又は分散させることにより、適 用時、その剤を徐放性にすることもできる。

医薬及び化粧品の局所搬送に関して、粘稠な液体又はゲルの形の同じ賦形剤が皮 膚表面に塗布された場合、化粧品製剤の望ましい“滑り”、　１作用時間（ｐｌ ａｙｔｉｍｅ）”及び“共鳴”特性を示す。

そのようなものとして、この発明の脂質賦形剤で作られた製剤には、例えばパラ アミノ安息香酸（ＰＡＢＡ）のような日焼は止めや、湿潤化剤などのような化粧 品製剤の使用を挙げることができる。医薬などの生理活性剤用のゲル賦形剤とし ては、ゲルに剤を分散又は溶解することが、膜を透して剤を搬送するための徐放 性媒体として役立ち得る。これらのゲルは、鼻腔内、眼内、耳内、口腔内、皮膚 、経皮、直腸内又は腟内に用いることができる。

本発明で用いられる脂質は、好ましくはリン脂質であり、更に好ましくは、リゾ ホスホ脂質である。リゾホスホ脂質は、細胞へのそれらの溶解効果のために、こ れまで、医薬及び化粧品の界面活性剤や賦形剤の候補にはなりそうもなかった０ 本発明は、リゾホスファチド、詳しくはりゾホスファチジルエタノールアミン、 更に詳しくはモノオレオイルホスファチジルエタノールアミン（“ＭＯＰＥ”） を含む医薬及び化粧品の非毒性、非刺激性組成物に関する。

ｌ肚Ｌ１上 本発明は、リゾホスホ脂質、特にモノオレオイルホスファチジルエタノールアミ ン（ＭＯＰＥ）を含む非刺激性脂質賦形剤に関するものである。賦形剤（Ｌ　液 体又はゲルの形をとることができ、蒸留水又は塩溶液で形成することができる。

蒸留水を使用する場合（Ｌ　モノオレオイルホスファチジルエタノールアミンの 濃度が約０．１％〜約０．４％、更には、ここで賦形剤のｐＨが約８．５〜約１ ０．０、最も好ましくは、ｐＨが約９．０であるときに、液体賦形剤が形成され る。

賦形剤は、生理活性剤、例えばインシュリンやカルシトニンのようなペプチドを 含むこともできる。一方、モノオレオイルホスファチジルエタノールアミンの濃 度が約０．６％〜約２．０％、賦形剤のｐＨが約８．５〜約１０．０、好ましく １１ｐＨが約９．０である場合に、賦形剤は、ゲルの形をとることができる。ゲ ルとして、賦形剤は、更に、生理活性剤、例えばインシュリンやカルシトニンの ようなペプチドを含むことができる。

一方、賦形剤は、化粧品として用いることができ、単独で用いることができ、或 は、更に生理活性剤を含むことができる。この発明の脂質賦形剤は、液朱　粘稠 液体又はゲルとして、化粧品に用いることができる。

ｍ盈皇五ｊ 第１図上　搬送賦形剤としてＭＯＰＥを用いた場合の鼻粘膜を介してのカルシト ニンの促進を示すグラフである。

第２図番Ｌ　Ｏ，１％、０．２％、０．４％及び０．８％のＭＯＰＥ溶液と共に 投与されたインシュリンの鼻腔内搬送を示すヒストグラムである。０．８％ＭＯ ＰＥで１１　賦形剤はさらさらしたゲルである。

第３図ＣＬ　デオキシコール酸塩及びＭＯＰＥでのインシュリン投与後の血中イ ンシュリン濃度の変化を示すグラフである。

第４図（Ｌ　ラットの鼻腔内にインシュリンを搬送するために、ｐＨ７及びｐＨ ９において、賦形剤として用いられたＭＯＰＨのヒストグラムである。

１里」Ｊｌｌ【駁亜 比較的低濃度の脂質は、本発明における界面活性剤及び賦形剤として用いること ができる。脂質の種類、その使用量及び賦形剤の状態（例えば、噴霧可能又は滴 下可能な液体、粘稠液体又は透明なゲルの形）は、所望の用途によって決まるで あろう、しかし。

