JPH05339266A - 新規なピペリジン誘導体 - Google Patents
新規なピペリジン誘導体Info
- Publication number
- JPH05339266A JPH05339266A JP4145879A JP14587992A JPH05339266A JP H05339266 A JPH05339266 A JP H05339266A JP 4145879 A JP4145879 A JP 4145879A JP 14587992 A JP14587992 A JP 14587992A JP H05339266 A JPH05339266 A JP H05339266A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- unsubstituted
- alkyl
- iii
- halogen atom
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 title claims description 27
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 59
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 37
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 30
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 claims abstract 3
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims abstract 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 40
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 34
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 33
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 28
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 13
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 claims description 12
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 11
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 8
- 125000004419 alkynylene group Chemical group 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000006590 (C2-C6) alkenylene group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- -1 (substituted) phenyl Chemical group 0.000 abstract description 114
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 89
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 42
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 18
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 12
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 10
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 abstract description 10
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 abstract description 10
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 abstract description 9
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 abstract description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 abstract 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 abstract 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 41
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 39
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 22
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000002585 base Substances 0.000 description 20
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 20
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 16
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 12
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 12
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 11
- ATDFHZDTEWAWGZ-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(2-nitrophenoxy)propyl]piperidin-4-ol Chemical compound C1CC(O)CCN1CCCOC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O ATDFHZDTEWAWGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LZGVDNRJCGPNDS-UHFFFAOYSA-N trinitromethane Chemical compound [O-][N+](=O)C([N+]([O-])=O)[N+]([O-])=O LZGVDNRJCGPNDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 7
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- NFJCPVYSPAOKNE-UHFFFAOYSA-N CS(=O)(=O)NC1=C(OCCCN2CCCCC2)C=CC=C1 Chemical compound CS(=O)(=O)NC1=C(OCCCN2CCCCC2)C=CC=C1 NFJCPVYSPAOKNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 6
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 6
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 5
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 5
- OBNDYQOFORBMHB-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethanol;ethyl acetate Chemical compound CCO.ClCCl.CCOC(C)=O OBNDYQOFORBMHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N hexamethylenetetramine Chemical compound C1N(C2)CN3CN1CN2C3 VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical class OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 4
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 4
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 3
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 3
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 3
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- 125000006527 (C1-C5) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000389 2-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 2
- YPHMISFOHDHNIV-FSZOTQKASA-N cycloheximide Chemical compound C1[C@@H](C)C[C@H](C)C(=O)[C@@H]1[C@H](O)CC1CC(=O)NC(=O)C1 YPHMISFOHDHNIV-FSZOTQKASA-N 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- FHHZOYXKOICLGH-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethanol Chemical compound CCO.ClCCl FHHZOYXKOICLGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000011597 hartley guinea pig Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 2
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 2
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M sodium fluoride Chemical compound [F-].[Na+] PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000000565 sulfonamide group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 210000005090 tracheal smooth muscle Anatomy 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- CIVCELMLGDGMKZ-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-6-methylpyridine-3-carboxylic acid Chemical compound CC1=CC(Cl)=C(C(O)=O)C(Cl)=N1 CIVCELMLGDGMKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001397 3-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 4-thiazolyl Chemical group [C]1=CSC=N1 KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- RXFXVIYOZYIWRM-UHFFFAOYSA-N C(C)(=O)OC(C1=CC=CC=C1)C=1OC=CC=1 Chemical compound C(C)(=O)OC(C1=CC=CC=C1)C=1OC=CC=1 RXFXVIYOZYIWRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005577 Gastroenteritis Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUJDSEJGGMCXSG-UHFFFAOYSA-N Thiopental Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=S)NC1=O IUJDSEJGGMCXSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L Zinc chloride Inorganic materials [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- GJHATEREGIGBBF-UHFFFAOYSA-N [phenyl(1,3-thiazol-2-yl)methyl] acetate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(OC(=O)C)C1=NC=CS1 GJHATEREGIGBBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001295 alanines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- SGRYPYWGNKJSDL-UHFFFAOYSA-N amlexanox Chemical compound NC1=C(C(O)=O)C=C2C(=O)C3=CC(C(C)C)=CC=C3OC2=N1 SGRYPYWGNKJSDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003731 amlexanox Drugs 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008107 benzenesulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- UXTMROKLAAOEQO-UHFFFAOYSA-N chloroform;ethanol Chemical compound CCO.ClC(Cl)Cl UXTMROKLAAOEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- PMOWTIHVNWZYFI-WAYWQWQTSA-N cis-2-coumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1O PMOWTIHVNWZYFI-WAYWQWQTSA-N 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 239000008380 degradant Substances 0.000 description 1
- WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethyl acetate Chemical compound ClCCl.CCOC(C)=O WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- 108010089616 dinitrophenol-ovalbumin Proteins 0.000 description 1
- 229960000525 diphenhydramine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical class CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- VIXPONJJTFDPMT-UHFFFAOYSA-N furan-3-yl(phenyl)methanol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O)C=1C=COC=1 VIXPONJJTFDPMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 150000002333 glycines Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005929 isobutyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 229940054441 o-phthalaldehyde Drugs 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229940092253 ovalbumin Drugs 0.000 description 1
- BAINIUMDFURPJM-UHFFFAOYSA-N oxatomide Chemical compound O=C1NC2=CC=CC=C2N1CCCN(CC1)CCN1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 BAINIUMDFURPJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002698 oxatomide Drugs 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical class OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- ZWLUXSQADUDCSB-UHFFFAOYSA-N phthalaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1C=O ZWLUXSQADUDCSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003975 potassium Drugs 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 1
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001147 pulmonary artery Anatomy 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 208000012201 sexual and gender identity disease Diseases 0.000 description 1
- 208000015891 sexual disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011775 sodium fluoride Substances 0.000 description 1
- 235000013024 sodium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011135 tin Substances 0.000 description 1
- 229910052718 tin Inorganic materials 0.000 description 1
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 231100000820 toxicity test Toxicity 0.000 description 1
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical class OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000025 triisopropylsilyl group Chemical group C(C)(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)* 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【目的】 化学伝達物質遊離抑制作用および抗ヒスタミ
ン作用などを有し、毒性の少ないすぐれた抗アレルギー
剤を提供する。 【構成】 下記式(I) ： ［式中、Ｒ１及びＲ２はハロゲン原子、トリフルオロメ
チル基、Ｃ１〜５アルキル基など、Ｒ３は水素原子、ハ
ロゲン原子、Ｃ１〜４アルキル基など、Ｒ４は水素原子
又はＣ１〜４アルキル基、Ｒ５はハロゲン原子で置換さ
れてもよいＣ１〜５アルキル基、フェニル基又はチエニ
ル基、ＺはＣ１〜６アルキレン基、Ｃ２〜６アルケニレ
ン基などを示す］で示されるピペリジン誘導体またはそ
の薬理学的に許容される塩およびそれらの中間体である
アセチル誘導体およびピペリジン誘導体。
ン作用などを有し、毒性の少ないすぐれた抗アレルギー
剤を提供する。 【構成】 下記式(I) ： ［式中、Ｒ１及びＲ２はハロゲン原子、トリフルオロメ
チル基、Ｃ１〜５アルキル基など、Ｒ３は水素原子、ハ
ロゲン原子、Ｃ１〜４アルキル基など、Ｒ４は水素原子
又はＣ１〜４アルキル基、Ｒ５はハロゲン原子で置換さ
れてもよいＣ１〜５アルキル基、フェニル基又はチエニ
ル基、ＺはＣ１〜６アルキレン基、Ｃ２〜６アルケニレ
ン基などを示す］で示されるピペリジン誘導体またはそ
の薬理学的に許容される塩およびそれらの中間体である
アセチル誘導体およびピペリジン誘導体。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は一般式(I) ：
【０００２】
【化５】
【０００３】（式中、Ｒ1 およびＲ2 は同一または相異
なり、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、Ｃ1 〜5
アルキル基、Ｃ1 〜5 アルコキシ基、Ｃ1 〜5 アルコキ
シカルボニル基、トリー（Ｃ1 〜6 アルキル）シリル基
またはトリチル基で置換されていてもよいフェニル基、
ピリジル基、フリル基、チエニル基、ピロリル基、オキ
サゾリル基、チアゾリル基、イミダゾリル基またはピラ
ゾリル基であり、Ｒ3 は、(i) 水素原子、(ii)ハロゲン
原子、(iii) Ｃ1 〜4 アルキル基または(iv)Ｃ1〜4 ア
ルコキシ基であり、Ｒ4 は、(i) 水素原子または(ii)Ｃ
1 〜4 アルキル基であり、Ｒ5 は、(i) ハロゲン原子で
置換されていてもよいＣ1 〜5 アルキル基、(ii)フェニ
ル基または(iii) チエニル基であり、Ｚは、(i) Ｃ
1 〜6 アルキレン基、(ii)Ｃ2 〜6 アルケニレン基また
は(iii) Ｃ3 〜6 アルキニレン基を表わす。ただし、Ｒ
1 およびＲ2 の一方が(i) ハロゲン原子、トリフルオロ
メチル基、Ｃ1 〜5 アルキル基またはＣ1 〜5 アルコキ
シ基で置換されているかまたは無置換のフェニル基、(i
i)無置換のピリジル基または(iii) 無置換のチエニル基
のばあい、他方が(i) ハロゲン原子、トリフルオロメチ
ル基、Ｃ1 〜5 アルキル基またはＣ1 〜5 アルコキシ基
で置換されているかまたは無置換のフェニル基、(ii)無
置換のピリジル基または(iii) 無置換のチエニル基であ
ることを除く）で示されるピペリジン誘導体またはその
薬理学的に許容される塩ならびに一般式(I)で示される
化合物の合成中間体として有用な化合物に関する。
なり、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、Ｃ1 〜5
アルキル基、Ｃ1 〜5 アルコキシ基、Ｃ1 〜5 アルコキ
シカルボニル基、トリー（Ｃ1 〜6 アルキル）シリル基
またはトリチル基で置換されていてもよいフェニル基、
ピリジル基、フリル基、チエニル基、ピロリル基、オキ
サゾリル基、チアゾリル基、イミダゾリル基またはピラ
ゾリル基であり、Ｒ3 は、(i) 水素原子、(ii)ハロゲン
原子、(iii) Ｃ1 〜4 アルキル基または(iv)Ｃ1〜4 ア
ルコキシ基であり、Ｒ4 は、(i) 水素原子または(ii)Ｃ
1 〜4 アルキル基であり、Ｒ5 は、(i) ハロゲン原子で
置換されていてもよいＣ1 〜5 アルキル基、(ii)フェニ
ル基または(iii) チエニル基であり、Ｚは、(i) Ｃ
1 〜6 アルキレン基、(ii)Ｃ2 〜6 アルケニレン基また
は(iii) Ｃ3 〜6 アルキニレン基を表わす。ただし、Ｒ
1 およびＲ2 の一方が(i) ハロゲン原子、トリフルオロ
メチル基、Ｃ1 〜5 アルキル基またはＣ1 〜5 アルコキ
シ基で置換されているかまたは無置換のフェニル基、(i
i)無置換のピリジル基または(iii) 無置換のチエニル基
のばあい、他方が(i) ハロゲン原子、トリフルオロメチ
ル基、Ｃ1 〜5 アルキル基またはＣ1 〜5 アルコキシ基
で置換されているかまたは無置換のフェニル基、(ii)無
置換のピリジル基または(iii) 無置換のチエニル基であ
ることを除く）で示されるピペリジン誘導体またはその
薬理学的に許容される塩ならびに一般式(I)で示される
化合物の合成中間体として有用な化合物に関する。
【０００４】
【従来の技術】アレルギー性疾患の発症ないし増悪には
種々の要因が関与するが、その中でもとくに重要な役割
を演じているものにアレルギー反応にともなって遊離さ
れる化学伝達物質（ケミカルメディエーター）がある。
化学伝達物質の生成・遊離抑制剤、分解剤、拮抗剤など
が抗アレルギー薬として研究され臨床に応用されてい
る。
種々の要因が関与するが、その中でもとくに重要な役割
を演じているものにアレルギー反応にともなって遊離さ
れる化学伝達物質（ケミカルメディエーター）がある。
化学伝達物質の生成・遊離抑制剤、分解剤、拮抗剤など
が抗アレルギー薬として研究され臨床に応用されてい
る。
【０００５】抗アレルギー作用を有するピペリジン誘導
体は数多く見出されており、本発明の化合物と骨格の一
部が類似しているものとしては、たとえば、特開昭60-9
4962号公報、特開昭61-194068 号公報、特開平1-242574
号公報、特開平2-25465 号公報、特開平2-108689号公報
