JP2000178163A - Skin preparation for external use - Google Patents
Skin preparation for external useInfo
- Publication number
- JP2000178163A JP2000178163A JP10353093A JP35309398A JP2000178163A JP 2000178163 A JP2000178163 A JP 2000178163A JP 10353093 A JP10353093 A JP 10353093A JP 35309398 A JP35309398 A JP 35309398A JP 2000178163 A JP2000178163 A JP 2000178163A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- hydrogen atom
- group
- skin
- carboxyalkylamine
- salt
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 0 *C(CN[C@@](Cc1ccccc1)C(N)=*)O Chemical compound *C(CN[C@@](Cc1ccccc1)C(N)=*)O 0.000 description 2
Landscapes
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Abstract
Description
【０００１】[0001]
【発明の属する技術分野】本発明は、皮膚の老化防止・
改善効果や発毛抑制効果等を有する皮膚外用剤、及び皮
膚老化防止・改善剤、発毛抑制剤、エラスターゼ阻害
剤、並びにこれらの効果を有する新規なカルボキシアル
キルアミン誘導体に関する。TECHNICAL FIELD The present invention relates to the prevention of skin aging.
The present invention relates to a skin external preparation having an improving effect, a hair growth suppressing effect, and the like, a skin aging preventive / improving agent, a hair growth suppressing agent, an elastase inhibitor, and a novel carboxyalkylamine derivative having these effects.
【０００２】[0002]
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】しわの
発生、皮膚のたるみに代表される皮膚老化の原因とし
て、加齢、乾燥、酸化、太陽光（紫外線）等が主に挙げ
られている。皮膚老化は、皮膚真皮におけるコラーゲン
やエラスチンの減少、ヒアルロン酸をはじめとするムコ
多糖類の減少等により認知される。2. Description of the Related Art Aging, drying, oxidation, sunlight (ultraviolet rays) and the like are mainly cited as causes of skin aging represented by generation of wrinkles and sagging skin. . Skin aging is recognized by a decrease in collagen and elastin in the skin dermis and a decrease in mucopolysaccharides such as hyaluronic acid.
【０００３】しわ発生防止等については、例えば、コラ
ーゲン配合化粧料では十分な効果は得られていない。ま
た紫外線照射により生じた皮膚の老化については、未だ
に十分満足できる効果のある紫外線吸収剤、紫外線防御
剤含有化粧料が開発されていない。[0003] With regard to the prevention of wrinkles and the like, for example, a collagen-containing cosmetic has not been sufficiently effective. As for skin aging caused by ultraviolet irradiation, cosmetics containing an ultraviolet absorbent and an ultraviolet protective agent having sufficiently satisfactory effects have not yet been developed.
【０００４】またエラスターゼの過剰発現によってエラ
スチンが変性、破壊すると、皮膚の弾力性が低下し、し
わ発生を促進すると考えられているが、エラスターゼ阻
害剤１，１０−オルトフェナントロリンや、トウダイグ
サ（Euphorbiaceae）科のフィランサス（Phyllanthus
s）属のメニラン（P.niruri L.）の抽出物（特開平９−
８７１３６号公報）は、その効果は必ずしも十分でなか
ったり、抽出に長時間を要し、安全性の面で問題を有し
ていた。It is thought that when elastin is denatured or destroyed by overexpression of elastase, the elasticity of the skin is reduced and the generation of wrinkles is promoted. However, elastase inhibitors 1,10-orthophenanthroline and Euphorbiaceae (Euphorbiaceae) are considered. Phyllanthus (Phyllanthus)
s) An extract of Meniran (P. niruri L.) belonging to the genus
No. 87136), its effect is not always sufficient, or it takes a long time for extraction, and has a problem in terms of safety.
【０００５】美的外観から特に手足等における体毛の処
理が行われており、例えば抜毛器等を用いる機械的除去
方法、脱毛剤を用いた抜去方法等が利用されている。し
かし、これらの除去方法は、皮膚に対して物理的または
化学的刺激を伴い、かつ体毛が再生するため、より好ま
しい体毛除去方法が望まれている。[0005] In terms of aesthetic appearance, treatment of body hair is particularly performed on limbs and the like. For example, a mechanical removal method using a hair remover or the like, a removal method using a depilatory agent, and the like are used. However, since these removal methods involve physical or chemical irritation to the skin and regenerate the body hair, a more preferable body hair removal method is desired.
【０００６】本発明は、しわの発生等の皮膚の老化防止
・改善効果や発毛抑制効果等を有する皮膚外用剤、及び
皮膚老化防止・改善剤、発毛抑制剤、エラスターゼ阻害
剤、Ｎ−サクシニル−Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｌａ−ｐ−ニ
トロアニリド（ＳＴＡＮＡ）を分解しｐ−ニトロアニリ
ンを生成する活性を有する酵素の阻害剤、並びにこれら
の効果を有する新規化合物を提供することを目的とす
る。[0006] The present invention relates to an external preparation for skin having an effect of preventing and improving skin aging such as the generation of wrinkles, and an effect of inhibiting hair growth, an agent for preventing and improving skin aging, an agent for suppressing hair growth, an elastase inhibitor, An object of the present invention is to provide an inhibitor of an enzyme having an activity of decomposing succinyl-Ala-Ala-Ala-p-nitroanilide (STANA) to generate p-nitroaniline, and a novel compound having these effects.