生理活性剤、例えば薬剤のような生理活性を有する剤の投与及び搬送について（ Ｌ　脂質のこれらの種類及び使用量は、表皮、真皮又は粘膜、例えば鼻粘膜、の ような上皮膜を透しての薬剤の搬送及び浸透を促進するのに十分であること、そ して、同時に非毒性。

非刺激性のものであることが見出されるであろう、このような製剤は、典型的に （戴　滴下可能又は噴霧可能な液体の形であることができる。しかし、粘稠液体 又はゲル賦形剤でも、それに含まれる生理活性剤又は化粧品について、望ましい 徐放特性を示すことができる。

化粧品の場合、本発明において使用される脂質のこれらの種類及び量は、局所投 与用の担体又はゲルを製造するのに十分なものである。

本発明においては、多くの脂質を賦形剤として用いる二とができる。最も好まし く用いられるものは、例えば、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノー ルアミン、バルミトイルオレオイルホスファチジルエタノールアミン（ＰＯＰＥ ）、並びに例えばホスファチジルセリン及びホスファチジルグリセロールのよう なアニオン性リン脂質などのリン脂質である。最も好ましく　（Ｌリゾホスファ チジルエタノールアミン、例えばモノオレオイルホスファチジルエタノールアミ ン（ＭＯＰＥ）及びモノミリストイルホスファチジルエタノールアミン（ＭＭＰ Ｅ）、のようなりゾホスホ脂質が用いられるが、特にＭＯＰＥが用いられる。一 方、モノオレオイルホスファチジン酸（ＭＯＰＡ）、モノオレオイルホスファチ ジルセリン（ＭＯＰＳ）及びモノオレオイルホスファチジルグリセロール（ＭＯ ＰＧ）などのリゾ脂質も、用いることができる１本発明の実施において、それぞ れ、５ｎ−１−１８：２ｃ＋＊−ＰＥ及び５ｎ−１−１８：３ｃｔ＊−ＰＥのよ うな２つ又は３つの二重結合を有するリゾホスファチジルエタノールアミンを用 いることもできる。一方、カルシオリビンを用いることができる。使用できる他 の脂質（Ｌ　膜を透しての生理活性剤の搬送を促進するそれらの能力により決定 でき、そして同時に、例えば標準赤血球溶血反応テストによって測定した場合、 最小の刺激を示すものとして決定することができる。

本発明の実施に際し、ステロイド系の脂質であるアルファトコフェロールヘミス クシネート（ＴＨＳ）のような他の脂質を、脂質賦形剤として用いることができ る０種々のトコフェロール及びそれらの水溶性誘導体が、リポソームを形成する ために使用されている。　Ｊａｎｏｆｆ等、ＰＣＴ公開番号８７１０２２１９． １９８７年４月２３　Ｅｌ、名称“アルファトコフェロールを基体とした小胞” 参照、出願人（Ｌ　低ｐＨ″ｔ’ＴＨ３を安定剤と混合し、その紘薬剖をＴＨＳ と一緒にする医薬搬送系として、アルファトコフェロールヘミスクシネートの使 用を開示する米国特許も出願している。　Ｊａｎｏｆｆ等、米国特許出願第２５ ９，９８８号、　１９８８年１０月１９日出願、名称“トコフェロールを基体と した医薬系”。

本発明においては、生理活性剤をＴＨＳと共に押し出してＳＵＶを形成すること により、ＴＨ３賦形剤を介して生理活性剤を搬送することができる。特に好まし いＳＵＶ形成法は、ここに参照のために記載されている。　Ｃｕ１ｌｉｓ等、Ｐ ＣＴ公開番号８７１００２３８、１９８６年１月１６Ｅ１．　名称“′単うメラ 小胞を製造する押出技術”に記載の方法による。この技術により作られた小胞は 、加圧下に、膜フィルターから繰り返し押し出されて、５ＬＩＶを形成する。