に開示された化合物があげられる。しかしながら、これ
らの化合物は分子中にスルホンアミド基を有するものは
なく、しかもこれらの薬理作用について、化学伝達物質
の遊離抑制作用を有するという記載はまったく見られな
い。
体は数多く見出されており、本発明の化合物と骨格の一
部が類似しているものとしては、たとえば、特開昭60-9
4962号公報、特開昭61-194068 号公報、特開平1-242574
号公報、特開平2-25465 号公報、特開平2-108689号公報
に開示された化合物があげられる。しかしながら、これ
らの化合物は分子中にスルホンアミド基を有するものは
なく、しかもこれらの薬理作用について、化学伝達物質
の遊離抑制作用を有するという記載はまったく見られな
い。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、化学
伝達物質の遊離抑制作用および抗ヒスタミン作用などを
有する新規化合物およびこれを有効成分とする抗アレル
ギー剤、また、前記新規化合物の合成中間体を提供する
ことにある。
伝達物質の遊離抑制作用および抗ヒスタミン作用などを
有する新規化合物およびこれを有効成分とする抗アレル
ギー剤、また、前記新規化合物の合成中間体を提供する
ことにある。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明者らは上記目的を
達成するために鋭意検討を重ねた結果、分子中にスルホ
ンアミド基を有するピペリジン誘導体が、化学伝達物質
の遊離抑制作用と抗ヒスタミン作用とをあわせ持つこと
を見出し、本発明を完成するにいたった。
達成するために鋭意検討を重ねた結果、分子中にスルホ
ンアミド基を有するピペリジン誘導体が、化学伝達物質
の遊離抑制作用と抗ヒスタミン作用とをあわせ持つこと
を見出し、本発明を完成するにいたった。
【０００８】すなわち、本発明は、一般式(I) ：
【０００９】
【化６】
【００１０】（式中、Ｒ1 およびＲ2 は同一または相異
なり、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、Ｃ1 〜5
アルキル基、Ｃ1 〜5 アルコキシ基、Ｃ1 〜5 アルコキ
シカルボニル基、トリー（Ｃ1 〜6 アルキル）シリル基
またはトリチル基で置換されていてもよいフェニル基、
ピリジル基、フリル基、チエニル基、ピロリル基、オキ
サゾリル基、チアゾリル基、イミダゾリル基またはピラ
ゾリル基であり、Ｒ3 は、(i) 水素原子、(ii)ハロゲン
原子、(iii) Ｃ1 〜4 アルキル基または(iv)Ｃ1〜4 ア
ルコキシ基であり、Ｒ4 は、(i) 水素原子または(ii)Ｃ
1 〜4 アルキル基であり、Ｒ5 は、(i) ハロゲン原子で
置換されていてもよいＣ1 〜5 アルキル基、(ii)フェニ
ル基または(iii) チエニル基であり、Ｚは、(i) Ｃ
1 〜6 アルキレン基、(ii)Ｃ2 〜6 アルケニレン基また
は(iii) Ｃ3 〜6 アルキニレン基を表わす。ただし、Ｒ
1 およびＲ2 の一方が(i) ハロゲン原子、トリフルオロ
メチル基、Ｃ1 〜5 アルキル基またはＣ1 〜5 アルコキ
シ基で置換されているかまたは無置換のフェニル基、(i
i)無置換のピリジル基または(iii) 無置換のチエニル基
のばあい、他方が(i) ハロゲン原子、トリフルオロメチ
ル基、Ｃ1 〜5 アルキル基またはＣ1 〜5 アルコキシ基
で置換されているかまたは無置換のフェニル基、(ii)無
置換のピリジル基または(iii) 無置換のチエニル基であ
ることを除く）で示されるピペリジン誘導体またはその
薬理学的に許容される塩に関する。
なり、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、Ｃ1 〜5
アルキル基、Ｃ1 〜5 アルコキシ基、Ｃ1 〜5 アルコキ
シカルボニル基、トリー（Ｃ1 〜6 アルキル）シリル基
またはトリチル基で置換されていてもよいフェニル基、
ピリジル基、フリル基、チエニル基、ピロリル基、オキ
サゾリル基、チアゾリル基、イミダゾリル基またはピラ
ゾリル基であり、Ｒ3 は、(i) 水素原子、(ii)ハロゲン
原子、(iii) Ｃ1 〜4 アルキル基または(iv)Ｃ1〜4 ア
ルコキシ基であり、Ｒ4 は、(i) 水素原子または(ii)Ｃ
1 〜4 アルキル基であり、Ｒ5 は、(i) ハロゲン原子で
置換されていてもよいＣ1 〜5 アルキル基、(ii)フェニ
ル基または(iii) チエニル基であり、Ｚは、(i) Ｃ
1 〜6 アルキレン基、(ii)Ｃ2 〜6 アルケニレン基また
は(iii) Ｃ3 〜6 アルキニレン基を表わす。ただし、Ｒ
1 およびＲ2 の一方が(i) ハロゲン原子、トリフルオロ
メチル基、Ｃ1 〜5 アルキル基またはＣ1 〜5 アルコキ
シ基で置換されているかまたは無置換のフェニル基、(i
i)無置換のピリジル基または(iii) 無置換のチエニル基
のばあい、他方が(i) ハロゲン原子、トリフルオロメチ
ル基、Ｃ1 〜5 アルキル基またはＣ1 〜5 アルコキシ基
で置換されているかまたは無置換のフェニル基、(ii)無
置換のピリジル基または(iii) 無置換のチエニル基であ
ることを除く）で示されるピペリジン誘導体またはその
薬理学的に許容される塩に関する。
【００１１】また本発明は、一般式(I) のピペリジン誘
導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とす
る抗アレルギー剤に関する。
導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とす
る抗アレルギー剤に関する。
【００１２】さらに、本発明は、一般式(II)：
【００１３】
【化７】
【００１４】（式中、Ｒ6 およびＲ7 は同一または相異
なり、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、Ｃ1 〜5
アルキル基、Ｃ1 〜5 アルコキシ基、Ｃ1 〜5 アルコキ
シカルボニル基、トリー（Ｃ1 〜6 アルキル）シリル基
またはトリチル基で置換されていてもよいフェニル基、
ピリジル基、フリル基、チエニル基、ピロリル基、オキ
サゾリル基、チアゾリル基、イミダゾリル基またはピラ
ゾリル基を表わす。ただし、Ｒ6 およびＲ7 の一方が
(i) ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、Ｃ1 〜5 ア
ルキル基またはＣ1 〜5 アルコキシ基で置換されている
かまたは無置換のフェニル基、(ii)無置換のピリジル基
または(iii) 無置換のチエニル基のばあい、他方が(i)
ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、Ｃ1 〜5 アルキ
ル基またはＣ1 〜5 アルコキシ基で置換されているかま
たは無置換のフェニル基、(ii)無置換のピリジル基また
は(iii) 無置換のチエニル基であることならびにＲ6 お
よびＲ7 の一方が無置換のフェニル基のばあい、他方が
無置換の2-フリル基であることを除く）で示される一般
式(I) で示されるピペリジン誘導体の中間体であるアセ
チル誘導体、一般式(III) ：
なり、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、Ｃ1 〜5
アルキル基、Ｃ1 〜5 アルコキシ基、Ｃ1 〜5 アルコキ
シカルボニル基、トリー（Ｃ1 〜6 アルキル）シリル基
またはトリチル基で置換されていてもよいフェニル基、
ピリジル基、フリル基、チエニル基、ピロリル基、オキ
サゾリル基、チアゾリル基、イミダゾリル基またはピラ
ゾリル基を表わす。ただし、Ｒ6 およびＲ7 の一方が
(i) ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、Ｃ1 〜5 ア
ルキル基またはＣ1 〜5 アルコキシ基で置換されている
かまたは無置換のフェニル基、(ii)無置換のピリジル基
または(iii) 無置換のチエニル基のばあい、他方が(i)
ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、Ｃ1 〜5 アルキ
ル基またはＣ1 〜5 アルコキシ基で置換されているかま
たは無置換のフェニル基、(ii)無置換のピリジル基また
は(iii) 無置換のチエニル基であることならびにＲ6 お
よびＲ7 の一方が無置換のフェニル基のばあい、他方が
無置換の2-フリル基であることを除く）で示される一般
式(I) で示されるピペリジン誘導体の中間体であるアセ
チル誘導体、一般式(III) ：
【００１５】
【化８】
【００１６】（式中、Ｒ1 およびＲ2 は同一または相異
なり、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、Ｃ1 〜5
アルキル基、Ｃ1 〜5 アルコキシ基、Ｃ1 〜5 アルコキ
シカルボニル基、トリー（Ｃ1 〜6 アルキル）シリル基
またはトリチル基で置換されていてもよいフェニル基、
ピリジル基、フリル基、チエニル基、ピロリル基、オキ
サゾリル基、チアゾリル基、イミダゾリル基またはピラ
ゾリル基であり、Ｒ3 は、(i) 水素原子、(ii)ハロゲン
原子、(iii) Ｃ1 〜4 アルキル基または(iv)Ｃ1〜4 ア
ルコキシ基であり、Ｚは、(i) Ｃ1 〜6 アルキレン基、
(ii)Ｃ2 〜6 アルケニレン基または(iii) Ｃ3 〜6 アル
キニレン基を表わす。ただし、Ｒ1 およびＲ2 の一方が
(i) ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、Ｃ1 〜5 ア
ルキル基またはＣ1 〜5 アルコキシ基で置換されている
かまたは無置換のフェニル基、(ii)無置換のピリジル基
または(iii) 無置換のチエニル基のばあい、他方が(i)
ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、Ｃ1 〜5 アルキ
ル基またはＣ1 〜5 アルコキシ基で置換されているかま
たは無置換のフェニル基、(ii)無置換のピリジル基また
は(iii) 無置換のチエニル基であることを除く）で示さ
れる一般式(I) で示されるピペリジン誘導体の中間体で
あるピペリジン誘導体および一般式(IV)：
なり、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、Ｃ1 〜5
アルキル基、Ｃ1 〜5 アルコキシ基、Ｃ1 〜5 アルコキ
シカルボニル基、トリー（Ｃ1 〜6 アルキル）シリル基
またはトリチル基で置換されていてもよいフェニル基、
ピリジル基、フリル基、チエニル基、ピロリル基、オキ
サゾリル基、チアゾリル基、イミダゾリル基またはピラ
ゾリル基であり、Ｒ3 は、(i) 水素原子、(ii)ハロゲン
原子、(iii) Ｃ1 〜4 アルキル基または(iv)Ｃ1〜4 ア
ルコキシ基であり、Ｚは、(i) Ｃ1 〜6 アルキレン基、
(ii)Ｃ2 〜6 アルケニレン基または(iii) Ｃ3 〜6 アル
キニレン基を表わす。ただし、Ｒ1 およびＲ2 の一方が
(i) ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、Ｃ1 〜5 ア
ルキル基またはＣ1 〜5 アルコキシ基で置換されている
かまたは無置換のフェニル基、(ii)無置換のピリジル基
または(iii) 無置換のチエニル基のばあい、他方が(i)
ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、Ｃ1 〜5 アルキ
ル基またはＣ1 〜5 アルコキシ基で置換されているかま
たは無置換のフェニル基、(ii)無置換のピリジル基また
は(iii) 無置換のチエニル基であることを除く）で示さ
れる一般式(I) で示されるピペリジン誘導体の中間体で
あるピペリジン誘導体および一般式(IV)：
【００１７】
【化９】
【００１８】（式中、Ｒ1 およびＲ2 は同一または相異
なり、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、Ｃ1 〜5
アルキル基、Ｃ1 〜5 アルコキシ基、Ｃ1 〜5 アルコキ
シカルボニル基、トリー（Ｃ1 〜6 アルキル）シリル基
またはトリチル基で置換されていてもよいフェニル基、
ピリジル基、フリル基、チエニル基、ピロリル基、オキ
サゾリル基、チアゾリル基、イミダゾリル基またはピラ
ゾリル基であり、Ｒ3 は、(i) 水素原子、(ii)ハロゲン
原子、(iii) Ｃ1 〜4 アルキル基または(iv)Ｃ１ 〜４
アルコキシ基であり、Ｚは、(i) Ｃ1 〜6 アルキレン
基、(ii)Ｃ2 〜6 アルケニレン基または(iii) Ｃ3 〜6
アルキニレン基を表わす。ただし、Ｒ1 およびＲ2 の一
方が(i) ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、Ｃ
1 〜5 アルキル基またはＣ1 〜5 アルコキシ基で置換さ
れているかまたは無置換のフェニル基、(ii)無置換のピ
リジル基または(iii) 無置換のチエニル基のばあい、他
方が(i) ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、Ｃ
1 〜5 アルキル基またはＣ1 〜5 アルコキシ基で置換さ
れているかまたは無置換のフェニル基、(ii)無置換のピ
リジル基または(iii) 無置換のチエニル基であることを
除く）で示される一般式(I) で示されるピペリジン誘導
体の中間体であるピペリジン誘導体に関する。
なり、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、Ｃ1 〜5
アルキル基、Ｃ1 〜5 アルコキシ基、Ｃ1 〜5 アルコキ
シカルボニル基、トリー（Ｃ1 〜6 アルキル）シリル基
またはトリチル基で置換されていてもよいフェニル基、
ピリジル基、フリル基、チエニル基、ピロリル基、オキ
サゾリル基、チアゾリル基、イミダゾリル基またはピラ
ゾリル基であり、Ｒ3 は、(i) 水素原子、(ii)ハロゲン
原子、(iii) Ｃ1 〜4 アルキル基または(iv)Ｃ１ 〜４
アルコキシ基であり、Ｚは、(i) Ｃ1 〜6 アルキレン
基、(ii)Ｃ2 〜6 アルケニレン基または(iii) Ｃ3 〜6
アルキニレン基を表わす。ただし、Ｒ1 およびＲ2 の一
方が(i) ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、Ｃ
1 〜5 アルキル基またはＣ1 〜5 アルコキシ基で置換さ
れているかまたは無置換のフェニル基、(ii)無置換のピ
リジル基または(iii) 無置換のチエニル基のばあい、他
方が(i) ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、Ｃ
1 〜5 アルキル基またはＣ1 〜5 アルコキシ基で置換さ
れているかまたは無置換のフェニル基、(ii)無置換のピ
リジル基または(iii) 無置換のチエニル基であることを
除く）で示される一般式(I) で示されるピペリジン誘導
体の中間体であるピペリジン誘導体に関する。
【００１９】
【実施例】まず本発明の一般式(I) 、(III) および(IV)
のピペリジン誘導体ならびに一般式(II)のアセチル誘導
体について説明する。
のピペリジン誘導体ならびに一般式(II)のアセチル誘導
体について説明する。
【００２０】上記一般式(I) 、(III) または(IV)におけ
るＲ1 およびＲ2 あるいは一般式(II)におけるＲ6 およ
びＲ7 で表わされるフェニル基、ピリジル基、フリル
基、チエニル基、ピロリル基、オキサゾリル基、チアゾ
リル基、イミダゾリル基またはピラゾリル基に置換され
うるハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ
素原子などが、Ｃ1 〜5 アルキル基としては、メチル、
エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブ
チル、tert- ブチル、n-ペンチル基などが、Ｃ1〜5 ア
ルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、n-プロポキ
シ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、イソブトキシ、n-ペ
ンチルオキシ基などが、Ｃ1 〜5 アルコキシカルボニル
基としては、メトキシカルボニル、エトキシカルボニ
ル、n-プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニ
ル、n-ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、
n-ペンチルオキシカルボニル基などが、トリー（Ｃ
1 〜6 アルキル）シリル基としては、トリエチルシリ
ル、トリイソプロピルシリル、メチルジイソプロピルシ
リル、メチルジ-tert-ブチルシリル、ジメチルイソプロ
ピルシリル、ジメチル-tert-ブチルシリル、ジメチルテ
キシルシリル基などがあげられる。また、Ｒ1 およびＲ
2 あるいはＲ6 およびＲ7 で表わされるピリジル基とし
ては、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル基などが、
フリル基としては、2-フリル、3-フリル基などが、チエ
ニル基としては、2-チエニル、3-チエニル基などが、ピ
ロリル基としては、2-ピロリル、3-ピロリル基などが、
オキサゾリル基としては、2-オキサゾリル、4-オキサゾ
リル、5-オキサゾリル基などが、チアゾリル基として
は、2-チアゾリル、4-チアゾリル、5-チアゾリル基など
が、イミダゾリル基としては、2-イミダゾリル、4-イミ
ダゾリル、5-イミダゾリル基などが、ピラゾリル基とし
ては、3-ピラゾリル、4-ピラゾリル、5-ピラゾリル基な
どがあげられる。
るＲ1 およびＲ2 あるいは一般式(II)におけるＲ6 およ
びＲ7 で表わされるフェニル基、ピリジル基、フリル
基、チエニル基、ピロリル基、オキサゾリル基、チアゾ
リル基、イミダゾリル基またはピラゾリル基に置換され
うるハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ
素原子などが、Ｃ1 〜5 アルキル基としては、メチル、
エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブ
チル、tert- ブチル、n-ペンチル基などが、Ｃ1〜5 ア
ルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、n-プロポキ
シ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、イソブトキシ、n-ペ
ンチルオキシ基などが、Ｃ1 〜5 アルコキシカルボニル
基としては、メトキシカルボニル、エトキシカルボニ
ル、n-プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニ
ル、n-ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、
n-ペンチルオキシカルボニル基などが、トリー（Ｃ
1 〜6 アルキル）シリル基としては、トリエチルシリ
ル、トリイソプロピルシリル、メチルジイソプロピルシ
リル、メチルジ-tert-ブチルシリル、ジメチルイソプロ
ピルシリル、ジメチル-tert-ブチルシリル、ジメチルテ
キシルシリル基などがあげられる。また、Ｒ1 およびＲ
2 あるいはＲ6 およびＲ7 で表わされるピリジル基とし
ては、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル基などが、
フリル基としては、2-フリル、3-フリル基などが、チエ
ニル基としては、2-チエニル、3-チエニル基などが、ピ
ロリル基としては、2-ピロリル、3-ピロリル基などが、
オキサゾリル基としては、2-オキサゾリル、4-オキサゾ
リル、5-オキサゾリル基などが、チアゾリル基として
は、2-チアゾリル、4-チアゾリル、5-チアゾリル基など
が、イミダゾリル基としては、2-イミダゾリル、4-イミ
ダゾリル、5-イミダゾリル基などが、ピラゾリル基とし
ては、3-ピラゾリル、4-ピラゾリル、5-ピラゾリル基な
どがあげられる。
【００２１】Ｒ3 は、水素原子；フッ素、塩素、臭素、
ヨウ素などのハロゲン原子；メチル、エチル、n-プロピ
ル、イソプロピル、ブチルなどのＣ1 〜4 アルキル基；
メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、
ブトキシなどのＣ1 〜4 アルコキシ基があげられる。
ヨウ素などのハロゲン原子；メチル、エチル、n-プロピ
ル、イソプロピル、ブチルなどのＣ1 〜4 アルキル基；
メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、
ブトキシなどのＣ1 〜4 アルコキシ基があげられる。
【００２２】Ｒ4 は、水素原子；メチル、エチル、n-プ
ロピル、イソプロピル、ブチルなどのＣ1 〜4 アルキル
基があげられる。
ロピル、イソプロピル、ブチルなどのＣ1 〜4 アルキル
基があげられる。
【００２３】Ｒ5 はたとえばメチル、エチル、n-プロピ
ル、イソプロピル、n-ブチル、n-ペンチル、フルオロメ
チル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロ
メチル、トリクロロメチル、2,2,2-トリフルオロエチ
ル、2-クロロエチルなどのハロゲン原子で置換されてい
てもよいＣ1 〜5 アルキル基；フェニル基；2-チエニ
ル、3-チエニルなどのチエニル基があげられる。Ｚはた
とえば、メチレン、エチレン、トリメチレン、1-メチル
エチレン、2-メチルエチレン、テトラメチレン、1-メチ
ルトリメチレン、2-メチルトリメチレン、3-メチルトリ
メチレン、1-エチルエチレン、ペンタメチレン、1-メチ
ルテトラメチレン、2-メチルテトラメチレン、3-メチル
テトラメチレン、4-メチルテトラメチレン、1,1-ジメチ
ルトリメチレン、ヘキサメチレンなどの直鎖状または分
枝鎖状のＣ1 〜6 アルキレン基、ビニレン、1-プロペニ
レン、1-ブテニレン、2-ブテニレン、2-メチルプロペ-1
- エニレン、3-メチルプロペ-1- エニレン、2-ペンテニ
レンなどの直鎖状または分枝鎖状のＣ2 〜6 アルケニレ
ン基、1-プロピニレン、1-ブチニレン、2-ブチニレン、
3-メチルプロピ-1- イニレン、2-ペンチニレンなどの直
鎖状または分枝鎖状のＣ3 〜6 アルキニレン基があげら
れる。
ル、イソプロピル、n-ブチル、n-ペンチル、フルオロメ
チル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロ
メチル、トリクロロメチル、2,2,2-トリフルオロエチ
ル、2-クロロエチルなどのハロゲン原子で置換されてい
てもよいＣ1 〜5 アルキル基；フェニル基；2-チエニ
ル、3-チエニルなどのチエニル基があげられる。Ｚはた
とえば、メチレン、エチレン、トリメチレン、1-メチル
エチレン、2-メチルエチレン、テトラメチレン、1-メチ
ルトリメチレン、2-メチルトリメチレン、3-メチルトリ
メチレン、1-エチルエチレン、ペンタメチレン、1-メチ
ルテトラメチレン、2-メチルテトラメチレン、3-メチル
テトラメチレン、4-メチルテトラメチレン、1,1-ジメチ
ルトリメチレン、ヘキサメチレンなどの直鎖状または分
枝鎖状のＣ1 〜6 アルキレン基、ビニレン、1-プロペニ
レン、1-ブテニレン、2-ブテニレン、2-メチルプロペ-1
- エニレン、3-メチルプロペ-1- エニレン、2-ペンテニ
レンなどの直鎖状または分枝鎖状のＣ2 〜6 アルケニレ
ン基、1-プロピニレン、1-ブチニレン、2-ブチニレン、
3-メチルプロピ-1- イニレン、2-ペンチニレンなどの直
鎖状または分枝鎖状のＣ3 〜6 アルキニレン基があげら
れる。
【００２４】一般式(I) 、(II)、(III) および(IV)の化
合物において１個またはそれ以上の不斉炭素が存在する
ばあいには、そのラセミ体、ジアステレオ異性体および
個々の光学異性体のいずれも本発明に包含されるもので
あり、また幾何異性体が存在するばあいには(E) 体、
(Z) 体およびその混合物のいずれも本発明に包含される
ものである。
合物において１個またはそれ以上の不斉炭素が存在する
ばあいには、そのラセミ体、ジアステレオ異性体および
個々の光学異性体のいずれも本発明に包含されるもので
あり、また幾何異性体が存在するばあいには(E) 体、
(Z) 体およびその混合物のいずれも本発明に包含される
ものである。
【００２５】一般式(I) で示される本発明のピペリジン
誘導体の具体例としては、一般式(I) 中のＲ1 、Ｒ2 、
Ｚ、Ｒ3 、Ｒ4 およびＲ5 がそれぞれ下記の表１に示す
基であるピペリジン誘導体があげられるが、本発明はこ
れらの例示化合物に限定されるものではない。
誘導体の具体例としては、一般式(I) 中のＲ1 、Ｒ2 、
Ｚ、Ｒ3 、Ｒ4 およびＲ5 がそれぞれ下記の表１に示す
基であるピペリジン誘導体があげられるが、本発明はこ
れらの例示化合物に限定されるものではない。
【００２６】
【表１】
【００２７】
【表２】
【００２８】
【表３】
【００２９】
【表４】
【００３０】
【表５】
【００３１】
【表６】
【００３２】
【表７】
【００３３】
【表８】
【００３４】
【表９】
【００３５】
【表１０】
【００３６】一般式(I) のピペリジン誘導体の薬理学的
に許容される塩も本発明に包含される。これらの塩とし
ては、フッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化
水素酸塩などのハロゲン化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸
塩、硫酸塩、リン酸塩、炭酸塩などの無機酸塩、メタン
スルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタ
ンスルホン酸塩などの低級アルキルスルホン酸塩、ベン
ゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩などのアリ
ールスルホン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、クエン酸
塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩などの有機酸
塩およびグリシン塩、アラニン塩、グルタミン酸塩、ア
スパラギン酸塩などのアミノ酸塩などがあげられる。
に許容される塩も本発明に包含される。これらの塩とし
ては、フッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化
水素酸塩などのハロゲン化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸
塩、硫酸塩、リン酸塩、炭酸塩などの無機酸塩、メタン
スルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタ
ンスルホン酸塩などの低級アルキルスルホン酸塩、ベン
ゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩などのアリ
ールスルホン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、クエン酸
塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩などの有機酸
塩およびグリシン塩、アラニン塩、グルタミン酸塩、ア
スパラギン酸塩などのアミノ酸塩などがあげられる。
【００３７】また、一般式(I) のＲ4 が水素のばあいナ
トリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩もあげら
れる。
トリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩もあげら
れる。
【００３８】一般式(II)で示される本発明のアセチル誘
導体の具体例としては、一般式(II)中のＲ6 およびＲ7
がそれぞれ下記の表２に示す基であるアセチル誘導体が
あげられるが、本発明はこれらの例示化合物に限定され
るものではない。
導体の具体例としては、一般式(II)中のＲ6 およびＲ7
がそれぞれ下記の表２に示す基であるアセチル誘導体が
あげられるが、本発明はこれらの例示化合物に限定され
るものではない。
【００３９】
【表１１】
【００４０】
【表１２】
【００４１】また一般式(III) および(IV)で示される本
発明のピペリジン誘導体の具体例としては、一般式(II
I) および(IV)中のＲ1 、Ｒ2 、ＺおよびＲ3 がそれぞ
れ下記の表３に示す基であるピペリジン誘導体があげら
れるが、本発明はこれらの例示化合物に限定されるもの
ではない。
発明のピペリジン誘導体の具体例としては、一般式(II
I) および(IV)中のＲ1 、Ｒ2 、ＺおよびＲ3 がそれぞ
れ下記の表３に示す基であるピペリジン誘導体があげら
れるが、本発明はこれらの例示化合物に限定されるもの
ではない。
【００４２】
【表１３】
【００４３】
【表１４】
【００４４】
【表１５】
【００４５】
【表１６】
【００４６】
【表１７】
【００４７】
【表１８】
【００４８】
【表１９】
【００４９】
【表２０】
【００５０】
【表２１】
【００５１】
【表２２】
【００５２】つぎに、本発明化合物の製造法を具体的に
示す。
示す。
【００５３】まず一般式(II)のアセチル誘導体の製造法
について説明する。一般式(II)のアセチル誘導体は、以
下に示す方法により製造することができる。
について説明する。一般式(II)のアセチル誘導体は、以
下に示す方法により製造することができる。
【００５４】
【化１０】
【００５５】（これらの式中、Ｒ6 およびＲ7 は前記と
同じ、Ｒ8 は塩素、臭素、ヨウ素または−ＯＣＯＣＨ3
を表わす。） 製法Ａ 一般式(V) で示される化合物と一般式(VI)で示される化
合物を塩基の存在下、不活性溶媒中で反応させることに
より、目的とする一般式(II)で示される化合物を製造す
ることができる。
同じ、Ｒ8 は塩素、臭素、ヨウ素または−ＯＣＯＣＨ3
を表わす。） 製法Ａ 一般式(V) で示される化合物と一般式(VI)で示される化
合物を塩基の存在下、不活性溶媒中で反応させることに
より、目的とする一般式(II)で示される化合物を製造す
ることができる。
【００５６】本反応で使用できる不活性溶媒としては、
この種の反応を著しく阻害しないものであればとくに限
定されないが、たとえばアセトン、メチルエチルケト
ン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、クロロホル
ム、1,2-ジクロロエタン、ベンゼン、ピリジンなどが好
ましい。
この種の反応を著しく阻害しないものであればとくに限
定されないが、たとえばアセトン、メチルエチルケト
ン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、クロロホル
ム、1,2-ジクロロエタン、ベンゼン、ピリジンなどが好
ましい。
【００５７】使用される塩基としては、通常、塩基とし
て作用するものであればとくに限定されないが、たとえ
ば、トリエチルアミン、ピリジンなどの第３級アミンの
有機塩基が好ましい。
て作用するものであればとくに限定されないが、たとえ
ば、トリエチルアミン、ピリジンなどの第３級アミンの
有機塩基が好ましい。
【００５８】本反応は一般式(V) で示される化合物１モ
ルに対して、一般式(VI)で示される化合物１〜20モル使
用する。
ルに対して、一般式(VI)で示される化合物１〜20モル使
用する。
【００５９】塩基の量は一般式(V) で示される化合物に
対して、等モル以上使用する。反応温度は通常、０〜12
0 ℃の範囲から、反応時間は数分〜24時間の範囲から適
宜選択すればよい。
対して、等モル以上使用する。反応温度は通常、０〜12
0 ℃の範囲から、反応時間は数分〜24時間の範囲から適
宜選択すればよい。
【００６０】上記の製法Ａで製造される目的化合物は、
常法により、単離、精製すればよいが、とくに精製する
ことなくつぎの反応に使用することもできる。
常法により、単離、精製すればよいが、とくに精製する
ことなくつぎの反応に使用することもできる。
【００６１】つぎに一般式(I) 、(III) および(IV)のピ
ペリジン誘導体の製造法について説明する。一般式(I)
、(III) および(IV)のピペリジン誘導体は、以下に示
す方法により製造することができる。
ペリジン誘導体の製造法について説明する。一般式(I)
、(III) および(IV)のピペリジン誘導体は、以下に示
す方法により製造することができる。
【００６２】
【化１１】
【００６３】（これらの式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ5
およびＺは前記と同じ、Ｒ4 はＣ1 〜 4 アルキル基、Ｘ
は塩素、臭素またはヨウ素、Ｙは塩素またはＲ5 −ＳＯ
2 −Ｏ−（式中、Ｒ5 は前記と同じ）であり、Ｒ9 およ
びＲ10は前記Ｒ1 およびＲ2 と同じ（ただし、Ｒ1 およ
びＲ2 中に
およびＺは前記と同じ、Ｒ4 はＣ1 〜 4 アルキル基、Ｘ
は塩素、臭素またはヨウ素、Ｙは塩素またはＲ5 −ＳＯ
2 −Ｏ−（式中、Ｒ5 は前記と同じ）であり、Ｒ9 およ
びＲ10は前記Ｒ1 およびＲ2 と同じ（ただし、Ｒ1 およ
びＲ2 中に
【００６４】
【化１２】
【００６５】部分を持つ基は除く）を表わす。）これら
の製法について以下にさらに詳細に説明する。
の製法について以下にさらに詳細に説明する。
【００６６】製法B-1 一般式(VII) で示される化合物と一般式(VIII)で示され
る化合物を塩基または酸の存在下、無溶媒または不活性
溶媒中で反応させることにより、目的とする一般式(II
I) で示される化合物を製造することができる。
る化合物を塩基または酸の存在下、無溶媒または不活性
溶媒中で反応させることにより、目的とする一般式(II
I) で示される化合物を製造することができる。
【００６７】本反応で使用できる不活性溶媒としては、
この種の反応を著しく阻害しないものであればとくに限
定されないが、たとえばアセトン、メチルエチルケト
ン、メチルイソブチルケトン、テトラヒドロフラン、ジ
クロロメタン、1,2-ジクロロエタン、ベンゼン、トルエ
ンなどが好ましい。
この種の反応を著しく阻害しないものであればとくに限
定されないが、たとえばアセトン、メチルエチルケト
ン、メチルイソブチルケトン、テトラヒドロフラン、ジ
クロロメタン、1,2-ジクロロエタン、ベンゼン、トルエ
ンなどが好ましい。
【００６８】使用される塩基としては、たとえば炭酸ナ
トリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水
素カリウムなどの無機塩基、トリエチルアミン、N,N-ジ
イソプロピルエチルアミン、ピリジンなどの第３級アミ
ンの有機塩基などが好ましい。また、一般式(VIII)で示
される化合物自体を塩基の代用として使用してもよい。
使用される酸としては、たとえば塩化アルミニウム、塩
化スズ、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル、p-トルエン
スルホン酸、D-カンファースルホン酸などが好ましい。
本反応において、塩基、酸のどちらを使用するかの選択
は、一般式(VII) の安定性および反応性により適宜選択
すればよい。
トリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水
素カリウムなどの無機塩基、トリエチルアミン、N,N-ジ
イソプロピルエチルアミン、ピリジンなどの第３級アミ
ンの有機塩基などが好ましい。また、一般式(VIII)で示
される化合物自体を塩基の代用として使用してもよい。
使用される酸としては、たとえば塩化アルミニウム、塩
化スズ、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル、p-トルエン
スルホン酸、D-カンファースルホン酸などが好ましい。
本反応において、塩基、酸のどちらを使用するかの選択
は、一般式(VII) の安定性および反応性により適宜選択
すればよい。
【００６９】本反応は一般式(VII) で示される化合物１
モルに対して、一般式(VIII)で示される化合物0.5 〜２
モル使用する。
モルに対して、一般式(VIII)で示される化合物0.5 〜２
モル使用する。
【００７０】塩基または酸の量は一般式(VII) で示され
る化合物１モルに対して、0.1 〜10モル使用する。
る化合物１モルに対して、0.1 〜10モル使用する。
【００７１】反応温度は室温〜150 ℃の範囲から、また
反応時間は0.5 〜100 時間の範囲から適宜選択すればよ
い。
反応時間は0.5 〜100 時間の範囲から適宜選択すればよ
い。
【００７２】製法B-2 一般式(IX)で示される化合物と一般式(X) で示される化
合物を塩基の存在下、不活性溶媒中で反応させることに
より、目的とする一般式(III) で示される化合物を製造
することができる。
合物を塩基の存在下、不活性溶媒中で反応させることに
より、目的とする一般式(III) で示される化合物を製造
することができる。
【００７３】本反応で使用できる不活性溶媒としては、
この種の反応を著しく阻害しないものであればとくに限
定されないが、たとえばメチルアルコール、エチルアル
コール、プロピルアルコール、アセトン、メチルエチル
ケトン、メチルイソブチルケトン、テトラヒドロフラ
ン、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、ベンゼン、
トルエン、ジメチルホルムアミドなどが好ましい。
この種の反応を著しく阻害しないものであればとくに限
定されないが、たとえばメチルアルコール、エチルアル
コール、プロピルアルコール、アセトン、メチルエチル
ケトン、メチルイソブチルケトン、テトラヒドロフラ
ン、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、ベンゼン、
トルエン、ジメチルホルムアミドなどが好ましい。
【００７４】使用される塩基としては、通常、塩基とし
て作用するものであればとくに限定されないが、たとえ
ば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウ
ム、炭酸水素カリウムなどの無機塩基、トリエチルアミ
ン、Ｎ，Ｎ- ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンな
どの第３級アミンの有機塩基などが好ましい。
て作用するものであればとくに限定されないが、たとえ
ば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウ
ム、炭酸水素カリウムなどの無機塩基、トリエチルアミ
ン、Ｎ，Ｎ- ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンな
どの第３級アミンの有機塩基などが好ましい。
【００７５】本反応は一般式(IX)で示される化合物１モ
ルに対して、一般式(X) で示される化合物0.5 〜２モル
使用する。
ルに対して、一般式(X) で示される化合物0.5 〜２モル
使用する。
【００７６】塩基の量は一般式(IX)で示される化合物１
モルに対して、等モル以上使用すればよく、通常１〜５
モル使用する。
モルに対して、等モル以上使用すればよく、通常１〜５
モル使用する。
【００７７】反応温度は室温〜溶媒の沸点の範囲から、
また反応時間は0.5 〜100 時間の範囲から適宜選択すれ
ばよい。
また反応時間は0.5 〜100 時間の範囲から適宜選択すれ
ばよい。
【００７８】製法B-1 またはB-2 でえられる一般式(II
I) で示される化合物において、Ｒ1またはＲ2 中に
I) で示される化合物において、Ｒ1またはＲ2 中に
【００７９】
【化１３】
【００８０】（式中、Ｒ11はトリー（Ｃ1 〜6 アルキ
ル）シリル基またはトリチル基を表わす）部分を持つば
あい、Ｒ11は保護基として存在するものである。このば
あい、脱保護をすることにより容易に
ル）シリル基またはトリチル基を表わす）部分を持つば
あい、Ｒ11は保護基として存在するものである。このば
あい、脱保護をすることにより容易に
【００８１】
【化１４】
【００８２】に変えることができる。保護基除去反応と
しては、保護基に応じて自体公知の方法を用いることが
できる。たとえばＲ11がトリー（Ｃ1 〜6 アルキル）シ
リル基のばあい、フッ化テトラn-ブチルアンモニウム、
フッ化カリウムまたはフッ化ナトリウムなどによる保護
基除去反応が用いられる。Ｒ11がトリチル基のばあい、
酸による保護基除去反応が用いられる。また、脱保護さ
れた
しては、保護基に応じて自体公知の方法を用いることが
できる。たとえばＲ11がトリー（Ｃ1 〜6 アルキル）シ
リル基のばあい、フッ化テトラn-ブチルアンモニウム、
フッ化カリウムまたはフッ化ナトリウムなどによる保護
基除去反応が用いられる。Ｒ11がトリチル基のばあい、
酸による保護基除去反応が用いられる。また、脱保護さ
れた
【００８３】
【化１５】
【００８４】部分は、アルキル化することにより容易に
【００８５】
【化１６】
【００８６】（式中、Ｒ12はＣ1 〜5 アルキル基を表わ
す）に変えることができる。アルキル化反応としては、
自体公知の方法を用いることができる。たとえば無機塩
基の存在下、Ｒ12−Ｘ（式中、Ｒ12およびＸは前記と同
じ）によるアルキル化反応が用いられる。
す）に変えることができる。アルキル化反応としては、
自体公知の方法を用いることができる。たとえば無機塩
基の存在下、Ｒ12−Ｘ（式中、Ｒ12およびＸは前記と同
じ）によるアルキル化反応が用いられる。
【００８７】製法Ｃ 一般式(III) で示される化合物を不活性溶媒中で還元反
応させることにより、目的とする一般式(IV)で示される
化合物を製造することができる。
応させることにより、目的とする一般式(IV)で示される
化合物を製造することができる。
【００８８】本反応は、ニトロ基をアミノ基に還元する
慣用の手段のいずれをも用いることができるが、錫、亜
鉛、鉄などの金属を用いて中性〜弱酸性で反応を行なう
のが好ましく、たとえば、亜鉛と塩化カルシウムあるい
は鉄と酢酸などの組合せを用いる方法があげられる。
慣用の手段のいずれをも用いることができるが、錫、亜
鉛、鉄などの金属を用いて中性〜弱酸性で反応を行なう
のが好ましく、たとえば、亜鉛と塩化カルシウムあるい
は鉄と酢酸などの組合せを用いる方法があげられる。
【００８９】本反応で使用できる不活性溶媒としては、
この種の反応を著しく阻害しないものであればとくに限
定されないが、たとえば水、メチルアルコール、エチル
アルコール、プロピルアルコール、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサンまたはこれらの有機溶媒と水の混合物な
どが好ましい。
この種の反応を著しく阻害しないものであればとくに限
定されないが、たとえば水、メチルアルコール、エチル
アルコール、プロピルアルコール、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサンまたはこれらの有機溶媒と水の混合物な
どが好ましい。
【００９０】反応温度は室温〜溶媒の沸点の範囲から、
また反応時間は0.5 〜10時間の範囲から適宜選択すれば
よい。
また反応時間は0.5 〜10時間の範囲から適宜選択すれば
よい。
【００９１】製法Ｄ 一般式(IV)で示される化合物と一般式(XI)で示される化
合物を塩基の存在下、不活性溶媒中で反応させることに
より、目的とする一般式(Ia)で示される化合物を製造す
ることができる。
合物を塩基の存在下、不活性溶媒中で反応させることに
より、目的とする一般式(Ia)で示される化合物を製造す
ることができる。
【００９２】本反応で使用できる不活性溶媒としては、
この種の反応を著しく阻害しないものであればとくに限
定されないが、たとえばアセトン、メチルエチルケト
ン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、クロロホル
ム、1,2-ジクロロエタン、ベンゼン、ピリジンなどが好
ましい。
この種の反応を著しく阻害しないものであればとくに限
定されないが、たとえばアセトン、メチルエチルケト
ン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、クロロホル
ム、1,2-ジクロロエタン、ベンゼン、ピリジンなどが好
ましい。
【００９３】使用される塩基としては、通常、塩基とし
て作用するものであればとくに限定されないが、たとえ
ば、トリエチルアミン、ピリジンなどの第３級アミンの
有機塩基が好ましい。
て作用するものであればとくに限定されないが、たとえ
ば、トリエチルアミン、ピリジンなどの第３級アミンの
有機塩基が好ましい。
【００９４】本反応は一般式(IV)で示される化合物１モ
ルに対して、一般式(XI)で示される化合物１〜1.5 モル
使用する。
ルに対して、一般式(XI)で示される化合物１〜1.5 モル
使用する。
【００９５】塩基の量は一般式(IV)で示される化合物に
対して、等モル以上使用する。反応温度は通常、冷却下
または室温で行われ、反応時間は数分〜10時間の範囲か
ら適宜選択すればよい。
対して、等モル以上使用する。反応温度は通常、冷却下
または室温で行われ、反応時間は数分〜10時間の範囲か
ら適宜選択すればよい。
【００９６】製法Ｅ 一般式(Ia)で示される化合物と一般式(XII) で示される
化合物を塩基の存在下、不活性溶媒中で反応させること
により、目的とする一般式(Ib)で示される化合物を製造
することができる。
化合物を塩基の存在下、不活性溶媒中で反応させること
により、目的とする一般式(Ib)で示される化合物を製造
することができる。
【００９７】本反応で使用できる不活性溶媒としては、
この種の反応を著しく阻害しないものであればとくに限
定されないが、たとえばメチルアルコール、エチルアル
コール、プロピルアルコール、テトラヒドロフラン、ジ
メチルホルムアミドなどが好ましい。
この種の反応を著しく阻害しないものであればとくに限
定されないが、たとえばメチルアルコール、エチルアル
コール、プロピルアルコール、テトラヒドロフラン、ジ
メチルホルムアミドなどが好ましい。
【００９８】使用される塩基としては、たとえば水素化
ナトリウム、ナトリウムアミドまたはナトリウム、カリ
ウムなどのアルカリ金属のアルコラートなどの無機塩基
が好ましい。
ナトリウム、ナトリウムアミドまたはナトリウム、カリ
ウムなどのアルカリ金属のアルコラートなどの無機塩基
が好ましい。
【００９９】本反応は一般式(Ia)で示される化合物１モ
ルに対して、一般式(XII) で示される化合物１〜２モル
を使用する。
ルに対して、一般式(XII) で示される化合物１〜２モル
を使用する。
【０１００】塩基の量は一般式(Ia)で示される化合物１
モルに対して、１〜1.5 モル使用する。
モルに対して、１〜1.5 モル使用する。
【０１０１】反応温度は０℃〜溶媒の沸点の範囲から、
また反応時間は0.5 〜10時間の範囲から適宜選択すれば
よい。
また反応時間は0.5 〜10時間の範囲から適宜選択すれば
よい。
【０１０２】製法ＤまたはＥでえられる一般式(Ia)また
は(Ib)で示される化合物において、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ9 ま
たはＲ10中に
は(Ib)で示される化合物において、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ9 ま
たはＲ10中に
【０１０３】
【化１７】
【０１０４】（式中、Ｒ11は前記と同じ）部分を持つば
あい、Ｒ11は保護基として存在するものである。このば
あい、脱保護することにより容易に
あい、Ｒ11は保護基として存在するものである。このば
あい、脱保護することにより容易に
【０１０５】
【化１８】
【０１０６】に変えることができる。保護基除去反応と
しては、製法B-2 の説明において例示した方法と実質的
に同一の条件下に行うことができる。
しては、製法B-2 の説明において例示した方法と実質的
に同一の条件下に行うことができる。
【０１０７】上記の製法B-1 〜Ｅで製造される目的化合
物は、いずれも常法により、単離、精製すればよい。
物は、いずれも常法により、単離、精製すればよい。
【０１０８】このようにしてえられる一般式(I) のピペ
リジン誘導体は、アレルギー反応による化学伝達物質の
遊離抑制作用と抗ヒスタミン作用を合わせ持つため、す
ぐれた抗アレルギー作用を有しており、アレルギー性の
喘息、皮膚炎、鼻炎、胃腸炎などの各種アレルギー性疾
患の予防および治療にすぐれた効果を示す。また、心筋
保護作用をも有する。
リジン誘導体は、アレルギー反応による化学伝達物質の
遊離抑制作用と抗ヒスタミン作用を合わせ持つため、す
ぐれた抗アレルギー作用を有しており、アレルギー性の
喘息、皮膚炎、鼻炎、胃腸炎などの各種アレルギー性疾
患の予防および治療にすぐれた効果を示す。また、心筋
保護作用をも有する。
【０１０９】本発明のピペリジン誘導体はそれ自体単独
あるいは公知の製剤方法を利用して各種の剤形にして用
いることができる。たとえば錠剤、カプセル剤、顆粒
剤、散剤、シロップ剤などの経口剤や、注射剤、点鼻
剤、点眼剤、軟膏剤、坐剤などの非経口剤に用いること
ができる。
あるいは公知の製剤方法を利用して各種の剤形にして用
いることができる。たとえば錠剤、カプセル剤、顆粒
剤、散剤、シロップ剤などの経口剤や、注射剤、点鼻
剤、点眼剤、軟膏剤、坐剤などの非経口剤に用いること
ができる。
【０１１０】投与量は患者の症状、年齢、体重、治療効
果、投与方法、投与期間により異なるが、通常経口投与
のばあい成人１日当り、0.1 〜200mg の投与範囲で投与
するのが好適である。
果、投与方法、投与期間により異なるが、通常経口投与
のばあい成人１日当り、0.1 〜200mg の投与範囲で投与
するのが好適である。
【０１１１】以下に実施例をあげて本発明の化合物およ
び製造法をさらに詳しく説明するが本発明はかかる実施
例のみに限定されるものではない。
び製造法をさらに詳しく説明するが本発明はかかる実施
例のみに限定されるものではない。
【０１１２】実施例１ 3-フリル- フェニルメチルアセテートの製造
【０１１３】
【化１９】
【０１１４】3-フリル- フェニルメタノール1.74ｇをピ
リジン７mlに溶解し、室温にて、無水酢酸3.48ｇを加え
て、２時間撹拌した。反応液を減圧乾固して標題化合物
2.12ｇをえた。
リジン７mlに溶解し、室温にて、無水酢酸3.48ｇを加え
て、２時間撹拌した。反応液を減圧乾固して標題化合物
2.12ｇをえた。
【０１１５】実施例２ （5-メトキシカルボニル-2- フリル）- フェニルメチル
アセテートの製造
アセテートの製造
【０１１６】
【化２０】
【０１１７】（5-メトキシカルボニル-2- フリル）- フ
ェニルメタノール4.64ｇおよびトリエチルアミン2.23ｇ
をジクロロメタン30mlに溶解し、10℃以下で撹拌しなが
ら、塩化アセチル1.73ｇをジクロロメタン15mlに溶解し
た溶液を滴下した。室温で１時間撹拌した後、反応液を
炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄し、脱水後、
減圧下に溶媒を留去して標題化合物5.04ｇをえた。
ェニルメタノール4.64ｇおよびトリエチルアミン2.23ｇ
をジクロロメタン30mlに溶解し、10℃以下で撹拌しなが
ら、塩化アセチル1.73ｇをジクロロメタン15mlに溶解し
た溶液を滴下した。室温で１時間撹拌した後、反応液を
炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄し、脱水後、
減圧下に溶媒を留去して標題化合物5.04ｇをえた。
【０１１８】実施例３〜11 実施例１と同様にして、相当するアルコールを用いて表
４に示す化合物をえた。
４に示す化合物をえた。
【０１１９】
【表２３】
【０１２０】
【表２４】
【０１２１】
【表２５】
【０１２２】実施例12 4-［（5-メチル-2- チエニル）-3- チエニルメトキシ］
-1- ［3-（2-メタンスルホニルアミノフェノキシ）プロ
ピル］ピペリジンの製造
-1- ［3-（2-メタンスルホニルアミノフェノキシ）プロ
ピル］ピペリジンの製造
【０１２３】
【化２１】
【０１２４】(a) 実施例４でえられた（5-メチル-2- チ
エニル）-3- チエニルメチルアセテート1.00ｇ、4-ヒド
ロキシ-1-[3-（2-ニトロフェノキシ）プロピル］ピペリ
ジン1.10ｇおよびN,N-ジイソプロピルエチルアミン0.62
ｇを1,2-ジクロロエタン６mlに溶解し、撹拌下、12時間
加熱還流した。反応液を減圧乾固し、残留物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル- エタ
ノール- ジクロロメタン（３：２：２）で溶出して油状
の4-［（5-メチル-2- チエニル）-3- チエニルメトキ
シ］-1- ［3-（2-ニトロフェノキシ）プロピル］ピペリ
ジン1.21ｇをえた。
エニル）-3- チエニルメチルアセテート1.00ｇ、4-ヒド
ロキシ-1-[3-（2-ニトロフェノキシ）プロピル］ピペリ
ジン1.10ｇおよびN,N-ジイソプロピルエチルアミン0.62
ｇを1,2-ジクロロエタン６mlに溶解し、撹拌下、12時間
加熱還流した。反応液を減圧乾固し、残留物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル- エタ
ノール- ジクロロメタン（３：２：２）で溶出して油状
の4-［（5-メチル-2- チエニル）-3- チエニルメトキ
シ］-1- ［3-（2-ニトロフェノキシ）プロピル］ピペリ
ジン1.21ｇをえた。
【０１２５】1Ｈ- ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ値：1.55〜
2.10(6H,m)、2.25(2H,m)、2.44(3H,s)、2.57(2H,t)、2.