【０００７】[0007]
【課題を解決するための手段】本発明は、次の一般式
（１）The present invention provides the following general formula (1):
【０００８】[0008]
【化３】 Embedded image
【０００９】（式中、Ｒ1 は水素原子、炭素数１〜１２
のアルキル基を示し、Ｒ2 及びＲ4 は水素原子または低
級アルキル基を示し、Ｒ3 は水素原子または置換基を有
していてもよいアルキル基もしくはアラルキル基を示
し、Ｒ5 は水素原子を示すか、あるいはＲ3 と一緒にな
って窒素原子とともに環を形成することを示す。）で表
されるカルボキシアルキルアミン誘導体またはその塩を
有効成分とする皮膚外用剤を提供することにより、上記
目的を達成したものである。本発明はまた、カルボキシ
アルキルアミン誘導体（１）またはその塩を有効成分と
する皮膚老化防止・改善剤を提供することにより、上記
目的を達成したものである。本発明はまた、カルボキシ
アルキルアミン誘導体（１）またはその塩を有効成分と
する発毛抑制剤を提供することにより、上記目的を達成
したものである。本発明はまた、カルボキシアルキルア
ミン誘導体（１）またはその塩を有効成分とするエラス
ターゼ阻害剤を提供することにより、上記目的を達成し
たものである。本発明はまた、カルボキシアルキルアミ
ン誘導体（１）またはその塩を有効成分とする、Ｎ−サ
クシニル−Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｌａ−ｐ−ニトロアニリ
ド（ＳＴＡＮＡ）を分解してｐ−ニトロアニリンを生成
する活性を有する酵素に対する阻害剤（以下、「ＳＴＡ
ＮＡ分解酵素阻害剤」という）を提供することにより、
上記目的を達成したものである。本発明はまた、次の一
般式（２）(Wherein R 1 is a hydrogen atom and has 1 to 12 carbon atoms)
R 2 and R 4 represent a hydrogen atom or a lower alkyl group; R 3 represents a hydrogen atom or an alkyl group or an aralkyl group which may have a substituent; and R 5 represents a hydrogen atom. Or together with R 3 to form a ring with the nitrogen atom. The above object has been achieved by providing a skin external preparation containing a carboxyalkylamine derivative represented by the formula (1) or a salt thereof as an active ingredient. The present invention has also achieved the above-mentioned object by providing a skin aging preventive / improving agent comprising a carboxyalkylamine derivative (1) or a salt thereof as an active ingredient. The present invention has also achieved the above-mentioned object by providing a hair growth inhibitor containing a carboxyalkylamine derivative (1) or a salt thereof as an active ingredient. The present invention has also achieved the above-mentioned object by providing an elastase inhibitor comprising a carboxyalkylamine derivative (1) or a salt thereof as an active ingredient. The present invention also provides an activity of decomposing N-succinyl-Ala-Ala-Ala-p-nitroanilide (STANA) to produce p-nitroaniline, which comprises a carboxyalkylamine derivative (1) or a salt thereof as an active ingredient. (Hereinafter referred to as “STA”)
NA degrading enzyme inhibitor ").
The above object has been achieved. The present invention also provides the following general formula (2)
【００１０】[0010]
【化４】 Embedded image
【００１１】（式中、Ｒ6 は水素原子または炭素数１〜
４のアルキル基を示し、Ｒ7 は水素原子、カルバモイル
基が置換していてもよい炭素数１〜４のアルキル基また
は炭素数７〜１０のアラルキル基を示し、Ｒ8 は水素原
子を示すか、あるいはＲ7 と一緒になって隣接する窒素
原子とともにピロリジニル基もしくはピペリジニル基を
形成することを示す。）で表されるカルボキシアルキル
アミン誘導体またはその塩を提供するものである。(Wherein R 6 is a hydrogen atom or a group having 1 to 1 carbon atoms)
4 represents an alkyl group, R 7 represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms or an aralkyl group having 7 to 10 carbon atoms which may be substituted by a carbamoyl group, and R 8 represents a hydrogen atom Or R 7 together with an adjacent nitrogen atom to form a pyrrolidinyl group or a piperidinyl group. )) Or a salt thereof.
【００１２】[0012]
【発明の実施の形態】一般式（１）において、Ｒ1 は水
素原子及び炭素数１〜４のアルキル基が好ましく、水素
原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロ
ピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基が特に好ましい。
Ｒ2 は水素原子及び炭素数１〜４のアルキル基が好まし
く、水素原子及びメチル基が特に好ましい。Ｒ3 は水素
原子、カルバモイル基が置換していてもよい炭素数１〜
４のアルキル基及び炭素数７〜１０のアラルキル基が好
ましく、イソプロピル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチ
ル基、ベンジル基、２−（カルバモイル）エチル基が特
に好ましい。Ｒ4 は水素原子が特に好ましい。Ｒ2 とＲ
4 は同一でも異なってもよい。Ｒ5 は水素原子、または
Ｒ3 と一緒になって隣接する窒素原子とともにピロリジ
ニル基もしくはピペリジニル基を形成することが特に好
ましい。BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION In the general formula (1), R 1 is preferably a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and is preferably a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, or an n-alkyl group. Butyl and isobutyl are particularly preferred.
R 2 is preferably a hydrogen atom and an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and particularly preferably a hydrogen atom and a methyl group. R 3 represents a hydrogen atom, a carbon atom number 1 to which a carbamoyl group may be substituted;
An alkyl group having 4 and an aralkyl group having 7 to 10 carbon atoms are preferable, and an isopropyl group, an isobutyl group, a sec-butyl group, a benzyl group and a 2- (carbamoyl) ethyl group are particularly preferable. R 4 is particularly preferably a hydrogen atom. R 2 and R
4 may be the same or different. R 5 is particularly preferably a hydrogen atom or, together with R 3 , forms a pyrrolidinyl group or a piperidinyl group together with an adjacent nitrogen atom.
【００１３】カルボキシアルキルアミン誘導体（１）の
塩としては、ナトリウム塩等のアルカリ金属塩、アルカ
リ土類金属塩、アミン塩、アミノ酸塩等が挙げられる。
このうちＲ1 がナトリウムである塩が特に好ましい。な
おカルボキシアルキルアミン誘導体（１）は光学活性を
有していてもよく、立体配置はＲ、Ｓのいずれでも、ま
たラセミ体でもよいが、Ｓ体が好ましい。また水和物の
形態でもよい。Examples of the salt of the carboxyalkylamine derivative (1) include alkali metal salts such as sodium salt, alkaline earth metal salts, amine salts, amino acid salts and the like.
Of these, salts wherein R 1 is sodium are particularly preferred. Note that the carboxyalkylamine derivative (1) may have optical activity, and the configuration may be either R or S, or may be a racemic form, but an S form is preferred. It may be in the form of a hydrate.
【００１４】カルボキシアルキルアミン誘導体（１）ま
たはその塩としては次の化合物が最も好ましい。The following compounds are most preferred as the carboxyalkylamine derivative (1) or a salt thereof.