液体及びゲル賦形剤は、両者とも脂質ＭＯＰＥを含むことができる。　１−オレ オイルリゾホスファチジルエタノールアミン（ＭＯＰＥ）は１次のように表すこ とができる。

［１］　［２］　＋ Ｈ２Ｇ（Ｏ□ＣＲ）ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２０Ｐ（０）２０ＣＨ２ＣＨ２ＮＨｓここ で、Ｒは、　［１］と標識される１位置において、炭素と結合したオレオイル基 　従って１−オレオイルである。　（ＯＨ）基は、［２］の炭素に位置する。こ の脂質上　オレオイル基の１８炭素組成を示し、次いで、二重結合の数を示す数 、この場合は、シス立体配置で１つの二重結合、からなる５ｎ−１−１８：ｌａ ｔｗ−ＰＥで表してもよい、更に、命名法について説明すると、Ｒが１位置にあ り、２つ又は３つの二重結合を有し、炭素原子数が１７である、更に高度に不飽 和のリゾＰ　Ｅ　ｓ　（Ｌ　ＯＰ　Ｅ　ｓ　）　１１　５ｎ−１−１８：２．ｔ 、−ＰＥ及び５ｎ−１−１８：３ｃ＋＊−ＰＥによりそれぞれ表される。カルボ ン酸塩の炭素原子は、　１８番目の炭素原子である。

我々ζ訟　１−オレオイルリゾホスファチジルエタノールアミン（ＭＯＰＥ又は ５ｎ−１−１８：１ｃ＋＊−ＰＥ）が、生理的ｐＨにおいて、他のりゾホスホ脂 質のミセル構造よりも、むしろラメラ相を示すことを先に開示した。　Ｔｉ１ｃ ｏｃｋ等、米国特許出願第８２１，３６６号、１９８６年１月２２日出願、名称 “リゾホスホ脂質を用いる疎水性物質の可溶化“、しかし、ＭＯＰＥは、そのよ うな条件下で疎水性物質のミセル可溶化を促進するミセル状態を、高ｐＨ（例え （Ｌ　約８．５以上）で示す、ミセル状態から二分子膜状態へのこの多形相挙動 は、　（ａ）ミセル状であるリゾホスファチジルコリンとの対照において、ｐ　 Ｈ７，温度−２０℃〜９０℃でのラメラ形態に相当する”Ｐ−ＮＭＲスペクトル 、（ｂ）Ｘ線散乱が等間隔の輪を形成し、ラメラ構造を示しているＭＯＰＨのＸ 線回折パターン；　（ｃ）ｐＨ８，２で作られたリポソームの多重ラメラの特質 を示す凍結割断（ｆｒｅｅｚｅ　ｆｒａｃｔｕｒｅ）顕微鏡写真；及び（ｄ）ｐ Ｈ９，０での等方運動平均化を示し、ミセル構造を示す”Ｐ−ＮＭＲスペクトル により証明される。我々は、先に、リゾホスホ脂質のミセル相から二分子膜相へ の転移を、疎水性剤を溶解するのに使用できることを開示した（Ｔｉｌｃｏｃｋ 等、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、　Ｖｏｌ、　２５（４）、　８１６−８２２． １９８６）。

蒸留水若しくは希薄塩濃度（例え（Ｌ　約０．５Ｍ塩まで）で水和した。ｐＨ９ ，０（水酸化ナトリウム又は重炭酸ナトリウムで調節）のＭＯＰＥは、約０．１ ％の濃度での滴下可能又は噴霧可能な粘度の透明液体から、約０．４％までの範 囲内にあり、粘度が約０．４％から２．０％まで増加し、その濃度において、そ れは透明なゲルである。　インシュリンの浸透を促進するのに最も有効な濃度＋ １ｐＨ９，０で、蒸留水中０．２％ＭＯＰＥである。

ｐＨ９，０（水酸化ナトリウム又は重炭酸ナトリウムで調節）、塩濃度約０．５ Ｍ！−１？、ＭＯＰＥ！１１度約０．１％〜約２．０％（７）ＭＯＰＥは、これ らの濃度全体にわたって、濁った流体である。