79(2H,m)、3.53(1H,m)、4.17(2H,t)、5.72(1H,s)、6.57
(1H,dd) 、6.65(1H,d)、6.93〜7.12(3H,m)、7.21(1H,
d)、7.28(1H,dd) 、7.51(1H,td) 、7.82(1H,dd) (b) 上記(a) でえられたニトロ体1.00ｇ、亜鉛末2.76
ｇ、塩化カルシウム0.42ｇ、エタノール30mlおよび水８
mlの混合物を撹拌下、３時間加熱還流した。濾過後、濾
液を濃縮し、水を加えて酢酸エチル抽出を行ない有機層
を水洗後脱水した。減圧下に溶媒を留去して4-［（5-メ
チル-2- チエニル）-3- チエニルメトキシ］-1- ［3-
（2-アミノフェノキシ）プロピル］ピペリジン0.84ｇを
えた。
2.10(6H,m)、2.25(2H,m)、2.44(3H,s)、2.57(2H,t)、2.
79(2H,m)、3.53(1H,m)、4.17(2H,t)、5.72(1H,s)、6.57
(1H,dd) 、6.65(1H,d)、6.93〜7.12(3H,m)、7.21(1H,
d)、7.28(1H,dd) 、7.51(1H,td) 、7.82(1H,dd) (b) 上記(a) でえられたニトロ体1.00ｇ、亜鉛末2.76
ｇ、塩化カルシウム0.42ｇ、エタノール30mlおよび水８
mlの混合物を撹拌下、３時間加熱還流した。濾過後、濾
液を濃縮し、水を加えて酢酸エチル抽出を行ない有機層
を水洗後脱水した。減圧下に溶媒を留去して4-［（5-メ
チル-2- チエニル）-3- チエニルメトキシ］-1- ［3-
（2-アミノフェノキシ）プロピル］ピペリジン0.84ｇを
えた。
【０１２６】1Ｈ- ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ値：1.60〜
2.12(6H,m)、2.25(2H,m)、2.44(3H,s)、2.55(2H,t)、2.
78(2H,m)、3.54(1H,m)、3.83(2H,br s) 、4.03(2H,t)、
5.72(1H,s)、6.57(1H,dd) 、6.61〜6.83(5H,m)、7.06(1
H,dd) 、7.16〜7.32(2H,m) (c) 上記(b) でえられたアミノ体0.80ｇおよびピリジン
0.43ｇをジクロロメタン10mlに溶解し、水冷下、メタン
スルホニルクロリド0.33ｇを滴下し、１時間撹拌した。
反応液を氷水中へ注ぎ、炭酸ナトリウム水溶液を加えた
後、酢酸エチルで抽出し、水洗後脱水し、減圧下に溶媒
を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーに付し、酢酸エチル- エタノール- ジクロロメタン
（３：２：１）で溶出して標題化合物0.71ｇをえた。
2.12(6H,m)、2.25(2H,m)、2.44(3H,s)、2.55(2H,t)、2.
78(2H,m)、3.54(1H,m)、3.83(2H,br s) 、4.03(2H,t)、
5.72(1H,s)、6.57(1H,dd) 、6.61〜6.83(5H,m)、7.06(1
H,dd) 、7.16〜7.32(2H,m) (c) 上記(b) でえられたアミノ体0.80ｇおよびピリジン
0.43ｇをジクロロメタン10mlに溶解し、水冷下、メタン
スルホニルクロリド0.33ｇを滴下し、１時間撹拌した。
反応液を氷水中へ注ぎ、炭酸ナトリウム水溶液を加えた
後、酢酸エチルで抽出し、水洗後脱水し、減圧下に溶媒
を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーに付し、酢酸エチル- エタノール- ジクロロメタン
（３：２：１）で溶出して標題化合物0.71ｇをえた。
【０１２７】1Ｈ- ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ値：1.62〜
1.80(2H,m)、1.82〜2.05(4H,m)、2.22(2H,m)、2.44(3H,
s)、2.50(2H,t)、2.75(2H,m)、2.95(3H,s)、3.53(1H,
m)、4.09(2H,t)、5.72(1H,s)、6.57(1H,dd) 、6.65(1H,
d)、6.89〜7.30(6H,m)、７．５２（１Ｈ，ｄｄ） 実施例１３ ４−［（1-メチル-2- ピロリル）- フェニルメトキシ］
-1- ［3-（2-メタンスルホニルアミノフェノキシ）プロ
ピル］ピペリジンの製造
1.80(2H,m)、1.82〜2.05(4H,m)、2.22(2H,m)、2.44(3H,
s)、2.50(2H,t)、2.75(2H,m)、2.95(3H,s)、3.53(1H,
m)、4.09(2H,t)、5.72(1H,s)、6.57(1H,dd) 、6.65(1H,
d)、6.89〜7.30(6H,m)、７．５２（１Ｈ，ｄｄ） 実施例１３ ４−［（1-メチル-2- ピロリル）- フェニルメトキシ］
-1- ［3-（2-メタンスルホニルアミノフェノキシ）プロ
ピル］ピペリジンの製造
【０１２８】
【化２２】
【０１２９】(a) 実施例６でえられた（1-メチル-2- ピ
ロリル）- フェニルメチルアセテート5.20ｇ、4-ヒドロ
キシ-1- ［3-（2-ニトロフェノキシ）プロピル］ピペリ
ジン4.85ｇおよびN,N-ジイソプロピルエチルアミン2.91
ｇをメチルイソブチルケトン20mlに溶解し、撹拌下、２
時間加熱還流した。反応液を減圧乾固し、残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル-
エタノール- ジクロロメタン（４：３：３）で溶出して
油状の4-［（1-メチル-2- ピロリル）- フェニルメトキ
シ］-1- ［3-（2-ニトロフェノキシ）プロピル］ピペリ
ジン5.43ｇをえた。
ロリル）- フェニルメチルアセテート5.20ｇ、4-ヒドロ
キシ-1- ［3-（2-ニトロフェノキシ）プロピル］ピペリ
ジン4.85ｇおよびN,N-ジイソプロピルエチルアミン2.91
ｇをメチルイソブチルケトン20mlに溶解し、撹拌下、２
時間加熱還流した。反応液を減圧乾固し、残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル-
エタノール- ジクロロメタン（４：３：３）で溶出して
油状の4-［（1-メチル-2- ピロリル）- フェニルメトキ
シ］-1- ［3-（2-ニトロフェノキシ）プロピル］ピペリ
ジン5.43ｇをえた。
【０１３０】1Ｈ- ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ値：1.59〜
1.78(2H,m)、1.80〜2.21(6H,m)、2.53(2H,t)、2.80(2H,
m)、3.45(1H,m)、3.52(3H,s)、4.16(2H,t)、5.59(1H,
s)、5.79(1H,dd) 、6.00(1H,dd) 、6.59(1H,t)、7.00(1
H,td) 、7.08(1H,dd) 、7.25〜7.40(5H,m)、7.50(1H,t
d) 、7.81(1H,dd) (b) 上記(a) でえられたニトロ体を用いて、実施例12
(b) と同様の方法で4-［（1-メチル-2- ピロリル）- フ
ェニルメトキシ］-1- ［3-（2-アミノフェノキシ）プロ
ピル］ピペリジンをえた。
1.78(2H,m)、1.80〜2.21(6H,m)、2.53(2H,t)、2.80(2H,
m)、3.45(1H,m)、3.52(3H,s)、4.16(2H,t)、5.59(1H,
s)、5.79(1H,dd) 、6.00(1H,dd) 、6.59(1H,t)、7.00(1
H,td) 、7.08(1H,dd) 、7.25〜7.40(5H,m)、7.50(1H,t
d) 、7.81(1H,dd) (b) 上記(a) でえられたニトロ体を用いて、実施例12
(b) と同様の方法で4-［（1-メチル-2- ピロリル）- フ
ェニルメトキシ］-1- ［3-（2-アミノフェノキシ）プロ
ピル］ピペリジンをえた。
【０１３１】1Ｈ- ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ値：1.61〜
1.79(2H,m)、1.81〜2.19(6H,m)、2.51(2H,t)、2.80(2H,
m)、3.45(1H,m)、3.52(3H,s)、3.82(2H,br s) 、4.02(2
H,t)、5.59(1H,s)、5.79(1H,dd) 、6.00(1H,dd) 、6.59
(1H,t)、6.64〜6.82(4H,m)、7.25〜7.41(5H,m) (c) 上記(b) でえられたアミノ体を用いて、実施例12
(c) と同様の方法で標題化合物をえた。
1.79(2H,m)、1.81〜2.19(6H,m)、2.51(2H,t)、2.80(2H,
m)、3.45(1H,m)、3.52(3H,s)、3.82(2H,br s) 、4.02(2
H,t)、5.59(1H,s)、5.79(1H,dd) 、6.00(1H,dd) 、6.59
(1H,t)、6.64〜6.82(4H,m)、7.25〜7.41(5H,m) (c) 上記(b) でえられたアミノ体を用いて、実施例12
(c) と同様の方法で標題化合物をえた。
【０１３２】1Ｈ- ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ値：1.62〜
1.81(2H,m)、1.83〜2.07(4H,m)、2.19(2H,m)、2.52(2H,
t)、2.80(2H,m)、2.95(3H,s)、3.49(1H,m)、3.52(3H,
s)、4.09(2H,t)、5.59(1H,s)、5.81(1H,dd) 、6.01(1H,
dd) 、6.59(1H,t)、6.89〜7.02(2H,m)、7.11(1H,td) 、
7.26〜7.40(5H,m)、7.51(1H,dd) 実施例14 4-（フェニル-3- ピロリルメトキシ）-1- ［3-（2-メタ
ンスルホニルアミノフェノキシ）プロピル］ピペリジン
の製造
1.81(2H,m)、1.83〜2.07(4H,m)、2.19(2H,m)、2.52(2H,
t)、2.80(2H,m)、2.95(3H,s)、3.49(1H,m)、3.52(3H,
s)、4.09(2H,t)、5.59(1H,s)、5.81(1H,dd) 、6.01(1H,
dd) 、6.59(1H,t)、6.89〜7.02(2H,m)、7.11(1H,td) 、
7.26〜7.40(5H,m)、7.51(1H,dd) 実施例14 4-（フェニル-3- ピロリルメトキシ）-1- ［3-（2-メタ
ンスルホニルアミノフェノキシ）プロピル］ピペリジン
の製造
【０１３３】
【化２３】
【０１３４】(a) 実施例７でえられたフェニル- （1-ト
リイソプロピルシリル-3- ピロリル）メチルアセテート
と4-ヒドロキシ-1- ［3-（2-ニトロフェノキシ）プロピ
ル］ピペリジンを用いて、実施例13(a) と同様の方法で
油状の4-［フェニル- （1-トリイソプロピルシリル-3-
ピロリル）メトキシ］-1- ［3-（2-ニトロフェノキシ）
プロピル］ピペリジンをえた。
リイソプロピルシリル-3- ピロリル）メチルアセテート
と4-ヒドロキシ-1- ［3-（2-ニトロフェノキシ）プロピ
ル］ピペリジンを用いて、実施例13(a) と同様の方法で
油状の4-［フェニル- （1-トリイソプロピルシリル-3-
ピロリル）メトキシ］-1- ［3-（2-ニトロフェノキシ）
プロピル］ピペリジンをえた。
【０１３５】1Ｈ- ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ値：1.06(18
H,d) 、1.39(3H,m)、1.50〜1.80(2H,m)、1.88(2H,m)、
2.02(2H,m)、2.15(2H,m)、2.54(2H,t)、2.80(2H,m)、3.
46(1H,m)、4.17(2H,t)、5.52(1H,s)、6.19(1H,dd) 、6.
51(1H,s)、6.71(1H,t)、7.00(1H,td) 、7.09(1H,dd)、
7.20〜7.55(6H,m)、7.81(1H,dd) (b) 上記(a) でえられたニトロ体5.92ｇをテトラヒドロ
フラン50mlに溶解し、室温にて、フッ化テトラn-ブチル
アンモニウム2.62ｇをテトラヒドロフラン10mlに溶解し
た溶液を滴下し、５分間撹拌した。酢酸エチルを加えて
有機層を水洗後脱水し、減圧下に溶媒を留去して油状の
4-（フェニル-3- ピロリルメトキシ）-1-［3-（2-ニト
ロフェノキシ）プロピル］ピペリジン4.13ｇをえた。
H,d) 、1.39(3H,m)、1.50〜1.80(2H,m)、1.88(2H,m)、
2.02(2H,m)、2.15(2H,m)、2.54(2H,t)、2.80(2H,m)、3.
46(1H,m)、4.17(2H,t)、5.52(1H,s)、6.19(1H,dd) 、6.
51(1H,s)、6.71(1H,t)、7.00(1H,td) 、7.09(1H,dd)、
7.20〜7.55(6H,m)、7.81(1H,dd) (b) 上記(a) でえられたニトロ体5.92ｇをテトラヒドロ
フラン50mlに溶解し、室温にて、フッ化テトラn-ブチル
アンモニウム2.62ｇをテトラヒドロフラン10mlに溶解し
た溶液を滴下し、５分間撹拌した。酢酸エチルを加えて
有機層を水洗後脱水し、減圧下に溶媒を留去して油状の
4-（フェニル-3- ピロリルメトキシ）-1-［3-（2-ニト
ロフェノキシ）プロピル］ピペリジン4.13ｇをえた。
【０１３６】(c) 上記(b) でえられたニトロ体を用い
て、実施例12(b) と同様の方法で4-（フェニル-3- ピロ
リルメトキシ）-1- ［3-（2-アミノフェノキシ）プロピ
ル］ピペリジンをえた。
て、実施例12(b) と同様の方法で4-（フェニル-3- ピロ
リルメトキシ）-1- ［3-（2-アミノフェノキシ）プロピ
ル］ピペリジンをえた。
【０１３７】(d) 上記(c) でえられたアミノ体を用い
て、実施例12(c) と同様の方法で標題化合物をえた。
て、実施例12(c) と同様の方法で標題化合物をえた。
【０１３８】1Ｈ- ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ値：1.68〜
2.16(6H,m)、2.33(2H,m)、2.60(2H,m)、2.84(2H,m)、2.