【００１５】[0015]
【化５】 Embedded image
【００１６】一般式（２）で表されるカルボキシアルキ
ルアミン誘導体は、カルボキシアルキルアミン誘導体
（１）のうち、新規な化合物である。カルボキシアルキ
ルアミン誘導体（２）において、Ｒ6 は前記したＲ2 、
Ｒ7 は前記したＲ3 、Ｒ8 は前記したＲ5 のうち、特に
好ましいものがそれぞれ好ましい。カルボキシアルキル
アミン誘導体（２）のうち最も好ましい化合物は、カル
ボキシアルキルアミン誘導体（１）で最も好ましい化合
物として例示したものである。The carboxyalkylamine derivative represented by the general formula (2) is a novel compound among the carboxyalkylamine derivatives (1). In the carboxyalkylamine derivative (2), R 6 represents R 2 ,
R 7 is preferably the above-mentioned R 3 , and R 8 is particularly preferably the above-described R 5 . The most preferred compounds of the carboxyalkylamine derivatives (2) are those exemplified as the most preferred compounds of the carboxyalkylamine derivative (1).
【００１７】カルボキシアルキルアミン誘導体（１）
は、例えば次の方法により製造できる。Carboxyalkylamine derivative (1)
Can be produced, for example, by the following method.
【００１８】[0018]
【化６】 Embedded image
【００１９】（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 及びＲ5
は前記と同一である。） グリシンアミド誘導体（３）とハロカルボン酸誘導体
（４）を、水酸化ナトリウム等の塩基の存在下で反応さ
せる。反応温度は−２０〜２００℃、反応時間は１０分
〜２４時間が好ましい。次いで塩酸等の酸で中和し、適
宜乾燥、単離等することにより、カルボキシアルキルア
ミン誘導体（１）が得られる。Wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5
Is the same as above. The glycinamide derivative (3) and the halocarboxylic acid derivative (4) are reacted in the presence of a base such as sodium hydroxide. The reaction temperature is preferably −20 to 200 ° C., and the reaction time is preferably 10 minutes to 24 hours. Then, the carboxyalkylamine derivative (1) is obtained by neutralizing with an acid such as hydrochloric acid and drying and isolating as appropriate.
【００２０】カルボキシアルキルアミン誘導体（１）ま
たはその塩の、本発明の皮膚外用剤、皮膚老化防止・改
善剤、発毛抑制剤、エラスターゼ阻害剤またはＳＴＡＮ
Ａ分解酵素阻害剤中の配合量は、０．０００１〜４０重
量％（以下、単に％で示す。）、特に０．０１〜２０％
が好ましい。[0020] The carboxyalkylamine derivative (1) or a salt thereof according to the present invention for external use on the skin, an agent for preventing or improving skin aging, a hair growth inhibitor, an elastase inhibitor or STAN.
The compounding amount in the A-degrading enzyme inhibitor is 0.0001 to 40% by weight (hereinafter simply referred to as%), particularly 0.01 to 20%.
Is preferred.
【００２１】本発明の皮膚外用剤は、皮膚の老化で生じ
るしわ、たるみ、はりの減少等の改善、防止、または発
毛抑制の目的で投与することが特に好ましい。本発明の
皮膚老化防止・改善剤及び発毛抑制剤は皮膚外用剤、経
口剤、注射剤等として投与できる。このうち皮膚外用剤
が好ましい。It is particularly preferable to administer the external preparation for skin of the present invention for the purpose of improving or preventing wrinkles, sagging, abrasion, etc. caused by aging of the skin, or preventing hair growth. The agent for preventing and improving skin aging and the agent for suppressing hair growth of the present invention can be administered as an external preparation for the skin, an oral preparation, an injection and the like. Of these, skin external preparations are preferred.
【００２２】本発明のエラスターゼ阻害剤は、エラスチ
ンの変性、過剰生成等による種々の症状・疾患、例えば
皮膚の弾力やはりの改善、むだ毛の抑制、炎症の改善、
狼瘡や乾癬の治療、リュウマチ関節炎の治療、呼吸器系
疾患（肺気腫、肺線維症、肺炎、気管支炎、気管支拡張
症、喘息等）の改善、循環器系疾患（動脈硬化、動脈
炎、心筋梗塞等）の治療、腎不全・肝不全の改善、歯周
炎の改善、臓器移植拒絶反応の抑制等の目的で皮膚外用
剤、経口剤、注射剤等として投与できる。このうち皮膚
外用剤が好ましい。本発明のＳＴＡＮＡ分解酵素阻害剤
は、１００ｍＭ以下の濃度でＮ−サクシニル−Ａｌａ−
Ａｌａ−Ａｌａ−ｐ−ニトロアニリドを基質とした酵素
活性測定系において、２５％以上、特に３０％以上の阻
害活性を示すことが好ましい。The elastase inhibitor of the present invention can be used for various symptoms and diseases caused by elastin denaturation and overproduction, such as improvement of skin elasticity, suppression of wasted hair, improvement of inflammation,
Treatment of lupus and psoriasis, treatment of rheumatoid arthritis, improvement of respiratory diseases (emphysema, pulmonary fibrosis, pneumonia, bronchitis, bronchiectasis, asthma, etc.), cardiovascular diseases (arteriosclerosis, arteritis, myocardial infarction) Etc.), renal failure / liver failure, periodontitis improvement, rejection of organ transplant rejection, etc. can be administered as an external preparation for skin, oral preparation, injection, etc. Of these, skin external preparations are preferred. The STANA-degrading enzyme inhibitor of the present invention is N-succinyl-Ala- at a concentration of 100 mM or less.
In an enzyme activity measurement system using Ala-Ala-p-nitroanilide as a substrate, it is preferable to show an inhibitory activity of 25% or more, particularly 30% or more.
【００２３】又、本発明の皮膚外用剤、皮膚老化防止・
改善剤、発毛抑制剤、エラスターゼ阻害剤及びＳＴＡＮ
Ａ分解酵素阻害剤には、上記有効成分以外に、その目的
に応じて従来用いられる製剤成分を配合できる。The external preparation for skin of the present invention,
Improving agent, hair growth inhibitor, elastase inhibitor and stan
The A-degrading enzyme inhibitor may contain, in addition to the above-mentioned active ingredient, conventionally used pharmaceutical ingredients according to the purpose.