噴霧可能又は滴下可能な液体賦形剤を形成するためには、脂質（例え１１Ｍ０Ｐ Ｈのようなりゾホスホ脂質）を、温度約５℃〜約９０℃、好ましくは約２０〜３ ０℃、最も好ましくは約２５℃、ｐＨ約８．５と約１４．０の間、好ましくはｐ Ｈ約８．５〜約１０゜０、最も好ましくはｐＨ約９．０、脂質濃度的０．１％と 約０．４％との間、好ましくは脂質濃度的０．２％〜約０．３％、最も好ましく は０．２％で、低イオン含量の溶液、例えば蒸留水又は約０５Ｍ未満の希薄塩溶 液、と混合する。脂質を水溶液に混合した後、生理活性剤をそれに混合して、そ の系における活性剤の溶解度によってのみ制限されるか、又は得られた懸濁液の 所望濃度によって制限される生理活性剤濃度にすることができる０例えＩＬ　カ ルシトニンについては、約１００ｕ／ｍ＋の濃度にすることができる。

使用する水溶液ζＬ　蒸留水が最も好ましいが、例えば緩衝液や食塩水のような 塩含有溶液でもよい、この場合、塩濃度ζ戴　約０．５Ｍもの高濃度であること ができる。脂質賦形剤と共に、塩が用いられる場合、賦形剤は、濁った流体の形 をとる。

一方、脂質ＬＬ　蒸留水若しくは任意の濃度で塩を含有する溶液のような溶液中 に、約６．０〜約８．２のｐＨ１好ましくは約７．０のｐＨで懸濁させることが できる。賦形剤溶液がｐＨ約７．０である場合≦１　水性組成物及び脂質濃度に 関係なく、賦形剤は濁った流体の形をとる。インシュリンの場合、約０．８％の 脂質濃度において、薬剤吸着が促進される。

ゲル賦形剤を形成するためには、脂質（例えＩＩＭＯＰＨのようなりゾホスホ脂 質）を、温度約５℃〜約９０℃、好ましくは約２５℃、ｐＨ約８．２と約１４． ０の間、より好ましくはｐＨ約８゜５と約１０．０の間、最も好ましくはｐＨ約 ９．０、脂質濃度的０゜４％（比較的さらさらしたゲルの場合）と約１０％との 間、又はそれ以上で、蒸留水と混合する。約２％以上の脂質濃度でＩＬ　より固 いゲルが形成される。脂質と水を混合した後、生理活性剤をそれに混合して、そ の系における活性剤の溶解度によってのみ制限されるか、又はゲル中の薬剤懸濁 液の所望濃度によって制限される生理活性剤濃度にすることができる。ｐＨ約９ ．０及び脂質濃度的０．６％〜約２．０％で、脂質賦形剤と共に塩を用いる場合 は、賦形剤は、濁った流体の形をとる。

本発明の脂質賦形剤又は担体＋１　例えば薬剤、ホルモン、蛋白質、染料、ビタ ミン又は造影剤のような生理活性剤と混合してもよい０本発明において用いられ る場合、生理活性剤及び生理活性剤という用語（ム　互いに交換可能に用いられ 、生理活性を有する任意の化合物、例えば染料、放射性造影剤及び蛍光剤のよう な生物学的トレーサー物質と同檄　ペプチド、ホルモン、トキシン、酵素、神経 伝達物質、リボ蛋白、糖蛋白、免疫調節副、免疫グロブリン、多糖類、細胞受容 体結合分子、核１　ポリヌクレオチド等のような薬剤及び他の治療剤を含むもの とする。

生理活性剤ＣＬ　疎水性でも親水性でもよい、疎水性である場合、この発明の脂 質賦形剤（例えば、ＭＯＰＥ）を、共係属しているＴｉ１ｃｏｃｋ等、米国特許 出願第８２１，３６６号、１９８６年１月２２日出願、名称“リゾホスホ脂質を 用いる疎水性物質の可溶化”の方法によりその活性剤を可溶化するために用いる ことができる。更に具体的には、疎水性及び親水性剤としては、抗真菌側ピマリ シン、カンジシジン、フィリピン、好ましくはナイスクチン及びアンホテリシン Ｂのようなポリエン抗生物質が挙げられるが、これらに限定されるものではない 、用いてもよい他の生理活性剤としては、例えばゲンタマイシンなどのアミノグ リコシドのような抗菌性化合物のような抗菌性化合物、リファマイシンのような 抗ウイルス性化合物、アンチモン誘導体のような駆虫性化合物。