97(3H,s)、3.53(1H,m)、4.10(2H,t)、5.51(1H,s)、6.14
(1H,dd) 、6.53(1H,d)、6.73(1H,dd)、6.89〜7.02(2H,
m)、7.11(1H,td) 、7.25〜7.43(5H,m)、7.51(1H,dd) 、
8.10(1H,br s) 実施例15 4-［（1-メチル-3- ピロリル）- フェニルメトキシ］-1
- ［3-（2-メタンスルホニルアミノフェノキシ）プロピ
ル］ピペリジンの製造
2.16(6H,m)、2.33(2H,m)、2.60(2H,m)、2.84(2H,m)、2.
97(3H,s)、3.53(1H,m)、4.10(2H,t)、5.51(1H,s)、6.14
(1H,dd) 、6.53(1H,d)、6.73(1H,dd)、6.89〜7.02(2H,
m)、7.11(1H,td) 、7.25〜7.43(5H,m)、7.51(1H,dd) 、
8.10(1H,br s) 実施例15 4-［（1-メチル-3- ピロリル）- フェニルメトキシ］-1
- ［3-（2-メタンスルホニルアミノフェノキシ）プロピ
ル］ピペリジンの製造
【０１３９】
【化２４】
【０１４０】(a) 実施例14(b) でえられた4-（フェニル
-3- ピロリルメトキシ）-1- ［3-（2-ニトロフェノキ
シ）プロピル］ピペリジン1.00ｇを無水N,N-ジメチルホ
ルムアミド10mlに溶解し、アルゴン雰囲気下、-10 ℃で
水素化カリウム0.19ｇを加えて３分間撹拌した。つい
で、ヨウ化メチル0.49ｇを滴下し、さらに15分間撹拌し
た。反応液にエチルエール10mlを加え、ついでエタノー
ル３mlを滴下した後、反応液を水中へ注ぎ、酢酸エチル
で抽出し、水洗後脱水し、減圧下に溶媒を留去した。残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢
酸エチル- エタノール- ジクロロメタン（１：１：１）
で溶出して油状の4-［（1-メチル-3- ピロリル）- フェ
ニルメトキシ］-1- ［3-（2-ニトロフェノキシ）プロピ
ル］ピペリジン0.92ｇをえた。
-3- ピロリルメトキシ）-1- ［3-（2-ニトロフェノキ
シ）プロピル］ピペリジン1.00ｇを無水N,N-ジメチルホ
ルムアミド10mlに溶解し、アルゴン雰囲気下、-10 ℃で
水素化カリウム0.19ｇを加えて３分間撹拌した。つい
で、ヨウ化メチル0.49ｇを滴下し、さらに15分間撹拌し
た。反応液にエチルエール10mlを加え、ついでエタノー
ル３mlを滴下した後、反応液を水中へ注ぎ、酢酸エチル
で抽出し、水洗後脱水し、減圧下に溶媒を留去した。残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢
酸エチル- エタノール- ジクロロメタン（１：１：１）
で溶出して油状の4-［（1-メチル-3- ピロリル）- フェ
ニルメトキシ］-1- ［3-（2-ニトロフェノキシ）プロピ
ル］ピペリジン0.92ｇをえた。
【０１４１】1Ｈ- ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ値：1.60〜
2.35(8H,m)、2.63(2H,m)、2.87(2H,m)、3.50(1H,m)、3.
56(3H,s)、4.18(2H,t)、5.46(1H,s)、6.02(1H,t)、6.31
(1H,s)、6.51(1H,t)、7.01(1H,t)、7.09(1H,d)、7.25〜
7.43(5H,m)、7.51(1H,ddd)、7.82(1H,dd) (b) 上記(a) でえられたニトロ体を用いて、実施例12
(b) と同様の方法で4-［（1-メチル-3- ピロリル）- フ
ェニルメトキシ］-1- ［3-（2-アミノフェノキシ）プロ
ピル］ピペリジンをえた。
2.35(8H,m)、2.63(2H,m)、2.87(2H,m)、3.50(1H,m)、3.
56(3H,s)、4.18(2H,t)、5.46(1H,s)、6.02(1H,t)、6.31
(1H,s)、6.51(1H,t)、7.01(1H,t)、7.09(1H,d)、7.25〜
7.43(5H,m)、7.51(1H,ddd)、7.82(1H,dd) (b) 上記(a) でえられたニトロ体を用いて、実施例12
(b) と同様の方法で4-［（1-メチル-3- ピロリル）- フ
ェニルメトキシ］-1- ［3-（2-アミノフェノキシ）プロ
ピル］ピペリジンをえた。
【０１４２】1Ｈ- ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ値：1.60〜
2.40(8H,m)、2.60(2H,m)、2.85(2H,m)、3.50(1H,m)、3.
56(3H,s)、3.82(2H,br s) 、4.03(2H,t)、5.46(1H,s)、
6.02(1H,t)、6.30(1H,s)、6.51(1H,t)、6.68〜6.82(4H,
m)、7.22〜7.43(5H,m) (c) 上記(b) でえられたアミノ体を用いて、実施例12
(c) と同様の方法で標題化合物をえた。
2.40(8H,m)、2.60(2H,m)、2.85(2H,m)、3.50(1H,m)、3.
56(3H,s)、3.82(2H,br s) 、4.03(2H,t)、5.46(1H,s)、
6.02(1H,t)、6.30(1H,s)、6.51(1H,t)、6.68〜6.82(4H,
m)、7.22〜7.43(5H,m) (c) 上記(b) でえられたアミノ体を用いて、実施例12
(c) と同様の方法で標題化合物をえた。
【０１４３】1Ｈ- ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ値：1.62〜
2.40(8H,m)、2.57(2H,m)、2.83(2H,m)、2.96(3H,s)、3.
50(1H,m)、3.56(3H,s)、4.10(2H,t)、5.46(1H,s)、6.02
(1H,dd) 、6.30(1H,t)、6.51(1H,t)、6.90〜7.00(2H,
m)、7.11(1H,td) 、7.23〜7.43(5H,m)、7.51(1H,dd) 実施例16 4-［（1-エチル-3- ピロリル）- フェニルメトキシ］-1
- ［3-（2-メタンスルホニルアミノフェノキシ）プロピ
ル］ピペリジンの製造
2.40(8H,m)、2.57(2H,m)、2.83(2H,m)、2.96(3H,s)、3.
50(1H,m)、3.56(3H,s)、4.10(2H,t)、5.46(1H,s)、6.02
(1H,dd) 、6.30(1H,t)、6.51(1H,t)、6.90〜7.00(2H,
m)、7.11(1H,td) 、7.23〜7.43(5H,m)、7.51(1H,dd) 実施例16 4-［（1-エチル-3- ピロリル）- フェニルメトキシ］-1
- ［3-（2-メタンスルホニルアミノフェノキシ）プロピ
ル］ピペリジンの製造
【０１４４】
【化２５】
【０１４５】(a) 実施例14(b) でえられた4-（フェニル
-3- ピロリルメトキシ）-1- ［3-（2-ニトロフェノキ
シ）プロピル］ピペリジンとヨウ化エチルを用いて、実
施例15(a) と同様の方法で油状の4-［（1-エチル-3- ピ
ロリル）- フェニルメトキシ］-1- ［3-（2-ニトロフェ
ノキシ）プロピル］ピペリジンをえた。
-3- ピロリルメトキシ）-1- ［3-（2-ニトロフェノキ
シ）プロピル］ピペリジンとヨウ化エチルを用いて、実
施例15(a) と同様の方法で油状の4-［（1-エチル-3- ピ
ロリル）- フェニルメトキシ］-1- ［3-（2-ニトロフェ
ノキシ）プロピル］ピペリジンをえた。
【０１４６】1Ｈ- ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ値：1.36(3
H,t)、1.60〜2.28(8H,m)、2.55(2H,t)、2.82(2H,m)、3.
44(1H,m)、3.82(2H,q)、4.17(2H,t)、5.48(1H,s)、6.02
(1H,dd) 、6.35(1H,t)、6.58(1H,t)、7.00(1H,td) 、7.
09(1H,dd) 、7.21〜7.54(6H,m)、7.81(1H,dd) (b) 上記(a) でえられたニトロ体を用いて、実施例12
(b) と同様の方法で4-［（1-エチル-3- ピロリル）- フ
ェニルメトキシ］-1- ［3-（2-アミノフェノキシ）プロ
ピル］ピペリジンをえた。
H,t)、1.60〜2.28(8H,m)、2.55(2H,t)、2.82(2H,m)、3.
44(1H,m)、3.82(2H,q)、4.17(2H,t)、5.48(1H,s)、6.02
(1H,dd) 、6.35(1H,t)、6.58(1H,t)、7.00(1H,td) 、7.
09(1H,dd) 、7.21〜7.54(6H,m)、7.81(1H,dd) (b) 上記(a) でえられたニトロ体を用いて、実施例12
(b) と同様の方法で4-［（1-エチル-3- ピロリル）- フ
ェニルメトキシ］-1- ［3-（2-アミノフェノキシ）プロ
ピル］ピペリジンをえた。
【０１４７】1Ｈ- ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ値：1.36(3
H,t)、1.60〜2.29(8H,m)、2.54(2H,t)、2.82(2H,m)、3.
45(1H,m)、3.81(2H,br s) 、3.82(2H,q)、4.02(2H,t)、
5.48(1H,s)、6.03(1H,t)、6.34(1H,t)、6.58(1H,t)、6.
64〜6.82(4H,m)、7.20〜7.45(5H,m) (c) 上記(b) でえられたアミノ体を用いて、実施例12
(c) と同様の方法で標題化合物をえた。
H,t)、1.60〜2.29(8H,m)、2.54(2H,t)、2.82(2H,m)、3.
45(1H,m)、3.81(2H,br s) 、3.82(2H,q)、4.02(2H,t)、
5.48(1H,s)、6.03(1H,t)、6.34(1H,t)、6.58(1H,t)、6.
64〜6.82(4H,m)、7.20〜7.45(5H,m) (c) 上記(b) でえられたアミノ体を用いて、実施例12
(c) と同様の方法で標題化合物をえた。
【０１４８】1Ｈ- ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ値：1.36(3
H,t)、1.62〜2.38(8H,m)、2.55(2H,m)、2.83(2H,m)、2.
96(3H,s)、3.49(1H,m)、3.82(2H,q)、4.09(2H,t)、5.47
(1H,s)、6.03(1H,dd) 、6.35(1H,t)、6.58(1H,t)、6.90
〜7.00(2H,m)、7.11(1H,td) 、7.22〜7.44(5H,m)、7.51
(1H,dd) 実施例17 4-（2-フリル- フェニルメトキシ）-1- ［3-（2-メタン
スルホニルアミノフェノキシ）プロピル］ピペリジンの
製造
H,t)、1.62〜2.38(8H,m)、2.55(2H,m)、2.83(2H,m)、2.
96(3H,s)、3.49(1H,m)、3.82(2H,q)、4.09(2H,t)、5.47
(1H,s)、6.03(1H,dd) 、6.35(1H,t)、6.58(1H,t)、6.90
〜7.00(2H,m)、7.11(1H,td) 、7.22〜7.44(5H,m)、7.51
(1H,dd) 実施例17 4-（2-フリル- フェニルメトキシ）-1- ［3-（2-メタン
スルホニルアミノフェノキシ）プロピル］ピペリジンの
製造
【０１４９】
【化２６】
【０１５０】(a) 2-フリル- フェニルメチルアセテート
3.00ｇ、4-ヒドロキシ-1- ［3-（2-ニトロフェノキシ）
プロピル］ピペリジン3.00ｇおよびN,N-ジイソプロピル
エチルアミン2.10ｇの混合物を110 ℃で３時間撹拌し
た。減圧下にN,N-ジイソプロピルエチルアミンを留去
し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、酢酸エチルで溶出して油状の4-2-フリル- フェニル
メトキシ）-1- ［3-（2-ニトロフェノキシ）プロピル］
ピペリジン1.38ｇをえた。
3.00ｇ、4-ヒドロキシ-1- ［3-（2-ニトロフェノキシ）
プロピル］ピペリジン3.00ｇおよびN,N-ジイソプロピル
エチルアミン2.10ｇの混合物を110 ℃で３時間撹拌し
た。減圧下にN,N-ジイソプロピルエチルアミンを留去
し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、酢酸エチルで溶出して油状の4-2-フリル- フェニル
メトキシ）-1- ［3-（2-ニトロフェノキシ）プロピル］
ピペリジン1.38ｇをえた。
【０１５１】1Ｈ- ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ値：1.56〜
2.08(6H,m)、2.15(2H,m)、2.53(2H,t)、2.79(2H,m)、3.
47(1H,m)、4.16(2H,t)、5.53(1H,s)、6.09(1H,d)、6.29
(1H,dd) 、7.00(1H,dt) 、7.08(1H,dd) 、7.27〜7.44(6
H,m)、7.50(1H,ddd)、7.81(1H,dd) (b) 上記(a) でえられたニトロ体を用いて、実施例12
(b) と同様の方法で4-（2-フリル- フェニルメトキシ）
-1- ［3-（2-アミノフェノキシ）プロピル］ピペリジン
をえた。
2.08(6H,m)、2.15(2H,m)、2.53(2H,t)、2.79(2H,m)、3.
47(1H,m)、4.16(2H,t)、5.53(1H,s)、6.09(1H,d)、6.29
(1H,dd) 、7.00(1H,dt) 、7.08(1H,dd) 、7.27〜7.44(6
H,m)、7.50(1H,ddd)、7.81(1H,dd) (b) 上記(a) でえられたニトロ体を用いて、実施例12
(b) と同様の方法で4-（2-フリル- フェニルメトキシ）
-1- ［3-（2-アミノフェノキシ）プロピル］ピペリジン
をえた。
【０１５２】(c) 上記(b) でえられたアミノ体を用い
て、実施例12(c) と同様の方法で標題化合物をえた。
て、実施例12(c) と同様の方法で標題化合物をえた。
【０１５３】融 点：98〜100 ℃1 Ｈ- ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ値：1.73(2H,m)、1.82〜
2.05(4H,m)、2.20(2H,m)、2.50(2H,t)、2.78(2H,m)、2.
95(3H,s)、3.50(1H,m)、4.08(2H,t)、5.53(1H,s)、6.09
(1H,d)、6.30(1H,dd) 、6.89〜7.01(2H,m)、7.11(1H,t
d) 、7.26〜7.45(6H,m)、7.51(1H,dd) 実施例18 4-（3-フリル- フェニルメトキシ）-1- ［3-（2-メタン
スルホニルアミノフェノキシ）プロピル］ピペリジンの
製造
2.05(4H,m)、2.20(2H,m)、2.50(2H,t)、2.78(2H,m)、2.
95(3H,s)、3.50(1H,m)、4.08(2H,t)、5.53(1H,s)、6.09
(1H,d)、6.30(1H,dd) 、6.89〜7.01(2H,m)、7.11(1H,t
d) 、7.26〜7.45(6H,m)、7.51(1H,dd) 実施例18 4-（3-フリル- フェニルメトキシ）-1- ［3-（2-メタン
スルホニルアミノフェノキシ）プロピル］ピペリジンの
製造
【０１５４】
【化２７】
【０１５５】(a) 実施例１でえられた3-フリル- フェニ
ルメチルアセテートと4-ヒドロキシ-1- ［3-（2-ニトロ
フェノキシ）プロピル］ピペリジンを用いて、実施例17
(a) と同様の方法で油状の4-（3-フリル- フェニルメト
キシ）-1- ［3-（2-ニトロフェノキシ）プロピル］ピペ
リジンをえた。
ルメチルアセテートと4-ヒドロキシ-1- ［3-（2-ニトロ
フェノキシ）プロピル］ピペリジンを用いて、実施例17
(a) と同様の方法で油状の4-（3-フリル- フェニルメト
キシ）-1- ［3-（2-ニトロフェノキシ）プロピル］ピペ
リジンをえた。
【０１５６】(b) 上記(a) でえられたニトロ体を用い
て、実施例12(b) と同様の方法で4-（3-フリル- フェニ
ルメトキシ）-1- ［3-（2-アミノフェノキシ）プロピ
ル］ピペリジンをえた。
て、実施例12(b) と同様の方法で4-（3-フリル- フェニ
ルメトキシ）-1- ［3-（2-アミノフェノキシ）プロピ
ル］ピペリジンをえた。
【０１５７】(c) 上記(b) でえられたアミノ体を用い
て、実施例12(c) と同様の方法で標題化合物をえた。
て、実施例12(c) と同様の方法で標題化合物をえた。
【０１５８】1Ｈ- ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ値：1.50〜
2.15(8H,m)、2.65(2H,m)、2.80(2H,m)、2.98(3H,s)、3.
48(1H,m)、4.10(2H,t)、5.64(1H,s)、6.36(2H,br s)、
6.89〜7.01(3H,m)、7.12(1H,td) 、7.26〜7.40(5H,m)、
7.51(1H,dd) 実施例19 4-［（5-メトキシカルボニル-1- メチル-2- ピロリル）
- フェニルメトキシ］-1- ［3-（2-メタンスルホニルア
ミノフェノキシ）プロピル］ピペリジンの製造
2.15(8H,m)、2.65(2H,m)、2.80(2H,m)、2.98(3H,s)、3.
48(1H,m)、4.10(2H,t)、5.64(1H,s)、6.36(2H,br s)、
6.89〜7.01(3H,m)、7.12(1H,td) 、7.26〜7.40(5H,m)、
7.51(1H,dd) 実施例19 4-［（5-メトキシカルボニル-1- メチル-2- ピロリル）
- フェニルメトキシ］-1- ［3-（2-メタンスルホニルア
ミノフェノキシ）プロピル］ピペリジンの製造
【０１５９】
【化２８】
【０１６０】(a) （5-メトキシカルボニル-1- メチル-2
- ピロリル）- フェニルメチルアセテート1.40ｇ、4-ヒ
ドロキシ-1- ［3-（2-ニトロフェノキシ）プロピル］ピ
ペリジン1.06ｇおよびＮ，Ｎ- ジイソプロピルエチルア
ミン0.64ｇをメチルイソブチルケトン７mlに溶解し、撹
拌下、36時間加熱還流した。反応液を減圧乾固し、残留
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸
エチル- エタノール- ジクロロメタン（４：３：３）で
溶出して油状の4-［（5-メトキシカルボニル-1-メチル-
2- ピロリル）- フェニルメトキシ］-1- ［3-（2-ニト
ロフェノキシ）プロピル］ピペリジン0.77ｇをえた。
- ピロリル）- フェニルメチルアセテート1.40ｇ、4-ヒ
ドロキシ-1- ［3-（2-ニトロフェノキシ）プロピル］ピ
ペリジン1.06ｇおよびＮ，Ｎ- ジイソプロピルエチルア
ミン0.64ｇをメチルイソブチルケトン７mlに溶解し、撹
拌下、36時間加熱還流した。反応液を減圧乾固し、残留
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸
エチル- エタノール- ジクロロメタン（４：３：３）で
溶出して油状の4-［（5-メトキシカルボニル-1-メチル-
2- ピロリル）- フェニルメトキシ］-1- ［3-（2-ニト
ロフェノキシ）プロピル］ピペリジン0.77ｇをえた。
【０１６１】1Ｈ- ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ値：1.60〜
1.78(2H,m)、1.81〜2.29(6H,m)、2.56(2H,t)、2.81(2H,
m)、3.47(1H,m)、3.79(3H,s)、3.82(3H,s)、4.16(2H,
t)、5.61(1H,s)、5.88(1H,d)、6.86(1H,d)、7.01(1H,t
d) 、7.09(1H,dd) 、7.27〜7.39(5H,m)、7.51(1H,dd
d)、7.82(1H,dd) (b) 上記(a) でえられたニトロ体0.62ｇ、亜鉛末1.59
ｇ、塩化カルシウム0.24ｇ、メタノール17mlおよび水4.