【００２４】本発明の皮膚外用剤、皮膚老化防止・改善
剤、発毛抑制剤、エラスターゼ阻害剤及びＳＴＡＮＡ分
解酵素阻害剤は、常法により種々の形態にできるが、ロ
ーション状、乳液状、クリーム状、軟膏状、スティック
状、有機溶媒や精製水等による溶液状、パック状、ゲル
状等とするのが好ましい。また本発明の皮膚老化防止・
改善剤、発毛抑制剤、エラスターゼ阻害剤及びＳＴＡＮ
Ａ分解酵素阻害剤は、上記形態の他、錠剤、顆粒剤、水
剤、飲食物、水性注射剤、非水性注射剤、乳濁性または
懸濁性注射剤等の形態とすることができる。The external preparation for skin, the agent for preventing / improving skin aging, the inhibitor for hair growth, the inhibitor for elastase and the inhibitor for STANA-degrading enzyme of the present invention can be formed into various forms by a conventional method. , Ointment, stick, solution with organic solvent or purified water, pack, gel and the like. The skin aging prevention of the present invention
Improving agent, hair growth inhibitor, elastase inhibitor and stan
The A-degrading enzyme inhibitor can be in the form of tablets, granules, solutions, foods and drinks, aqueous injections, non-aqueous injections, emulsion or suspension injections, etc. in addition to the above forms.
【００２５】本発明の皮膚外用剤、皮膚老化防止・改善
剤、発毛抑制剤、エラスターゼ阻害剤及びＳＴＡＮＡ分
解酵素阻害剤は、カルボキシアルキルアミン誘導体
（１）またはその塩、及びその他の添加物を常法により
混合、攪拌等することにより得ることができる。The skin external preparation, skin aging preventive / improving agent, hair growth inhibitor, elastase inhibitor and STANA-degrading enzyme inhibitor of the present invention comprise a carboxyalkylamine derivative (1) or a salt thereof, and other additives. It can be obtained by mixing, stirring and the like in a conventional manner.
【００２６】[0026]
【実施例】合成例１ 化合物１の合成 フラスコに２００ｍＬの水、フェニルアラニンアミド２
０ｇ（０．１２ｍｏｌ）、水酸化ナトリウム９．７ｇ
（０．２４ｍｏｌ）及びクロロ酢酸ナトリウム１４ｇ
（０．１２ｍｏｌ）を入れ、５０℃で５時間加熱した。
反応終了後約７ｇの塩酸を添加して中和した。次いで減
圧乾燥を行い、化合物１と塩化ナトリウムの混合物４４
ｇを得た。再結晶(H2O)により化合物１を単離した（収
率６７％）。EXAMPLES Synthesis Example 1 Synthesis of Compound 1 200 mL of water and phenylalanine amide 2 were placed in a flask.
0 g (0.12 mol), 9.7 g of sodium hydroxide
(0.24 mol) and 14 g of sodium chloroacetate
(0.12 mol) and heated at 50 ° C. for 5 hours.
After completion of the reaction, about 7 g of hydrochloric acid was added for neutralization. Subsequently, drying under reduced pressure was performed to obtain a mixture 44 of compound 1 and sodium chloride.
g was obtained. Compound 1 was isolated by recrystallization (H 2 O) (yield 67%).
【００２７】2.75-3.34ppm(4H,m), 3.75ppm(1H,t,J=6.7
Hz), 7.27ppm(5H,m), 7.57ppm(1H,s),7.76ppm(1H,s)2.75-3.34 ppm (4H, m), 3.75 ppm (1H, t, J = 6.7
Hz), 7.27ppm (5H, m), 7.57ppm (1H, s), 7.76ppm (1H, s)
【００２８】合成例２〜９ 表１及び表２に示す化合物２〜９を、表１及び表２に示
すグリシンアミド誘導体を用い、合成例１の方法に準じ
て合成した。Synthesis Examples 2 to 9 Compounds 2 to 9 shown in Tables 1 and 2 were synthesized according to the method of Synthesis Example 1 using glycinamide derivatives shown in Tables 1 and 2.
【００２９】[0029]
【表１】 [Table 1]
【００３０】[0030]
【表２】 [Table 2]
【００３１】試験例１ 培養ヒト繊維芽細胞のエラスタ
ーゼ活性抑制試験 大日本製薬社より市販されている正常ヒト繊維芽細胞を
１０％牛胎児血清を含むＤＭＥ培地で継代培養し、本試
験に供した。ラバーポリスマンを用いてシャーレからは
がした細胞を、生理食塩水に浮遊させ、低速の遠心分離
器を使って細胞を集め、生理食塩水で３回洗浄した。細
胞は、０．１％ Triton X-100/0.2M Tris-HCl buffer
〔pH８．０〕に浮遊させ超音波破砕し、酵素液とした。
酵素活性測定の基質には１２５mM Ｎ−Ｓｕｃ−（Ａｌ
ａ）3−ｐ−ニトロアニリドを用いた。化合物１〜９を
表３に示す濃度となるようにそれぞれ添加した酵素液１
００μｌに該基質１μｌ添加して、３７℃で１時間反応
させ、５μｌの酢酸を加えて反応を停止させた（試験番
号１〜９）。生成したニトロアニリン量は分光光度計で
４０５nmにおける吸光度を測定しエラスターゼ活性抑制
率を測定した。結果を表３に示す。Test Example 1 Test for Elastase Activity Inhibition of Cultured Human Fibroblasts Normal human fibroblasts commercially available from Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. were subcultured in a DME medium containing 10% fetal bovine serum, and used in this test. did. The cells detached from the petri dish using a rubber policeman were suspended in saline, the cells were collected using a low-speed centrifuge, and washed three times with saline. Cells are 0.1% Triton X-100 / 0.2M Tris-HCl buffer
The suspension was suspended in [pH 8.0] and sonicated to prepare an enzyme solution.
125 mM N-Suc- (Al
a) 3 -p-Nitroanilide was used. Enzyme solution 1 to which compounds 1 to 9 were respectively added so as to have the concentrations shown in Table 3.
1 μl of the substrate was added to 00 μl, reacted at 37 ° C. for 1 hour, and stopped by adding 5 μl of acetic acid (Test Nos. 1 to 9). The amount of nitroaniline produced was measured by measuring the absorbance at 405 nm with a spectrophotometer to determine the elastase activity inhibition rate. Table 3 shows the results.
