JPH05320025A - Tyrosinase activity suppressing agent, melanogenesis suppressing agent and dermatic agent for external use - Google Patents
Tyrosinase activity suppressing agent, melanogenesis suppressing agent and dermatic agent for external useInfo
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- JPH05320025A JPH05320025A JP15586292A JP15586292A JPH05320025A JP H05320025 A JPH05320025 A JP H05320025A JP 15586292 A JP15586292 A JP 15586292A JP 15586292 A JP15586292 A JP 15586292A JP H05320025 A JPH05320025 A JP H05320025A
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Abstract
Description
【０００１】[0001]
【産業上の利用分野】この発明は、チロシナーゼ活性抑
制剤、メラニン産生抑制剤およびそれらを利用した皮膚
外用剤に関するものである。さらに詳しくは、この発明
は、コウジ酸単独よりも安定で，すぐれたチロシナーゼ
活性抑制効果を有するチロシナーゼ活性抑制剤、および
メラニン産生抑制効果を有するメラニン産生抑制剤並び
に前記チロシナーゼ活性抑制作用およびメラニン産生抑
制作用に基づき美白効果と安定性にすぐれた皮膚外用剤
に関するものであり、前記チロシナーゼ活性抑制剤は食
料品分野に適用して，各種食料品の褐変防止剤をも提供
し得、また前記皮膚外用剤は医薬品の分野に適用して，
黒皮症治療剤としての途を拓く等々、極めて広い産業分
野に利用できるものに関する。BACKGROUND OF THE INVENTION 1. Field of the Invention The present invention relates to a tyrosinase activity inhibitor, a melanin production inhibitor, and a skin external preparation using them. More specifically, the present invention relates to a tyrosinase activity inhibitor which is more stable than kojic acid alone and has an excellent tyrosinase activity inhibitory effect, and a melanin production inhibitor having a melanin production inhibitory effect, and the tyrosinase activity inhibitory effect and melanin inhibitory effect. The present invention relates to a skin external preparation having an excellent whitening effect and stability based on its action. The tyrosinase activity inhibitor can be applied to the field of food products to provide an anti-browning agent for various food products. The drug is applied in the field of medicine,
The present invention relates to a drug that can be used in an extremely wide range of industrial fields, such as opening the way as a therapeutic agent for melasma.
【０００２】[0002]
【従来の技術】従来、コウジ酸には皮膚の美白効果つま
りチロシナーゼ活性抑制効果（メラニン形成阻害効果・
日焼け防止効果）があることが知られている。そして、
これらの作用・効果に基づき、コウジ酸は、従来から各
種美白化粧料，美白食品などに利用されている。発明者
らは、コウジ酸のアミノ保護アミノ酸誘導体およびコウ
ジ酸のアミノ保護ペプチド誘導体に優れたチロシナーゼ
活性抑制効果およびその他の有益な効果があることを発
見し、皮膚外用剤に関する発明を特許出願した。（特願
平２−３１９４６２号）2. Description of the Related Art Conventionally, kojic acid has a skin whitening effect, that is, a tyrosinase activity inhibitory effect (melanin formation inhibitory effect.
It is known to have a sunburn prevention effect). And
Based on these actions and effects, kojic acid has been conventionally used in various whitening cosmetics, whitening foods and the like. The inventors have found that amino-protected amino acid derivatives of kojic acid and amino-protected peptide derivatives of kojic acid have excellent tyrosinase activity-suppressing effect and other beneficial effects, and applied for a patent for an invention of an external preparation for skin. (Japanese Patent Application No. 2-319462)
【０００３】[0003]
【発明が解決しようとする課題】発明者は、コウジ酸誘
導体の化合物であって、コウジ酸単独体よりもすぐれた
チロシナーゼ活性抑制作用を有する化合物を開発するこ
とを目的として鋭意研究した結果、コウジ酸の７−位の
炭素原子にアミノ酸のカルボキシル基またはペプチドの
カルボキシル基を公知の合成方法により導入して得られ
る「アミノ酸のＣ末端へのコウジ酸誘導体」，「ペプチ
ドのＣ末端へのコウジ酸誘導体」および「チロシナーゼ
活性抑制剤・メラニン産生抑制剤または皮膚外用剤（医
薬品，医薬部外品および化粧料を含む）として許容され
るこれらの各種塩」のいずれもがコウジ酸よりも優れた
チロシナーゼ活性抑制効果およびメラニン産生抑制効果
を有するという特性を有することを見出したことに基づ
きこの発明が完成された。この発明は、コウジ酸よりも
優れたチロシナーゼ活性抑制効果を有するチロシナーゼ
活性抑制剤およびメラニン産生抑制剤を提供すること
と、そのチロシナーゼ活性抑制剤を配合して優れた美白
効果、日焼けによる肌荒れ，角質化，色黒，シミ，ソバ
カスの防止をはかることのでき，しかも黒皮症の治療薬
としての開発の途を拓くことが期待される皮膚外用剤を
提供することを目的とする。DISCLOSURE OF INVENTION Problems to be Solved by the Invention The inventor has conducted diligent research for the purpose of developing a compound of a kojic acid derivative, which has a superior tyrosinase activity inhibitory action as compared with kojic acid alone. "A kojic acid derivative to the C-terminal of an amino acid" and "kojic acid to the C-terminal of a peptide" obtained by introducing a carboxyl group of an amino acid or a carboxyl group of a peptide into the 7-position carbon atom of an acid by a known synthesis method. Both "derivatives" and "tyrosinase activity inhibitors / melanin production inhibitors or various salts thereof acceptable as external skin preparations (including pharmaceuticals, quasi drugs and cosmetics)" are superior to kojic acid. The present invention was completed based on the finding that it has the characteristics of having an activity suppressing effect and a melanin production suppressing effect. It was. This invention provides a tyrosinase activity inhibitor and a melanin production inhibitor having a tyrosinase activity inhibitory effect superior to kojic acid, and an excellent whitening effect by blending the tyrosinase activity inhibitor, rough skin due to sunburn, and keratin. It is an object of the present invention to provide an external preparation for skin, which can prevent blemishes, dark skin, spots, and freckles, and is expected to open the way to development as a therapeutic drug for melasma.
【０００４】[0004]
【課題を解決するための手段】この発明は、上記目的を
達成するために、つぎの一般式化３で示されるコウジ酸
の誘導体からなる化合物群の内より選択された１種類以
上の化合物を有効成分として含有することを特徴とする
チロシナーゼ活性抑制剤。In order to achieve the above object, the present invention provides one or more compounds selected from the group consisting of kojic acid derivatives represented by the following general formula (3). A tyrosinase activity inhibitor, which is contained as an active ingredient.
【化３】 （式中、Ｒ1 はＣ末端がコウジ酸と結合したアミノ酸、
Ｃ末端がコウジ酸と結合したペプチドまたはこれらのチ
ロシナーゼ活性抑制剤として許容される塩類をそれぞれ
示す。）およびつぎの一般式化４で示されるコウジ酸の
誘導体からなる化合物群の内より選択された１種類以上
の化合物を有効成分として含有することを特徴とするメ
ラニン産生抑制剤。[Chemical 3] (In the formula, R 1 is an amino acid having a C-terminal bound to kojic acid,
A peptide having a C-terminal bound to kojic acid or a salt thereof acceptable as a tyrosinase activity inhibitor is shown. And one or more compounds selected from the group consisting of the derivatives of kojic acid represented by the following general formula 4 as an active ingredient.
【化４】 （式中、Ｒ2 はＣ末端がコウジ酸と結合したアミノ酸
、Ｃ末端がコウジ酸と結合したペプチドまたはこれら
のメラニン産生抑制剤として許容される塩類をそれぞれ
示す。）および前記チロシナーゼ活性抑制剤または前記
メラニン産生抑制剤からなる化合物群若しくは混合物群
の内より選択された１種類以上の化合物若しくは混合物
を有効成分として含有することを特徴とする皮膚外用
剤。をそれぞれ構成することとした。[Chemical 4] (In the formula, R 2 represents an amino acid having a C-terminal bound to kojic acid, a peptide having a C-terminal bound to kojic acid, or a salt thereof acceptable as a melanin production inhibitor.) And the tyrosinase activity inhibitor or An external preparation for skin, which comprises, as an active ingredient, one or more compounds or mixtures selected from the group of compounds or mixtures consisting of the above-mentioned melanin production inhibitors. It was decided to configure each.
【０００５】この発明の構成についてさらに詳述する。
この発明で利用できるコウジ酸のアミノ酸誘導体および
コウジ酸のペプチド誘導体を合成する方法としては、ま
ずアミノ保護アミノ酸（Ｂｏｃアミノ酸）またはアミノ
保護ペプチド（Ｂｏｃペプチド）を合成する。その後、
これらのアミノ保護アミノ酸またはアミノ保護ペプチド
と、コウジ酸（５−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル
−γ−ピロン）のピラン環構造におけるコウジ酸の７−
位の炭素原子に結合する水酸基（−ＯＨ基）と前記アミ
ノ保護アミノ酸またはアミノ保護ペプチドの末端のカル
ボキシル基（−ＣＯＯＨ基）とをエステル結合させてア
ミノ保護アミノ酸とコウジ酸とのエステルまたはアミノ
保護ペプチドとコウジ酸とのエステルを得る。その後、
前記アミノ保護基を塩酸／ジオキサン液で反応させて目
的とするコウジ酸のアミノ酸誘導体およびコウジ酸のペ
プチド誘導体を得ることができる。この発明におけるチ
ロシナーゼ活性抑制剤またはメラニン産生抑制剤は前記
「コウジ酸のアミノ酸誘導体」および／または「コウジ
酸のペプチド誘導体」の化合物群および／または混合物
群のうちから１種類または２種類以上を自由に選択して
利用できる。前記コウジ酸に導入されるアミノ酸の種類
については特に制限はない。原則として、全てのアミノ
酸類、つまり、アミノ酸の種類の別，Ｄ型・Ｌ型・ラセ
ミ体の光学異性体の別等々を問わずすべてのアミノ酸が
コウジ酸に導入することができる。The structure of the present invention will be described in more detail.
As a method for synthesizing an amino acid derivative of kojic acid and a peptide derivative of kojic acid that can be used in the present invention, first, an amino-protected amino acid (Boc amino acid) or an amino-protected peptide (Boc peptide) is synthesized. afterwards,
These amino-protected amino acids or amino-protected peptides and 7- of kojic acid in the pyran ring structure of kojic acid (5-hydroxy-2-hydroxymethyl-γ-pyrone)
Of the amino-protected amino acid and kojic acid by ester-bonding the hydroxyl group (-OH group) bonded to the carbon atom at the position with the terminal carboxyl group (-COOH group) of the amino-protected amino acid or amino-protected peptide. An ester of the peptide with kojic acid is obtained. afterwards,
The target amino acid derivative of kojic acid and the peptide derivative of kojic acid can be obtained by reacting the amino protecting group with a hydrochloric acid / dioxane solution. The tyrosinase activity inhibitor or melanin production inhibitor in the present invention is free from one type or two or more types from the compound group and / or mixture group of the above-mentioned “amino acid derivative of kojic acid” and / or “peptide derivative of kojic acid”. Available to choose. There are no particular restrictions on the type of amino acid introduced into kojic acid. In principle, all amino acids can be introduced into kojic acid, regardless of the type of amino acid, D-type, L-type, racemic optical isomer, and the like.
【０００６】この発明に使用されるアミノ酸類として
は、例えば、グリシン〔以下「Ｇｌｙ」または「Ｇ」と
いう〕，アラニン〔以下「Ａｌａ」または「Ａ」とい
う〕，バリン〔以下「Ｖａｌ」または「Ｖ」という〕，
ロイシン〔以下「Ｌｅｕ」または「Ｌ」というが，特に
ロイシンにあっては通常の直鎖状のロイシン（以下単に
「Ｌｅｕ」または「Ｌ」と記す）の他，環状構造を形成
している環状ロイシン（サイクリックロイシン）（以下
「ｃＬｅｕ」または「ｃＬ」という）〕，イソロイシン
〔「Ｉｌｅｕ」または「Ｉ」という〕，トレオニン〔以
下「Ｔｈｅ」または「Ｔ」という），システイン〔以下
「Ｃｙｓ」または「Ｃ」という〕，メチオニン〔以下
「Ｍｅｔ」または「Ｍ」という〕，プロリン〔以下「Ｐ
ｒｏ」または「Ｐ」という〕，アスパラギン酸〔以下
「Ａｓｐ」または「Ｄ」という〕，アスパラギン〔以下
「Ａｓｎ」または「Ｎ」という〕，グルタミン酸〔以下
「Ｇｌｕ」または「Ｅ」という〕，グルタミン〔以下
「Ｇｌｎ」または「Ｑ」という〕，ヒスチジン〔以下
「Ｈｉｓ」または「Ｈ」という〕，リジン〔以下「Ｌｙ
ｓ」または「Ｋ」という〕，アルギニン〔以下「Ａｒ
ｇ」または「Ｒ」という〕，フェニルアラニン〔以下
「Ｐｈｅ」または「Ｆ」という〕，チロシン〔以下「Ｔ
ｙｒ」または「Ｙ」という〕，トリプトファン〔以下
「Ｔｒｐ」または「Ｗ」という〕など、生体構成アミノ
酸が用いられる。そして、このような各種アミノ酸のア
ミノ保護アミノ酸をコウジ酸に導入して得られた「コウ
ジ酸のアミノ保護アミノ酸誘導体」および／または前記
「コウジ酸のアミノ保護アミノ酸誘導体」から常法によ
りアミノ基保護を除去された「コウジ酸のアミノ酸誘導
体」の他、前記「コウジ酸のアミノ酸誘導体の塩類」も
同様にこの発明の有効成分として利用できる。ここにい
うコウジ酸のアミノ酸誘導体の塩類とは、チロシナーゼ
活性抑制剤，メラニン産生抑制剤または皮膚外用剤とし
て許容される塩類の全てをいい、コウジ酸に導入された
アミノ酸のアミノ基との反応により生じる酸の陰性成分
（酸基）を有する塩（例えば塩酸塩など）およびカルボ
キシル基との反応により生じる塩基の陽性成分（塩基）
を有する塩（例えばナトリウム塩など）をいう。Examples of amino acids used in the present invention include glycine [hereinafter referred to as "Gly" or "G"], alanine [hereinafter referred to as "Ala" or "A"], valine [hereinafter referred to as "Val" or "Val" or ""V"],
Leucine [hereinafter referred to as "Leu" or "L", particularly in leucine, a normal linear leucine (hereinafter simply referred to as "Leu" or "L"), and a ring forming a cyclic structure Leucine (cyclic leucine) (hereinafter referred to as "cLeu" or "cL"), isoleucine [hereinafter referred to as "Ileu" or "I"], threonine [hereinafter referred to as "The" or "T"), cysteine [hereinafter referred to as "Cys"] Or “C”], methionine [hereinafter referred to as “Met” or “M”], proline [hereinafter referred to as “P”]
ro ”or“ P ”], aspartic acid [hereinafter referred to as“ Asp ”or“ D ”], asparagine [hereinafter referred to as“ Asn ”or“ N ”], glutamic acid [hereinafter referred to as“ Glu ”or“ E ”], glutamine [Hereinafter referred to as "Gln" or "Q"], histidine [hereinafter referred to as "His" or "H"], lysine [hereinafter referred to as "Ly"
s "or" K "], arginine [hereinafter" Ar "
g "or" R "], phenylalanine [hereinafter" Phe "or" F "], tyrosine [hereinafter" T "
Bio-constituent amino acids such as "yr" or "Y"], tryptophan [hereinafter referred to as "Trp" or "W"] are used. Then, amino-protected amino acids are protected by a conventional method from "amino-protected amino acid derivative of kojic acid" and / or "amino-protected amino acid derivative of kojic acid" obtained by introducing amino-protected amino acids of various amino acids into kojic acid. In addition to the “amino acid derivative of kojic acid” from which the above has been removed, the above “salts of amino acid derivative of kojic acid” can also be used as the active ingredient of the present invention. As used herein, salts of amino acid derivatives of kojic acid refer to all salts that are acceptable as tyrosinase activity inhibitors, melanin production inhibitors or topical skin preparations, and are produced by reaction with amino groups of amino acids introduced into kojic acid. A salt (for example, a hydrochloride) having a negative component (acid group) of the resulting acid and a positive component (base) of a base generated by the reaction with a carboxyl group.
Is referred to as a salt (eg sodium salt).
【０００７】この発明で利用できる「コウジ酸のペプチ
ド誘導体」は、前記「コウジ酸のアミノ酸誘導体」の場
合と同様に、コウジ酸の７−位の炭素原子にアミノ保護
ペプチドを公知の方法により導入して得られる「コウジ
酸のアミノ保護ペプチド誘導から前記アミノ保護基を公
知の方法で除去して得られる「コウジ酸のペプチド誘導
体」のうちから１種類または２種類以上を自由に選択し
て利用できる。前記コウジ酸に導入されるペプチド類の
種類は、特に限定されない。原則的には一般的なペプチ
ド類が全て利用できる。The "peptide derivative of kojic acid" that can be used in the present invention is the same as the above-mentioned "amino acid derivative of kojic acid", in which an amino-protected peptide is introduced into the 7-position carbon atom of kojic acid by a known method. One or two or more kinds of "peptide derivatives of kojic acid" obtained by removing the amino-protecting group from a derivative of amino-protected peptide of kojic acid obtained by a known method can be freely used. it can. The type of peptides introduced into the kojic acid is not particularly limited. In principle, all common peptides can be used.
【０００８】この発明に使用できるペプチド類として
は、ジペプチド，トリペプチド，テトラペプチドなどの
比較的低分子のペプチドはもとより、約２〜１０個のア
ミノ酸からなるオリゴペプチド、約１０〜１００個のア
ミノ酸からなるポリペプチドでも利用でき、さらにま
た、蛋白質の分解物なども利用できる。特に、コウジ酸
と低分子ペプチド（オリゴペプチド）（アミノ酸の数が
約２〜５個のもの）が好ましい。そして、コウジ酸のア
ミノ酸誘導体の場合と同様に、このような各種ペプチド
のアミノ保護ペプチドをコウジ酸に導入して得られた
「コウジ酸のアミノ保護ペプチド誘導体」および／また
は前記「コウジ酸のアミノ保護ペプチド誘導体」から常
法によりアミノ基保護を除去された「コウジ酸のペプチ
ド誘導体」の他、前記「コウジ酸のアミノ酸誘導体の塩
類」も同様にこの発明の有効成分として利用できる。こ
こにいうコウジ酸のアミノ酸誘導体の塩類とは、チロシ
ナーゼ活性抑制剤，メラニン産生抑制剤，皮膚外用剤と
して許容される塩類の全てをいい、コウジ酸に導入され
るペプチドが両性化合物であるために酸の陰性成分（酸
基）を有する塩（例えば塩酸塩等）およびカルボキシル
基との反応により生じる塩基の陽性成分（塩基）を有す
る塩（例えばナトリウム塩など）をいう。The peptides that can be used in the present invention include relatively low molecular weight peptides such as dipeptides, tripeptides and tetrapeptides, as well as oligopeptides consisting of about 2 to 10 amino acids and about 10 to 100 amino acids. Can be used as well as a degradation product of a protein. Particularly, kojic acid and low molecular weight peptides (oligopeptides) (having about 2 to 5 amino acids) are preferable. Then, as in the case of the amino acid derivative of kojic acid, “amino-protected peptide derivative of kojic acid” and / or the above-mentioned “amino acid of kojic acid” obtained by introducing amino-protected peptides of various peptides into kojic acid. In addition to the "peptide derivative of kojic acid" in which amino group protection is removed from the "protected peptide derivative" by a conventional method, the above-mentioned "salts of amino acid derivative of kojic acid" can also be used as the active ingredient of the present invention. The salts of amino acid derivatives of kojic acid here mean all the salts that are acceptable as tyrosinase activity inhibitors, melanin production inhibitors, and external skin preparations, and the peptides introduced into kojic acid are amphoteric compounds. It refers to a salt having a negative component (acid group) of an acid (for example, hydrochloride) and a salt having a positive component (base) of a base formed by reaction with a carboxyl group (for example, sodium salt).
【０００９】この発明にかかる「コウジ酸のアミノ酸誘
導体」，「コウジ酸のペプチド誘導体」の各合成過程に
おいて使用できる各種アミノ保護基は公知の保護基が使
用できる。たとえば、ベンジルオキシカルボニル基
（Ｚ）、第三ブチルオキシカルボニル基（Ｂｏｃ）、ｐ
−ニトロベンジルオキシカルボニル基〔Ｚ（Ｎ
Ｏ2 ）〕、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル基
〔Ｚ（ＯＭｅ）〕、ｐ−ビフェニルイソプロピルオキシ
カルボニル基（Ｂｐｏｃ）、３，５，−ジメトキシ−
α，α−ジメチルベンジルオキシカルボニル基（Ｄｄ
ｚ）、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル基（Ｆ
ｍｏｃ）、メチルスルホニルエチルオキシカルボニル基
（Ｍｓｏｃ）、イソニコチニルオキシカルボニル基（ｉ
Ｎｏｃ）、ホルミル基（ＨＣＯ）、フタロイル基（Ｐｈ
ｔ）、ジチアスクシノイル基（Ｄｔｓ）、ｐ−トルエン
スルホニル基（Ｔｏｓ）、ｏ−ニトロフェニルスルフェ
ニル基（Ｎｐｓ）、３−ニトロ−２−ピリジンスルフェ
ニル基（Ｎｐｙｓ）、ジフェニルホスフィニル基（Ｄｐ
ｐ）、トリフェニルメチル基（Ｔｒｔ）、２−ベンゾイ
ル−１−メチルビニル基（Ｂｍｖ）等々、合成にかかる
アミノ酸またはペプチドの構成アミノ酸の種類に応じて
公知のカルボキシル保護基が使用できる。中でも、第三
ブチルオキシカルボニル基（Ｂｏｃ）が好適である。Known amino groups can be used as various amino protecting groups that can be used in the respective synthetic processes of the "amino acid derivative of kojic acid" and the "peptide derivative of kojic acid" according to the present invention. For example, benzyloxycarbonyl group (Z), tert-butyloxycarbonyl group (Boc), p
-Nitrobenzyloxycarbonyl group [Z (N
O 2 )], p-methoxybenzyloxycarbonyl group [Z (OMe)], p-biphenylisopropyloxycarbonyl group (Bpoc), 3,5, -dimethoxy-
α, α-dimethylbenzyloxycarbonyl group (Dd
z), 9-fluorenylmethyloxycarbonyl group (F
moc), methylsulfonylethyloxycarbonyl group (Msoc), isonicotinyloxycarbonyl group (i
Noc), formyl group (HCO), phthaloyl group (Ph
t), dithiasuccinoyl group (Dts), p-toluenesulfonyl group (Tos), o-nitrophenylsulfenyl group (Nps), 3-nitro-2-pyridinesulfenyl group (Npys), diphenylphosphinyl Group (Dp
Known carboxyl protecting groups such as p), triphenylmethyl group (Trt), 2-benzoyl-1-methylvinyl group (Bmv), etc. can be used depending on the type of amino acid involved in the synthesis or the constituent amino acids of the peptide. Of these, a tert-butyloxycarbonyl group (Boc) is preferable.
【００１０】この発明にかかる「コウジ酸のアミノ酸誘
導体」および「コウジ酸のペプチド誘導体」の製法は特
に限定するものではないが、コウジ酸と相当するアミノ
保護アミノ酸（市販品若しくは公知の方法による合成
品）またはアミノ保護ペプチド（市販品若しくは公知の
方法による合成品）とから公知の方法で容易に合成でき
る。なお、前記「コウジ酸のアミノ保護アミノ酸誘導
体」および「コウジ酸のアミノ保護ペプチド誘導体」か
らアミノ保護基を除去するには、接触還元法，ナトリウ
ム／液体アンモニア法，臭化水素／酢酸法，トリフルオ
ロメタンスルホン酸法，メタンスルホン酸法，液体フッ
化水素法，塩酸／有機溶媒法（有機溶媒としては酢酸，
酢酸エチル，ジオキサン，ギ酸，メタノール等が用いら
れる），トリフルオロ酢酸法，苛性ソーダ等でのアルカ
リケン化法，蟻酸による除去法等々、そのアミノ保護基
の種類に応じた公知の方法により容易に達成できる。そ
して、合成にかかる目的物（前記有効成分）は、公知の
各種分画法つまり溶剤抽出法・再結晶法等々の他，各種
クロマトグラフィを繰り返し行うことにより精製・単離
し、各分画の有効成分は高分解能マススペクトル（ＨＲ
ＭＳ），赤外線吸収スペクトル（ＩＲ）， 1Ｈ−ＮＭ
Ｒ，13Ｃ−ＮＭＲの分析結果等によりそれぞれの構造を
決定した。The method for producing the "amino acid derivative of kojic acid" and the "peptide derivative of kojic acid" according to the present invention is not particularly limited, but an amino-protected amino acid corresponding to kojic acid (commercially available product or known method) Product) or an amino-protected peptide (commercial product or synthetic product by a known method) can be easily synthesized by a known method. In addition, in order to remove the amino-protecting group from the above “amino-protected amino acid derivative of kojic acid” and “amino-protected peptide derivative of kojic acid”, the catalytic reduction method, sodium / liquid ammonia method, hydrogen bromide / acetic acid method, trifluoro Methanesulfonic acid method, methanesulfonic acid method, liquid hydrogen fluoride method, hydrochloric acid / organic solvent method (acetic acid as the organic solvent,
Easily achieved by known methods depending on the type of amino protecting group, such as ethyl acetate, dioxane, formic acid, methanol, etc.), trifluoroacetic acid method, alkali saponification method with caustic soda, etc., removal method with formic acid, etc. it can. The target substance for the synthesis (the above-mentioned active ingredient) is purified and isolated by repeating various known fractionation methods such as solvent extraction method and recrystallization method, and various kinds of chromatography, and the active ingredient of each fraction. Is a high-resolution mass spectrum (HR
MS), infrared absorption spectrum (IR), 1 H-NM
Each structure was determined based on the results of R, 13 C-NMR analysis and the like.
【００１１】この発明にかかる前記各種有効物質、つま
り「コウジ酸のアミノ酸誘導体」，「コウジ酸のペプチ
ド誘導体」およびこれらの前記各種誘導体（つまり，
「コウジ酸のアミノ酸誘導体」および「コウジ酸のペプ
チド誘導体」）の塩類のいずれにも優れた生理活性（チ
ロシナーゼ活性抑制作用、およびメラニン産生抑制作
用）を有している。The above-mentioned various active substances according to the present invention, that is, "amino acid derivative of kojic acid", "peptide derivative of kojic acid" and various derivatives thereof (that is,
Both salts of "amino acid derivative of kojic acid" and "peptide derivative of kojic acid" have excellent physiological activity (tyrosinase activity inhibitory action and melanin production inhibitory action).
【００１２】ところで、後述の実施例おいて証明するよ
うに、「コウジ酸のアミノ酸誘導体」，「コウジ酸のペ
プチド誘導体」および「これらの塩」は、コウジ酸単独
と比較して同等〜約２倍のチロシナーゼ活性抑制効果が
あり、またコウジ酸単独と比較して同等〜約１．７倍の
メラニン産生抑制効果があることがそれぞれ判明した。
すなわち、「コウジ酸のアミノ酸誘導体」および「コウ
ジ酸のペプチド誘導体」は、コウジ酸単独よりも優れた
肌の美白効果・日焼け防止効果・メラニン生成抑制効果
があることを示唆している。また、「コウジ酸のアミノ
保護アミノ酸誘導体」と，この誘導体よりアミノ保護基
を除去した「コウジ酸のアミノ酸誘導体」とでは、その
チロシナーゼ活性抑制効果においては大きな差異がない
ことを示唆していた。さらにまた、この発明にかかるチ
ロシナーゼ活性抑制剤，メラニン産生抑制剤および皮膚
外用剤は、その有効成分である「コウジ酸のアミノ酸誘
導体」，「コウジ酸のペプチド誘導体」および「これら
誘導体の各種塩類」には毒性が少ないので、いずれの物
質も皮膚から吸収された場合においても問題は認められ
なかった。By the way, as will be proved in Examples described later, "amino acid derivative of kojic acid", "peptide derivative of kojic acid" and "these salts" are equivalent to about 2 times as compared with kojic acid alone. It was found that the tyrosinase activity inhibitory effect was doubled and the melanin production inhibitory effect was equivalent to about 1.7 times that of kojic acid alone.
That is, it is suggested that the “amino acid derivative of kojic acid” and the “peptide derivative of kojic acid” have a skin whitening effect, a sunburn preventing effect, and a melanin production suppressing effect, which are superior to those of kojic acid alone. Further, it was suggested that there is no significant difference in the tyrosinase activity inhibitory effect between the "amino protected amino acid derivative of kojic acid" and the "amino acid derivative of kojic acid" obtained by removing the amino protecting group from this derivative. Furthermore, the tyrosinase activity inhibitor, the melanin production inhibitor, and the skin external preparation according to the present invention are active ingredients such as "amino acid derivative of kojic acid", "peptide derivative of kojic acid" and "various salts of these derivatives". Since the substance has low toxicity, no problem was observed when any of the substances was absorbed through the skin.
【００１３】そして、この発明にかかるチロシナーゼ活
性抑制剤、この発明にかかるメラニン産生抑制剤および
この発明にかかる皮膚外用剤は、前記有効成分すなわち
前記「コウジ酸のアミノ酸誘導体」，前記「コウジ酸の
ペプチド誘導体」および「これらの塩類」からなる化合
物群より選択された１種類または２種類以上の化合物を
配合することにより、優れたチロシナーゼ抑制剤、優れ
たメラニン産生抑制剤および優れた美白効果・日焼け防
止効果・メラニン生成抑制効果のある皮膚外用剤を得る
ことができる。Further, the tyrosinase activity inhibitor according to the present invention, the melanin production inhibitor according to the present invention and the skin external preparation according to the present invention have the above-mentioned active ingredients, ie, the “amino acid derivative of kojic acid” and the “kojic acid An excellent tyrosinase inhibitor, an excellent melanin production inhibitor, and an excellent whitening effect / sunburn are obtained by mixing one or more compounds selected from the compound group consisting of "peptide derivatives" and "these salts". It is possible to obtain an external preparation for skin that has a preventive effect and a melanin production suppressing effect.