3ml の混合物を撹拌下、２時間加熱還流した。濾過後、
濾液を濃縮し、水を加えて酢酸エチル抽出を行ない有機
層を水洗後脱水した。減圧下に溶媒を留去して4-［（5-
メトキシカルボニル-1- メチル-2- ピロリル）- フェニ
ルメトキシ］-1- ［3-（2-アミノフェノキシ）プロピ
ル］ピペリジン0.47ｇをえた。
1.78(2H,m)、1.81〜2.29(6H,m)、2.56(2H,t)、2.81(2H,
m)、3.47(1H,m)、3.79(3H,s)、3.82(3H,s)、4.16(2H,
t)、5.61(1H,s)、5.88(1H,d)、6.86(1H,d)、7.01(1H,t
d) 、7.09(1H,dd) 、7.27〜7.39(5H,m)、7.51(1H,dd
d)、7.82(1H,dd) (b) 上記(a) でえられたニトロ体0.62ｇ、亜鉛末1.59
ｇ、塩化カルシウム0.24ｇ、メタノール17mlおよび水4.
3ml の混合物を撹拌下、２時間加熱還流した。濾過後、
濾液を濃縮し、水を加えて酢酸エチル抽出を行ない有機
層を水洗後脱水した。減圧下に溶媒を留去して4-［（5-
メトキシカルボニル-1- メチル-2- ピロリル）- フェニ
ルメトキシ］-1- ［3-（2-アミノフェノキシ）プロピ
ル］ピペリジン0.47ｇをえた。
【０１６２】1Ｈ- ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ値：1.63〜
1.80(2H,m)、1.85〜2.07(4H,m)、2.20(2H,m)、2.55(2H,
t)、2.81(2H,m)、3.49(1H,m)、3.79(3H,s)、3.82(3H,
s)、4.03(2H,t)、5.61(1H,s)、5.89(1H,d)、6.63〜6.83
(3H,m)、6.87(1H,d)、7.26〜7.39(6H,m) (c) 上記(b) でえられたアミノ体を用いて、実施例12
(c) と同様の方法で標題化合物をえた。
1.80(2H,m)、1.85〜2.07(4H,m)、2.20(2H,m)、2.55(2H,
t)、2.81(2H,m)、3.49(1H,m)、3.79(3H,s)、3.82(3H,
s)、4.03(2H,t)、5.61(1H,s)、5.89(1H,d)、6.63〜6.83
(3H,m)、6.87(1H,d)、7.26〜7.39(6H,m) (c) 上記(b) でえられたアミノ体を用いて、実施例12
(c) と同様の方法で標題化合物をえた。
【０１６３】1Ｈ- ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ値：1.77(2
H,m)、1.86〜2.35(6H,m)、2.55(2H,m)、2.82(2H,m)、2.
97(3H,s)、3.52(1H,m)、3.79(3H,s)、3.81(3H,s)、4.10
(2H,t)、5.61(1H,s)、5.91(1H,d)、6.87(1H,d)、6.89〜
7.01(2H,m)、7.12(1H,td) 、7.26〜7.39(5H,m)、7.51(1
H,dd) 実施例20 4-［（5-メトキシカルボニル-2- フリル）- フェニルメ
トキシ］-1- ［3-（2-メタンスルホニルアミノフェノキ
シ）プロピル］ピペリジンの製造
H,m)、1.86〜2.35(6H,m)、2.55(2H,m)、2.82(2H,m)、2.
97(3H,s)、3.52(1H,m)、3.79(3H,s)、3.81(3H,s)、4.10
(2H,t)、5.61(1H,s)、5.91(1H,d)、6.87(1H,d)、6.89〜
7.01(2H,m)、7.12(1H,td) 、7.26〜7.39(5H,m)、7.51(1
H,dd) 実施例20 4-［（5-メトキシカルボニル-2- フリル）- フェニルメ
トキシ］-1- ［3-（2-メタンスルホニルアミノフェノキ
シ）プロピル］ピペリジンの製造
【０１６４】
【化２９】
【０１６５】(a) 実施例２でえられた（5-メトキシカル
ボニル-2- フリル）- フェニルメチルアセテートと4-ヒ
ドロキシ-1- ［3-（2-ニトロフェノキシ）プロピル］ピ
ペリジンを用いて、実施例17(a) と同様の方法で油状の
4-［（5-- メトキシカルボニル-2- フリル）- フェニル
メトキシ］-1- ［3-（2-ニトロフェノキシ）プロピル］
ピペリジンをえた。
ボニル-2- フリル）- フェニルメチルアセテートと4-ヒ
ドロキシ-1- ［3-（2-ニトロフェノキシ）プロピル］ピ
ペリジンを用いて、実施例17(a) と同様の方法で油状の
4-［（5-- メトキシカルボニル-2- フリル）- フェニル
メトキシ］-1- ［3-（2-ニトロフェノキシ）プロピル］
ピペリジンをえた。
【０１６６】1Ｈ- ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ値：1.73〜
2.40(8H,m)、2.75〜3.20(4H,m)、3.72(1H,m)、3.87(3H,
s)、4.23(2H,t)、5.53(1H,s)、6.19(1H,d)、7.00〜7.12
(3H,m)、7.30〜7.44(5H,m)、7.53(1H,ddd)、7.84(1H,d
d) (b) 上記(a) でえられたニトロ体を用いて、実施例19
(b) と同様の方法で4-［（5-メトキシカルボニル-2- フ
リル）- フェニルメトキシ］-1- ［3-（2-アミノフェノ
キシ）プロピル］ピペリジンをえた。
2.40(8H,m)、2.75〜3.20(4H,m)、3.72(1H,m)、3.87(3H,
s)、4.23(2H,t)、5.53(1H,s)、6.19(1H,d)、7.00〜7.12
(3H,m)、7.30〜7.44(5H,m)、7.53(1H,ddd)、7.84(1H,d
d) (b) 上記(a) でえられたニトロ体を用いて、実施例19
(b) と同様の方法で4-［（5-メトキシカルボニル-2- フ
リル）- フェニルメトキシ］-1- ［3-（2-アミノフェノ
キシ）プロピル］ピペリジンをえた。
【０１６７】1Ｈ- ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ値：1.75(2
H,m)、1.85〜2.09(4H,m)、2.25(2H,m)、2.57(2H,t)、2.
81(2H,m)、3.54(1H,m)、3.86(3H,s)、4.03(2H,t)、5.57
(1H,s)、6.24(1H,d)、6.65〜6.82(4H,m)、7.10(1H,d)、
7.25〜7.44(5H,m) (c) 上記(b) でえられたアミノ体を用いて、実施例12
(c) と同様の方法で標題化合物をえた。
H,m)、1.85〜2.09(4H,m)、2.25(2H,m)、2.57(2H,t)、2.
81(2H,m)、3.54(1H,m)、3.86(3H,s)、4.03(2H,t)、5.57
(1H,s)、6.24(1H,d)、6.65〜6.82(4H,m)、7.10(1H,d)、
7.25〜7.44(5H,m) (c) 上記(b) でえられたアミノ体を用いて、実施例12
(c) と同様の方法で標題化合物をえた。
【０１６８】1Ｈ- ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ値：1.64〜
2.09(6H,m)、2.27(2H,m)、2.55(2H,t)、2.80(2H,m)、2.
96(3H,s)、3.55(1H,m)、3.86(3H,s)、4.09(2H,t)、5.57
(1H,s)、6.24(1H,d)、6.90〜7.01(2H,m)、7.07〜7.15(2
H,m)、7.27〜7.44(5H,m)、7.51(1H,dd) (d) 上記(c) でえられた標題化合物1.0 ｇをエタノール
40mlに溶解し、ついでシュウ酸0.166 ｇを溶解した。減
圧乾固し、残留物をジクロロメタン- 酢酸エチルより再
結晶して、標題化合物のシュウ酸塩0.93ｇをえた。
2.09(6H,m)、2.27(2H,m)、2.55(2H,t)、2.80(2H,m)、2.
96(3H,s)、3.55(1H,m)、3.86(3H,s)、4.09(2H,t)、5.57
(1H,s)、6.24(1H,d)、6.90〜7.01(2H,m)、7.07〜7.15(2
H,m)、7.27〜7.44(5H,m)、7.51(1H,dd) (d) 上記(c) でえられた標題化合物1.0 ｇをエタノール
40mlに溶解し、ついでシュウ酸0.166 ｇを溶解した。減
圧乾固し、残留物をジクロロメタン- 酢酸エチルより再
結晶して、標題化合物のシュウ酸塩0.93ｇをえた。
【０１６９】融 点：101 〜102.5 ℃ 実施例21 4-［（5-メトキシカルボニル-2- チエニル）- フェニル
メトキシ］-1- ［3-（2-メタンスルホニルアミノフェノ
キシ）プロピル］ピペリジンの製造
メトキシ］-1- ［3-（2-メタンスルホニルアミノフェノ
キシ）プロピル］ピペリジンの製造
【０１７０】
【化３０】
【０１７１】(a) 実施例５でえられた（5-メトキシカル
ボニル-2- チエニル）- フェニルメチルアセテートと4-
ヒドロキシ-1- ［3-（2-ニトロフェノキシ）プロピル］
ピペリジンを用いて、実施例17(a) と同様の方法で油状
の4-［（5-メトキシカルボニル-2- チエニル）- フェニ
ルメトキシ］-1- ［3-（2-ニトロフェノキシ）プロピ
ル］ピペリジンをえた。
ボニル-2- チエニル）- フェニルメチルアセテートと4-
ヒドロキシ-1- ［3-（2-ニトロフェノキシ）プロピル］
ピペリジンを用いて、実施例17(a) と同様の方法で油状
の4-［（5-メトキシカルボニル-2- チエニル）- フェニ
ルメトキシ］-1- ［3-（2-ニトロフェノキシ）プロピ
ル］ピペリジンをえた。
【０１７２】(b) 上記(a) でえられたニトロ体を用い
て、実施例19(b) と同様の方法で4-［（5-メトキシカル
ボニル-2- チエニル）- フェニルメトキシ］-1- ［3-
（2-アミノフェノキシ）プロピル］ピペリジンをえた。
て、実施例19(b) と同様の方法で4-［（5-メトキシカル
ボニル-2- チエニル）- フェニルメトキシ］-1- ［3-
（2-アミノフェノキシ）プロピル］ピペリジンをえた。
【０１７３】(c) 上記(b) でえられたアミノ体を用い
て、実施例12(c) と同様の方法で標題化合物をえた。
て、実施例12(c) と同様の方法で標題化合物をえた。
【０１７４】融 点：130.5 〜132 ℃（ジクロロメタン
-n- ヘキサンから再結晶）1 Ｈ- ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ値：1.65〜2.13(6H,m)、
2.34(2H,m)、2.57(2H,t)、2.78(2H,m)、2.96(3H,s)、3.
56(1H,m)、3.85(3H,s)、4.10(2H,t)、5.67(1H,s)、6.73
(1H,dd) 、6.90〜7.02(2H,m)、7.11(1H,td) 、7.28〜7.
42(5H,m)、7.52(1H,dd) 、7.61(1H,d) (d) 上記(c) でえられた標題化合物とフマル酸を用い
て、実施例20(d) と同様の方法で標題化合物のフマル酸
塩をえた。
-n- ヘキサンから再結晶）1 Ｈ- ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ値：1.65〜2.13(6H,m)、
2.34(2H,m)、2.57(2H,t)、2.78(2H,m)、2.96(3H,s)、3.
56(1H,m)、3.85(3H,s)、4.10(2H,t)、5.67(1H,s)、6.73
(1H,dd) 、6.90〜7.02(2H,m)、7.11(1H,td) 、7.28〜7.
42(5H,m)、7.52(1H,dd) 、7.61(1H,d) (d) 上記(c) でえられた標題化合物とフマル酸を用い
て、実施例20(d) と同様の方法で標題化合物のフマル酸
塩をえた。
【０１７５】融 点：151 〜152.5 ℃（ジクロロメタン
- 酢酸エチルから再結晶） (e) 上記(c) でえられた標題化合物とシュウ酸を用い
て、実施例20(d) と同様の方法で標題化合物のシュウ酸
塩をえた。
- 酢酸エチルから再結晶） (e) 上記(c) でえられた標題化合物とシュウ酸を用い
て、実施例20(d) と同様の方法で標題化合物のシュウ酸
塩をえた。
【０１７６】融 点：169 〜171.5 ℃（ジクロロメタン
- エタノールから再結晶） 実施例22 4-［（1-メチル-2- イミダゾリル）- フェニルメトキ
シ］-1- ［3-（2-メタンスルホニルアミノフェノキシ）
プロピル］ピペリジンの製造
- エタノールから再結晶） 実施例22 4-［（1-メチル-2- イミダゾリル）- フェニルメトキ
シ］-1- ［3-（2-メタンスルホニルアミノフェノキシ）
プロピル］ピペリジンの製造
【０１７７】
【化３１】
【０１７８】(a) 実施例９でえられた（1-メチル-2- イ
ミダゾリル）- フェニルメチルアセテート4.90ｇ、4-ヒ
ドロキシ-1- ［3-（2-ニトロフェノキシ）プロピル］ピ
ペリジン5.96ｇおよびN,N-ジイソプロピルエチルアミン
8.26ｇの混合物を120 ℃で17時間撹拌した。減圧下にN,
N-ジイソプロピルエチルアミンを留去し、残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーに付し、メタノール-
クロロホルム（１：25）で溶出して油状の4-［（1-メチ
ル-2- イミダゾリル）- フェニルメトキシ］-1-［3-（2
-ニトロフェノキシ）プロピル］ピペリジン2.88ｇをえ
た。
ミダゾリル）- フェニルメチルアセテート4.90ｇ、4-ヒ
ドロキシ-1- ［3-（2-ニトロフェノキシ）プロピル］ピ
ペリジン5.96ｇおよびN,N-ジイソプロピルエチルアミン
8.26ｇの混合物を120 ℃で17時間撹拌した。減圧下にN,
N-ジイソプロピルエチルアミンを留去し、残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーに付し、メタノール-
クロロホルム（１：25）で溶出して油状の4-［（1-メチ
ル-2- イミダゾリル）- フェニルメトキシ］-1-［3-（2
-ニトロフェノキシ）プロピル］ピペリジン2.88ｇをえ
た。
【０１７９】1Ｈ- ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ値：1.54〜
1.85(4H,m)、2.00(2H,quint)、2.09〜2.28(2H,m)、2.53
(2H,t)、2.75(2H,m)、3.43(3H,s)、3.53(1H,m)、4.16(2
H,t)、5.87(1H,s)、6.81(1H,d)、6.95〜7.12(3H,m)、7.
21〜7.38(5H,m)、7.50(1H,ddd)、7.81(1H,dd) (b) 上記(a) でえられたニトロ体を用いて、実施例12
(b) と同様の方法で4-［（1-メチル-2- イミダゾリル）
- フェニルメトキシ］-1- ［3-（2-アミノフェノキシ）
プロピル］ピペリジンをえた。
1.85(4H,m)、2.00(2H,quint)、2.09〜2.28(2H,m)、2.53
(2H,t)、2.75(2H,m)、3.43(3H,s)、3.53(1H,m)、4.16(2
H,t)、5.87(1H,s)、6.81(1H,d)、6.95〜7.12(3H,m)、7.
21〜7.38(5H,m)、7.50(1H,ddd)、7.81(1H,dd) (b) 上記(a) でえられたニトロ体を用いて、実施例12
(b) と同様の方法で4-［（1-メチル-2- イミダゾリル）
- フェニルメトキシ］-1- ［3-（2-アミノフェノキシ）
プロピル］ピペリジンをえた。
【０１８０】1Ｈ- ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ値：1.54〜
1.86(4H,m)、1.91〜2.25(4H,m)、2.51(2H,t)、2.76(2H,
m)、3.43(3H,s)、3.53(1H,m)、3.83(2H,br s) 、4.03(2
H,t)、5.87(1H,s)、6.64〜6.86(5H,m)、6.97(1H,d)、7.
22〜7.39(5H,m) (c) 上記(b) でえられたアミノ体1.74ｇをピリジン30ml
に溶解し、氷冷下、メタンスルホニルクロリド0.57ｇを
滴下し、１時間撹拌した。反応液を減圧乾固し、残留物
に炭酸ナトリウム水溶液を加えた後、n-ブタノールで抽
出し、脱水後、減圧下に溶媒を留去した。残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーに付し、メタノール-
クロロホルム（１：20）で溶出して標題化合物1.13ｇを
えた。
1.86(4H,m)、1.91〜2.25(4H,m)、2.51(2H,t)、2.76(2H,
m)、3.43(3H,s)、3.53(1H,m)、3.83(2H,br s) 、4.03(2
H,t)、5.87(1H,s)、6.64〜6.86(5H,m)、6.97(1H,d)、7.
22〜7.39(5H,m) (c) 上記(b) でえられたアミノ体1.74ｇをピリジン30ml
に溶解し、氷冷下、メタンスルホニルクロリド0.57ｇを
滴下し、１時間撹拌した。反応液を減圧乾固し、残留物
に炭酸ナトリウム水溶液を加えた後、n-ブタノールで抽
出し、脱水後、減圧下に溶媒を留去した。残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーに付し、メタノール-
クロロホルム（１：20）で溶出して標題化合物1.13ｇを
えた。
【０１８１】1Ｈ- ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ値：1.57〜
1.88(4H,m)、1.98(2H,quint)、2.10〜2.28(2H,m)、2.49
(2H,t)、2.76(2H,m)、2.95(3H,s)、3.43(3H,s)、3.54(1
H,m)、4.09(2H,t)、5.87(1H,s)、6.82(1H,d)、6.90〜7.
02(3H,m)、7.12(1H,td) 、7.25〜7.37(5H,m)、7.52(1H,
dd) 実施例23 4-（4-イミダゾリル- フェニルメトキシ）-1- ［3-（2-
メタンスルホニルアミノフェノキシ）プロピル］ピペリ
ジンの製造
1.88(4H,m)、1.98(2H,quint)、2.10〜2.28(2H,m)、2.49
(2H,t)、2.76(2H,m)、2.95(3H,s)、3.43(3H,s)、3.54(1
H,m)、4.09(2H,t)、5.87(1H,s)、6.82(1H,d)、6.90〜7.