【００３２】[0032]
【表３】 [Table 3]
【００３３】化合物１〜９はエラスターゼ活性を顕著に
阻害した。Compounds 1 to 9 significantly inhibited elastase activity.
【００３４】試験例２ ヘアレスマウスによるしわ形成
抑制試験 ヘアレスマウス（ＨＲ／ＩＣＲ，実験開始時６週齢）の
背部に、健康線用ランプ（東芝製，ＳＥ２０）で、１回
の照射量が１ＭＥＤ以下となるように調節してＵＶ−Ｂ
光の照射を行った。直後に化合物１〜９を表４に示す量
含有する８０％エタノール溶液を１００μｌを塗布した
（試験番号１１〜１９）。この作業を２０週間にわたっ
て行った。また対照としてカルボキシアルキルアミン誘
導体（１）またはその塩を含有しない８０％エタノール
溶液を同様に塗布した（試験番号１０）。照射エネルギ
ー量はＵＶ−Ｒａｄｉｏｍｅｔｅｒ（ＴＯＫＹＯＯＰＴ
ＩＣＡＬ社製、ＵＶＲ−３０５／３６５Ｄ）を用いて測
定した。試験終了後、形成されたしわの度数を肉眼によ
り下記の基準（しわ指数）で評価した。結果を表４に示
す。 ◎しわ指数 ０：しわが無形成 １：しわがかすかに形成 ２：しわが微量形成 ３：しわが若干形成 ４：しわが強固に形成Test Example 2 Wrinkle Inhibition Test Using Hairless Mice A hairline mouse (HR / ICR, 6 weeks old at the start of the experiment) was irradiated on the back with a health line lamp (manufactured by Toshiba, SE20) at a dose of 1 MED. Adjust UV-B as follows
Light irradiation was performed. Immediately thereafter, 100 μl of an 80% ethanol solution containing Compounds 1 to 9 in the amounts shown in Table 4 was applied (Test Nos. 11 to 19). This work was performed for 20 weeks. As a control, an 80% ethanol solution containing no carboxyalkylamine derivative (1) or a salt thereof was similarly applied (Test No. 10). The irradiation energy amount is UV-Radiometer (TOKYOOPT)
It was measured using ICAL Co., Ltd., UVR-305 / 365D). After completion of the test, the frequency of the formed wrinkles was visually evaluated according to the following criteria (wrinkle index). Table 4 shows the results. ◎ Wrinkle index 0: No wrinkle formed 1: Wrinkle slightly formed 2: Wrinkle trace formed 3: Slight wrinkle formed 4: Wrinkle formed firmly
【００３５】[0035]
【表４】 [Table 4]
【００３６】化合物１〜９は顕著なしわ形成抑制作用を
有し、優れた皮膚老化防止・改善効果を示した。Compounds 1 to 9 had a remarkable inhibitory effect on wrinkle formation, and exhibited excellent effects of preventing and improving skin aging.
【００３７】試験例３ ラットによる皮膚弾力性維持試
験 ３週齢のＳＤ系雄性ラットの両足底を４群に分けた。第
３，４群にはＵＶ−Ｂ光（１ＭＥＤ以下）を照射後、化
合物１または３を表５に示す量含有する８０％エタノー
ル溶液を１足当たり１０μｌ塗布した。この作業を、１
日または２日おきに週３回、６週間にわたって行った
（試験番号２２、２３）。第２群にはカルボキシアルキ
ルアミン誘導体（１）またはその塩を含有しない８０％
エタノール溶液を同様に塗布した（試験番号２１）。第
１群には何も塗布しなかった（試験番号２０）。皮膚の
弾力性測定はキュートメーターＳＥＳ５７５（クレージ
ュ・カザカ社製）を用い、５００mbで３秒間吸引後、解
放し、その後３秒間の計６秒間の変位を測定した。測定
は１足当たり５回行い、Ｕｅ値及びＵｆ値を求めた。次
いでラット足底をメルコックス（大日本インキ（株））
にて還流固定し、ぎ酸消化を行い、走査型電子顕微鏡
（ＳＥＭ）により弾性繊維の直線性の解析を行った。解
析はＳＥＭ写真の画像解析を用いたＩｍｏｋａｗａらの
方法（Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．，１０
５，２５４−２５８（１９９５））によった。すなわ
ち、各試料ごとに採取１０００倍のＳＥＭ写真からそれ
ぞれ代表的な１０枚を抽出し、拡大コピーをした後、均
等に１６分割した。各領域で任意の弾性繊維を一本抽出
し、透明フィルム上に一定太さの線（８ピクセル幅）で
トーレスした。この弾性繊維をトーレスした線の占める
面積をＡ、トーレスが囲まれる最小面積の長方形の縦長
をＢ、横長をＣとして、弾性繊維の直線性はＡ／（Ｂ×
Ｃ）で表わされる。例えば、弾性繊維のトーレスが直線
であれば直線性は１となる。結果を表５に示す。Test Example 3 Test for Maintaining Skin Elasticity Using Rats Both soles of 3-week-old SD male rats were divided into four groups. After UV-B light (1 MED or less) was irradiated to the third and fourth groups, 10 μl of an 80% ethanol solution containing the compound 1 or 3 in an amount shown in Table 5 was applied per foot. This work is 1
The test was performed three times a week every other day or every other day for 6 weeks (test numbers 22, 23). The second group includes 80% containing no carboxyalkylamine derivative (1) or a salt thereof.
An ethanol solution was similarly applied (Test No. 21). Nothing was applied to the first group (test number 20). The elasticity of the skin was measured by using a cute meter SES575 (manufactured by Courage Kazaka), suctioning it at 500 mb for 3 seconds, releasing it, and then measuring the displacement for 3 seconds for a total of 6 seconds. The measurement was performed five times per foot, and the Ue value and the Uf value were determined. Next, the sole of the rat was taken from Melcox (Dainippon Ink Co., Ltd.)
The solution was fixed by refluxing, digested with formic acid, and analyzed for linearity of the elastic fiber by a scanning electron microscope (SEM). Analysis was performed by the method of Imokawa et al. (J. Invest. Dermatol., 10
5, 254-258 (1995)). That is, for each sample, 10 representative SEM photographs were extracted from a 1000-fold SEM photograph, enlarged, copied, and then equally divided into 16 parts. An arbitrary elastic fiber was extracted from each region, and was traced on a transparent film with a line having a constant thickness (8 pixels width). The linearity of the elastic fiber is represented by A / (B ×
C). For example, if the torres of the elastic fibers are straight, the linearity is 1. Table 5 shows the results.