ビンブラスチン、ビンクリスチン、マイトマイシンＣ，ドキソルビシン、ダウノ ルビシン、メトトレキセート及びシスプラチンのような抗腫瘍性化合物、とりわ け、アルブミンのような蛋白質、ジフテリア毒素のようなトキシン、カタラーゼ のような酵素、エストロゲンのようなホルモン、アセチルコリンのような神経伝 達物質、アルファリボ蛋白のようなリボ蛋白、ヒアルロン酸のような糖蛋白、Ｉ ｇＧのような免疫グロブリン、インターフェロンやインターロイキンのような免 疫調節剤、アルセゾナ■のような染料、１４Ｃのような放射性標識剤、９９Ｔ６ のような放射性造影剤、カルボキシフルオレスセインのような蛍光化合物、グリ コーゲンのような多糖類、エストロゲン受容体蛋白質のような細胞受容体結合分 子、インドメタシン、サリチル酸アセテート、イブプロフェン、サリンダック、 ピロキシカム及びナプロキセンのような非ステロイド系抗炎症剤、デキサメタシ ンのような抗炎症剤、チモロールやピロカルビンのような抗緑内症剤、ジブカイ ンのような麻酔剤、チミンのような核酸、ＲＮＡポリマーのようなポリヌクレオ チド、アルファ遮断監　ベータ遮断薬、カルシウムチャンネル遮断薬、ＡＣＥ抑 制物質等のような心臓血管剤、ＣＮＳ剤及びプロスタグランジンが挙げられるが 、これらに限定されるものではない。

この発明の脂質賦形剤に用いることのできる塩溶液として４１生理食塩水、リン ゲル液、その他の食塩札　及び炭酸緩衝液、メチルグルカミン、Ｎ−２−ヒドロ キシエチルピペラジン−Ｎ−２−エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）、エチレンジ アミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、トリス（ヒドロキシルメチル）アミノメタン（Ｔｒ ｉｓ）のような緩衝剤が挙げられるが、これらに限定されるものではない、この ような塩又は緩衝液は、約０．５Ｍ塩までの濃度で用いることができる。

局所投与方式については、脂質賦形剤を、単独で、あるいは生理活性剤又は他の 不活性剤と共に、皮膚の表面に投与してもよいし、他の経路で、例えば鼻腔内、 腟内、眼内、口腔内、直腸内又は耳内に投与してもよい、かかる適用の場合、脂 質賦形ｍｌＬ　噴霧可能又は適下可能な液体の形、あるいはゲルの形で搬送する ことができる。

投与方式が眼内又は耳内である場合４１　例えば単−若しくは多投与（ｍｕ　Ｉ 　ｔ　１ｄｏｓｅ）　ドロッパー又は塗布具のような公知の搬送系により懸濁液 を搬送することができる。眼用組成物は、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸、 ヒドロキシプロピルメチルセルロース又はポリビニルアルコール ｔｉｅ）、ソルビン酸ＥＤＴＡや塩化ペンジルコニウムのような保存剤及び通常 量の希釈剤及び／又は担体物質を更に含むことができる．投与方式が鼻腔内であ る場合１Ｌ　測定した投与量を点滴させる容器又はその他の入れ物のような噴霧 搬送装置を用いることができる。

この発明の脂質賦形剤を用いる生理活性剤濃度は，ヒトを含む哺乳類において， 生理活性の形の薬剤の搬送を促進することで利益を得る感染又はその他の状態の 治療に、治療的に用いることができる、病気の状態の治療でヒトに投与する場合 には、結局は、処方する医者が、特定のヒト治療対象者への適当な投与量を決め るであろう、そして、これは、患者の病気の性質と重さと共に、年齢、体重及び 個人の反応によって変わるものと考えられる。