02(3H,m)、7.12(1H,td) 、7.25〜7.37(5H,m)、7.52(1H,
dd) 実施例23 4-（4-イミダゾリル- フェニルメトキシ）-1- ［3-（2-
メタンスルホニルアミノフェノキシ）プロピル］ピペリ
ジンの製造
【０１８２】
【化３２】
【０１８３】(a) 実施例10でえられた（1-トリチル-4-
イミダゾリル）- フェニルメチルアセテートと4-ヒドロ
キシ-1- ［3-（2-ニトロフェノキシ）プロピル］ピペリ
ジンを用いて、実施例22(a) と同様の方法で4-［（1-ト
リチル-4- イミダゾリル）- フェニルメトキシ］-1-
［3-（2-ニトロフェノキシ）プロピル］ピペリジンをえ
た。
イミダゾリル）- フェニルメチルアセテートと4-ヒドロ
キシ-1- ［3-（2-ニトロフェノキシ）プロピル］ピペリ
ジンを用いて、実施例22(a) と同様の方法で4-［（1-ト
リチル-4- イミダゾリル）- フェニルメトキシ］-1-
［3-（2-ニトロフェノキシ）プロピル］ピペリジンをえ
た。
【０１８４】1Ｈ- ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ値：1.53〜
1.72(2H,m)、1.73〜2.17(6H,m)、2.51(2H,t)、2.75(2H,
m)、3.44(1H,m)、4.15(2H,t)、5.53(1H,s)、6.71(1H,
d)、6.92〜7.53(24H,m) 、7.80(1H,dd) (b) 上記(a) でえられたニトロ体を用いて、実施例12
(b) と同様の方法で4-［（1-トリチル-4- イミダゾリ
ル）- フェニルメトキシ］-1- ［3-（2-アミノフェノキ
シ）プロピル］ピペリジンをえた。
1.72(2H,m)、1.73〜2.17(6H,m)、2.51(2H,t)、2.75(2H,
m)、3.44(1H,m)、4.15(2H,t)、5.53(1H,s)、6.71(1H,
d)、6.92〜7.53(24H,m) 、7.80(1H,dd) (b) 上記(a) でえられたニトロ体を用いて、実施例12
(b) と同様の方法で4-［（1-トリチル-4- イミダゾリ
ル）- フェニルメトキシ］-1- ［3-（2-アミノフェノキ
シ）プロピル］ピペリジンをえた。
【０１８５】1Ｈ- ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ値：1.55〜
1.77(2H,m)、1.78〜2.08(4H,m)、2.16(2H,m)、2.53(2H,
t)、2.78(2H,m)、3.48(1H,m)、3.83(2H,br s) 、4.02(2
H,t)、5.52(1H,s)、6.63〜6.83(5H,m)、7.04〜7.45(21
H,m) (c) 上記(b) でえられたアミノ体を用いて、実施例12
(c) と同様の方法で4-［（1-トリチル-4- イミダゾリ
ル）- フェニルメトキシ］-1- ［3-（2-メタンスルホニ
ルアミノフェノキシ）プロピル］ピペリジンをえた。
1.77(2H,m)、1.78〜2.08(4H,m)、2.16(2H,m)、2.53(2H,
t)、2.78(2H,m)、3.48(1H,m)、3.83(2H,br s) 、4.02(2
H,t)、5.52(1H,s)、6.63〜6.83(5H,m)、7.04〜7.45(21
H,m) (c) 上記(b) でえられたアミノ体を用いて、実施例12
(c) と同様の方法で4-［（1-トリチル-4- イミダゾリ
ル）- フェニルメトキシ］-1- ［3-（2-メタンスルホニ
ルアミノフェノキシ）プロピル］ピペリジンをえた。
【０１８６】1Ｈ- ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ値：1.56〜
1.74(2H,m)、1.75〜2.03(4H,m)、2.11(2H,m)、2.47(2H,
t)、2.74(2H,m)、2.93(3H,s)、3.46(1H,m)、4.07(2H,
t)、5.53(1H,s)、6.70(1H,d)、6.88〜7.54(25H,m) (d) 上記(c) でえられたメタンスルホニルアミノ体1.00
ｇを60％トリフルオロ酢酸水溶液50mlに溶解し、室温に
て2.5 時間撹拌した。反応液を減圧乾固し、残留物に水
酸化ナトリウム水溶液を加えた後、n-ブタノールで抽出
し、脱水後、減圧下に溶媒を留去した。残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーに付し、メタノール- ク
ロロホルム（１：10）で溶出して標題化合物0.27ｇをえ
た。
1.74(2H,m)、1.75〜2.03(4H,m)、2.11(2H,m)、2.47(2H,
t)、2.74(2H,m)、2.93(3H,s)、3.46(1H,m)、4.07(2H,
t)、5.53(1H,s)、6.70(1H,d)、6.88〜7.54(25H,m) (d) 上記(c) でえられたメタンスルホニルアミノ体1.00
ｇを60％トリフルオロ酢酸水溶液50mlに溶解し、室温に
て2.5 時間撹拌した。反応液を減圧乾固し、残留物に水
酸化ナトリウム水溶液を加えた後、n-ブタノールで抽出
し、脱水後、減圧下に溶媒を留去した。残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーに付し、メタノール- ク
ロロホルム（１：10）で溶出して標題化合物0.27ｇをえ
た。
【０１８７】1Ｈ- ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ値：1.60〜
2.20(8H,m)、2.47(2H,t)、2.77(2H,m)、2.94(3H,s)、3.
49(1H,m)、4.07(2H,t)、5.61(1H,s)、6.76(1H,s)、6.85
〜7.01(2H,m)、7.03〜7.46(6H,m)、7.51(1H,d)、7.59(1
H,s) 実施例24 4-［（3-メチル-2- チエニル）- フェニルメトキシ］-1
- ［3-（2-メタンスルホニルアミノフェノキシ）プロピ
ル］ピペリジンの製造
2.20(8H,m)、2.47(2H,t)、2.77(2H,m)、2.94(3H,s)、3.
49(1H,m)、4.07(2H,t)、5.61(1H,s)、6.76(1H,s)、6.85
〜7.01(2H,m)、7.03〜7.46(6H,m)、7.51(1H,d)、7.59(1
H,s) 実施例24 4-［（3-メチル-2- チエニル）- フェニルメトキシ］-1
- ［3-（2-メタンスルホニルアミノフェノキシ）プロピ
ル］ピペリジンの製造
【０１８８】
【化３３】
【０１８９】(a) 実施例３でえられた（3-メチル-2- チ
エニル）- フェニルメチルアセテート2.95ｇおよび4-ヒ
ドロキシ-1- ［3-（2-ニトロフェノキシ）プロピル］ピ
ペリジン2.80ｇの混合物を減圧下、130 ℃で３時間撹拌
した。反応物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
付し、酢酸エチル- エタノール- ジクロロメタン（１：
１：１）で溶出して油状の4-［（3-メチル-2- チエニ
ル）- フェニルメトキシ］-1- ［3-（2-ニトロフェノキ
シ）プロピル］ピペリジン2.79ｇをえた。
エニル）- フェニルメチルアセテート2.95ｇおよび4-ヒ
ドロキシ-1- ［3-（2-ニトロフェノキシ）プロピル］ピ
ペリジン2.80ｇの混合物を減圧下、130 ℃で３時間撹拌
した。反応物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
付し、酢酸エチル- エタノール- ジクロロメタン（１：
１：１）で溶出して油状の4-［（3-メチル-2- チエニ
ル）- フェニルメトキシ］-1- ［3-（2-ニトロフェノキ
シ）プロピル］ピペリジン2.79ｇをえた。
【０１９０】1Ｈ- ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ値：1.62〜
2.07(6H,m)、2.17(2H,m)、2.18(3H,s)、2.53(2H,t)、2.
79(2H,m)、3.49(1H,m)、4.16(2H,t)、5.76(1H,s)、6.79
(1H,d)、7.00(1H,dt) 、7.08(1H,dd)、7.14(1H,d)、7.2
0〜7.41(5H,m)、7.50(1H,ddd)、7.81(1H,dd) (b) 上記(a) でえられたニトロ体を用いて、実施例12
(b) と同様の方法で4-［（3-メチル-2- チエニル）- フ
ェニルメトキシ］-1- ［3-（2-アミノフェノキシ）プロ
ピル］ピペリジンをえた。
2.07(6H,m)、2.17(2H,m)、2.18(3H,s)、2.53(2H,t)、2.
79(2H,m)、3.49(1H,m)、4.16(2H,t)、5.76(1H,s)、6.79
(1H,d)、7.00(1H,dt) 、7.08(1H,dd)、7.14(1H,d)、7.2
0〜7.41(5H,m)、7.50(1H,ddd)、7.81(1H,dd) (b) 上記(a) でえられたニトロ体を用いて、実施例12
(b) と同様の方法で4-［（3-メチル-2- チエニル）- フ
ェニルメトキシ］-1- ［3-（2-アミノフェノキシ）プロ
ピル］ピペリジンをえた。
【０１９１】(c) 上記(b) でえられたアミノ体を用い
て、実施例12(c) と同様の方法で標題化合物をえた。
て、実施例12(c) と同様の方法で標題化合物をえた。
【０１９２】1Ｈ- ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ値：1.75(2
H,m)、1.86〜2.06(4H,m)、2.18(3H,s)、2.22(2H,m)、2.
51(2H,t)、2.78(2H,m)、2.95(3H,s)、3.51(1H,m)、4.08
(2H,t)、5.76(1H,s)、6.79(1H,d)、6.90〜7.01(2H,m)、
7.09(1H,dd) 、7.14(1H,d)、7.23〜7.41(5H,m)、7.51(1
H,dd) 実施例25 4-（フェニル-2- チアゾリルメトキシ）-1- ［3-（2-メ
タンスルホニルアミノフェノキシ）プロピル］ピペリジ
ンの製造
H,m)、1.86〜2.06(4H,m)、2.18(3H,s)、2.22(2H,m)、2.
51(2H,t)、2.78(2H,m)、2.95(3H,s)、3.51(1H,m)、4.08
(2H,t)、5.76(1H,s)、6.79(1H,d)、6.90〜7.01(2H,m)、
7.09(1H,dd) 、7.14(1H,d)、7.23〜7.41(5H,m)、7.51(1
H,dd) 実施例25 4-（フェニル-2- チアゾリルメトキシ）-1- ［3-（2-メ
タンスルホニルアミノフェノキシ）プロピル］ピペリジ
ンの製造
【０１９３】
【化３４】
【０１９４】(a) 実施例８でえられたフェニル-2- チア
ゾリルメチルアセテート5.00ｇおよび4-ヒドロキシ-1-
［3-（2-ニトロフェノキシ）プロピル］ピペリジン6.02
ｇをジクロロメタン50mlに溶解し、室温にて、三フッ化
ホウ素ジエチルエーテル9.16ｇを滴下し、ついで、撹拌
下、10時間加熱還流した。反応液を水中へ注ぎ、炭酸ナ
トリウム水溶液を加えた後、ジクロロメタンで抽出し、
水洗、脱水後、減圧下に溶媒を留去した。残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル-
エタノール- ジクロロメタン（１：１：１）で溶出して
油状の4-（フェニル-2- チアゾリルメトキシ）-1- ［3-
（2-ニトロフェノキシ）プロピル］ピペリジン 2.43ｇ
をえた。
ゾリルメチルアセテート5.00ｇおよび4-ヒドロキシ-1-
［3-（2-ニトロフェノキシ）プロピル］ピペリジン6.02
ｇをジクロロメタン50mlに溶解し、室温にて、三フッ化
ホウ素ジエチルエーテル9.16ｇを滴下し、ついで、撹拌
下、10時間加熱還流した。反応液を水中へ注ぎ、炭酸ナ
トリウム水溶液を加えた後、ジクロロメタンで抽出し、
水洗、脱水後、減圧下に溶媒を留去した。残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル-
エタノール- ジクロロメタン（１：１：１）で溶出して
油状の4-（フェニル-2- チアゾリルメトキシ）-1- ［3-
（2-ニトロフェノキシ）プロピル］ピペリジン 2.43ｇ
をえた。
【０１９５】1Ｈ- ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ値：1.65〜
2.07(6H,m)、2.19(2H,m)、2.53(2H,t)、2.76(2H,m)、3.
57(1H,m)、4.15(2H,t)、5.83(1H,s)、6.98(1H,td) 、7.
07(1H,dd) 、7.23〜7.41(4H,m)、7.43〜7.54(3H,m)、7.
69(1H,d)、7.80(1H,dd) (b) 上記(a) でえられたニトロ体を用いて、実施例12
(b) と同様の方法で4-（フェニル-2- チアゾリルメトキ
シ）-1- ［3-（2-アミノフェノキシ）プロピル］ピペリ
ジンをえた。
2.07(6H,m)、2.19(2H,m)、2.53(2H,t)、2.76(2H,m)、3.
57(1H,m)、4.15(2H,t)、5.83(1H,s)、6.98(1H,td) 、7.
07(1H,dd) 、7.23〜7.41(4H,m)、7.43〜7.54(3H,m)、7.
69(1H,d)、7.80(1H,dd) (b) 上記(a) でえられたニトロ体を用いて、実施例12
(b) と同様の方法で4-（フェニル-2- チアゾリルメトキ
シ）-1- ［3-（2-アミノフェノキシ）プロピル］ピペリ
ジンをえた。
【０１９６】1Ｈ- ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ値：1.66〜
2.08(6H,m)、2.24(2H,br s) 、2.55(2H,t)、2.78(2H,
m)、3.60(1H,m)、3.83(2H,br s) 、4.03(2H,t)、5.83(1
H,s)、6.64〜6.83(4H,m)、7.24〜7.51(6H,m)、7.71(1H,
d) (c) 上記(b) でえられたアミノ体を用いて、実施例12
(c) と同様の方法で標題化合物をえた。
2.08(6H,m)、2.24(2H,br s) 、2.55(2H,t)、2.78(2H,
m)、3.60(1H,m)、3.83(2H,br s) 、4.03(2H,t)、5.83(1
H,s)、6.64〜6.83(4H,m)、7.24〜7.51(6H,m)、7.71(1H,
d) (c) 上記(b) でえられたアミノ体を用いて、実施例12
(c) と同様の方法で標題化合物をえた。
【０１９７】1Ｈ- ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ値：1.70〜
2.09(6H,m)、2.32(2H,m)、2.55(2H,t)、2.79(2H,m)、2.
96(3H,s)、3.63(1H,m)、4.09(2H,t)、5.82(1H,s)、6.90
〜7.01(2H,m)、7.11(1H,td) 、7.23〜7.41(4H,m)、7.43
〜7.55(3H,m)、7.71(1H,d) 実施例26 4-［（1-メチル-5- ピラゾリル）- フェニルメトキシ］
-1- ［3-（2-メタンスルホニルアミノフェノキシ）プロ
ピル］ピペリジンの製造
2.09(6H,m)、2.32(2H,m)、2.55(2H,t)、2.79(2H,m)、2.
96(3H,s)、3.63(1H,m)、4.09(2H,t)、5.82(1H,s)、6.90
〜7.01(2H,m)、7.11(1H,td) 、7.23〜7.41(4H,m)、7.43
〜7.55(3H,m)、7.71(1H,d) 実施例26 4-［（1-メチル-5- ピラゾリル）- フェニルメトキシ］
-1- ［3-（2-メタンスルホニルアミノフェノキシ）プロ
ピル］ピペリジンの製造
【０１９８】
【化３５】
【０１９９】(a) 実施例11でえられた（1-メチル-5- ピ
ラゾリル）- フェニルメチルアセテート2.30ｇおよび4-
ヒドロキシ-1- ［3-（2-ニトロフェノキシ）プロピル］
ピペリジン2.80ｇをジクロロメタン25mlに溶解し、室温
にて、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル4.26ｇを滴下
し、ついで、室温で48時間撹拌した。反応液を水中へ注
ぎ、炭酸ナトリウム水溶液を加えた後、ジクロロメタン
で抽出し、水洗、脱水後、減圧下に溶媒を留去した。残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、エ
タノール- クロロホルム（１：10）で溶出して油状の4-
［（1-メチル-5- ピラゾリル）- フェニルメトキシ］-1
- ［3-（2-ニトロフェノキシ）プロピル］ピペリジン2.
68ｇをえた。
ラゾリル）- フェニルメチルアセテート2.30ｇおよび4-
ヒドロキシ-1- ［3-（2-ニトロフェノキシ）プロピル］
ピペリジン2.80ｇをジクロロメタン25mlに溶解し、室温
にて、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル4.26ｇを滴下
し、ついで、室温で48時間撹拌した。反応液を水中へ注
ぎ、炭酸ナトリウム水溶液を加えた後、ジクロロメタン
で抽出し、水洗、脱水後、減圧下に溶媒を留去した。残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、エ
タノール- クロロホルム（１：10）で溶出して油状の4-
［（1-メチル-5- ピラゾリル）- フェニルメトキシ］-1
- ［3-（2-ニトロフェノキシ）プロピル］ピペリジン2.