【００３８】[0038]
【表５】 [Table 5]
【００３９】化合物１または３は、ＵＶ−Ｂ光による皮
膚の弾力性低下及びその原因となる弾性繊維の３次元構
造の変性を強く予防する効果が認められ、皮膚のはりを
保持することができる。Compounds 1 and 3 have the effect of strongly preventing the elasticity of the skin from being reduced by UV-B light and the denaturation of the three-dimensional structure of the elastic fiber which causes the UV-B light, and can maintain the skin beam. .
【００４０】試験例４ マウスによる発毛抑制試験 生後６週齢のＣ３Ｈマウス１０匹の背部毛を、電気バリ
カン及び電気シェーバーを用い、皮膚を傷つけないよう
に２×４cm2 にわたり剃毛した。剃毛部位に化合物１〜
９を表６に示す量含有する８０％エタノール溶液を１日
２回１００μｌづつ４週間にわたり塗布した（試験番号
２４〜３２）。対照としてカルボキシアルキルアミン誘
導体（１）またはその塩を含有しない８０％エタノール
溶液を同様に塗布した（対照群）。３週間後、試験番号
２４〜３２及び対照群の剃毛部分を一定倍率で撮影し、
画像解析装置を用いて再生毛を観察し、再生毛面積比
（再生毛面積／剃毛面積）を求め、発毛抑制率（１−
（各試験番号の再生毛面積比／対照群の再生毛面積
比））×１００（％）を算出した。結果を表６に示す。Test Example 4 Mouse Hair Growth Inhibition Test The back hairs of 10 6-week-old C3H mice were shaved using an electric clipper and an electric shaver over 2 × 4 cm 2 without damaging the skin. Compound 1 on shaving site
An 80% ethanol solution containing 9 in the amount shown in Table 6 was applied twice a day in 100 μl portions for 4 weeks (test numbers 24-32). As a control, an 80% ethanol solution containing no carboxyalkylamine derivative (1) or a salt thereof was similarly applied (control group). Three weeks later, the shaved portions of the test numbers 24-32 and the control group were photographed at a fixed magnification.
The regenerated hair was observed using an image analyzer, the regenerated hair area ratio (regenerated hair area / shaved area) was determined, and the hair growth inhibition rate (1-
(Regenerated hair area ratio of each test number / regenerated hair area ratio of control group)) × 100 (%) was calculated. Table 6 shows the results.
【００４１】[0041]
【表６】 [Table 6]
【００４２】化合物１〜９は優れた発毛抑制効果を有し
ていた。Compounds 1 to 9 had an excellent hair growth inhibitory effect.
【００４３】実施例１ 表７に示す配合で常法に従い皮膚老化防止・改善用クリ
ームを製造した。これは優れた皮膚老化防止・改善効果
を示した。Example 1 A cream for preventing and improving skin aging was prepared according to a conventional method with the composition shown in Table 7. This showed an excellent effect of preventing and improving skin aging.
【００４４】[0044]
【表７】 （％） 化合物１ ０．２ ステアリン酸 ２．０ セタノール ４．０ スクワレン ８．０ ワセリン ５．０ 硬化パーム油 ４．０ ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート(20E.O.) １．４ 親油性モノステアリン酸グリセリン ２．４ ブチルパラベン ０．１ グリセリン ３．０ Ｌ−アルギニン１０．０％水酸化カリウム ０．２ 香料 ０．１精製水 バランス 合計 １００．０(%) Compound 1 0.2 stearic acid 2.0 cetanol 4.0 squalene 8.0 petrolatum 5.0 hydrogenated palm oil 4.0 polyoxyethylene sorbitan monostearate (20E.O.) 4 Lipophilic glyceryl monostearate 2.4 butyl paraben 0.1 glycerin 3.0 L-arginine 10.0% potassium hydroxide 0.2 fragrance 0.1 purified water Total balance 100.0
【００４５】実施例２ 表８に示すＡに属する成分を溶解し、別にＢに属する成
分を溶解した。ＡにＢを添加して均一に攪拌、混合し、
発毛抑制ローションを製造した。これは優れた発毛抑制
効果を示した。Example 2 The components belonging to A shown in Table 8 were dissolved, and the components belonging to B were separately dissolved. Add B to A, stir and mix uniformly,
A hair growth inhibiting lotion was manufactured. This showed an excellent hair growth inhibitory effect.
【００４６】[0046]
【表８】 （％） Ａ．ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 ０．８ エタノール ３０．０ Ｂ．化合物３ １．０ ドデシル硫酸ナトリウム ０．１２ ドデシルメチルアミンオキシド ０．１８ イソプロピルアルコール １５．０ ベンジルアルコール １２．０ グリセリン ２．０ 精製水 バランス 合計 １００．０Table 8 (%) Polyoxyethylene hydrogenated castor oil 0.8 ethanol 30.0 B. Compound 3 1.0 Sodium dodecyl sulfate 0.12 Dodecylmethylamine oxide 0.18 Isopropyl alcohol 15.0 Benzyl alcohol 12.0 Glycerin 2.0 Purified water Balance total 100.0
【００４７】[0047]
【発明の効果】本発明の皮膚外用剤は特にしわ発生等の
皮膚老化防止・改善や発毛抑制に優れた効果を発揮す
る。また本発明の皮膚老化防止・改善剤は優れた皮膚老
化防止・改善効果を、発毛抑制剤は優れた発毛抑制効果
を、エラスターゼ阻害剤は優れたエラスターゼ阻害効果
を、ＳＴＡＮＡ分解酵素阻害剤はＳＴＡＮＡを分解して
ｐ−ニトロアニリンを生成する活性を有する酵素を有効
に阻害する効果を示す。かかる効果は、カルボキシアル
キルアミン誘導体（２）またはその塩を用いた場合に著
しい。The external preparation for skin of the present invention exhibits excellent effects particularly in preventing and improving skin aging such as generation of wrinkles and in suppressing hair growth. Further, the skin aging preventive / improving agent of the present invention has an excellent skin aging preventing / improving effect, a hair growth inhibitor has an excellent hair growth inhibiting effect, an elastase inhibitor has an excellent elastase inhibitory effect, and a STANA degrading enzyme inhibitor. Shows an effect of effectively inhibiting an enzyme having an activity of decomposing STANA to generate p-nitroaniline. Such effects are remarkable when the carboxyalkylamine derivative (2) or a salt thereof is used.