化粧品の局所搬送に関しては、粘稠な液体又はゲルの形の脂質賦形剤が皮膚表面 に塗布された場合、化粧品製剤の望ましい“滑り“、　“作用時間”及び“共鳴 ”特性を示す、化粧品製剤として用いた場合、表面特性、例えば皮膚のきめと弾 力性を改善し、それにより乾燥又は脱水を低減させ、乾燥線（ｄｒｙ　Ｉ　１ｎ ｅ）　、皺及び他の老化の目に見える徴候が起こるのを避けるために、脂質賦形 剤を、単独又は生理活性剤若しくは他の剤（例えば、香料、パラフィン、オイル 、着色剤、グリセリン）と組み合わせて、皮膚に塗布することができる。

この発明の脂質賦形剤で作られた他の製剤としては１例えばバラアミノ安息香酸 （ＰＡＢＡ）のような日焼は止めや、湿潤化剤などのような化粧品製剤を挙げる ことができる。化粧品の塗布については、自由に又は標準プラクティスに従って 、製剤を投与することができる。

次の実施例は、説明のためにのみ示されるものであり１発明の範囲を限定するも のではない。

支丘側ユ クロロホルム中のＭＯＰＥ　（８，０ｍｇ）を、水浴内、３７℃にて丸底フラス コ上で乾燥させて、脂質薄膜とした。この薄膜を。

約２０〜５０　ｕ　Ｌの０．ＩＮ水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）でｐＨを９．０ に調節した蒸留水１．０ｍｌ中に再懸濁させた。１ｍｌのカルシトニン（Ｃａｌ ｃｉｍａｒとして供給、ＵＳＶ、Ｔｕｃｋａｈｏｅ、　Ｎ、Ｙ、、２００ｕ／ｍ ｌ溶液として）を、再懸濁したＭＯＰＨに加え、その溶液を約１５秒間渦巻混合 した。０．ＩＮ　ＮａＯＨで、ｐＨを９゜０に再調節した。

支立丞ユ ４．０ｍｇのＭＯＰＥを使用して、実施例１の方法を用い、０゜２％ＭＯＰＥ溶 液を得た。

割りは 体重２５０〜３００ｇのＷｉｓｔａｒ　ＫｙＯｔＯ雄ラット８うに、　１．６ｇ ／Ｋｇの分割投与量で腹腔内（Ｉ　Ｐ）投与されたウレタンの２０％溶液で麻酔 をかけた。

これらのラットに、ハライ（Ｈａｒａｉ）法（Ｈｕｓｓａｉｎ等、ジャーナル・ オブ・ファーマシューティカル・サイエンス（Ｊ、　Ｐｈａｒｍ、　Ｓｃｉ、） 　６９（１２）、　１４１１−１４１３．１９８００）により、鼻腔内サンプル 点滴のための外科的準備をおこなった。薬剤を投与する前の（ｐｒｅ−ｄｒａｇ ）血液サンプルを各ラットから取り（眼窩後方部位から取り出された１、０ｍ１ ）、凝固させ、標準技術により血清が分離した。

サンプルを含む注射器を鼻孔内に挿入し、注射することにより、カルシトニン− ＭＯＰＥ溶液（ラット１匹当り１回５０ｕＬの投与量）を投与した。１時間及び ３時間後に、各ラットから血液サンプルを取得し、血清カルシウムを測定した。

血清カルシウムは、シグマ診断カルシウムキット（Ｓｉｇｍａ　Ｄｉａｇｎｏｓ ｔｉｃｓ　Ｃａｌｃｉｕｍ　Ｋｉｔ）　Ｎ　ｏ、５８７　（Ｓｉｇｍａ、　Ｓｔ 、　Ｌｏｕｉｓ、　ＭＯ）により比色法で測定された。薬剤投与前の対照と比較 した血清カルシウム濃度の変化を、時間の関数としてプロットした（第１図）。

夾五医Ａ クロロホルム中のＭＯＰＥ　（４０，０ｍｇ）を、水浴内、３７℃にて丸底フラ スコ上で乾燥させて、脂質薄膜とした。この薄膜を、約２０〜５０ｕＬの０．Ｉ Ｎ水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）でｐＨを９．０に調節した蒸留水１０．０ｍｌ 中に再懸濁させた。２５Ｕ／　ｍ　ｇとして供給されたブタインシュリン粉末（ Ｅｌｉ　Ｌｉ１ｌｙ、　Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ、　ＩＮ）４　ｍ　ｇを１Ｍ ０ＰＥ溶液と混合し、渦巻混合した。

爽胤■玉 実施例４のインシュリン−ＭＯＰＥ溶液を、実施例３の方法により、ラットの鼻 腔内に滴下した。　Ｗｅｉｎｅｒ等、Ｊ、　Ｐｈａｒｍ、　Ｓｅｔ。

７４、９２２−９２５．１９８５の方法により糖尿病にした３００ｇの　８匹の Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｙ　ｌｅｙ雄ラプラットった。　１時間後、血液サンプル を集め、実施例３のような標準法により血清を分離した。コート−Ａ−カウント インシュリン（Ｃｏａｔ−Ａ−Ｃｏｕｎｔ　Ｉｎ５ｕｌｉｎ）　”’Ｉラジオイ ムノアッセイ（Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ　Ｐｒｏｄｕｃｔｓ　Ｃａｒｐ、、　Ｌｏ ｓ　Ａｎｇｅｌｓ、　ＣＡ）を用い、インシュリンに関して血清を分析した。

爽１孤亙 クロロホルム中のＭＯＰＥ　（８０，０ｍｇ）を、水浴内、３７℃にて丸底フラ スコ上で乾燥させて、脂質薄膜とした。この薄膜を。

約２０〜５０ｕＬの０．ＩＮ水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）でｐＨを９．０に調 節した蒸留水１０．０ｍｌ中に再懸濁させた。２５Ｕ／　ｍ　ｇとして供給され たブタインシュリン粉末（Ｅｌｉ　Ｌｉ１ｌｙ、　Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ、 　ＩＮ）４ｍｇを、ＭＯＰＥ溶液と混合し、渦巻混合して、０．８％ＭＯＰＥイ ンシュリンゲルを作成した９　得られたゲルを、実施例５の方法により糖尿病の ラットに投与した。インシュリン−ＭＯＰ　Ｅ投与の１時間後に、血液を抜き、 第２図に示すように、血清インシュリン濃度測定の結果をＭＯＰＥ濃度に対して プロットした。上記実施例の方法を繰り返し、それぞれ、１０ｍ１の０゜４％、 ０．２％及び０．１％ＭＯＰＥとなるように希釈を行ない、これらのＭＯＰＥサ ンプルに４．０ｍｇのインシュリンも混合し、各サンプルの血清インシュリン濃 度からの完全な結果を、第２図に併せてプロットした。

支ムヱユ 全量１０ｍ１の１％デオキシコール酸塩（Ｓｉｇｍａ、　Ｓｔ、　Ｌｏｕｉｓ。

ＭＯ）を、蒸留水で調製した。４ｍｇのインシュリンを混合し、渦巻混合して溶 解し、０．５Ｕインシユリン溶液を得た。

このインシュリン−デオキシコール酸塩溶液を、実施例３の方法により、ラット に外科的に点滴した。実施例５のように、コート−Ａ−カウントラジオイムノア ッセイキットを用いて、血清インシュリンを分析した　結果を第３図に示す。

実１１旦 クロロホルム中のＭＯＰＥ　（８０，０ｍｇ）を、水浴内、３７℃にて丸底フラ スコ上で乾燥させて、脂質薄膜とした。二の薄膜を、約２０−５０　ｕ　Ｌの０ ．ＩＮ水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）でｐＨを７，０に調節した蒸留水１０．０ ｍｌ中に再懸濁させた。２５Ｕ／　ｍ　ｇとして供給されたブタインシュリン粉 末（Ｅｌｆ　Ｌｉ１ｌｙ、　Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ、　ＩＮ）４　ｍ　ｇを 、ＭＯＰＥ溶液と混合し、渦巻混合して、０．８％ＭＯＰＥインシュリン溶液を 作成した。サンプルを、実施例５の方法により糖尿病のラットに投与した。イン シュリン−ＭＯＰＥ投与の１時間後に、血液を抜き、第４図に示すように、血清 インシュリン濃度測定の結果をＭＯＰＥ系ｐＨに対してプロットした。

ｉ施１ユ クロロホルム中のＭＯＰＥ　（５０，０ｍｇ）を、水浴内、３７℃にて丸底フラ スコ上で乾燥させて、脂質薄膜とした。この薄膜を、約２０〜５０　ｕ　Ｌの０ ．ＩＮ水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）でｐＨを９．０に調節した蒸留水５．０ｍ ｌ中に再懸濁させた。

第１表 次のちのは、供給されているか又は所定の濃度でゲルを形成することのできる界 面活性剤の部分リストである。

界面活性剤　会社　乳化剤タイプ　電荷４濃度界面活性剤　会社　乳化剤タイプ 　電荷“濃度＊　Ａ婁アニオン Ａｍｐ＝両性 ＣＡ＝クリプトアニオン Ｎ−非イオン 血清カルシウム濃度変化　１ｍｇ／ｃｌＬｌ膓 洲 簿 第２１！！ ＭＯＰＥ　（ｐＨ９）での０，５ｕインシ１リンの鼻腔内搬送注射後１時間 ０、［］　０．４　０．２　Ｃ，！ Ｘ　ＭＯＰＥ マイクロユニット／ｍｌ 第４図 ＭＯＰＥでの０．６ｕインシユリンの鼻腔内搬送注射後１時間 ｐＨ 補正書の写しく翻訳文）提出書 （特許法第１８４条の８） 平成３年８月１６日

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．リゾホスホ脂質を含有する非刺激性脂質該形剤。 ２．リゾホスホ脂質がモノオレオイルホスファチジルエタノールアミンを含有す る請求の範囲１記載の該形剤。 ３．モノオレオイルホスファチジルエタノールアミンが液体又はゲルの形である 請求の範囲２記載の該形剤。 ４．該形剤が更に蒸留水を含有する請求の範囲３記載の該形剤。 ５．モノオレオイルホスファチジルエタノールアミンの濃度が約０．１％〜約０ ．４％である請求の範囲４記載の該形剤。 ６．該形剤のｐＨが約８．５〜約１０．０である請求の範囲５記載の該形剤。 ７．該形剤のｐＨが約９．０である請求の範囲６記載の該形剤８．更に生理活性 剤を含有する請求の範囲７記載の該形剤。 ９．生理活性剤がペプチドである請求の範囲８記載の該形剤。 １０．ペプチドがインシュリンである請求の範囲９記載の該形剤。 １１．モノオレオイルホスファチジルエタノールアミンの濃度が約０．６％〜約 ２．０％である請求の範囲４記載の該形剤。 １２．該形剤のｐＨが約８．５〜約１０．０である請求の範囲１１記載の該形剤 。 １３．該形剤のｐＨが約９．０である請求の範囲１２記載の該形剤。 １４．更に生理活性剤を含有する請求の範囲１３記載の該形剤。 １５．生理活性剤がペプチドである請求の範囲８記載の該形剤。 １６．ペプチドがカルシトニンである請求の範囲９記載の該形剤。 １７．該形剤が化粧品である請求の範囲３記載の該形剤。 １８．更に生理活性剤を含有する請求の範囲１７記載の該形剤。 １９．該形剤が塩溶液を含有する請求の範囲３記載の該形剤。 ２０．モノオレオイルホスファチジルエタノールアミンの濃度が約０．１％〜約 ２．０％である請求の範囲１９記載の該形剤。 ２１．該形剤のｐＨが約８．５〜約１０．０である請求の範囲２０記載の該形剤 。 ２２．該形剤のｐＨが約９．０である請求の範囲２１記載の該形剤。