68ｇをえた。
【０２００】1Ｈ- ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ値：1.61〜
1.79(2H,m)、1.83〜2.07(4H,m)、2.15(2H,m)、2.54(2H,
t)、2.80(2H,m)、3.45(1H,m)、3.76(3H,s)、4.16(2H,
t)、5.65(1H,s)、6.00(1H,d)、7.00(1H,dt) 、7.08(1H,
d)、7.28〜7.42(6H,m)、7.50(1H,td) 、7.81(1H,dd) (b) 上記(a) でえられたニトロ体を用いて、実施例12
(b) と同様の方法で4-［（1-メチル-5- ピラゾリル）-
フェニルメトキシ］-1- ［3-（2-アミノフェノキシ）プ
ロピル］ピペリジンをえた。
1.79(2H,m)、1.83〜2.07(4H,m)、2.15(2H,m)、2.54(2H,
t)、2.80(2H,m)、3.45(1H,m)、3.76(3H,s)、4.16(2H,
t)、5.65(1H,s)、6.00(1H,d)、7.00(1H,dt) 、7.08(1H,
d)、7.28〜7.42(6H,m)、7.50(1H,td) 、7.81(1H,dd) (b) 上記(a) でえられたニトロ体を用いて、実施例12
(b) と同様の方法で4-［（1-メチル-5- ピラゾリル）-
フェニルメトキシ］-1- ［3-（2-アミノフェノキシ）プ
ロピル］ピペリジンをえた。
【０２０１】1Ｈ- ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ値：1.63〜
1.80(2H,m)、1.83〜2.05(4H,m)、2.15(2H,m)、2.52(2H,
t)、2.79(2H,m)、3.46(1H,m)、3.76(3H,s)、3.80(2H,br
s)、4.01(2H,t)、5.64(1H,s)、6.03(1H,d)、6.65〜6.8
2(4H,m)、7.25〜7.42(6H,m) (c) 上記(b) でえられたアミノ体を用いて、実施例12
(c) と同様の方法で標題化合物をえた。
1.80(2H,m)、1.83〜2.05(4H,m)、2.15(2H,m)、2.52(2H,
t)、2.79(2H,m)、3.46(1H,m)、3.76(3H,s)、3.80(2H,br
s)、4.01(2H,t)、5.64(1H,s)、6.03(1H,d)、6.65〜6.8
2(4H,m)、7.25〜7.42(6H,m) (c) 上記(b) でえられたアミノ体を用いて、実施例12
(c) と同様の方法で標題化合物をえた。
【０２０２】1Ｈ- ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ値：1.65〜
1.81(2H,m)、1.85〜2.05(4H,m)、2.18(2H,m)、2.51(2H,
t)、2.78(2H,m)、2.95(3H,s)、3.48(1H,m)、3.76(3H,
s)、4.09(2H,t)、5.65(1H,s)、6.02(1H,d)、6.90〜7.01
(2H,m)、7.11(1H,td) 、7.27〜7.40(6H,m)、7.52(1H,d
d) つぎに本発明のピペリジン誘導体がすぐれたヒスタミン
遊離抑制作用および抗ヒスタミン作用を有することにつ
いて試験例をあげて説明する。
1.81(2H,m)、1.85〜2.05(4H,m)、2.18(2H,m)、2.51(2H,
t)、2.78(2H,m)、2.95(3H,s)、3.48(1H,m)、3.76(3H,
s)、4.09(2H,t)、5.65(1H,s)、6.02(1H,d)、6.90〜7.01
(2H,m)、7.11(1H,td) 、7.27〜7.40(6H,m)、7.52(1H,d
d) つぎに本発明のピペリジン誘導体がすぐれたヒスタミン
遊離抑制作用および抗ヒスタミン作用を有することにつ
いて試験例をあげて説明する。
【０２０３】試験例１（ヒスタミン遊離抑制試験） 抗ＤＮＰ- 卵白アルブミン血清で感作した体重450 ｇ前
後の雄性ハートレー系モルモットをチオペントバルビタ
ール麻酔下に放血致死させ、肺動脈よりタイロード液に
て肺を灌流した後、肺を摘出し肺切片を調製した。肺切
片100mg を１mlのタイロード液に浮遊させ、実施例化合
物をタイロード液に溶解または懸濁し、それを10μｌを
加えて37℃、10分間プレインキュベートしたのち、抗原
（ＤＮＰ- 卵白アルブミン）（最終濃度0.3 μｇ／ml）
を加えた。15分後氷浸して反応を停止し、遠心分離後上
清中のヒスタミン量をショアー（Shore ）らの方法に従
いｏ- フタルアルデヒドによる蛍光定量法により測定し
た。
後の雄性ハートレー系モルモットをチオペントバルビタ
ール麻酔下に放血致死させ、肺動脈よりタイロード液に
て肺を灌流した後、肺を摘出し肺切片を調製した。肺切
片100mg を１mlのタイロード液に浮遊させ、実施例化合
物をタイロード液に溶解または懸濁し、それを10μｌを
加えて37℃、10分間プレインキュベートしたのち、抗原
（ＤＮＰ- 卵白アルブミン）（最終濃度0.3 μｇ／ml）
を加えた。15分後氷浸して反応を停止し、遠心分離後上
清中のヒスタミン量をショアー（Shore ）らの方法に従
いｏ- フタルアルデヒドによる蛍光定量法により測定し
た。
【０２０４】この結果から、阻害率を次式により算出
し、25％抑制濃度を求めた。
し、25％抑制濃度を求めた。
【０２０５】
【数１】
【０２０６】Ａ：本発明の化合物の存在下で抗原により
遊離されるヒスタミン量 Ｂ：自発的に遊離されるヒスタミン量 Ｃ：抗原により遊離されるヒスタミン量 その結果を表５に示す。
遊離されるヒスタミン量 Ｂ：自発的に遊離されるヒスタミン量 Ｃ：抗原により遊離されるヒスタミン量 その結果を表５に示す。
【０２０７】試験例２（抗ヒスタミン作用） 雄性ハートレー系モルモット（体重500 〜600 ｇ）を用
いた。常法により作成した摘出気管平滑筋標本を浴温37
℃で５％ＣＯ2 を含む酸素を通気したタイロード液を満
たしたマグヌス管中に500mg の負荷をかけて懸垂し、ヒ
スタミンを累積的に作用して生じる気管平滑筋の収縮を
等張トランスデューサー（日本光電工業株式会社製）を
介してサーボコーダー（株式会社グラフテック製）に記
録した。効果の判定は被検化合物液添加５分後に前記と
同様にヒスタミンによる収縮を記録し、競合的拮抗作用
の強度をｐＡ2 として求め表わした。
いた。常法により作成した摘出気管平滑筋標本を浴温37
℃で５％ＣＯ2 を含む酸素を通気したタイロード液を満
たしたマグヌス管中に500mg の負荷をかけて懸垂し、ヒ
スタミンを累積的に作用して生じる気管平滑筋の収縮を
等張トランスデューサー（日本光電工業株式会社製）を
介してサーボコーダー（株式会社グラフテック製）に記
録した。効果の判定は被検化合物液添加５分後に前記と
同様にヒスタミンによる収縮を記録し、競合的拮抗作用
の強度をｐＡ2 として求め表わした。
【０２０８】その結果を表５に示す。
【０２０９】
【表２６】
【０２１０】試験例１および２において、対照薬剤とし
て、ヒスタミン遊離抑制作用を有するアンレキサノック
ス、ヒスタミン遊離抑制作用および抗ヒスタミン作用を
有するオキサトミド、抗ヒスタミン作用を有する塩酸ジ
フェンヒドラミンを用い、比較した。
て、ヒスタミン遊離抑制作用を有するアンレキサノック
ス、ヒスタミン遊離抑制作用および抗ヒスタミン作用を
有するオキサトミド、抗ヒスタミン作用を有する塩酸ジ
フェンヒドラミンを用い、比較した。
【０２１１】以上の結果より、本発明の化合物は、すぐ
れたヒスタミン遊離抑制作用ならびに抗ヒスタミン作用
を併せ有することが確認された。
れたヒスタミン遊離抑制作用ならびに抗ヒスタミン作用
を併せ有することが確認された。
【０２１２】毒性試験例 実施例13、14、17、25、26の化合物のＬＤ50はｄｄｙ系
マウス（雄性）、５週令（22〜27ｇ）において、経口投
与で500 mg／kg以上であった。
マウス（雄性）、５週令（22〜27ｇ）において、経口投
与で500 mg／kg以上であった。
【０２１３】つぎに本発明の化合物の製剤例を示すが、
処方はこれに限定されるものではない。
処方はこれに限定されるものではない。
【０２１４】製剤例１ 下記の処方にしたがって１錠当り有効成分10mgを含有す
る錠剤を調製した。
る錠剤を調製した。
【０２１５】 製剤例２ 下記の処方にしたがって有効成分10mgを含有する100mg
の混合成分をカプセルに充填してカプセル剤を調製し
た。
の混合成分をカプセルに充填してカプセル剤を調製し
た。
【０２１６】
【０２１７】
【発明の効果】前記のように本発明の一般式(I) で示さ
れる新規なピペリジン誘導体は、化学伝達物質遊離抑制
作用および抗ヒスタミン作用などを有したすぐれた抗ア
レルギー作用を示し、各種アレルギー性疾患に対して、
治療および予防効果を示す毒性の少ないすぐれた抗アレ
ルギー剤である。
れる新規なピペリジン誘導体は、化学伝達物質遊離抑制
作用および抗ヒスタミン作用などを有したすぐれた抗ア
レルギー作用を示し、各種アレルギー性疾患に対して、
治療および予防効果を示す毒性の少ないすぐれた抗アレ
ルギー剤である。
【０２１８】また一般式(II)で示されるアセチル誘導体
ならびに(III) および(IV)で示される新規なピペリジン
誘導体は、一般式(I) で示される化合物の中間体として
有用であり、また種々の医薬としての可能性も考えられ
る。
ならびに(III) および(IV)で示される新規なピペリジン
誘導体は、一般式(I) で示される化合物の中間体として
有用であり、また種々の医薬としての可能性も考えられ
る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 277/24 401/12 ２０７ 8829−4Ｃ 405/12 ２１１ 8829−4Ｃ 409/14 ２１１ 8829−4Ｃ 413/12 ２１１ 8829−4Ｃ 417/12 ２１１ 9051−4Ｃ Ｃ０７Ｆ 7/10 Ａ 8018−4Ｈ // Ａ６１Ｋ 31/445 ＡＢＦ 9360−4Ｃ ＡＥＭ Ｃ０７Ｄ 307/42 333/16 (72)発明者 中村 勉 京都市山科区四ノ宮南河原町14 科研製薬 株式会社中央研究所（京都）内 (72)発明者 松村 譲 京都市山科区四ノ宮南河原町14 科研製薬 株式会社中央研究所（京都）内 (72)発明者 原田 達広 京都市山科区四ノ宮南河原町14 科研製薬 株式会社中央研究所（京都）内
Claims (4)
- 【請求項１】 一般式(I) ： 【化１】 （式中、Ｒ1 およびＲ2 は同一または相異なり、ハロゲ
ン原子、トリフルオロメチル基、Ｃ1 〜5 アルキル基、
Ｃ1 〜5 アルコキシ基、Ｃ1 〜5 アルコキシカルボニル
基、トリー（Ｃ1 〜6 アルキル）シリル基またはトリチ
ル基で置換されていてもよいフェニル基、ピリジル基、
フリル基、チエニル基、ピロリル基、オキサゾリル基、
チアゾリル基、イミダゾリル基またはピラゾリル基であ
り、Ｒ3 は、(i) 水素原子、(ii)ハロゲン原子、(iii)
Ｃ1 〜4 アルキル基または(iv)Ｃ1〜4 アルコキシ基で
あり、Ｒ4 は、(i) 水素原子または(ii)Ｃ1 〜4 アルキ
ル基であり、Ｒ5 は、(i) ハロゲン原子で置換されてい
てもよいＣ1 〜5 アルキル基、(ii)フェニル基または(i
ii) チエニル基であり、Ｚは、(i) Ｃ1 〜6 アルキレン
基、(ii)Ｃ2 〜6 アルケニレン基または(iii) Ｃ3 〜6
アルキニレン基を表わす。ただし、Ｒ1 およびＲ2 の一
方が(i) ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、Ｃ
1 〜5 アルキル基またはＣ1 〜5 アルコキシ基で置換さ
れているかまたは無置換のフェニル基、(ii)無置換のピ
リジル基または(iii) 無置換のチエニル基のばあい、他
方が(i) ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、Ｃ
1 〜5 アルキル基またはＣ1 〜5 アルコキシ基で置換さ
れているかまたは無置換のフェニル基、(ii)無置換のピ
リジル基または(iii) 無置換のチエニル基であることを
除く）で示されるピペリジン誘導体またはその薬理学的
に許容される塩。 - 【請求項２】 一般式(II)： 【化２】 （式中、Ｒ6 およびＲ7 は同一または相異なり、ハロゲ
ン原子、トリフルオロメチル基、Ｃ1 〜5 アルキル基、
Ｃ1 〜5 アルコキシ基、Ｃ1 〜5 アルコキシカルボニル
基、トリー（Ｃ1 〜6 アルキル）シリル基またはトリチ
ル基で置換されていてもよいフェニル基、ピリジル基、
フリル基、チエニル基、ピロリル基、オキサゾリル基、
チアゾリル基、イミダゾリル基またはピラゾリル基を表
わす。ただし、Ｒ6 およびＲ7 の一方が(i) ハロゲン原
子、トリフルオロメチル基、Ｃ1 〜5 アルキル基または
Ｃ1 〜5 アルコキシ基で置換されているかまたは無置換
のフェニル基、(ii)無置換のピリジル基または(iii) 無
置換のチエニル基のばあい、他方が(i) ハロゲン原子、
トリフルオロメチル基、Ｃ1 〜5 アルキル基またはＣ
1 〜5 アルコキシ基で置換されているかまたは無置換の
フェニル基、(ii)無置換のピリジル基または(iii) 無置
換のチエニル基であることならびにＲ6 およびＲ7 の一
方が無置換のフェニル基のばあい、他方が無置換の2-フ
リル基であることを除く）で示される請求項１記載の一
般式(I) で示されるピペリジン誘導体の中間体であるア
セチル誘導体。 - 【請求項３】 一般式(III) ： 【化３】 （式中、Ｒ1 およびＲ2 は同一または相異なり、ハロゲ
ン原子、トリフルオロメチル基、Ｃ1 〜5 アルキル基、
Ｃ1 〜5 アルコキシ基、Ｃ1 〜5 アルコキシカルボニル
基、トリー（Ｃ1 〜6 アルキル）シリル基またはトリチ
ル基で置換されていてもよいフェニル基、ピリジル基、
フリル基、チエニル基、ピロリル基、オキサゾリル基、
チアゾリル基、イミダゾリル基またはピラゾリル基であ
り、Ｒ3 は、(i) 水素原子、(ii)ハロゲン原子、(iii)
Ｃ1 〜4 アルキル基または(iv)Ｃ1〜4 アルコキシ基で
あり、Ｚは、(i) Ｃ1 〜6 アルキレン基、(ii)Ｃ2 〜6
アルケニレン基または(iii) Ｃ3 〜6 アルキニレン基を
表わす。ただし、Ｒ1 およびＲ2 の一方が(i) ハロゲン
原子、トリフルオロメチル基、Ｃ1 〜5 アルキル基また
はＣ1 〜5 アルコキシ基で置換されているかまたは無置
換のフェニル基、(ii)無置換のピリジル基または(iii)
無置換のチエニル基のばあい、他方が(i) ハロゲン原
子、トリフルオロメチル基、Ｃ1 〜5 アルキル基または
Ｃ1 〜5 アルコキシ基で置換されているかまたは無置換
のフェニル基、(ii)無置換のピリジル基または(iii) 無
置換のチエニル基であることを除く）で示される請求項
１記載の一般式(I) で示されるピペリジン誘導体の中間
体であるピペリジン誘導体。 - 【請求項４】 一般式(IV)： 【化４】 （式中、Ｒ1 およびＲ2 は同一または相異なり、ハロゲ
ン原子、トリフルオロメチル基、Ｃ1 〜5 アルキル基、
Ｃ1 〜5 アルコキシ基、Ｃ1 〜5 アルコキシカルボニル
基、トリー（Ｃ1 〜6 アルキル）シリル基またはトリチ
ル基で置換されていてもよいフェニル基、ピリジル基、
フリル基、チエニル基、ピロリル基、オキサゾリル基、
チアゾリル基、イミダゾリル基またはピラゾリル基であ
り、Ｒ3 は、(i) 水素原子、(ii)ハロゲン原子、(iii)
Ｃ1 〜4 アルキル基または(iv)Ｃ1〜4 アルコキシ基で
あり、Ｚは、(i) Ｃ1 〜6 アルキレン基、(ii)Ｃ2 〜6
アルケニレン基または(iii) Ｃ3 〜6 アルキニレン基を
表わす。ただし、Ｒ1 およびＲ2 の一方が(i) ハロゲン
原子、トリフルオロメチル基、Ｃ1 〜5 アルキル基また
はＣ1 〜5 アルコキシ基で置換されているかまたは無置
換のフェニル基、(ii)無置換のピリジル基または(iii)
無置換のチエニル基のばあい、他方が(i) ハロゲン原
子、トリフルオロメチル基、Ｃ1 〜5 アルキル基または
Ｃ1 〜5 アルコキシ基で置換されているかまたは無置換
のフェニル基、(ii)無置換のピリジル基または(iii) 無
置換のチエニル基であることを除く）で示される請求項
１記載の一般式(I) で示されるピペリジン誘導体の中間
体であるピペリジン誘導体。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4145879A JPH05339266A (ja) | 1992-06-05 | 1992-06-05 | 新規なピペリジン誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4145879A JPH05339266A (ja) | 1992-06-05 | 1992-06-05 | 新規なピペリジン誘導体 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05339266A true JPH05339266A (ja) | 1993-12-21 |
Family
ID=15395165
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4145879A Pending JPH05339266A (ja) | 1992-06-05 | 1992-06-05 | 新規なピペリジン誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH05339266A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2013537898A (ja) * | 2010-09-27 | 2013-10-07 | ビオポロジェ | ヒスタミンｈ４受容体リガンドとしてのベンザゾール誘導体 |
-
1992
- 1992-06-05 JP JP4145879A patent/JPH05339266A/ja active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2013537898A (ja) * | 2010-09-27 | 2013-10-07 | ビオポロジェ | ヒスタミンｈ４受容体リガンドとしてのベンザゾール誘導体 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6506836B2 (ja) | Ｂ型肝炎ウイルス感染症の処置および予防のための新規ピリダゾンおよびトリアジノン | |
| CZ452390A3 (cs) | Estery thienylkarboxylových kyselin s aminoalkoholy, způsob jejich výroby, jejich použití a farmaceutický prostředek s jejich obsahem | |
| US20060247439A1 (en) | Mchir antagonists | |
| KR910002583B1 (ko) | 피페라진 유도체 또는 이의 염, 이의 제조방법 및 활성 성분으로서 이를 함유하는 약제학적 조성물 | |
| US20060004055A1 (en) | Derivative of 5-(4-bromophenyl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-4-ethyl-N-(piperidine-1-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide, the preparation and therapeutic use thereof | |
| WO2002102778A1 (fr) | Derive de phenylpyridinecarbonylpiperazine | |
| JP2009501217A (ja) | 治療薬 | |
| JP3238397B2 (ja) | 新規のスルホニル化合物 | |
| AU2006218125A1 (en) | Pyrrolidine and piperidine acetylene derivatives for use as mGluR5 antagonists | |
| TW201625601A (zh) | 噻吩－２－基－吡啶－２－基－１ｈ－吡唑－４－羧酸衍生物及其作為可溶性鳥苷酸環化酶活化劑之用途 | |
| WO2007129111A1 (en) | Diazepine derivatives as 5-ht2a antagonists | |
| FR2891828A1 (fr) | Derives de la 1-amino-phtalazine substituee, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| WO2007042668A1 (fr) | Derives de la 1-amino-isoquinoline, leur preparation et leur application en therapeutique dans le traitement d' un dysfonctionnement lie au recepteur 1 de la mch | |
| JPH07145057A (ja) | 縮合ベンゼンオキシ酢酸誘導体およびそれらを有効成分として含有する薬剤 | |
| US4628095A (en) | Substituted N-benzyl-4-(benzhydryl) piperidines | |
| EP0215250B1 (en) | 2-substituted-1,4-dihydropyridines, method for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| HUT71132A (en) | Bis-aryl-carbinol derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for producing | |
| JP3169188B2 (ja) | カルバミン酸誘導体及びその製造方法 | |
| EP0257616B1 (en) | Dihydropyridine derivates and pharmaceutical composition thereof | |
| KR100248643B1 (ko) | 아릴 및 헤테로아릴 알콕시나프탈렌 유도체 | |
| US6433167B1 (en) | Triazolo-1,4-diazepine compounds and medicinal composition containing the same | |
| ES2259704T3 (es) | Compuestos benzoilicos. | |
| JPH05339266A (ja) | 新規なピペリジン誘導体 | |
| US5472966A (en) | Antidepressant heteroarylaminoalkyl derivatives of naphthyl-monazines | |
| CA1323876C (en) | Dihydropyridine derivatives and pharmaceutical composition thereof |