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 43/00 Ａ６１Ｋ 31/00 ６４３Ｂ Ａ６１Ｋ 31/40 31/40 31/445 31/445 Ｃ０７Ｃ 237/06 Ｃ０７Ｃ 237/06 Ｃ０７Ｄ 207/16 Ｃ０７Ｄ 207/16 211/34 211/34 (72)発明者 大橋 幸浩 栃木県芳賀郡市貝町赤羽2606 花王株式会 社研究所内 (72)発明者 森脇 繁 栃木県芳賀郡市貝町赤羽2606 花王株式会 社研究所内 (72)発明者 辻 尚子 栃木県芳賀郡市貝町赤羽2606 花王株式会 社研究所内 Ｆターム(参考） 4C054 AA02 CC03 DD38 EE01 FF01 4C069 AA16 BB02 BB22 BD05 4C083 AA082 AC012 AC072 AC102 AC122 AC152 AC242 AC402 AC422 AC432 AC482 AC562 AC582 AC621 AC622 AC782 AC851 AC852 CC02 CC05 CC37 DD23 DD31 EE06 EE12 EE22 4C086 AA01 AA02 AA03 BC07 BC21 MA01 MA04 MA63 NA14 ZA89 ZB02 ZC20 4H006 AA01 AA03 AB12 AB20 BJ50 BS10 BU32 BU38 BV21 BV51──────────────────────────────────────────────────続 き Continued on the front page (51) Int.Cl. 7 Identification symbol FI Theme coat ゛ (Reference) A61P 43/00 A61K 31/00 643B A61K 31/40 31/40 31/445 31/445 C07C 237/06 C07C 237/06 C07D 207/16 C07D 207/16 211/34 211/34 (72) Inventor Yukihiro Ohashi 2606 Kagabacho, Haga-gun, Tochigi Prefecture Kao Corporation Research Institute (72) Inventor Shigeru Moriwaki, Haga-gun, Tochigi 2606 Akabane, Kao Corporation Research Laboratory (72) Inventor Naoko Tsuji 2606, Kaigamachi, Kaga-cho, Haga-gun, Tochigi Prefecture Kao Corporation Research Laboratory F-term (reference) AC102 AC122 AC152 AC242 AC402 AC432 AC482 AC562 AC582 AC621 AC622 AC782 AC851 AC852 CC02 CC05 CC37 DD23 DD31 EE06 EE12 EE22 4C086 AA01 AA02 AA03 BC07 BC21 MA01 MA01 MA 04 MA63 NA14 ZA89 ZB02 ZC20 4H006 AA01 AA03 AB12 AB20 BJ50 BS10 BU32 BU38 BV21 BV51
Claims (7)
を示し、Ｒ2 及びＲ4 は水素原子または低級アルキル基
を示し、Ｒ3 は水素原子または置換基を有していてもよ
いアルキル基もしくはアラルキル基を示し、Ｒ5 は水素
原子を示すか、あるいはＲ3 と一緒になって隣接する窒
素原子とともに複素環を形成してもよい。）で表される
カルボキシアルキルアミン誘導体またはその塩を有効成
分とする皮膚外用剤。1. The following general formula (1): (Wherein, R 1 represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 12 carbon atoms, R 2 and R 4 represent a hydrogen atom or a lower alkyl group, and R 3 has a hydrogen atom or a substituent A good alkyl group or an aralkyl group, and R 5 represents a hydrogen atom or may form a heterocyclic ring with an adjacent nitrogen atom together with R 3 ) or a carboxyalkylamine derivative represented by the formula: An external preparation for skin containing the salt as an active ingredient.
ルキル基であり、Ｒ 2 が水素原子または炭素数１〜４の
アルキル基であり、Ｒ3 が水素原子、カルバモイル基が
置換していてもよい炭素数１〜４のアルキル基または炭
素数７〜１０のアラルキル基であり、Ｒ4 が水素原子で
あり、Ｒ5 が水素原子であるか、またはＲ3 と一緒にな
って隣接する窒素原子とともにピロリジニル基もしくは
ピペリジニル基を形成するものである請求項１記載の皮
膚外用剤。2. R1Is a hydrogen atom or an atom having 1 to 4 carbon atoms.
A alkyl group, R TwoIs a hydrogen atom or a group having 1 to 4 carbon atoms
An alkyl group;ThreeIs a hydrogen atom, a carbamoyl group is
An optionally substituted alkyl group having 1 to 4 carbon atoms or carbon
An aralkyl group having a prime number of 7 to 10,FourIs a hydrogen atom
Yes, RFiveIs a hydrogen atom, or RThreeTogether with
A pyrrolidinyl group together with an adjacent nitrogen atom or
2. The skin according to claim 1, which forms a piperidinyl group.
External preparation for skin.
表されるカルボキシアルキルアミン誘導体またはその塩
を有効成分とする皮膚老化防止・改善剤。3. A skin aging preventive / improving agent comprising a carboxyalkylamine derivative represented by the general formula (1) according to claim 1 or 2 or a salt thereof as an active ingredient.
表されるカルボキシアルキルアミン誘導体またはその塩
を有効成分とする発毛抑制剤。4. A hair growth inhibitor comprising a carboxyalkylamine derivative represented by the general formula (1) according to claim 1 or a salt thereof as an active ingredient.
表されるカルボキシアルキルアミン誘導体またはその塩
を有効成分とするエラスターゼ阻害剤。5. An elastase inhibitor comprising a carboxyalkylamine derivative represented by the general formula (1) according to claim 1 or a salt thereof as an active ingredient.
表されるカルボキシアルキルアミン誘導体またはその塩
を有効成分とする、Ｎ−サクシニル−Ａｌａ−Ａｌａ−
Ａｌａ−ｐ−ニトロアニリド（ＳＴＡＮＡ）を分解して
ｐ−ニトロアニリンを生成する活性を有する酵素に対す
る阻害剤。6. A carboxyalkylamine derivative represented by the general formula (1) according to claim 1 or 2 or a salt thereof as an active ingredient, wherein N-succinyl-Ala-Ala- is used.