【００１４】この発明にかかるチロシナーゼ活性抑制
剤、メラニン産生抑制剤および皮膚外用剤は、前記有効
成分すなわち前記「コウジ酸のアミノ酸誘導体」および
前記「コウジ酸のペプチド誘導体」からなる化合物群よ
り選択された１種類または２種類以上を配合することに
より得ることができる。また、この発明にかかる皮膚外
用剤は、前記有効成分すなわち前記「コウジ酸のアミノ
酸誘導体」および前記「コウジ酸のペプチド誘導体」か
らなる化合物群または混合物群より選択された１種類ま
たは２種類以上を配合することにより得ることができ
る。この発明にかかるチロシナーゼ活性抑制剤、メラニ
ン産生抑制剤または皮膚外用剤への前記各種有効成分の
配合量は、各種有効成分の生理活性の力価，その使用目
的，その適用の態様，製品の種類・製品の使用回数およ
び／または１回当たりの使用量等々に応じて適宜変動
し、前記チロシナーゼ活性抑制剤、メラニン産生抑制剤
および皮膚外用剤への配合量は一律には特定することが
できないので、各製品への配合量は特に限定されない。
原則として、製品の種類・用途に応じて合目的的な有効
量を配合すればよいこととなる。通常、前記各種有効成
分の配合量としては、チロシナーゼ活性抑制剤の場合
０．００００１〜１００重量％が利用でき，特に０．０
００１〜７０重量％が好適である。また、チロシナーゼ
活性抑制剤として利用する場合は、本発明にかかる前記
有効成分（「コウジ酸のアミノ酸誘導体」および／また
は「コウジ酸のペプチド誘導体」）の１種類以上により
構成してもよいが、他の公知のチロシナーゼ活性抑制剤
を適宜混合配合することにより、前記混合配合にかかる
チロシナーゼ活性抑制剤は、配合にかかる本発明にかか
る有効成分の単一の効果・効能には認められない相乗効
果を奏することが期待できる。メラニン産生抑制剤につ
いても前記チロシナーゼ活性抑制剤と全く同様である。
つまり、メラニン産生抑制剤におけるこの発明にかかる
前記各種有効成分の配合量は、０．００００１〜１００
重量％が利用でき，特に０．０００１〜７０重量％が好
適である。一方、皮膚外用剤の場合の本願発明にかかる
前記有効成分の配合量は０．００００１〜１００重量％
が利用することができ、特に０．０００１〜７０重量％
が好適である。さらにまた、皮膚外用剤の場合にも、前
記チロシナーゼ活性抑制剤と同様に、この発明にかかる
有効成分（「コウジ酸のアミノ酸誘導体」，「コウジ酸
のペプチド誘導体」および「これらの塩類」）に加えて
公知のチロシナーゼ活性抑制剤および／またはメラニン
産生抑制剤を混合配合することにより、この発明にかか
る有効成分の単一の効果・効能には認められない顕著な
相乗効果を奏することが期待できる。なお、この発明に
かかるチロシナーゼ活性抑制剤、メラニン産生抑制剤お
よび皮膚外用剤は、前記有効成分つまり「コウジ酸のア
ミノ酸誘導体」および「コウジ酸のペプチド誘導体」か
らなる群より選択された１種または２種以上の物質を有
効量配合するに際して、前記各種有効成分の製造・精製
工程で除去しきれなかった未反応物・反応中間物等々が
若干量含まれていも、この発明にかかるチロシナーゼ活
性抑制剤、メラニン産生抑制剤および皮膚外用剤の効能
に悪影響は認められなかった。The tyrosinase activity inhibitor, the melanin production inhibitor and the skin external preparation according to the present invention are selected from the group of compounds consisting of the above-mentioned active ingredients, that is, the above-mentioned "amino acid derivative of kojic acid" and the above "peptide derivative of kojic acid". It can be obtained by mixing one kind or two or more kinds. The external preparation for skin according to the present invention comprises one or more selected from the group consisting of the active ingredients, that is, the "amino acid derivative of kojic acid" and the "peptide derivative of kojic acid". It can be obtained by blending. The tyrosinase activity inhibitor, the melanin production inhibitor or the external preparation for skin according to the present invention may be mixed in the amount of the above-mentioned various active ingredients such that the potency of physiological activity of each active ingredient, its purpose of use, its mode of application, and type of product. The amount of the tyrosinase activity inhibitor, the melanin production inhibitor, and the external skin preparation cannot be uniformly specified because the amount may vary depending on the number of times the product is used and / or the amount used per time. The blending amount in each product is not particularly limited.
In principle, a purposeful effective amount may be added depending on the type and use of the product. Usually, the content of each of the above-mentioned active ingredients may be 0.00001 to 100% by weight in the case of a tyrosinase activity inhibitor, and especially 0.0
001 to 70% by weight is suitable. When used as a tyrosinase activity inhibitor, it may be composed of one or more of the above-mentioned active ingredients (“amino acid derivative of kojic acid” and / or “peptide derivative of kojic acid”) according to the present invention, By appropriately mixing and blending other known tyrosinase activity inhibitors, the tyrosinase activity inhibitor according to the mixed formulation has a synergistic effect which is not observed in a single effect / efficacy of the active ingredient according to the present invention. Can be expected to play. The melanin production inhibitor is exactly the same as the tyrosinase activity inhibitor.
That is, the blending amount of the various active ingredients according to the present invention in the melanin production inhibitor is 0.00001 to 100.
% By weight can be used, and 0.0001 to 70% by weight is particularly preferable. On the other hand, the content of the active ingredient according to the present invention in the case of a skin external preparation is 0.00001 to 100% by weight.
Can be used, especially 0.0001 to 70% by weight
Is preferred. Furthermore, also in the case of the external preparation for skin, the active ingredient (“amino acid derivative of kojic acid”, “peptide derivative of kojic acid” and “salts thereof”) according to the present invention is similar to the tyrosinase activity inhibitor. In addition, by mixing and blending a known tyrosinase activity inhibitor and / or a melanin production inhibitor, it can be expected that a significant synergistic effect, which is not observed in the single effect or efficacy of the active ingredient according to the present invention, can be achieved. .. The tyrosinase activity inhibitor, the melanin production inhibitor and the skin external preparation according to the present invention are one or more selected from the group consisting of the above-mentioned active ingredients, that is, "amino acid derivative of kojic acid" and "peptide derivative of kojic acid". In the case of blending two or more kinds of substances in effective amounts, the tyrosinase activity inhibition according to the present invention can be achieved even if a small amount of unreacted substances, reaction intermediates and the like which cannot be completely removed in the production and purification steps of the various active ingredients are contained. No adverse effects were observed in the efficacy of the agent, melanin production inhibitor and external preparation for skin.
【００１５】この発明にかかるチロシナーゼ活性抑制剤
の実施態様および適用製品としては、特に限定されるも
のではなく皮膚外用剤・化粧料はもとより、たとえば、
軟膏などその他の医薬品・医薬部外品・化学品・食料品
等々極めて広い技術範囲に適用できる。一方、この発明
が適用できる皮膚外用剤・化粧料としての実施態様とし
ては、特に制限されるものではなく、全ての化粧料に適
用できる。たとえば、クリーム，乳液，化粧水，パッ
ク，洗顔料，石鹸，シャンプーなどの各種基礎化粧料、
ファンデーション，ほほ紅などの各種メーキャップ料、
その他の化粧料等々、広範囲に適用できる。さらにま
た、各種化粧料の形状としても同様に特に限定されるも
のではなく、種々の態様により実施できる。たとえば，
溶液，乳液（エマルジョン），軟膏，オイル，ワック
ス，ゲル，ゾル，粉末（パウダー），スプレー（エアゾ
ール）等々の各種態様により実施できる。Embodiments and products to which the tyrosinase activity inhibitor according to the present invention is applied are not particularly limited, and, for example, not only skin external preparations / cosmetics but also, for example,
It can be applied to an extremely wide range of technology such as ointments and other pharmaceuticals, quasi-drugs, chemicals, foods, etc. On the other hand, the embodiment as a skin external preparation / cosmetic to which the present invention can be applied is not particularly limited and can be applied to all cosmetics. For example, various basic cosmetics such as cream, milky lotion, lotion, pack, face wash, soap, shampoo,
Various makeup charges such as foundation, cheek red,
It can be applied to a wide range of other cosmetics. Furthermore, the shape of various cosmetics is also not particularly limited, and various forms can be used. For example,
It can be carried out in various modes such as solution, emulsion, ointment, oil, wax, gel, sol, powder (spray), spray (aerosol), and the like.
【００１６】[0016]
【作用】この発明にかかる「コウジ酸のアミノ酸誘導
体」，「コウジ酸のペプチド誘導体」および「これらの
塩類」に優れたチロシナーゼ活性抑制作用およびメラニ
ン産生抑制作用が認められた。コウジ酸の前記各種誘導
体のこのような生理活性に基づき、コウジ酸の前記各種
誘導体を配合した皮膚外用剤には、美白作用・日焼け防
止作用を有する。[Action] The excellent amino acid derivative of kojic acid, peptide derivative of kojic acid and salts thereof have excellent tyrosinase activity inhibitory action and melanin production inhibitory action. Based on such physiological activity of the various derivatives of kojic acid, the external preparation for skin containing the various derivatives of kojic acid has a whitening effect and a sunburn preventing effect.
【００１７】[0017]
【実施例】つぎに、実施例によりこの発明をさらに詳細
に説明するが、この発明はこれらの実施例により何ら制
限されるものではない。なお、実施例中の部は重量部を
示す。表１に示す本発明にかかる実施例（No. 1 〜No.
１２）は、すなわち「コウジ酸のアミノ酸誘導体」（N
o. １〜４），「コウジ酸のペプチド誘導体」（No. ５
〜No. ６），「コウジ酸のアミノ保護アミノ酸」（No.
７〜No. １０）および「コウジ酸のアミノ保護ペプチド
誘導体」（No. １１〜No. １２）は、つぎに示す公知の
方法により調製した。この発明の実施例におけるアミノ
保護には「ｔ−ブチルオキシカルボニル基（Ｂｏｃ）を
用いた。そして、「コウジ酸のアミノ酸誘導体」および
「コウジ酸のペプチド誘導体」、またはこれらの塩類を
合成する方法としては、まずアミノ保護アミノ酸（Bo
c-AA-OH)およびアミノ保護ペプチド (Boc-Pep-OH) を合
成し、つぎにアミノ保護アミノ酸コウジ酸エステル
(Boc-AA-OKojiate)およびアミノ保護ペプチドコウジ酸
エステル (Boc-Pep-OKojiate) の合成を経て、コウジ
酸のアミノ酸エステル（HCl-AA-OKojiate)およびコウジ
酸のペプチドエステル(HCl-Pep-OKojiate ）を合成し
た。この発明にかかる「コウジ酸のアミノ酸誘導体」お
よび「コウジ酸のペプチド誘導体」の具体的な調製の実
施例を次に説明する。この実施例においては、アミノ保
護基としては、ｔ−ブチルオキシカルボニル基（Ｂｏ
ｃ）を用いた。「コウジ酸のアミノ酸誘導体」および
「コウジ酸のペプチド誘導体」の合成例を前記順序にし
たがって詳細に説明する。 （１）「Ｂｏｃ−ＡＡ−ＯＨ」（アミノ保護アミノ酸）
または「Ｂｏｃ−Ｐｅｐ−ＯＨ」（アミノ保護ペプチ
ド）の調製例。アミノ酸またはペプチド１０m mol をジ
オキサン：水（２：１）の混合液に完全に溶解させ、氷
冷下で１Ｎカセイソーダ１０mlと（Boc)2 Ｏ １１m mo
l とを撹拌しながら加えて室温で一晩撹拌する。その
後、減圧濃縮し、５５％クエン酸を氷冷下で加え、ｐＨ
２〜ｐＨ３に調整し、酢酸エチルで抽出する。１０％ク
エン酸で洗浄後、芒硝（硫酸ナトリウム）で乾燥させ、
減圧濃縮した後、酢酸エチル／ｎ−ヘキサンで再結晶さ
せて目的物を得る。 （２）「Ｂｏｃ−ＡＡ−ＯＫｏｊｉａｔｅ」（コウジ酸
のアミノ保護アミノ酸）および「Ｂｏｃ−Ｐｅｐ−ＯＫ
ｏｊｉａｔｅ」（コウジ酸のアミノ保護ペプチド）の合
成例。（ただし、「Ｂｏｃ−Ａｌａ−ＯＫｏｊｉａｔ
ｅ」の合成例については若干他の合成例と異なるので、
別に記載する。）Ｂｏｃ−アミノ酸またはＢｏｃ−ペプ
チド１０mlを二塩化炭素（ＣＨ2 Ｃｌ2）３０mlに溶解
させ、１−エチル−３’（３−ジメチルアミノプロピ
ル）カルボジイミド〔以下「ＥＤＣ」という〕１５m mo
l とコウジ酸１５m mol を氷冷下で３日間撹拌させる。
減圧濃縮後に酢酸エチルに溶解させ、飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液で洗浄後、さらに３％クエン酸水溶液で洗
浄する。その後、酢酸エチル／ｎ−ヘキサンで再結晶さ
せ、凍結乾燥後目的物を得る。 〔Ｂｏｃ−Ａｌａ−ＯＫｏｊｉａｔｅの合成例〕Ｂｏｃ
−Ａｌａ−ＯＨ（アミノ保護アラニン）１０m mol を二
塩化炭素（ＣＨ2 Ｃｌ2 ）３０mlに溶解させ、ＥＤＣ１
５m mol とコウジ酸１５m mol とを氷冷下で３日間撹拌
させる。減圧濃縮後に飽和炭酸ナトリウム水溶液に溶解
させ酢酸エチルで洗浄する。３％クエン酸水溶液でｐＨ
３に調整し、酢酸エチルで抽出後飽和塩化ナトリウム水
溶液で洗浄、減圧濃縮した後、乾燥して目的物を得る。 （３）「ＨＣｌ−ＡＡ−ＯＫｏｊｉａｔｅ（コウジ酸の
アミノ酸誘導体）」および「ＨＣｌ−Ｐｅｐ−ＯＫｏｊ
ｉａｔｅ（コウジ酸のペプチド誘導体）の合成例。前記
「ＨＣｌ−ＡＡ−ＯＫｏｊｉａｔｅ」または「ＨＣｌ−
Ｐｅｐ−ＯＫｏｊｉａｔｅ」１m mol を４Ｎ 塩酸／ジ
オキサン １０mlに溶解させ、５分間撹拌後、減圧濃縮
する。エチルエーテルを加えて結晶化させ、凍結乾燥に
より目的物を得る。EXAMPLES Next, the present invention will be described in more detail with reference to examples, but the present invention is not limited to these examples. In addition, the part in an Example shows a weight part. Examples according to the present invention shown in Table 1 (No. 1 to No.
12) is a “amino acid derivative of kojic acid” (N
o. 1-4), "Peptide derivative of kojic acid" (No. 5
~ No. 6), "Amino-protected amino acids of kojic acid" (No.
7 to No. 10) and “amino-protected peptide derivative of kojic acid” (No. 11 to No. 12) were prepared by known methods shown below. In the examples of the present invention, "t-butyloxycarbonyl group (Boc)" was used for amino protection, and "amino acid derivative of kojic acid" and "peptide derivative of kojic acid", or a method for synthesizing these salts. First, the amino-protected amino acid (Bo
c-AA-OH) and amino-protected peptide (Boc-Pep-OH), and then the amino-protected amino acid kojic acid ester.
(Boc-AA-OKojiate) and amino-protected peptide kojic acid ester (Boc-Pep-OKojiate) through synthesis of amino acid ester of kojic acid (HCl-AA-OKojiate) and peptide ester of kojic acid (HCl-Pep-OKojiate) ) Was synthesized. Examples of specific preparations of the "amino acid derivative of kojic acid" and the "peptide derivative of kojic acid" according to the present invention will be described below. In this example, the amino protecting group is a t-butyloxycarbonyl group (Bo
c) was used. Synthetic examples of “amino acid derivative of kojic acid” and “peptide derivative of kojic acid” will be described in detail according to the above order. (1) "Boc-AA-OH" (amino protected amino acid)
Alternatively, a preparation example of "Boc-Pep-OH" (amino protected peptide). 10 mmol of amino acid or peptide was completely dissolved in a mixed solution of dioxane: water (2: 1), and 10 ml of 1N caustic soda and (Boc) 2 O 11 mmol were added under ice cooling.
and 1 with stirring and stir overnight at room temperature. Then, concentrate under reduced pressure, add 55% citric acid under ice cooling, and adjust the pH.
Adjust to pH 2 to pH 3 and extract with ethyl acetate. After washing with 10% citric acid, dry with Glauber's salt (sodium sulfate),
After concentration under reduced pressure, recrystallization from ethyl acetate / n-hexane gives the desired product. (2) "Boc-AA-OKojiate" (amino protected amino acid of kojic acid) and "Boc-Pep-OK"
Example of synthesis of "Ojiate" (amino-protected peptide of kojic acid). (However, "Boc-Ala-OKojiat
The synthetic example of "e" is slightly different from the other synthetic examples.
Described separately. ) 10 ml of Boc-amino acid or Boc-peptide was dissolved in 30 ml of carbon dichloride (CH 2 Cl 2 ) and 1-ethyl-3 ′ (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide [hereinafter referred to as “EDC”] 15 mM
l and 15 mmol of kojic acid are allowed to stir under ice cooling for 3 days.
After concentration under reduced pressure, the residue is dissolved in ethyl acetate, washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and further washed with 3% aqueous citric acid solution. Then, it is recrystallized from ethyl acetate / n-hexane and freeze-dried to obtain the desired product. [Synthesis Example of Boc-Ala-OKojiate] Boc
10 ml of -Ala-OH (amino protected alanine) was dissolved in 30 ml of carbon dichloride (CH 2 Cl 2 ) to obtain EDC1
5 mmol and 15 mmol of kojic acid are allowed to stir under ice cooling for 3 days. After concentration under reduced pressure, the residue is dissolved in saturated aqueous sodium carbonate solution and washed with ethyl acetate. PH with 3% aqueous citric acid
Adjust to 3, extract with ethyl acetate, wash with saturated aqueous sodium chloride solution, concentrate under reduced pressure, and dry to obtain the desired product. (3) "HCl-AA-OKojite (amino acid derivative of kojic acid)" and "HCl-Pep-OKoj"
Synthesis example of iate (peptide derivative of kojic acid). Said "HCl-AA-OKjiate" or "HCl-
1 mol of Pep-OKojiate "is dissolved in 10 ml of 4N hydrochloric acid / dioxane, stirred for 5 minutes, and concentrated under reduced pressure. Ethyl ether is added for crystallization, and the desired product is obtained by freeze-drying.
【００１８】このようにして合成したこの発明にかかる
「コウジ酸のアミノ酸誘導体」，「コウジ酸のペプチド
誘導体」，「コウジ酸のアミノ保護アミノ酸誘導体」お
よび「コウジ酸のアミノ保護ペプチド誘導体」は、表１
に示すとおりである。The “amino acid derivative of kojic acid”, “peptide derivative of kojic acid”, “amino protected amino acid derivative of kojic acid” and “amino protected peptide derivative of kojic acid” according to the present invention thus synthesized are Table 1
As shown in.
【表１】 [Table 1]
【００１９】この発明にかかる実施例の各化学構造と 1
Ｈ−ＮＭＲおよび13Ｃ−ＮＭＲとの結果を表２〜表７に
示す。表２は、実施例（No. １）「ＨＣｌ・Ｈ−Ａｌａ
−ＯＫｏｊｉａｔｅ」についての 1Ｈ−ＮＭＲおよび13
Ｃ−ＮＭＲの結果を示す。Each chemical structure of the embodiment according to the present invention and 1
The results of 1 H-NMR and 13 C-NMR are shown in Tables 2 to 7. Table 2 shows an example (No. 1) “HCl · H-Ala”.
1 H-NMR and 13 for -OKojiate "
The result of C-NMR is shown.
【表２】 [Table 2]
【００２０】表３は、実施例（No. ２）「ＨＣｌ・Ｈ−
Ｖａｌ−ＯＫｏｊｉａｔｅ」についての 1Ｈ−ＮＭＲお
よび13Ｃ−ＮＭＲの結果を示す。Table 3 shows Example (No. 2) "HCl.H-
The result of 1 H-NMR and 13 C-NMR for "Val-OKojiate" is shown.
【表３】 [Table 3]
【００２１】表４は、実施例（No. ３）「ＨＣｌ・Ｈ−
Ｌｅｕ−ＯＫｏｊｉａｔｅ」についての 1Ｈ−ＮＭＲお
よび13Ｃ−ＮＭＲの結果を示す。Table 4 shows Example (No. 3) "HCl.H-
The results of 1 H-NMR and 13 C-NMR for "Leu-OKojiate" are shown.
【表４】 [Table 4]
【００２２】表５は、実施例（No. ４）「ＨＣｌ・Ｈ−
Ｉｌｅ−ＯＫｏｊｉａｔｅ」についての 1Ｈ−ＮＭＲお
よび13Ｃ−ＮＭＲの結果を示す。Table 5 shows an example (No. 4) "HCl.H-
1 H-NMR and 13 C-NMR results for "Ile-OKojiate" are shown.
【表５】 [Table 5]
【００２３】表６は、実施例（No. ５）「ＨＣｌ・Ｈ−
Ｌｅｕ−Ａｌａ−ＯＫｏｊｉａｔｅ」についての 1Ｈ−
ＮＭＲおよび13Ｃ−ＮＭＲの結果を示す。Table 6 shows Example (No. 5) "HCl.H-
1 H- for "Leu-Ala-OKojiate"
The results of NMR and 13 C-NMR are shown.
【表６】 [Table 6]
【００２４】表７は、実施例（No. ６）「ＨＣｌ・Ｈ−
Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−ＯＫｏｊｉａｔｅ」についての 1Ｈ−
ＮＭＲおよび13Ｃ−ＮＭＲの結果を示す。Table 7 shows Example (No. 6) "HCl.H-
1 H- for “Phe-Gly-OKojiate”
The results of NMR and 13 C-NMR are shown.
【表７】 [Table 7]
【００２５】表８は、実施例No. １〜No. １２の薄層ク
ロマトグラフィー（ＴＬＣ）による物性（Ｒｆ値）およ
び融点（℃）を示す結果である。Table 8 shows the results of physical properties (Rf value) and melting point (° C) of Examples No. 1 to No. 12 by thin layer chromatography (TLC).
【表８】 [Table 8]
【００２６】（４）実施例にかかるコウジ酸の各種誘導
体のチロシナーゼ活性抑制作用の測定試験。試験方法
は、ドーパクロム法（メラニンの前駆物質の生成量を測
定する方法）の常法にしたがって測定した。供試料は、
前記実施例No. １〜No. １１とし、陽性対照にはコウジ
酸を使用し、陰性対照にはＤＭＳＯ（５％水溶液）を使
用した。供試料（No. １〜No. １１）および陽性対照
（コウジ酸）の測定濃度は０．４ｍＭ，０．０８ｍＭ，
０．０４ｍＭ，０．００４ｍＭの４種類を設定してそれ
ぞれを比較測定した。具体的な測定方法は、つぎのとお
りである。すなわち。 〔測定方法〕試験管にそれぞれＬ−チロシン溶液（濃
度：０．３ｍｇ／ｍｌ）を１ｍｌと、マッキルベイン緩
衝液 ( McIlvaine's Buffer Solution )（pH 6.8）を
１ｍｌとをいれておき、これらの各試験管に前記各供試
料希釈試験液およびブランクテスト（陰性対照）用のＤ
ＭＳＯ（５％水溶液）を０．９ｍｌ加え、これを３７℃
の恒温水槽中で１０分間インキュベートする。前記イン
キュベートしたものに反応液（チロシナーゼ溶液１ｍｇ
／ｍｌ・マッキルベイン緩衝液）を０．１ｍｌ加えて、
よく撹拌し直ちに各反応液を分光光度計にセットし、４
７５ｎｍにおける吸光度を経時的に測定する。（各時点
での吸光度値を、チロシナーゼ溶液投入直後に対しては
添字o を、添加後Ｘ分間インキュベート経過後に対して
は添字x をそれぞれ付して示す）各吸光度値を数式１に
代入してチロシナーゼ活性抑制率を算出する。なお、こ
の発明におけるチロシナーゼ活性抑制率の算出には、反
応液（チロシナーゼ溶液）投入後１５分間インキュベー
ト後の吸光度を使用した。この反応液投入後１５分経過
後の時間設定をした理由は、反応液の発色が十分安定
し、且つチロシナーゼ活性抑制測定のための吸光度測定
に最適な一つの時間帯だからである。数式１は、この発
明にかかるコウジ酸の各種誘導体のチロシナーゼ活性抑
制率の算出式を示す。(4) Tests for measuring the tyrosinase activity inhibitory action of various derivatives of kojic acid according to the examples. The test method was measured according to the usual method of the dopachrome method (a method for measuring the amount of melanin precursors produced). The sample is
In Examples Nos. 1 to 11, kojic acid was used as a positive control, and DMSO (5% aqueous solution) was used as a negative control. The test samples (No. 1 to No. 11) and the positive control (kojic acid) had measured concentrations of 0.4 mM, 0.08 mM,
Four types of 0.04 mM and 0.004 mM were set and each was measured comparatively. The specific measuring method is as follows. Ie. [Measurement method] Put 1 ml of L-tyrosine solution (concentration: 0.3 mg / ml) and 1 ml of McIlvaine's Buffer Solution (pH 6.8) into each test tube, and put these test tubes into each test tube. D for the above-mentioned test sample dilution test solution and blank test (negative control)
0.9 ml of MSO (5% aqueous solution) was added, and this was 37 ° C.
Incubate for 10 minutes in a constant temperature water bath. Reaction solution (1 mg of tyrosinase solution)
/ Ml · McKilvein buffer) 0.1 ml,
Stir well and immediately set each reaction solution in the spectrophotometer.
Absorbance at 75 nm is measured over time. (The absorbance value at each time point is indicated by the subscript o immediately after the addition of the tyrosinase solution, and by the subscript x after the incubation for X minutes after the addition) Substituting each absorbance value into the formula 1 The tyrosinase activity inhibition rate is calculated. In addition, in calculating the tyrosinase activity suppression rate in this invention, the absorbance after 15 minutes of incubation after the reaction solution (tyrosinase solution) was added was used. The reason why the time was set 15 minutes after the addition of the reaction solution was that the color development of the reaction solution was sufficiently stable and it was one of the optimum time zones for measuring the absorbance for measuring the inhibition of tyrosinase activity. Formula 1 shows a formula for calculating the tyrosinase activity inhibition rate of various derivatives of kojic acid according to the present invention.
【数１】 [Equation 1]
【００２７】表９はこの発明にかかる「コウジ酸のアミ
ノ保護アミノ酸誘導体」，「コウジ酸のアミノ酸誘導
体」，「コウジ酸のアミノ保護ペプチド誘導体」および
「コウジ酸のペプチド誘導体」（実施例No. １〜１２）
のそれぞれのチロシナーゼ活性抑制率の結果を示す。な
お、陽性対象としてコウジ酸を、陰性対象として塩酸を
使用した。Table 9 shows "amino protected amino acid derivative of kojic acid", "amino acid derivative of kojic acid", "amino protected peptide derivative of kojic acid" and "peptide derivative of kojic acid" according to the present invention (Example No. 1-12)
The result of each tyrosinase activity suppression rate of is shown. In addition, kojic acid was used as a positive object and hydrochloric acid was used as a negative object.
【表９】 表９の結果より、「コウジ酸のアミノ酸誘導体」，「コ
ウジ酸のペプチド誘導体」および「コウジ酸のアミノ保
護アミノ酸誘導体」，「コウジ酸のアミノ保護ペプチド
誘導体」のいずれもがコウジ酸と同等若しくはそれ以上
のチロシナーゼ活性効果を有することが示唆されてい
る。[Table 9] From the results in Table 9, all of “amino acid derivative of kojic acid”, “peptide derivative of kojic acid” and “amino protected amino acid derivative of kojic acid”, “amino protected peptide derivative of kojic acid” are equivalent to kojic acid or It has been suggested to have a more tyrosinase activity effect.
【００２８】表１０は、各種アミノ酸（測定濃度：０．
４ｍＭ）のチロシナーゼ活性抑制率を測定した結果を示
す。Table 10 shows various amino acids (measured concentration: 0.
The result of having measured the tyrosinase activity suppression rate of 4 mM) is shown.
【表１０】 表１０の結果より、システインを除く各種アミノ酸自体
には、チロシナーゼ活性阻害作用がないことを示唆して
おり、「コウジ酸のアミノ保護アミノ酸」，「コウジ酸
のアミノ保護ペプチド誘導体」および「コウジ酸のアミ
ノ酸誘導体」，「コウジ酸のペプチド誘導体」の有する
チロシナーゼ活性抑制作用が「コウジ酸」および「各種
アミノ酸」それぞれが有する「チロシナーゼ活性抑制作
用」の単なる寄せ集めではなく、この発明にかかる前記
「コウジ酸の各種誘導体」に固有の作用・効果であるこ
とを示唆している。[Table 10] From the results of Table 10, it is suggested that various amino acids other than cysteine do not have a tyrosinase activity inhibitory action, and "amino-protected amino acid of kojic acid", "amino-protected peptide derivative of kojic acid" and "kojic acid" are suggested. Amino acid derivative "and" peptide derivative of kojic acid "have tyrosinase activity-suppressing actions not merely a collection of" tyrosinase activity-suppressing actions "of" kojic acid "and" various amino acids ". It is suggested that the action and effect are unique to "various derivatives of kojic acid".
【００２９】（５）実施例にかかるコウジ酸の各種誘導
体のメラニン産生抑制作用の測定試験。 〔目的〕この試験は、実際に生体細胞を使用して供試料
（実施例）メラニン産生抑制効果を調べることにより細
胞での美白効果について調査することを目的とする。 〔試験方法〕 使用細胞：マウス由来黒色腫瘍 Ｂ−１６細胞 培地：Ｅａｇｌｅ ＭＥＭ培地 ９５重
量％ 牛胎児血清（ＦＢＳ） ５重量％ サンプル：７ｍＭになるようにリン酸緩衝液（ＰＢ
Ｓ）に溶解する。 実験方法：Ｂ−１６細胞を１×１０6 個／mlの濃度と
なるように培地に均一に分散させ、これを１２穴シャー
レ（培養面積＝４．２５cm2 ／穴）に０．１mlずつ分注
した後、各穴にそれぞれ１．９mlずつ培地を加え、Ｂ−
１６細胞を３７℃，１日間培養した。培養後、全ての培
地を捨て、その後さらに培地１．８mlと前記サンプル溶
液０．２mlを加え、３７℃，２日間培養する。 ＜産生されたメラニン量および蛋白質量の測定＞ （ａ）０．２５％トリプシン溶液１mlを前記１２穴シャ
ーレの各穴に加え、約３０秒間放置後当該トリプシン溶
液をすてる。 （ｂ）前記（ａ）の処理の約５分後、リン酸緩衝液（Ｐ
ＢＳ）（ｐＨ７．２）１mlで細胞を剥がし、分散させた
後、さらに超音波で処理して（２０ＫHz，２０秒間）培
養された各細胞を均一に粉砕した。 （ｃ）産生されたメラニン量を定量するために、波長４
００nmにおける吸光度（Ｍ）を測定した。 （ｄ）産生された蛋白質量を定量するために、発色剤
「プロテイン アッセイ」（商品名／バイオ・ラッド社
製）で発色させ、波長５９５nmにおける吸光度（Ｐ）を
測定した。 なお、細胞数と蛋白質量とは、相関関係にあるので、細
胞数の代わりに蛋白質量を測定することにより単位蛋白
質量に対するメラニンの産生率（Ｍ／Ｐ）（％）を計算
により求めた。表１１は、各実施例のメラニン産生抑制
効果の結果を示す。(5) A test for measuring the melanin production inhibitory action of various derivatives of kojic acid according to the examples. [Purpose] The purpose of this test is to investigate the whitening effect in cells by actually examining the melanin production inhibitory effect of a sample (Example) using living cells. [Test Method] Cells used: Black tumor derived from mouse B-16 cells Medium: Eagle MEM medium 95% by weight Fetal bovine serum (FBS) 5% by weight Sample: Phosphate buffer solution (PB) to 7 mM
It dissolves in S). Experimental method: B-16 cells were uniformly dispersed in the medium to a concentration of 1 × 10 6 cells / ml, and 0.1 ml of this was dispensed into a 12-well dish (culture area = 4.25 cm 2 / well). After pouring, add 1.9 ml of medium to each well and add B-
16 cells were cultured at 37 ° C for 1 day. After the culturing, all the medium is discarded, 1.8 ml of the medium and 0.2 ml of the sample solution are further added, and the mixture is cultivated at 37 ° C. for 2 days. <Measurement of the amount of produced melanin and the amount of protein> (a) 1 ml of a 0.25% trypsin solution is added to each hole of the 12-well petri dish, and the trypsin solution is rinsed after standing for about 30 seconds. (B) Approximately 5 minutes after the treatment in (a), the phosphate buffer solution (P
The cells were peeled off with 1 ml of (BS) (pH 7.2), dispersed, and further treated with ultrasonic waves (20 KHz, 20 seconds) to homogenize the cultured cells. (C) Wavelength 4 to quantify the amount of melanin produced.
The absorbance (M) at 00 nm was measured. (D) In order to quantify the amount of protein produced, color was developed with a color-developing agent "Protein Assay" (trade name / manufactured by Bio-Rad), and the absorbance (P) at a wavelength of 595 nm was measured. Since the cell number and the protein amount have a correlation, the melanin production rate (M / P) (%) per unit protein amount was calculated by measuring the protein amount instead of the cell number. Table 11 shows the results of the melanin production inhibitory effect of each example.
【００３０】[0030]
【表１１】 [Table 11]
【００３１】表１１は、コウジ酸のアミノ酸誘導体（実
施例No. １〜No. ４）およびコウジ酸のペプチド誘導体
（No. ５〜No. ６）が、コウジ酸単独と比較してメラニ
ン産生抑制効果が高いことを示唆している。特に、コウ
ジ酸のペプチド誘導体の方がコウジ酸のアミノ酸誘導体
に比較してメラニン産生抑制効果の高いことを示唆して
いる。ここに、コウジ酸のペプチド誘導体は、コウジ酸
と比較して親油性が強くなっており、そのために細胞へ
の浸透性が増して、美白効果が高まったものと推察され
る。一般に細胞膜は、親油性物質を通し易く、親水性物
質を通し難いと言われている点からしても、上記結果を
首肯できるものであるといえよう。Table 11 shows that amino acid derivatives of kojic acid (Examples No. 1 to No. 4) and peptide derivatives of kojic acid (No. 5 to No. 6) suppressed melanin production as compared with kojic acid alone. It suggests that the effect is high. In particular, it is suggested that the peptide derivative of kojic acid has a higher melanin production inhibitory effect than the amino acid derivative of kojic acid. Here, it is speculated that the peptide derivative of kojic acid has a stronger lipophilicity than kojic acid, and therefore the permeability to cells is increased and the whitening effect is enhanced. It can be said that the above results can be confirmed even from the viewpoint that the cell membrane is generally said to be easy to pass lipophilic substances and hard to pass hydrophilic substances.
【００３２】この発明にかかる「皮膚外用剤」の処方に
かかる実施例を次に示す。なお、この発明は本実施例に
より制限されるものではない。なお、本実施例における
部は重量部を示す。 （６−）クリーム （Ａ）・コウジ酸のアミノ酸誘導体 １．０％ ・ステアリン酸 ２．０ ・ステアリルアルコール ７．０ ・セタノール ４．０ ・スクワラン １０．０ ・ポリオキシエチレンセチルエーテル(25E.O.) ３．０ ・親油性モノステアリン酸グリセリン ２．０ ・防腐剤・酸化防止剤 適量 （Ｂ）・グリセリン ５．０ ・精製水 残量 （Ｃ）・香料 適量 （Ａ）を８０℃に加熱し溶解する。（Ｂ）を８０℃に加
熱し溶解する。（Ｂ）に（Ａ）を加えよく撹拌する。冷
却し、４０℃で（Ｃ）を添加後取り出して製品とする。Examples of the formulation of the “skin external preparation” according to the present invention will be shown below. The present invention is not limited to this embodiment. In addition, the part in a present Example shows a weight part. (6-) Cream (A) -Amino acid derivative of kojic acid 1.0% -Stearic acid 2.0-Stearyl alcohol 7.0-Cetanol 4.0-Squalane 10.0-Polyoxyethylene cetyl ether (25E.O) .) 3.0 ・ Lipophilic glyceryl monostearate 2.0 ・ Preservative / antioxidant proper amount (B) ・ Glycerin 5.0 ・ Purified water balance (C) ・ Perfume proper amount (A) heated to 80 ° C Then dissolve. (B) is heated to 80 ° C. and melted. Add (A) to (B) and stir well. Cool and add (C) at 40 ° C., then take out to obtain a product.
【００３３】 （６−）乳液 （Ａ）・コウジ酸のペプチド誘導体 １．０％ ・セタノール １．０ ・ステアリン酸 ２．０ ・スクワラン １０．０ ・ポリオキシエチレンモノオレイン酸 エステル（10E.O.) １．５ ・防腐剤・酸化防止剤 適量 （Ｂ）・カルボキシビニルポリマー ０．２ ・グリセリン ５．０ ・水酸化カリウム ０．１ ・エタノール ７．０ ・精製水 残量 （Ｃ）・香料 適量 （Ａ）を８０℃に加熱し溶解する。（Ｂ）を８０℃に加
熱し溶解する。（Ｂ）に（Ａ）を加えてよく撹拌する。
冷却し、４０℃で（Ｃ）を加えて取り出して製品とす
る。(6-) Emulsion (A) -Peptide derivative of kojic acid 1.0% -Cetanol 1.0-Stearic acid 2.0-Squalane 10.0-Polyoxyethylene monooleate ester (10E.O. ) 1.5 ・ Preservative / antioxidant proper amount (B) ・ Carboxyvinyl polymer 0.2 ・ Glycerin 5.0 ・ Potassium hydroxide 0.1 ・ Ethanol 7.0 ・ Purified water balance (C) ・ Perfume proper amount (A) is heated to 80 ° C. and melted. (B) is heated to 80 ° C. and melted. Add (A) to (B) and stir well.
Cool, add (C) at 40 ° C. and take out to obtain a product.
【００３４】 （６−）化粧水 （Ａ）・コウジ酸のアミノ酸誘導体 ０．２％ ・ポリオキシエチレンソルビタン モノラウレート(20E.O.) ２．０ ・エタノール ７．０ ・防腐剤・酸化防止剤 適量 ・香料 適量 （Ｂ）・グリセリン ５．０ ・精製水 残量 （Ａ）をよく撹拌し、混合する。（Ｂ）をよく混合す
る。（Ａ）に（Ｂ）を加え、よく撹拌混合し、濾過して
製品とする。(6-) Lotion (A) -Amino acid derivative of kojic acid 0.2% -Polyoxyethylene sorbitan monolaurate (20E.O.) 2.0-Ethanol 7.0-Preservative-Antioxidant Agent proper amount ・ Fragrance proper amount (B) ・ Glycerin 5.0 ・ Purified water The remaining amount (A) is well stirred and mixed. Mix (B) well. Add (B) to (A), mix well with stirring, and filter to obtain a product.
【００３５】 （６−）パック ・コウジ酸のアミノ酸誘導体 １．０％ ・オリーブ油 ５．０ ・酸化チタン ８．０ ・カオリン ７．０ ・防腐剤・酸化防止剤 適量 ・酢酸ビニル樹脂エマルジョン １５．０ ・ポリビニルアルコール １０．０ ・グリセリン ５．０ ・エタノール ５．０ ・香料 適量 ・精製水 残量 全体を８０℃に加熱し、撹拌を充分にして全体を均一に
分散させる。撹拌しながら冷却し、香料を４０℃で加
え、取り出して製品とする。(6-) Pack-Amino acid derivative of kojic acid 1.0% -Olive oil 5.0-Titanium oxide 8.0-Kaolin 7.0-Preservative / antioxidant appropriate amount-Vinyl acetate resin emulsion 15.0 -Polyvinyl alcohol 10.0-Glycerin 5.0-Ethanol 5.0-Perfume proper amount-Purified water Remaining amount The whole amount is heated to 80 ° C and stirred sufficiently to disperse the whole uniformly. Cool with stirring, add perfume at 40 ° C. and remove to make product.
【００３６】 （６−）バスオイル ・コウジ酸のアミノ酸誘導体 ０．５％ ・ポリオキシエチレンラウリルエーテル １０．０ ・ヤシ油脂肪酸ポリオキシエチレングリセリン ２５．０ ・ミリスチン酸イソプロピル ２０．０ ・スクワラン 残量 ・香料 適量 よく撹拌・混合し製品とする。(6-) Bath oil-Amino acid derivative of kojic acid 0.5% -Polyoxyethylene lauryl ether 10.0-Palm oil fatty acid polyoxyethylene glycerin 25.0-Isopropyl myristate 20.0-Squalane residual amount・ Flavor A proper amount of the product is thoroughly mixed and mixed into the product.
【００３７】 （６−）ファンデーション （Ａ）・ステアリン酸 ５．０％ ・親油性モノステアリン酸グリセリン ２．５ ・セトステアリルアルコール １．０ ・モノラウリン酸プロピレングリコール ３．０ ・ミリスチン酸イソプロピル ８．０ ・コウジ酸のアミノ酸誘導体 １．０ （Ｂ）・スクワラン ７．０ （Ｃ）・精製水 残量 ・トリエタノールアミン １．２ ・グリセリン ３．０ （Ｄ）・酸化チタン ８．０ ・カオリン ５．０ ・タルク ２．０ ・ベントナイト １．０ （Ｅ）・香料 適量 （Ｂ）と（Ｄ）とを混合し、よく撹拌した後、（Ａ）と
混合し、８０℃まで加熱する。一方、（Ｃ）を混合し、
８０℃まで加熱する。前記（Ｂ）＋（Ｄ）＋（Ａ）に
（Ｃ）を加え、よく撹拌し、冷却する。途中で（Ｅ）を
加え、取り出して製品とする。(6) Foundation (A) -Stearic acid 5.0% -Lipophilic glyceryl monostearate 2.5-Cetostearyl alcohol 1.0-Propylene glycol monolaurate 3.0-Isopropyl myristate 8.0 Amino acid derivative of kojic acid 1.0 (B), squalane 7.0 (C), residual amount of purified water, triethanolamine 1.2, glycerin 3.0 (D), titanium oxide 8.0, kaolin 5. 0-talc 2.0-bentonite 1.0 (E) -perfume A proper amount of (B) and (D) are mixed and well stirred, then mixed with (A) and heated to 80 ° C. On the other hand, by mixing (C),
Heat to 80 ° C. (C) is added to the (B) + (D) + (A), stirred well, and cooled. Add (E) on the way and take it out to obtain a product.
【００３８】[0038]
【発明の効果】この発明は、「コウジ酸のアミノ酸誘導
体」および「コウジ酸のペプチド誘導体」が、いずれも
優れたチロシナーゼ活性抑制作用およびメラニン産生抑
制作用を有することに基づき、前記各種化合物を含む優
れたチロシナーゼ活性阻害剤およびメラニン産生抑制剤
を提供できるうえに、この発明にかかる前記チロシナー
ゼ活性抑制剤および／またはメラニン産生抑制剤を有効
成分として含有する皮膚外用剤はチロシナーゼ活性抑制
効果およびメラニン産生抑制効果との相乗作用により美
白効果にすぐれた化粧料としても利用でき、しかも美白
効果・日焼けによる肌荒れ防止できるうえ、金属イオン
に対して比較的安定で変色防止効果にすぐれた皮膚外用
剤・化粧料が提供できる。さらにまた、リンゴなどの果
物や、マッシュルームなどの茸類の褐変現象にチロシナ
ーゼが強く係わっているので、食品の分野にこの発明に
かかるチロシナーゼ活性抑制剤を利用することができ、
商品価値の向上に貢献できる。メラニン産生抑制効果を
利用することにより、医薬分野においては、「黒皮症」
の治療にも光明を示唆する等々、この発明の目的を達成
する顕著な効果を奏する。INDUSTRIAL APPLICABILITY The present invention includes the above-mentioned various compounds based on the fact that the “amino acid derivative of kojic acid” and the “peptide derivative of kojic acid” both have excellent tyrosinase activity inhibitory action and melanin production inhibitory action. In addition to providing an excellent tyrosinase activity inhibitor and melanin production inhibitor, a skin external preparation containing the tyrosinase activity inhibitor and / or melanin production inhibitor according to the present invention as an active ingredient is a tyrosinase activity inhibitory effect and melanin production. It can be used as a cosmetic with an excellent whitening effect due to its synergistic effect with the inhibitory effect, and it can also prevent skin roughening due to a whitening effect and sunburn. It is also relatively stable against metal ions and has an excellent anti-discoloring effect. Charges can be provided. Furthermore, fruits such as apples, tyrosinase is strongly involved in the browning phenomenon of mushrooms such as mushrooms, so that the tyrosinase activity inhibitor according to the present invention can be used in the field of food,
It can contribute to the improvement of product value. By utilizing the melanin production inhibitory effect, in the field of medicine, "Melasma"
It also has a remarkable effect of achieving the object of the present invention, such as suggesting light to the treatment of.
Claims (3)
誘導体からなる化合物群の内より選択された１種類以上
の化合物を有効成分として含有することを特徴とするチ
ロシナーゼ活性抑制剤。 【化１】 （式中、Ｒ1 はＣ末端がコウジ酸と結合したアミノ酸、
Ｃ末端がコウジ酸と結合したペプチドまたはこれらのチ
ロシナーゼ活性抑制剤として許容される塩類をそれぞれ
示す。）1. A tyrosinase activity inhibitor comprising, as an active ingredient, at least one compound selected from the group of compounds consisting of derivatives of kojic acid represented by the following general formula 1. [Chemical 1] (In the formula, R 1 is an amino acid having a C-terminal bound to kojic acid,
A peptide having a C-terminal bound to kojic acid or a salt thereof acceptable as a tyrosinase activity inhibitor is shown. )
誘導体からなる化合物群の内より選択された１種類以上
の化合物を有効成分として含有することを特徴とするメ
ラニン産生抑制剤。 【化２】 （式中、Ｒ2 はＣ末端がコウジ酸と結合したアミノ酸、
Ｃ末端がコウジ酸と結合したペプチドまたはこれらのメ
ラニン産生抑制剤として許容される塩類をそれぞれ示
す。）2. A melanin production inhibitor, which comprises, as an active ingredient, one or more compounds selected from the group of compounds consisting of derivatives of kojic acid represented by the following general formula 2. [Chemical 2] (In the formula, R 2 is an amino acid having a C-terminal bound to kojic acid,
A peptide having a C-terminal bound to kojic acid or a salt thereof acceptable as a melanin production inhibitor is shown. )
性抑制剤または前記請求項２に記載したメラニン産生抑
制剤からなる化合物群若しくは混合物群の内より選択さ
れた１種類以上の化合物若しくは混合物を有効成分とし
て含有することを特徴とする皮膚外用剤。3. Effectiveness of one or more compounds or mixtures selected from the group of compounds or the group of mixtures consisting of the tyrosinase activity inhibitor according to claim 1 or the melanin production inhibitor according to claim 2. A skin external preparation characterized by being contained as an ingredient.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP15586292A JPH05320025A (en) | 1992-05-21 | 1992-05-21 | Tyrosinase activity suppressing agent, melanogenesis suppressing agent and dermatic agent for external use |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP15586292A JPH05320025A (en) | 1992-05-21 | 1992-05-21 | Tyrosinase activity suppressing agent, melanogenesis suppressing agent and dermatic agent for external use |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05320025A true JPH05320025A (en) | 1993-12-03 |
Family
ID=15615136
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP15586292A Pending JPH05320025A (en) | 1992-05-21 | 1992-05-21 | Tyrosinase activity suppressing agent, melanogenesis suppressing agent and dermatic agent for external use |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH05320025A (en) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100366949B1 (en) * | 2000-09-28 | 2003-01-09 | 주식회사 에스티씨나라 | Composition of skin whitening cosmetic |
| JP2009280550A (en) * | 2008-05-26 | 2009-12-03 | Sanei Gen Ffi Inc | Tyrosinase activity inhibitor |
| US8772252B2 (en) | 2011-01-27 | 2014-07-08 | New York University | Coumarin compounds as melanogenesis modifiers and uses thereof |
-
1992
- 1992-05-21 JP JP15586292A patent/JPH05320025A/en active Pending
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100366949B1 (en) * | 2000-09-28 | 2003-01-09 | 주식회사 에스티씨나라 | Composition of skin whitening cosmetic |
| JP2009280550A (en) * | 2008-05-26 | 2009-12-03 | Sanei Gen Ffi Inc | Tyrosinase activity inhibitor |
| US8772252B2 (en) | 2011-01-27 | 2014-07-08 | New York University | Coumarin compounds as melanogenesis modifiers and uses thereof |
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