An inhibitor for an enzyme having an activity of decomposing Ala-p-nitroanilide (STANA) to produce p-nitroaniline.
基を示し、Ｒ7 は水素原子、カルバモイル基が置換して
いてもよい炭素数１〜４のアルキル基または炭素数７〜
１０のアラルキル基を示し、Ｒ8 は水素原子を示すか、
あるいはＲ7 と一緒になって隣接する窒素原子とともに
ピロリジニル基もしくはピペリジニル基を形成すること
を示す。）で表されるカルボキシアルキルアミン誘導体
またはその塩。7. The following general formula (2): (Wherein, R 6 represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and R 7 represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms which may be substituted by a carbamoyl group, or a 7 to 4 carbon atom.
10 represents an aralkyl group, R 8 represents a hydrogen atom,
Alternatively, it indicates that together with R 7 forms a pyrrolidinyl group or a piperidinyl group together with an adjacent nitrogen atom. Or a salt thereof.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10353093A JP2000178163A (en) | 1998-12-11 | 1998-12-11 | Skin preparation for external use |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10353093A JP2000178163A (en) | 1998-12-11 | 1998-12-11 | Skin preparation for external use |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2000178163A true JP2000178163A (en) | 2000-06-27 |
Family
ID=18428523
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP10353093A Pending JP2000178163A (en) | 1998-12-11 | 1998-12-11 | Skin preparation for external use |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2000178163A (en) |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6884425B2 (en) * | 2001-06-26 | 2005-04-26 | L'oreal | Cosmetic or dermatological composition comprising an association between a compound of the N-acylaminoamide family and at least one matrix metalloproteinase inhibitor |
| US6962712B2 (en) * | 2001-06-26 | 2005-11-08 | L'oreal | Cosmetic or dermatological composition comprising of a combination of an elastase inhibitor of the N-acylaminoamide family and at least one antifungal agent or at least one antibacterial agent |
| US6998129B2 (en) * | 2001-06-26 | 2006-02-14 | L'oreal | Cosmetic or dermatological composition comprising an association between an elastase inhibitor compound of the N-acylaminoamide family and at least one anti-inflammatory compound |
| US7125559B2 (en) * | 2001-06-26 | 2006-10-24 | L'oreal | Cosmetic or dermatological composition comprising a combination of an elastase inhibitor of the N-acylaminoamide family and at least one myorelaxing agent |
| JP2011195542A (en) * | 2010-03-23 | 2011-10-06 | Kose Corp | Elastase activity inhibitor |
-
1998
- 1998-12-11 JP JP10353093A patent/JP2000178163A/en active Pending
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6884425B2 (en) * | 2001-06-26 | 2005-04-26 | L'oreal | Cosmetic or dermatological composition comprising an association between a compound of the N-acylaminoamide family and at least one matrix metalloproteinase inhibitor |
| US6962712B2 (en) * | 2001-06-26 | 2005-11-08 | L'oreal | Cosmetic or dermatological composition comprising of a combination of an elastase inhibitor of the N-acylaminoamide family and at least one antifungal agent or at least one antibacterial agent |
| US6998129B2 (en) * | 2001-06-26 | 2006-02-14 | L'oreal | Cosmetic or dermatological composition comprising an association between an elastase inhibitor compound of the N-acylaminoamide family and at least one anti-inflammatory compound |
| US7125559B2 (en) * | 2001-06-26 | 2006-10-24 | L'oreal | Cosmetic or dermatological composition comprising a combination of an elastase inhibitor of the N-acylaminoamide family and at least one myorelaxing agent |
| US7838020B2 (en) | 2001-06-26 | 2010-11-23 | L'oreal | Cosmetic or dermatological composition comprising an association between a compound of the N-acylaminoamide family and at least one matrix metalloproteinase inhibitor |
| JP2011195542A (en) * | 2010-03-23 | 2011-10-06 | Kose Corp | Elastase activity inhibitor |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20060093567A1 (en) | Method of inhibiting hair growth | |
| LU87308A1 (en) | NOVEL 2,4-DIAMINO PYRIMIDINE OXIDE-3 DERIVATIVES AND THEIR USE FOR THE TREATMENT AND PREVENTION OF HAIR LOSS | |
| JP5023135B2 (en) | Topical skin preparation | |
| JPH11279040A (en) | Composition for external use for skin | |
| JP2003500459A (en) | Substituted biaryl ether compounds | |
| JP2000178163A (en) | Skin preparation for external use | |
| JP4070357B2 (en) | Skin preparation | |
| JP2006022090A (en) | Inflammation inhibitor composed of pyrrolidonecarboxylic acid zinc salt | |
| JP3403780B2 (en) | Cosmetics | |
| JPH11116446A (en) | External preparation for head | |
| JP4273662B2 (en) | Melanocyte stimulating hormone inhibitor | |
| JP2002516846A (en) | Small molecule sulfonamide hair growth compositions and uses | |
| JP4440446B2 (en) | Topical skin preparation | |
| JP3887109B2 (en) | Topical skin preparation | |
| JP2003500430A (en) | Method of treating hair loss using a sulfonyl tyromimetic compound | |
| JP2001026522A (en) | Trichogenous inhibitor | |
| JP5423002B2 (en) | Collagen synthesis promoter containing zinc as an active ingredient | |
| JP4028665B2 (en) | Hair growth inhibitor | |
| JP2000169324A (en) | Preparation for external use for skin | |
| JP3923688B2 (en) | Skin anti-aging agent | |
| JP3688846B2 (en) | Skin aging preventive | |
| JP4457132B2 (en) | Topical skin preparation | |
| JPH11279041A (en) | Elastase inhibitor | |
| JPH10265359A (en) | Preventive for wrinkle formation | |
| JP2006328082A (en) | Agent for preventing aging of skin |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (prs date is renewal date of database) |
Year of fee payment: 10 Free format text: PAYMENT UNTIL: 20071219 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (prs date is renewal date of database) |
Year of fee payment: 11 Free format text: PAYMENT UNTIL: 20081219 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |