JPH05301813A - Skin external preparation - Google Patents

Abstract

PURPOSE:To obtain a safe skin external preparation, comprising a specific chromone derivative as an active ingredient without any recognizable development, etc., of irritancy and allergy for the skin excellent in improving effects on pigmentation. CONSTITUTION:The objective skin external preparation comprises a compound of formula I [R1 is H, alkyl, carboxyl or COOR5 (R5 is 1-15C alkyl or alkenyl); R2 is H, alkyl or carboxyl; R3 is H, OH, lower alkoxyl, carboxymethyloxy or lower alkoxycarbonylmethyloxy; R4 is H, OH, OR6 (R6 is 1-15C alkyl or alkenyl), lower acyloxy, carboxymethyloxy or lower alkoxycarbonylmethyloxy] or its salt as an active ingredient. This compound is obtained by carrying out a method for cyclizing a compound of formula II (R7 and R8 are H, OH or lower alkoxyl) with a fatty acid ester in the presence of a base such as metallic sodium and then thermally dehydrating the resultant compound in the presence of an acid, etc.

Description

【発明の詳細な説明】Detailed Description of the Invention

【０００１】[0001]

【産業上の利用分野】本発明は、安全でかつ色素沈着改
善効果に優れた皮膚外用剤及びメラニン抑制剤並びにこ
れらの有効成分であるクロモン誘導体に関する。BACKGROUND OF THE INVENTION 1. Field of the Invention The present invention relates to a skin external preparation and a melanin inhibitor which are safe and have an excellent effect of improving pigmentation, and a chromone derivative which is an active ingredient thereof.

【０００２】[0002]

【従来の技術】しみ、そばかす及び日焼け後の肌への色
素沈着は、加齢に伴い発生、増加あるいは消失しにくく
なり、中高年齢層にとって悩みとなっている。これらの
色素沈着症の発症機構は、未だ明確にはされていない
が、太陽光線、特に紫外線や、メラノサイト刺激ホルモ
ン等の作用により、表皮メラノサイトでのメラニン合成
機能が亢進するためと考えられる。2. Description of the Related Art Stain, freckles, and pigmentation on the skin after sunburn are less likely to occur, increase, or disappear with age, which is a problem for middle-aged and older people. The onset mechanism of these pigmentation disorders has not been clarified yet, but it is considered that the melanin synthesis function in epidermal melanocytes is enhanced by the action of sunlight, particularly ultraviolet rays, and melanocyte-stimulating hormone.

【０００３】また、表皮角化細胞（ケラチノサイト）の
加齢に伴う角化遅延も、表皮外への***速度を遅延さ
せ、メラニン合成能の亢進と合わせて、表皮内のメラニ
ン顆粒密度の増加、即ち臨床的に色素沈着が増加する症
状を発現させるものと考えられる。更にそれらの色素沈
着部は局部的に存在し、周囲の正常皮膚色と明らかな差
異を生ずることもある。[0003] In addition, the delay of keratinization of epidermal keratinocytes (keratinocytes) due to aging also delays the rate of excretion outside the epidermis and increases the melanin granule density in the epidermis together with the enhancement of melanin synthesis ability. That is, it is considered to cause clinically a symptom of increased pigmentation. Furthermore, those pigmented areas are locally present and may cause a clear difference from the surrounding normal skin color.

【０００４】これらの後天的な色素、即ちメラニンの沈
着部を正常な皮膚色にまで回復させる薬剤が強く望まれ
ており、これまでにも多くの薬剤が開発され商品化され
てきた。There is a strong demand for a drug that restores these acquired pigments, that is, melanin deposits to a normal skin color, and many drugs have been developed and commercialized.

【０００５】例えば、近年、優れた還元能を有するビタ
ミンＣ（L-アスコルビン酸）誘導体を用いた化粧料も用
いられてきたが、ビタミンＣ誘導体は安定性に難がある
とともに、外用では効果がほとんど認められない。For example, in recent years, cosmetics using a vitamin C (L-ascorbic acid) derivative having an excellent reducing ability have been used, but the vitamin C derivative has a difficulty in stability and is effective for external use. Hardly recognized.

【０００６】一方、欧米において、ハイドロキノンがし
みの治療や黒人皮膚を白くする等の薬剤として用いられ
ているが、これも物質自体の安全性（刺激性、アレルギ
ー性）に問題があり、また白斑を生じさせるケースもあ
るなどの点から薬剤として配合することには問題があ
る。その他にも種々のメラニン抑制剤が報告されている
が、クロモン誘導体としては、3-ヒドロキシクロモン系
化合物が、インビトロ（in vitro）のチロシナーゼ活性
阻害試験で効力を示す物質であることが知られている
（特開昭55-111410号公報、特開昭55-143908号公報）。[0006] On the other hand, in Europe and America, hydroquinone is used as a drug for treating spots and whitening black skin, but this also has a problem in the safety (irritation, allergenicity) of the substance itself, and vitiligo. In some cases, there is a problem in that it is compounded as a drug. Other various melanin inhibitors have been reported, but as a chromone derivative, it is known that a 3-hydroxychromone compound is a substance showing efficacy in an in vitro tyrosinase activity inhibition test. (JP-A-55-111410, JP-A-55-143908).

【０００７】しかしながら、色素沈着改善効果及び皮膚
に対する安全性の両面を充分満足する物質は知られてい
ないのが現状である。However, at present, there is no known substance that sufficiently satisfies both the pigmentation improving effect and the safety to the skin.

【０００８】[0008]

【発明が解決しようとする課題】本発明は、安全でかつ
色素沈着改善効果に優れた皮膚外用剤を提供することを
目的とする。SUMMARY OF THE INVENTION It is an object of the present invention to provide a skin external preparation which is safe and has an excellent pigmentation improving effect.

【０００９】[0009]

【課題を解決するための手段】本発明者らは、かかる実
情に鑑み、メラニン生成機構の研究を通して色素沈着を
減少あるいは消失させる物質を得るべく鋭意検討した結
果、特定のクロモン誘導体がメラニン生成抑制作用を有
し、しかも皮膚に対する刺激性、アレルギーの発現等が
認められないことを見出し、本発明を完成した。[Means for Solving the Problems] In view of the above situation, the present inventors have made earnest studies to obtain a substance that reduces or eliminates pigmentation through research on the mechanism of melanin production. As a result, a specific chromone derivative suppresses melanin production. The present invention has been completed based on the finding that it has an action, and that it has no irritation to the skin and no expression of allergies.

【００１０】すなわち、本発明は次の一般式(1)That is, the present invention has the following general formula (1)

【００１１】[0011]

【化４】 [Chemical 4]

【００１２】〔式中、Ｒ₁は水素原子、アルキル基、カ
ルボキシル基又はＣＯＯＲ₅（Ｒ₅は炭素数１〜15の直鎖
又は分岐鎖のアルキル基又はアルケニル基）を、Ｒ₂は
水素原子、アシル基又はカルボキシル基を、Ｒ₃は水素
原子、ヒドロキシル基、低級アルコキシル基、カルボキ
シメチルオキシ基又は低級アルコキシカルボニルメチル
オキシ基を、Ｒ₄は水素原子、ヒドロキシル基、ＯＲ
₆（Ｒ₆は炭素数１〜15の直鎖又は分岐鎖のアルキル基又
はアルケニル基）、低級アシルオキシ基、カルボキシメ
チルオキシ基又は低級アルコキシカルボニルメチルオキ
シ基を示す〕で表わされるクロモン誘導体又はその塩を
有効成分とする皮膚外用剤に係るものである。[Wherein R ₁ is a hydrogen atom, an alkyl group, a carboxyl group or COOR ₅ (R ₅ is a linear or branched alkyl or alkenyl group having 1 to 15 carbon atoms), and R ₂ is a hydrogen atom. , An acyl group or a carboxyl group, R ₃ is a hydrogen atom, a hydroxyl group, a lower alkoxyl group, a carboxymethyloxy group or a lower alkoxycarbonylmethyloxy group, and R ₄ is a hydrogen atom, a hydroxyl group, OR
₆ (R ₆ represents a linear or branched alkyl or alkenyl group having 1 to 15 carbon atoms), a lower acyloxy group, a carboxymethyloxy group or a lower alkoxycarbonylmethyloxy group] or a salt thereof. The present invention relates to a skin external preparation containing as an active ingredient.

【００１３】一般式(1)において、Ｒ₁で示されるアルキ
ル基としては、炭素数１〜15のもの、具体的にはメチル
基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチ
ル基、t-ブチル基、オクチル基、ウンデシル基等が挙げ
られる。Ｒ₂で示されるアシル基としては、炭素数１〜
５のもの、具体的にはホルミル基、アセチル基、プロピ
オニル基、ブチリル基等が挙げられる。Ｒ₃で示される
低級アルコキシル基としては、炭素数１〜５のもの、具
体的にはメトキシル基、エトキシル基、プロポキシル基
等が挙げられる。Ｒ₄で示される低級アシルオキシ基と
しては、炭素数１〜５のもの、具体的にはアセチルオキ
シ基プロパノイルオキシ基等が挙げられ、低級アルコキ
シカルボニルメチルオキシ基としては、炭素数１〜５の
もの、具体的にはメトキシカルボニルメチルオキシ基、
エトキシカルボニルメチルオキシ基等が挙げられる。In the general formula (1), the alkyl group represented by R ₁ has 1 to 15 carbon atoms, specifically, methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group. , T-butyl group, octyl group, undecyl group and the like. The acyl group represented by R ₂ has 1 to 1 carbon atoms.
5, specifically, a formyl group, an acetyl group, a propionyl group, a butyryl group and the like. Examples of the lower alkoxyl group represented by R ₃ include those having 1 to 5 carbon atoms, specifically, a methoxyl group, an ethoxyl group, a propoxyl group and the like. The lower acyloxy group represented by R ₄ includes those having 1 to 5 carbon atoms, specifically, acetyloxy group propanoyloxy group and the like, and the lower alkoxycarbonylmethyloxy group has 1 to 5 carbon atoms. A methoxycarbonylmethyloxy group,
Examples thereof include an ethoxycarbonylmethyloxy group.

【００１４】本発明において用いられるクロモン誘導体
(1)としては、例えば、クロモン、7-メトキシクロモ
ン、7-ヒドロキシクロモン、5-メトキシクロモン、5,7-
ジヒドロキシクロモン、5-ヒドロキシクロモン、3-アセ
チル-5,7-ジヒドロキシ-2-メチルクロモン、5,7-ジヒド
ロキシ-2-メチルクロモン、5-ヒドロキシ-2-メチルクロ
モン、3-アセチル-5-ヒドロキシ-2-メチルクロモン、7-
カルボキシメチルオキシクロモン、7-エトキシカルボニ
ルメチルオキシクロモン、7-(3,7-ジメチルオクタ-2,6-
ジエニロキシ)クロモン、3-ホルミル-5-ヒドロキシクロ
モン、5-ヒドロキシクロモン-3-カルボン酸、5-メトキ
シクロモン-2-カルボン酸-n-ウンデシルエステル、クロ
モン-2-カルボン酸-n-ペンチルエステル、7-メトキシク
ロモン-2-カルボン酸-n-ペンチルエステル、5-メトキシ
クロモン-2-カルボン酸-n-ペンチルエステル、クロモン
-2-カルボン酸メチルエステル、5-ヒドロキシクロモン-
2-カルボン酸-n-ウンデシルエステル、5-メトキシクロ
モン-2-カルボン酸メチルエステル、7-(3-メチル-2-ブ
テニルオキシ）クロモン、7-メトキシクロモン-2-カル
ボン酸、5-ヒドロキシ-7-メトキシ-2-メチルクロモン、
7-メトキシクロモン-2-カルボン酸カリウム、7-メトキ
シクロモン-2-カルボン酸エチルエステル、クロモン-2-
カルボン酸、5-メトキシクロモン-2-カルボン酸、5,7-
ジメトキシクロモン、3-アセチル-2-メチルクロモン、5
-ヒドロキシクロモン-2-カルボン酸、7-カルボキシメチ
ルオキシ-5-ヒドロキシ-2-メチルクロモン、7-エトキシ
カルボニルメチルオキシ-5-ヒドロキシ-2-メチルクロモ
ン、3-アセチル-5-ヒドロキシ-7-メトキシ-2-メチルク
ロモン、7-ブチルオキシクロモン、7-(3-メチルブチル
オキシ)クロモン、7-(2-エチルヘキシルオキシ)クロモ
ン、7-メトキシクロモン-2-カルボン酸-n-ウンデシル、
5,7-ビス(エトキシカルボニルメチルオキシ)-2-メチル
クロモンなどが好ましいものとして挙げられる。特に好
適な化合物としては、クロモン、7-ヒドロキシクロモ
ン、7-メトキシクロモン、5,7-ジヒドロキシ-2-メチル
クロモン、3-ホルミル-5-ヒドロキシクロモン、5-メト
キシクロモン-2-カルボン酸-n-ウンデシルエステル、3-
アセチル-5-ヒドロキシ-2-メチルクロモン、7-(3-メチ
ル-2-ブテニルオキシ）クロモン、5-ヒドロキシ-7-メト
キシ-2-メチルクロモン、7-メトキシクロモン-2-カルボ
ン酸、クロモン-2-カルボン酸-n-ペンチルエステル、5-
メトキシクロモン、クロモン-2-カルボン酸などを挙げ
ることができる。Chromone derivative used in the present invention
Examples of (1) include chromone, 7-methoxychromone, 7-hydroxychromone, 5-methoxychromone, 5,7-
Dihydroxychromone, 5-hydroxychromone, 3-acetyl-5,7-dihydroxy-2-methylchromone, 5,7-dihydroxy-2-methylchromone, 5-hydroxy-2-methylchromone, 3-acetyl-5-hydroxy -2-Methylchromone, 7-
Carboxymethyloxychromone, 7-ethoxycarbonylmethyloxychromone, 7- (3,7-dimethylocta-2,6-
Dienyloxy) chromone, 3-formyl-5-hydroxychromone, 5-hydroxychromone-3-carboxylic acid, 5-methoxychromone-2-carboxylic acid-n-undecyl ester, chromone-2-carboxylic acid-n-pentyl ester , 7-methoxychromone-2-carboxylic acid-n-pentyl ester, 5-methoxychromone-2-carboxylic acid-n-pentyl ester, chromone
-2-carboxylic acid methyl ester, 5-hydroxychromone-
2-carboxylic acid-n-undecyl ester, 5-methoxychromone-2-carboxylic acid methyl ester, 7- (3-methyl-2-butenyloxy) chromone, 7-methoxychromone-2-carboxylic acid, 5-hydroxy- 7-methoxy-2-methylchromone,
7-methoxychromone-2-carboxylic acid potassium, 7-methoxychromone-2-carboxylic acid ethyl ester, chromone-2-
Carboxylic acid, 5-methoxychromone-2-carboxylic acid, 5,7-
Dimethoxychromone, 3-acetyl-2-methylchromone, 5
-Hydroxychromone-2-carboxylic acid, 7-carboxymethyloxy-5-hydroxy-2-methylchromone, 7-ethoxycarbonylmethyloxy-5-hydroxy-2-methylchromone, 3-acetyl-5-hydroxy-7- Methoxy-2-methylchromone, 7-butyloxychromone, 7- (3-methylbutyloxy) chromone, 7- (2-ethylhexyloxy) chromone, 7-methoxychromone-2-carboxylic acid-n-undecyl,
Preferred examples include 5,7-bis (ethoxycarbonylmethyloxy) -2-methylchromone. Particularly preferred compounds include chromone, 7-hydroxychromone, 7-methoxychromone, 5,7-dihydroxy-2-methylchromone, 3-formyl-5-hydroxychromone, 5-methoxychromone-2-carboxylic acid-n. -Undecyl ester, 3-
Acetyl-5-hydroxy-2-methylchromone, 7- (3-methyl-2-butenyloxy) chromone, 5-hydroxy-7-methoxy-2-methylchromone, 7-methoxychromone-2-carboxylic acid, chromone-2 -Carboxylic acid-n-pentyl ester, 5-
Examples thereof include methoxychromone and chromone-2-carboxylic acid.

【００１５】クロモン誘導体(1)は、文献記載の方法に
従って、あるいはそれに準じて合成でき、例えば、一般
式(2)The chromone derivative (1) can be synthesized according to the method described in the literature or according to it, and for example, the compound represented by the general formula (2)

【００１６】[0016]

【化５】 [Chemical 5]

【００１７】（式中、Ｒ₇及びＲ₈は、同一でも異なって
もよく、水素原子、ヒドロキシル基又は低級アルコキシ
ル基を示す）で表わされる化合物とギ酸エチル、酢酸エ
チル、プロピオン酸エチル等の脂肪酸エステルを金属ナ
トリウム等の塩基の存在下で環化させ、得られる化合物
を塩酸、硫酸、p-トルエンスルホン酸等の酸存在下で加
熱して脱水させる方法（鈴木,分析化学, 17, 1284(196
8)）、一般式(2)の化合物と無水酢酸、無水プロピオン
酸等の脂肪酸の無水物とそのナトリウム塩とを作用させ
て環化させ、得られる化合物を加水分解させ、及び（又
は）炭酸ナトリウム等の塩基の存在下で加水分解させる
方法（Limaye, J., Indian C. S., 12, 788(1935), Bhe
emasankara, RECUEL., 83, 1122(1964)など）、一般式
(2)の化合物とN,N-ジメチルホルムアミドを三フッ化ホ
ウ素−ジエチルエーテル錯体、塩化メタンスルホニル等
のルイス酸触媒存在下で縮合させた後、又は、一般式
(2)の化合物とN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセ
タールを作用させ加熱縮合させた後、塩酸、硫酸又はp-
トルエンスルホン酸等の酸存在下で加熱して脱水閉環さ
せ、必要に応じて臭化水素酸等の酸存在下で加熱して脱
アルコール及び（又は）慣用の方法で誘導体に転化させ
る方法（Chem. Ber., 104, 348(1971), Indian J. C.,
23B, 1036(1984)など）、一般式(2)の化合物とN,N-ジメ
チルホルムアミドをオキシ塩化リン等の酸塩化物の存在
下に反応させ、必要に応じて酸化及び（又は）慣用の方
法で誘導体に転化させる方法（Nohara & Eda, Tetrahed
ron, 30, 3553(1979)）、一般式(2)の化合物とシュウ酸
ジエチルをナトリウム、ナトリウムエチラート等の塩基
の存在下に作用させ縮合させた後、塩酸、硫酸、p-トル
エンスルホン酸等の酸存在下で加熱して脱水閉環させ、
必要に応じてエステル化させる方法（特開昭47-5377号
公報）等によって得ることができる。(Wherein R ₇ and R ₈ may be the same or different and each represents a hydrogen atom, a hydroxyl group or a lower alkoxyl group) and a fatty acid such as ethyl formate, ethyl acetate or ethyl propionate. A method in which an ester is cyclized in the presence of a base such as metallic sodium, and the resulting compound is dehydrated by heating in the presence of an acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, p-toluenesulfonic acid (Suzuki, Analytical Chemistry, 17, 1284 ( 196
8)), the compound of the general formula (2) is reacted with an anhydride of a fatty acid such as acetic anhydride or propionic anhydride and its sodium salt to cyclize, and the resulting compound is hydrolyzed and / or carbonic acid. Method of hydrolysis in the presence of a base such as sodium (Limaye, J., Indian CS, 12, 788 (1935), Bhe
emasankara, RECUEL., 83, 1122 (1964) etc.), general formula
After the compound of (2) and N, N-dimethylformamide are condensed in the presence of a Lewis acid catalyst such as boron trifluoride-diethyl ether complex, methanesulfonyl chloride, or the general formula
After the compound of (2) and N, N-dimethylformamide dimethyl acetal are allowed to act and heat-condense, hydrochloric acid, sulfuric acid or p-
In the presence of an acid such as toluenesulfonic acid, dehydration and ring closure, and in the presence of an acid such as hydrobromic acid, if necessary, dealcoholation and / or conversion to a derivative by a conventional method (Chem . Ber., 104, 348 (1971), Indian JC,
23B, 1036 (1984)), a compound of general formula (2) is reacted with N, N-dimethylformamide in the presence of an acid chloride such as phosphorus oxychloride, and if necessary, oxidation and / or conventional Method to convert to derivatives (Nohara & Eda, Tetrahed
ron, 30, 3553 (1979)), a compound of the general formula (2) and diethyl oxalate are allowed to condense in the presence of a base such as sodium or sodium ethylate and condensed, and then hydrochloric acid, sulfuric acid, p-toluenesulfonic acid In the presence of an acid such as
It can be obtained by a method such as esterification (Japanese Patent Application Laid-Open No. 47-5377) if necessary.

【００１８】このようにして得られるクロモン誘導体
(1)のうち、次の一般式(1′)で表される化合物は、文献
未記載の新規化合物である。Chromone derivative thus obtained
Among (1), the compound represented by the following general formula (1 ′) is a novel compound not described in the literature.

【００１９】[0019]

【化６】 [Chemical 6]

【００２０】〔式中、Ｒ₁′は水素原子又はＣＯＯＲ₅′
（Ｒ₅′は炭素数１〜15の直鎖又は分岐鎖のアルキル基
又はアルケニル基）を、Ｒ₂′は水素原子、ホルミル基
又はカルボキシル基を、Ｒ₃′は水素原子、ヒドロキシ
ル基、低級アルコキシル基、カルボキシメチルオキシ基
又は低級アルコキシカルボニルメチルオキシ基を、
Ｒ₄′は水素原子、ＯＲ₆′（Ｒ₆′は炭素数１〜15の直
鎖又は分岐鎖のアルキル基又はアルケニル基）又は低級
アルコキシカルボニルメチルオキシ基を示す。ただし、
Ｒ₁′がメトキシカルボニル基のとき、Ｒ₃′がヒドロキ
シル基もしくはメトキシル基のとき、又はＲ₄′がメト
キシル基のとき、Ｒ₁′〜Ｒ₄′の残りの３つが全て同時
に水素原子となることはなく、Ｒ₁′がエトキシカルボ
ニル基のとき、Ｒ₂′及びＲ₃′が同時に水素原子かつＲ
₄′がメトキシル基となることはなく、Ｒ₃′及びＲ₄′
が同時にメトキシル基であるとき、Ｒ₁′及びＲ₂′が同
時に水素原子となることはない。〕本発明の皮膚外用剤
には、上記クロモン誘導体(1)を、単独で又は二種以上
を組み合わせて配合することができ、その配合量は、組
成物中に0.01〜50重量％、特に0.1〜20重量％が好まし
い。[Wherein R ₁ ′ is a hydrogen atom or COOR ₅ ′]
(R ₅ ′ is a linear or branched alkyl or alkenyl group having 1 to 15 carbon atoms), R ₂ ′ is a hydrogen atom, a formyl group or a carboxyl group, and R ₃ ′ is a hydrogen atom, a hydroxyl group, a lower group. An alkoxyl group, a carboxymethyloxy group or a lower alkoxycarbonylmethyloxy group,
R ₄ ′ represents a hydrogen atom, OR ₆ ′ (R ₆ ′ is a linear or branched alkyl or alkenyl group having 1 to 15 carbon atoms) or a lower alkoxycarbonylmethyloxy group. However,
When R ₁ ′ is a methoxycarbonyl group, R ₃ ′ is a hydroxyl group or a methoxyl group, or when R ₄ ′ is a methoxyl group, the remaining three R ₁ ′ to R ₄ ′ all become hydrogen atoms at the same time. When R ₁ ′ is an ethoxycarbonyl group, R ₂ ′ and R ₃ ′ are both a hydrogen atom and R
₄ 'not become a methoxyl group, R _3' and R ₄ '
And are simultaneously methoxyl groups, R ₁ ′ and R ₂ ′ cannot be hydrogen atoms at the same time. The external preparation for skin of the present invention can be blended with the chromone derivative (1) alone or in combination of two or more, and the blending amount thereof is 0.01 to 50% by weight, particularly 0.1% in the composition. -20% by weight is preferred.

【００２１】本発明の皮膚外用剤は、それぞれ常法によ
り種々の形態にすることができるが、一般には、ローシ
ョン状、乳液状、クリーム状、軟膏状、スティック状、
有機溶媒による溶液状、パック状、ゲル状等とするのが
好ましい。The external preparation for skin of the present invention can be made into various forms by conventional methods, but in general, it is generally in the form of lotion, emulsion, cream, ointment, stick,
It is preferable that the organic solvent is in the form of a solution, a pack, or a gel.

【００２２】本発明の皮膚外用剤には、本発明の効果を
損ねない範囲でクロモン誘導体(1)以外の任意の成分を
配合することができ、その剤型に応じて、皮膚外用剤に
通常配合される成分、例えば精製水、エタノール、油性
物質、保湿剤、増粘剤、防腐剤、乳化剤、薬効成分、粉
体、香料、乳化安定剤、pH調整剤等を配合することがで
きる。The external preparation for skin of the present invention may contain any component other than the chromone derivative (1) within a range that does not impair the effects of the present invention. Ingredients such as purified water, ethanol, oily substances, moisturizers, thickeners, preservatives, emulsifiers, medicinal ingredients, powders, perfumes, emulsion stabilizers, pH adjusters and the like can be added.

【００２３】具体的には、油性成分としては流動パラフ
ィン、ワセリン、パラフィンワックス、スクワラン、ミ
ツロウ、カルナウバロウ、オリーブ油、ラノリン、高級
アルコール、脂肪酸、高級アルコールと脂肪酸の合成エ
ステル油、シリコーン油等が挙げられ、保湿剤としては
ソルビトール、キシリトール、グリセリン、マルチトー
ル、プロピレングリコール、1,3-ブチレングリコール、
1,4-ブチレングリコール、ピロリドンカルボン酸ナトリ
ウム、乳酸、乳酸ナトリウム、ポリオキシプロピレン脂
肪酸エステル、ポリエチレングリコール等が挙げられ、
増粘剤としてはカルボキシビニルポリマー、カルボキシ
メチルセルロース、ポリビニルアルコール、カラギーナ
ン、ゼラチン等の水溶性高分子、塩化ナトリウム、塩化
カリウム等の電解質などが挙げられ、防腐剤としては尿
素、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベ
ン、ブチルパラベン、安息香酸ナトリウム等が挙げら
れ、乳化剤としてはポリオキシエチレンアルキルエーテ
ル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエ
チレンソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エ
ステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエ
チレングリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン
硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビトール脂肪酸
エステル等の非イオン界面活性剤が挙げられ、粉体とし
てはタルク、セリサイト、マイカ、カオリン、シリカ、
ベントナイト、バーミキュライト、亜鉛華、雲母、雲母
チタン、酸化チタン、酸化マグネシウム、酸化ジルコニ
ウム、硫酸バリウム、ベンガラ、酸化鉄、群青等が挙げ
られ、pH調整剤としては乳酸−乳酸ナトリウム、クエン
酸−クエン酸ナトリウム等の緩衝剤が挙げられる。また
種々の有効成分として、アラントイン、ビタミンＥ誘導
体、グリチルリチン、アスコルビン酸誘導体、コージ
酸、アルブチン、パンテティン酸誘導体、プラセンタエ
キス、抗炎症剤、ヨクイニン、各種植物抽出物等を添加
することにより、メラニン抑制効果の向上を図ることが
できる。更に、種々の紫外線吸収物質を添加することに
より、日焼けの予防効果と治療効果を兼ね備えた皮膚外
用剤とすることもできる。Specific examples of the oily component include liquid paraffin, petrolatum, paraffin wax, squalane, beeswax, carnauba wax, olive oil, lanolin, higher alcohols, fatty acids, synthetic ester oils of higher alcohols and fatty acids, silicone oils and the like. , As humectants sorbitol, xylitol, glycerin, maltitol, propylene glycol, 1,3-butylene glycol,
1,4-butylene glycol, sodium pyrrolidonecarboxylate, lactic acid, sodium lactate, polyoxypropylene fatty acid ester, polyethylene glycol and the like,
Examples of the thickener include carboxyvinyl polymer, carboxymethyl cellulose, polyvinyl alcohol, carrageenan, water-soluble polymers such as gelatin, electrolytes such as sodium chloride and potassium chloride, and preservatives such as urea, methylparaben, ethylparaben and propyl. Paraben, butyl paraben, sodium benzoate and the like can be mentioned. As the emulsifier, polyoxyethylene alkyl ether, polyoxyethylene fatty acid ester, polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester, glycerin fatty acid ester, polyglycerin fatty acid ester, polyoxyethylene glycerin fatty acid ester. , Polyoxyethylene hydrogenated castor oil, nonionic surfactants such as polyoxyethylene sorbitol fatty acid ester, and powders such as talc and serisa. Door, mica, kaolin, silica,
Examples include bentonite, vermiculite, zinc white, mica, titanium mica, titanium oxide, magnesium oxide, zirconium oxide, barium sulfate, red iron oxide, iron oxide, ultramarine blue, and the like, and lactic acid-sodium lactate, citric acid-citric acid as pH adjusters. Examples include buffering agents such as sodium. In addition, as various active ingredients, allantoin, vitamin E derivative, glycyrrhizin, ascorbic acid derivative, kojic acid, arbutin, pantethenic acid derivative, placenta extract, anti-inflammatory agent, yoquinin, various plant extracts, etc. are added to suppress melanin. The effect can be improved. Furthermore, by adding various ultraviolet absorbing substances, a skin external preparation having both a sunburn preventing effect and a therapeutic effect can be obtained.

【００２４】本発明の皮膚外用剤は、紫外線による皮膚
の炎症、しみ、そばかす、日焼け後の色素沈着部等の患
部に局所的に適用することにより、該部位を治療・改善
し、正常な皮膚色に戻すことができる。また、一般にそ
の用量は、例えばクリーム状又は軟膏状の製剤の場合、
皮膚面１cm²当り１〜20mg、液状製剤の場合、同じく１
〜10mgとするのが好ましい。The external preparation for skin of the present invention is applied to the affected area such as skin inflammation due to ultraviolet rays, stains, freckles, and pigmented area after sunburn to treat / improve the area to obtain normal skin. Can be returned to color. Generally, the dose is, for example, in the case of a cream or ointment type preparation,
1 to ²⁰ mg per cm ^{2 of} skin surface, the same for liquid formulations 1
It is preferably about 10 mg.

【００２５】[0025]

【実施例】以下、実施例を挙げて更に詳細に説明する
が、本発明はこれらに限定されるものではない。The present invention will be described in more detail below with reference to examples, but the present invention is not limited thereto.

【００２６】合成例１ 7-メトキシクロモン及び7-ヒドロキシクロモンの合成：
4′-メトキシ-2′-ヒドロキシアセトフェノン107.3ｇ
（0.65mol）、ジメチルホルムアミド−ジメチルアセタ
ール100ｇ及びキシレン500mlの混合物を４時間加熱還流
した（メタノールの留出がなくなるまで行う）。室温に
冷却し、析出した結晶を濾取し、粗生成物としてo-ヒド
ロキシ-ω-ジメチルアミノメチレンアセトフェノン体13
3.7ｇを得た。続いて、この粗生成物127.4ｇに水730ml
及び濃硫酸160mlを加え、２時間加熱還流した。冷却
後、これに水500mlを注ぎこみ、析出した結晶を濾取し
た。これをエタノール−水から再結晶化し、融点105.7
〜106.0℃の無色リン片状晶として7-メトキシクロモン8
8.6ｇ（0.5mol）を得た。 元素分析値 Ｃ₁₀Ｈ₈Ｏ₃として 計算値（％） Ｃ 68.18 Ｈ 4.58 実測値（％） Ｃ 68.15 Ｈ 4.59 次いで、7-メトキシクロモン10ｇ（57mmol）に臭化水素
酸（含量48％）200mlを加え、３日間加熱還流した。室
温冷却後、析出した結晶を濾取した。これをエタノール
−水から再結晶化し、融点220.9〜221.1℃の無色粉末と
して7-ヒドロキシクロモン6.3ｇ（39mmol）を得た。 元素分析値 Ｃ₉Ｈ₆Ｏ₃として 計算値（％） Ｃ 66.67 Ｈ 3.73 実測値（％） Ｃ 66.64 Ｈ 3.72Synthesis Example 1 Synthesis of 7-methoxychromone and 7-hydroxychromone:
4'-Methoxy-2'-hydroxyacetophenone 107.3g
A mixture of (0.65 mol), 100 g of dimethylformamide-dimethylacetal and 500 ml of xylene was heated under reflux for 4 hours (until distillation of methanol was stopped). After cooling to room temperature, the precipitated crystals were collected by filtration and used as a crude product, o-hydroxy-ω-dimethylaminomethylene acetophenone derivative 13
3.7 g was obtained. Subsequently, 730 ml of water is added to 127.4 g of this crude product.
And 160 ml of concentrated sulfuric acid were added, and the mixture was heated under reflux for 2 hours. After cooling, 500 ml of water was poured into this, and the precipitated crystals were collected by filtration. This was recrystallized from ethanol-water, melting point 105.7
7-Methoxychromone 8 as colorless scaly crystals at ~ 106.0 ℃
8.6 g (0.5 mol) was obtained. Elemental analysis value Calculated value as C ₁₀ H ₈ O ₃ (%) C 68.18 H 4.58 Measured value (%) C 68.15 H 4.59 Next, 200 ml of hydrobromic acid (content 48%) was added to 10 g (57 mmol) of 7-methoxychromone. The mixture was heated to reflux for 3 days. After cooling to room temperature, the precipitated crystals were collected by filtration. This was recrystallized from ethanol-water to obtain 6.3 g (39 mmol) of 7-hydroxychromone as a colorless powder having a melting point of 220.9-221.1 ° C. Elemental analysis value Calculated value as C ₉ H ₆ O ₃ (%) C 66.67 H 3.73 Measured value (%) C 66.64 H 3.72

【００２７】合成例２ 合成例１において、4′-メトキシ-2′-ヒドロキシアセ
トフェノンの代わりに相応する適切な出発物質を用いる
以外は同様にして反応させ、表１に示すクロモン誘導体
を合成した。Synthetic Example 2 The chromone derivatives shown in Table 1 were synthesized in the same manner as in Synthetic Example 1, except that a suitable appropriate starting material was used instead of 4'-methoxy-2'-hydroxyacetophenone.

【００２８】[0028]

【表１】 [Table 1]

【００２９】合成例３ 5-ヒドロキシクロモンの合成：2′,6′-ジヒドロキシア
セトフェノン５ｇ（33mmol）を75mlのギ酸エチルに溶解
させた。窒素ガスを通して酸素を除去したのち金属ナト
リウム４ｇを加え、窒素ガスをごく少しずつ流しながら
２日間室温撹拌を行った。これを氷150ｇ、水50mlの氷
水に注ぎこみ、塩酸を加えて酸性にした。水層をクロロ
ホルムで抽出し、溶媒を留去したのち、残留物をカラム
クロマトグラフィー（SiO₂，ベンゼン／酢酸エチル＝５
／１(容量比)）にかけて精製し、2,5-ジヒドロキシクロ
マノン4.65ｇ（25.8mmol）を得た。次いで、2,5-ジヒド
ロキシクロマノン4.10ｇ（22.8mmol）に30％硫酸水50ml
を加え、４時間加熱還流したのち、室温に冷却し、析出
した結晶を濾取した。これをエタノール−水から再結晶
化し、融点126.9〜127.4℃の微黄色針状晶として5-ヒド
ロキシクロモン2.84ｇ（17.5mmol）を得た。 元素分析値 Ｃ₉Ｈ₆Ｏ₃として 計算値（％） Ｃ 66.67 Ｈ 3.73 実測値（％） Ｃ 66.68 Ｈ 3.74Synthesis Example 3 Synthesis of 5-hydroxychromone: 5 g (33 mmol) of 2 ', 6'-dihydroxyacetophenone was dissolved in 75 ml of ethyl formate. After removing oxygen through nitrogen gas, 4 g of metallic sodium was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 days while flowing nitrogen gas little by little. This was poured into ice water containing 150 g of ice and 50 ml of water, and hydrochloric acid was added to acidify the mixture. The aqueous layer was extracted with chloroform, the solvent was distilled off, and the residue was subjected to column chromatography (SiO ₂ , benzene / ethyl acetate = 5).
/ (Volume ratio)) to obtain 4.65 g (25.8 mmol) of 2,5-dihydroxychromanone. Next, 50 ml of 30% sulfuric acid water was added to 4.10 g (22.8 mmol) of 2,5-dihydroxychromanone.
Was added, and the mixture was heated under reflux for 4 hours, cooled to room temperature, and the precipitated crystals were collected by filtration. This was recrystallized from ethanol-water to obtain 2.84 g (17.5 mmol) of 5-hydroxychromone as pale yellow needle crystals having a melting point of 126.9 to 127.4 ° C. Elemental analysis value Calculated value as C ₉ H ₆ O ₃ (%) C 66.67 H 3.73 Measured value (%) C 66.68 H 3.74

【００３０】合成例４ 3-アセチル-5,7-ジヒドロキシ-2-メチルクロモン及び5,
7-ジヒドロキシ-2-メチルクロモンの合成：2′,4′,6′
-トリヒドロキシアセトフェノン9.76ｇ（52.4mmol）に
酢酸ナトリウム17ｇ及び無水酢酸42mlを加え、９時間加
熱還流した。室温に冷却後、これに水200mlを加え、水
層をエーテルで抽出し、溶媒をエバポレーターで留去
し、残留物として3-アセチル-5,7-ジアセトキシ-2-メチ
ルクロモンを得た。次いで粗生成物に塩酸16ml及び水34
mlを加え、１時間加熱還流したのち、室温に冷却し、析
出した結晶を濾取した。これをエタノールより再結晶化
し、融点251.2〜252.5℃の無色粉末として3-アセチル-
5,7-ジヒドロキシ-2-メチルクロモン8.27ｇ（35.3mmo
l）を得た。 元素分析値 Ｃ₁₂Ｈ₁₀Ｏ₅として 計算値（％） Ｃ 61.54 Ｈ 4.30 実測値（％） Ｃ 61.52 Ｈ 4.29 続いて、3-アセチル-5,7-ジヒドロキシ-2-メチルクロモ
ン9.07ｇ（38.7mmol）を10％炭酸ナトリウム水溶液100m
lと窒素ガスを通しながら14時間加熱したのち塩酸を加
えて酸性にした。冷却後、析出した結晶を濾取し、これ
をエタノールより再結晶化し、融点276〜278℃の無色粉
末として5,7-ジヒドロキシ-2-メチルクロモン3.7ｇ（1
9.3mmol）を得た。 元素分析値 Ｃ₁₀Ｈ₈Ｏ₄として 計算値（％） Ｃ 62.50 Ｈ 4.20 実測値（％） Ｃ 62.53 Ｈ 4.19Synthesis Example 4 3-Acetyl-5,7-dihydroxy-2-methylchromone and 5,
Synthesis of 7-dihydroxy-2-methylchromone: 2 ', 4', 6 '
-To 9.76 g (52.4 mmol) of trihydroxyacetophenone were added 17 g of sodium acetate and 42 ml of acetic anhydride, and the mixture was heated under reflux for 9 hours. After cooling to room temperature, 200 ml of water was added, the aqueous layer was extracted with ether, the solvent was distilled off with an evaporator, and 3-acetyl-5,7-diacetoxy-2-methylchromone was obtained as a residue. The crude product is then added to 16 ml of hydrochloric acid and 34
After adding ml, the mixture was heated under reflux for 1 hour, cooled to room temperature, and the precipitated crystals were collected by filtration. This was recrystallized from ethanol, and 3-acetyl- was obtained as colorless powder with a melting point of 251.2 to 252.5 ° C.
5,7-Dihydroxy-2-methylchromone 8.27g (35.3mmo
l) got. Elemental analysis value Calculated value as C ₁₂ H ₁₀ O ₅ (%) C 61.54 H 4.30 Measured value (%) C 61.52 H 4.29 Subsequently, 3-acetyl-5,7-dihydroxy-2-methylchromone 9.07 g (38.7 mmol) ) 10% sodium carbonate aqueous solution 100m
The mixture was heated for 14 hours while passing 1 and nitrogen gas and then acidified by adding hydrochloric acid. After cooling, the precipitated crystals were collected by filtration and recrystallized from ethanol to give 5,7-dihydroxy-2-methylchromone 3.7 g (1
9.3 mmol) was obtained. Elemental analysis value Calculated value as C ₁₀ H ₈ O ₄ (%) C 62.50 H 4.20 Measured value (%) C 62.53 H 4.19

【００３１】合成例５ 合成例４において、2′,4′,6′-トリヒドロキシアセト
フェノンの代わりに相応する適切な出発物質を用いる以
外は同様にして反応させ、表２に示すクロモン誘導体を
合成した。Synthetic Example 5 The chromone derivatives shown in Table 2 were synthesized in the same manner as in Synthetic Example 4, except that a suitable appropriate starting material was used in place of 2 ', 4', 6'-trihydroxyacetophenone. did.

【００３２】[0032]

【表２】 [Table 2]

【００３３】合成例６ 5-メトキシクロモン-2-カルボン酸-n-ウンデシルの合
成：ナトリウム5.77ｇ（251mmol）をエタノール160mlに
溶解させたなかに、2′-ヒドロキシ-6′-メトキシアセ
トフェノン10ｇ（60.2mmol）及びシュウ酸ジエチル41.4
ｇ（283mmol）のエーテル175ml溶液を加え、１時間室温
撹拌した。これに希塩酸を加えて酸性にし、水層をエー
テルで抽出し、溶媒をエバポレーターで留去した。次い
で、この残留物をエタノール95mlに溶かし、濃硫酸５ml
を加え、３時間加熱還流後、室温に冷却し、析出した粉
末を濾取した。これを熱水あるいは熱メタノールで再結
晶化し、融点240〜241℃（dec）の微黄色粉末として5-
メトキシクロモン-2-カルボン酸5.55ｇ（47.8mmol）を
得た。5-メトキシクロモン-2-カルボン酸1.2ｇ（5.45mm
ol）、1-ウンデカノール1.03ｇ（6.00mmol）、4-ピロリ
ジノピリジン80mg、N,N-ジシクロヘキシルカルボジイミ
ド1.46ｇ（7.10mmol）及びジクロロメタン30mlを３時間
室温撹拌した。反応終了後、析出した不溶物を濾別した
のち、有機層を５％酢酸水溶液次いで水で洗い、溶媒を
エバポレーターで留去した。残留物を酢酸エチルより再
結晶化し、融点84.0〜84.3℃の白色針状晶として5-メト
キシクロモン-2-カルボン酸-n-ウンデシル1.53ｇ（4.09
mmol）を得た。 元素分析値 Ｃ₂₂Ｈ₃₀Ｏ₅として 計算値（％） Ｃ 70.56 Ｈ 8.07 実測値（％） Ｃ 70.55 Ｈ 8.06 IR(KBr,cm^-1) 2960, 2928, 2856, 1740, 1652, 1604, 1486, 1276, 12
58, 1130, 798, 760¹ H-NMR(CDCl₃,TMS,δ) 7.62(1H,t,J=8Hz), 7.17(1H,d,J=8Hz), 7.01(1H,s), 6.
85(1H,d,J=8Hz),4.37(2H,t,J=7Hz), 4.00(3H,s), 1.8-
0.8(21H)Synthesis Example 6 Synthesis of 5-methoxychromone-2-carboxylic acid-n-undecyl: 2'-hydroxy-6'-methoxyacetophenone 10 g (60.2) was prepared by dissolving 5.77 g (251 mmol) of sodium in 160 ml of ethanol. mmol) and diethyl oxalate 41.4
A solution of g (283 mmol) in 175 ml of ether was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Dilute hydrochloric acid was added to this to acidify it, the aqueous layer was extracted with ether, and the solvent was distilled off with an evaporator. Then, this residue was dissolved in 95 ml of ethanol and 5 ml of concentrated sulfuric acid was added.
Was added, and the mixture was heated under reflux for 3 hours, cooled to room temperature, and the precipitated powder was collected by filtration. This is recrystallized with hot water or hot methanol to give a pale yellow powder with a melting point of 240-241 ° C (dec) as 5-
5.55 g (47.8 mmol) of methoxychromone-2-carboxylic acid was obtained. 5-Methoxychromone-2-carboxylic acid 1.2g (5.45mm
ol), 1.03 g (6.00 mmol) of 1-undecanol, 80 mg of 4-pyrrolidinopyridine, 1.46 g (7.10 mmol) of N, N-dicyclohexylcarbodiimide and 30 ml of dichloromethane were stirred at room temperature for 3 hours. After completion of the reaction, the precipitated insoluble matter was filtered off, the organic layer was washed with a 5% aqueous acetic acid solution and then with water, and the solvent was distilled off with an evaporator. The residue was recrystallized from ethyl acetate to give 5-methoxychromone-2-carboxylic acid-n-undecyl as white needle crystals with a melting point of 84.0 to 84.3 ° C.
mmol) was obtained. Elemental analysis value Calculated value as C ₂₂ H ₃₀ O ₅ (%) C 70.56 H 8.07 Measured value (%) C 70.55 H 8.06 IR (KBr, cm ⁻¹ ) 2960, 2928, 2856, 1740, 1652, 1604, 1486, 1276, 12
58, 1130, 798, 760 ¹ H-NMR (CDCl ₃ , TMS, δ) 7.62 (1H, t, J = 8Hz), 7.17 (1H, d, J = 8Hz), 7.01 (1H, s), 6.
85 (1H, d, J = 8Hz), 4.37 (2H, t, J = 7Hz), 4.00 (3H, s), 1.8-
0.8 (21H)

【００３４】合成例７ 合成例６において、2′-ヒドロキシ-6′-メトキシアセ
トフェノンの代わりに相応する適切な出発物質を用いる
以外は同様にして反応させクロモンカルボン酸とした
後、DCC法、酸塩化物法又はFischer法によりエステル化
を行い、表３に示すクロモン誘導体を合成した。Synthetic Example 7 The same procedure as in Synthetic Example 6 was repeated except that 2'-hydroxy-6'-methoxyacetophenone was replaced by a suitable appropriate starting material. Esterification was performed by the chloride method or the Fischer method to synthesize the chromone derivatives shown in Table 3.

【００３５】[0035]

【表３】 [Table 3]

【００３６】合成例８ クロモン-2-カルボン酸メチルの合成：クロモン-2-カル
ボン酸0.57ｇ（３mmol）、硫酸0.2ｇ及びメタノール８m
lを12時間加熱還流した後、酢酸エチルで抽出し、溶媒
をエバポレーターで留去した。これを酢酸エチル−ヘキ
サンから再結晶化し、融点119.5〜119.9℃の白色針状晶
としてクロモン-2-カルボン酸メチル0.44ｇ（2.1mmol）
を得た。 元素分析値 Ｃ₁₁Ｈ₈Ｏ₄として 計算値（％） Ｃ 64.71 Ｈ 3.95 実測値（％） Ｃ 64.68 Ｈ 3.94Synthesis Example 8 Synthesis of methyl chromone-2-carboxylate: 0.57 g (3 mmol) of chromone-2-carboxylic acid, 0.2 g of sulfuric acid and 8 m of methanol
l was heated under reflux for 12 hours, extracted with ethyl acetate, and the solvent was distilled off with an evaporator. This was recrystallized from ethyl acetate-hexane to give 0.44 g (2.1 mmol) of methyl chromone-2-carboxylate as white needle crystals with a melting point of 119.5-119.9 ° C.
Got Elemental analysis value Calculated value as C ₁₁ H ₈ O ₄ (%) C 64.71 H 3.95 Measured value (%) C 64.68 H 3.94

【００３７】合成例９ 5-メトキシクロモン-2-カルボン酸メチルの合成：合成
例８において、クロモン-2-カルボン酸の代わりに5-メ
トキシクロモン-2-カルボン酸0.30ｇ（1.36mmol）を用
いる以外は同様にして反応させ、次いで反応混合物を同
様にして処理した。酢酸エチル−ジクロロメタンから再
結晶化し、融点177.6〜178.0℃の微黄色針状晶として5-
メトキシクロモン-2-カルボン酸メチル0.20ｇ（0.85mmo
l）を得た。 元素分析値 Ｃ₁₂Ｈ₁₀Ｏ₅ 計算値（％） Ｃ 61.54 Ｈ 4.30 実測値（％） Ｃ 61.59 Ｈ 4.29Synthesis Example 9 Synthesis of methyl 5-methoxychromone-2-carboxylic acid: In Synthesis Example 8, 0.30 g (1.36 mmol) of 5-methoxychromone-2-carboxylic acid is used instead of chromone-2-carboxylic acid. Except that the reaction was conducted in the same manner, and the reaction mixture was treated in the same manner. Recrystallized from ethyl acetate-dichloromethane to give 5-yellow needle crystals with a melting point of 177.6-178.0 ° C.
Methyl methoxychromone-2-carboxylate 0.20g (0.85mmo
l) got. Elemental analysis value C ₁₂ H ₁₀ O ₅ calculated value (%) C 61.54 H 4.30 measured value (%) C 61.59 H 4.29

【００３８】合成例10 7-エトキシカルボニルメチルオキシクロモン及び7-カル
ボキシメチルオキシクロモンの合成：合成例１で得られ
た7-ヒドロキシクロモン２ｇ（12.3mmol）、ブロモ酢酸
エチル4.1ｇ（24.7mmol）、無水炭酸カリウム3.4ｇ（2
4.7mmol）及びアセトン15mlの混合物を２時間加熱還流
した。溶媒を留去したのち、残留物をカラムクロマトグ
ラフィー（SiO₂，ベンゼン／酢酸エチル＝１）に通し、
これをヘキサン−酢酸エチルから再結晶化し、融点88.0
〜88.4℃の白色板状晶として7-エトキシカルボニルメチ
ルオキシクロモン2.8ｇ（11.3mmol）を得た。 IR(KBr,cm^-1) 3104, 3076, 2984, 2916, 1754, 1644, 1626, 1602, 14
52, 1434, 1308,1272, 1216, 1088, 860, 822¹ H-NMR(CDCl₃,TMS,δ） 8.14(1H,d,J=8.9Hz), 7.79(1H,d,J=6Hz), 7.02(1H,dd,J
=6.0Hz,J=2.4Hz),6.83(1H,d,J=2.4Hz), 6.29(1H,d,J=8.
9Hz), 4.72(2H,s),4.30(2H,q,J=7.1Hz), 1.32(3H,t,J=
7.1Hz) 次いで、7-エトキシカルボニルメチルオキシクロモン1.
7ｇ（6.85mmol）に炭酸水素ナトリウム1.15ｇ（13.7mmo
l）、水30ml及びエタノール５mlを加え、２時間還流し
た。室温に冷却し塩酸を加えて酸性にし、析出した結晶
を濾取し、これを水−エタノールから再結晶化し、融点
273.5〜274.0℃の白色粉末として7-カルボキシメチルオ
キシクロモン0.96ｇ（4.35mmol）を得た。 IR(KBr,cm^-1) 3092, 2924, 2504, 1738, 1622, 1564, 1450, 1418, 13
68, 1294, 1240,1220, 1154, 1104, 862, 820, 750, 66
4, 538¹ H-NMR(DMSOd₆,TMS,δ) 8.22(1H,d,J=6.0Hz), 7.95(1H,d,J=8.6Hz), 7.11-7.05
(2H),6.27(1H,d,J=6.0Hz), 4.87(2H,s)Synthesis Example 10 Synthesis of 7-ethoxycarbonylmethyloxychromone and 7-carboxymethyloxychromone: 2 g (12.3 mmol) of 7-hydroxychromone obtained in Synthesis Example 1, 4.1 g (24.7 mmol) of ethyl bromoacetate, Anhydrous potassium carbonate 3.4g (2
A mixture of 4.7 mmol) and 15 ml of acetone was heated to reflux for 2 hours. After distilling off the solvent, the residue was subjected to column chromatography (SiO ₂ , benzene / ethyl acetate = 1),
This was recrystallized from hexane-ethyl acetate, melting point 88.0
2.8 g (11.3 mmol) of 7-ethoxycarbonylmethyloxychromone was obtained as white plate crystals at -88.4 ° C. IR (KBr, cm ^-1 ) 3104, 3076, 2984, 2916, 1754, 1644, 1626, 1602, 14
52, 1434, 1308, 1272, 1216, 1088, 860, 822 ¹ H-NMR (CDCl ₃ , TMS, δ) 8.14 (1H, d, J = 8.9Hz), 7.79 (1H, d, J = 6Hz), 7.02 (1H, dd, J
= 6.0Hz, J = 2.4Hz), 6.83 (1H, d, J = 2.4Hz), 6.29 (1H, d, J = 8.
9Hz), 4.72 (2H, s), 4.30 (2H, q, J = 7.1Hz), 1.32 (3H, t, J =
7.1Hz), then 7-ethoxycarbonylmethyloxychromone 1.
Sodium hydrogen carbonate 1.15g (13.7mmo to 7g (6.85mmol)
l), 30 ml of water and 5 ml of ethanol were added, and the mixture was refluxed for 2 hours. The mixture was cooled to room temperature and acidified by adding hydrochloric acid, and the precipitated crystals were collected by filtration and recrystallized from water-ethanol to give a melting point.
0.96 g (4.35 mmol) of 7-carboxymethyloxychromone was obtained as a white powder at 273.5 to 274.0 ° C. IR (KBr, cm ^-1 ) 3092, 2924, 2504, 1738, 1622, 1564, 1450, 1418, 13
68, 1294, 1240, 1220, 1154, 1104, 862, 820, 750, 66
4,538 ¹ H-NMR (DMSOd ₆ ,, TMS, δ) 8.22 (1H, d, J = 6.0Hz), 7.95 (1H, d, J = 8.6Hz), 7.11-7.05
(2H), 6.27 (1H, d, J = 6.0Hz), 4.87 (2H, s)

【００３９】合成例11 合成例10において、7-ヒドロキシクロモンの代わりに5,
7-ジヒドロキシ-2-メチルクロモンを用いる以外は同様
にして反応させ、酢酸エチルから再結晶して融点152.9
〜154.1℃の白色粉末として7-エトキシカルボニルメチ
ルオキシ-5-ヒドロキシ-2-メチルクロモンを得、また酢
酸エチル−ヘキサンから再結晶して融点51.3〜52.6℃の
白色粉末として5,7-ビス(エトキシカルボニルメチルオ
キシ)-2-メチルクロモンを得た。Synthesis Example 11 In Synthesis Example 10, instead of 7-hydroxychromone, 5,
React in the same manner except using 7-dihydroxy-2-methylchromone, recrystallize from ethyl acetate and give a melting point of 152.9.
7-ethoxycarbonylmethyloxy-5-hydroxy-2-methylchromone as a white powder having a melting point of 51.3 to 52.6 ° C. and 5,7-bis ( Ethoxycarbonylmethyloxy) -2-methylchromone was obtained.

【００４０】合成例12 7-(3,7-ジメチルオクタ-2,6-ジエニロキシ)クロモンの
合成：合成例10において、ブロモ酢酸エチルの代わりに
ゲラニルブロマイド2.40ｇ（16.0mmol）を用いる以外は
同様にして反応させ、次いで反応混合物を同様にして処
理した。ヘキサンから再結晶化し、融点70.8〜72.2℃の
微黄色針状晶として7-(3,7-ジメチルオクタ-2,6-ジエニ
ロキシ)クロモン2.28ｇ（10.5mmol）を得た。 元素分析値 Ｃ₁₉Ｈ₂₂Ｏ₃として 計算値（％） Ｃ 76.48 Ｈ 7.43 実測値（％） Ｃ 76.45 Ｈ 7.45 IR(KBr,cm^-1) 2940, 1628, 1600, 1446, 1264, 1226, 1036, 824¹ H-NMR(CDCl₃,TMS,δ) 8.10(1H,d,J=8.9Hz), 7.78(1H,d,J=6.0Hz), 6.98(1H,d
d,J=8.9Hz,J=2.4Hz),6.84(1H,d,J=2.3Hz), 6.28(1H,d,J
=6.0Hz), 5.49(1H,t,J=6.6Hz),5.08(1H,brs), 4.63(2H,
d,J=6.6Hz), 2.11(4H,brs), 1.77(3H,s),1.75(3H,s),
1.67(3H,s)Synthesis Example 12 Synthesis of 7- (3,7-dimethylocta-2,6-dienyloxy) chromone: Same as in Synthesis Example 10 except that 2.40 g (16.0 mmol) of geranyl bromide was used instead of ethyl bromoacetate. The reaction mixture was treated similarly. Recrystallization from hexane gave 2.28 g (10.5 mmol) of 7- (3,7-dimethylocta-2,6-dienyloxy) chromone as pale yellow needle crystals having a melting point of 70.8 to 72.2 ° C. Elemental analysis value Calculated value as C ₁₉ H ₂₂ O ₃ (%) C 76.48 H 7.43 Measured value (%) C 76.45 H 7.45 IR (KBr, cm ⁻¹ ) 2940, 1628, 1600, 1446, 1264, 1226, 1036, 824 ¹ H-NMR (CDCl ₃ , TMS, δ) 8.10 (1H, d, J = 8.9Hz), 7.78 (1H, d, J = 6.0Hz), 6.98 (1H, d
d, J = 8.9Hz, J = 2.4Hz), 6.84 (1H, d, J = 2.3Hz), 6.28 (1H, d, J
= 6.0Hz), 5.49 (1H, t, J = 6.6Hz), 5.08 (1H, brs), 4.63 (2H,
d, J = 6.6Hz), 2.11 (4H, brs), 1.77 (3H, s), 1.75 (3H, s),
1.67 (3H, s)

【００４１】合成例13 7-(3-メチル-2-ブテニルオキシ)クロモンの合成：合成
例10において、ブロモ酢酸エチルの代わりにプレニルブ
ロマイド2.0ｇ（12.3mmol）を用いる以外は同様にして
反応させ、次いで反応混合物を同様にして処理した。ヘ
キサン−酢酸エチルから再結晶化し、融点87.0〜87.4℃
の白色鱗片状晶として7-(3-メチル-2-ブテニルオキシ)
クロモン2.54ｇ（11.0mmol）を得た。 IR(KBr,cm^-1) 2860, 1644, 1602, 1452, 1312, 1276, 1242, 808¹ H-NMR(CDCl₃,TMS,δ) 8.11(1H,d,J=8.9Hz), 7.78(1H,d,J=6.1Hz), 6.98(1H,d
d,J=8.9Hz,J=2.3Hz),6.84(1H,d,J=2.3Hz), 5.50(1H,br
t,J=6.7Hz), 4.60(2H,d,J=6.7Hz),1.82(3H,s), 1.78(3
H,s),Synthesis Example 13 Synthesis of 7- (3-methyl-2-butenyloxy) chromone: Reaction was performed in the same manner as in Synthesis Example 10 except that 2.0 g (12.3 mmol) of prenyl bromide was used instead of ethyl bromoacetate, The reaction mixture was then treated similarly. Recrystallized from hexane-ethyl acetate, melting point 87.0-87.4 ° C
7- (3-Methyl-2-butenyloxy) as white scaly crystals of
2.54 g (11.0 mmol) of chromone was obtained. IR (KBr, cm ^-1 ) 2860, 1644, 1602, 1452, 1312, 1276, 1242, 808 ¹ H-NMR (CDCl ₃ , TMS, δ) 8.11 (1H, d, J = 8.9Hz), 7.78 (1H , d, J = 6.1Hz), 6.98 (1H, d
d, J = 8.9Hz, J = 2.3Hz), 6.84 (1H, d, J = 2.3Hz), 5.50 (1H, br
t, J = 6.7Hz), 4.60 (2H, d, J = 6.7Hz), 1.82 (3H, s), 1.78 (3
H, s),

【００４２】合成例14 合成例10において、ブロモ酢酸エチルの代わりに相応す
る適切な出発物質を用いる以外は同様にして反応させ、
表４に示すクロモン誘導体を合成した。Synthetic Example 14 The reaction was performed in the same manner as in Synthetic Example 10, except that the corresponding appropriate starting material was used instead of ethyl bromoacetate,
The chromone derivatives shown in Table 4 were synthesized.

【００４３】[0043]

【表４】 [Table 4]

【００４４】合成例15 3-ホルミル-5-ヒドロキシクロモン及び5-ヒドロキシク
ロモン-3-カルボン酸の合成：2′,6′-ジヒドロキシア
セトフェノン５ｇ（3.3mmol）をジメチルホルムアミド2
5mlに溶かし、外部をドライアイス−メタノールで冷却
しながらオキシ塩化リン20ｇを徐々に滴下した。温度を
室温まで徐々に上昇し、更に20時間撹拌を続けた。反応
混合物を氷水中にあけ、析出した結晶を濾取した後、こ
れをアセトン−水から再結晶化し、融点154.0〜154.5℃
の微黄色粉末として3-ホルミル-5-ヒドロキシクロモン
2.5ｇ（13mmol）を得た。 元素分析値 Ｃ₁₀Ｈ₆Ｏ₄として 計算値（％） Ｃ 63.16 Ｈ 3.18 実測値（％） Ｃ 63.13 Ｈ 3.16 次いで、3-ホルミル-5-ヒドロキシクロモン0.37ｇ（2.0
mmol）をアセトン15mlに溶かし、外部を氷水で冷却しな
がらジョーンズ試薬3.5mlを加え、一晩撹拌した。溶媒
を留去したのち、これに水を注ぎこみ、析出した結晶を
濾取した。これをアセトンから再結晶化し、融点225.5
〜227.0℃の微茶色リン片状晶として5-ヒドロキシクロ
モン-3-カルボン酸0.91ｇ（0.4mmol）を得た。 元素分析値 Ｃ₁₀Ｈ₆Ｏ₅として 計算値（％） Ｃ 58.26 Ｈ 2.93 実測値（％） Ｃ 58.20 Ｈ 2.94Synthesis Example 15 Synthesis of 3-formyl-5-hydroxychromone and 5-hydroxychromone-3-carboxylic acid: 5 g (3.3 mmol) of 2 ', 6'-dihydroxyacetophenone was added to dimethylformamide 2
It was dissolved in 5 ml, and 20 g of phosphorus oxychloride was gradually added dropwise while cooling the outside with dry ice-methanol. The temperature was gradually raised to room temperature and stirring was continued for another 20 hours. The reaction mixture was poured into ice water, and the precipitated crystals were collected by filtration, recrystallized from acetone-water, and had a melting point of 154.0-154.5 ° C.
3-Formyl-5-hydroxychromone as a slightly yellow powder of
2.5 g (13 mmol) was obtained. Elemental analysis value Calculated value as C ₁₀ H ₆ O ₄ (%) C 63.16 H 3.18 Measured value (%) C 63.13 H 3.16 Then, 3-formyl-5-hydroxychromone 0.37 g (2.0
mmol) was dissolved in 15 ml of acetone, 3.5 ml of Jones reagent was added while cooling the outside with ice water, and the mixture was stirred overnight. After the solvent was distilled off, water was poured into this, and the precipitated crystals were collected by filtration. This was recrystallized from acetone and had a melting point of 225.5.
0.91 g (0.4 mmol) of 5-hydroxychromone-3-carboxylic acid was obtained as pale brown scaly crystals at -227.0 ° C. Elemental analysis value Calculated value (%) as C ₁₀ H ₆ O ₅ C 58.26 H 2.93 Measured value (%) C 58.20 H 2.94

【００４５】合成例16 3-アセチル-5-ヒドロキシ-7-メトキシ-2-メチルクロモ
ンの合成：3-アセチル-5,7-ジヒドロキシ-2-メチルクロ
モン22.2ｇ（0.10mol）、ヨードメタン17.0ｇ（0.12mo
l）、無水炭酸カリウム15.2ｇ（0.11mol）及びアセトン
1.5ｌの混合物を室温にて４日間攪拌した。アセトン不
溶物を吸引ろ過により除き、溶媒を減圧下留去した。残
留物をカラムクロマトグラフィー（SiO₂，クロロホル
ム）に付し、ヘキサン−クロロホルムから再結晶し、融
点129.9〜130.7℃の微黄色結晶として3-アセチル-5-ヒ
ドロキシ-7-メトキシ-2-メチルクロモン14.3ｇ（0.06mo
l）を得た。 IR(KBr,cm^-1) 3088, 2932, 1652, 1608, 1496, 1446, 1382, 1352, 13
26, 1306,1218, 1198, 1158, 1134, 1078, 1058, 996,
968, 812¹ H-NMR(CDCl₃,TMS,δ) 12.58(1H,s), 6.35(2H,s), 3.86(3H,s), 2.61(3H,s),
2.48(3H,s)Synthesis Example 16 Synthesis of 3-acetyl-5-hydroxy-7-methoxy-2-methylchromone: 2-acetyl-5,7-dihydroxy-2-methylchromone 22.2 g (0.10 mol), iodomethane 17.0 g ( 0.12mo
l), anhydrous potassium carbonate 15.2g (0.11mol) and acetone
1.5 l of the mixture was stirred at room temperature for 4 days. The acetone insoluble matter was removed by suction filtration, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was subjected to column chromatography (SiO ₂ , chloroform) and recrystallized from hexane-chloroform to give 3-acetyl-5-hydroxy-7-methoxy-2-methylchromone as pale yellow crystals with a melting point of 129.9-130.7 ° C. 14.3g (0.06mo
l) got. IR (KBr, cm ^-1 ) 3088, 2932, 1652, 1608, 1496, 1446, 1382, 1352, 13
26, 1306, 1218, 1198, 1158, 1134, 1078, 1058, 996,
968, 812 ¹ H-NMR (CDCl ₃ , TMS, δ) 12.58 (1H, s), 6.35 (2H, s), 3.86 (3H, s), 2.61 (3H, s),
2.48 (3H, s)

【００４６】合成例17 5-ヒドロキシ-7-メトキシ-2-メチルクロモンの合成：5,
7-ジヒドロキシ-2-メチルクロモン11.5ｇ（60.0mmo
l）、ヨードメタン9.37ｇ（66.0mmol）、無水炭酸カリ
ウム9.12ｇ（66.0mmol）及びアセトン500mlの混合物を4
0℃にて２日間攪拌した。アセトン不溶物を吸引ろ過に
より除き、溶媒を減圧下留去した。残留物をエタノール
500ml中活性炭（4.7ｇ）で60℃で２時間処理することに
より脱色を行い、エタノールから再結晶し、融点116.7
〜117.7℃の微黄色針状晶として5-ヒドロキシ-7-メトキ
シ-2-メチルクロモン8.52ｇ（41.3mmol）を得た。 IR(KBr,cm^-1) 3080, 2976, 2936, 2848, 1626, 1590, 1514, 1440, 14
10, 1338,1300, 1264, 1202, 1154, 1110, 1070, 1032,
830, 790¹ H-NMR(CDCl₃,TMS,δ) 12.69(1H,s), 6.33-6.30(2H,m), 6.00(1H,s), 3.84(3H,
s), 2.34(3H,s)Synthesis Example 17 Synthesis of 5-hydroxy-7-methoxy-2-methylchromone: 5,
7-Dihydroxy-2-methylchromone 11.5g (60.0mmo
4) a mixture of l), 9.37 g (66.0 mmol) of iodomethane, 9.12 g (66.0 mmol) of anhydrous potassium carbonate and 500 ml of acetone.
The mixture was stirred at 0 ° C for 2 days. The acetone insoluble matter was removed by suction filtration, and the solvent was evaporated under reduced pressure. Ethanol residue
It was decolorized by treating with activated carbon (4.7 g) in 500 ml at 60 ° C for 2 hours, and recrystallized from ethanol, melting point 116.7.
8.52 g (41.3 mmol) of 5-hydroxy-7-methoxy-2-methylchromone was obtained as slightly yellow needle crystals at -117.7 ° C. IR (KBr, cm ^-1 ) 3080, 2976, 2936, 2848, 1626, 1590, 1514, 1440, 14
10, 1338,1300, 1264, 1202, 1154, 1110, 1070, 1032,
830, 790 ¹ H-NMR (CDCl ₃ , TMS, δ) 12.69 (1H, s), 6.33-6.30 (2H, m), 6.00 (1H, s), 3.84 (3H,
s), 2.34 (3H, s)

【００４７】試験例１ PUVA誘導色素斑に対する効果 表６に示すサンプル（80％エタノール溶液）を調製し、
その連続塗布による効果をΔΔＬ*により評価した。 （試験方法）有色モルモット（５〜７匹）に光増感剤
（8-メトキシソラレン）を腹腔内注射し、30分後にUVA
（１mJ/cm²）を照射し、２週間かけて色素斑形成後、サ
ンプルを１日２回、３週間にわたり連続塗布することに
よる色素斑消退効果を調べた。評価は、色差計（日本電
色社製，OFC-1001DP）により７日毎に測定を行い、得ら
れたマンセル値からＬ*値を算出し、サンプル塗布部の
ΔＬ*（経時変化）からサンプル未塗布部のΔＬ*を差し
引いた値（ΔΔＬ*）により行った。ΔΔＬ*は以下の式
にて表される。Test Example 1 Effect on PUVA-induced pigment spots Samples shown in Table 6 (80% ethanol solution) were prepared,
The effect of the continuous coating was evaluated by ΔΔL *. (Test method) A photosensitizer (8-methoxypsoralen) was intraperitoneally injected into colored guinea pigs (5 to 7), and UVA was given 30 minutes later.
(1 mJ / cm ² ) was irradiated, and after formation of pigment spots over 2 weeks, the effect of eliminating pigment spots was examined by continuously applying the sample twice a day for 3 weeks. For evaluation, a color difference meter (manufactured by Nippon Denshoku Co., Ltd., OFC-1001DP) was measured every 7 days, L * value was calculated from the obtained Munsell value, and ΔL * (change with time) of the sample application portion was used to determine that the sample was not present. The value (ΔΔL *) obtained by subtracting ΔL * of the coated part was used. ΔΔL * is expressed by the following formula.

【００４８】[0048]

【数１】 ΔΔＬ* ＝ （Ｌ*₁−Ｌ*₀）−（Ｌ′*₁−Ｌ′*₀） Ｌ*₀ ：塗布前の試料塗布被験部位 Ｌ′*₀ ：塗布前の試料未塗布被験部位 Ｌ*₁ ：連続塗布１ヵ月後の試料塗布被験部位 Ｌ′*₁ ：連続塗布１ヵ月後の試料未塗布被験部位[Formula 1] ΔΔL * = (L * ₁ −L * ₀ ) − (L ′ * ₁ −L ′ * ₀ ) L * ₀ : Sample application site before application L ′ * ₀ : Sample application before application Test site L * ₁ : Sample application after 1 month of continuous application Test site L ′ * ₁ : Sample unapplication after 1 month of continuous application Test site

【００４９】評価は、各被験モルモットについて表５に
示す基準により評価点をつけ、その平均値で表６に示
す。In the evaluation, each test guinea pig was evaluated according to the criteria shown in Table 5, and the average value thereof is shown in Table 6.

【００５０】[0050]

【表５】 [Table 5]

【００５１】[0051]

【表６】[Table 6]

【００５２】実施例１ 色素沈着改善用ローションExample 1 Pigmentation improving lotion

【表７】 クロモン 0.5（重量％） グリセリン 4.0 ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 1.5 エタノール 10.0 ピロリドンカルボン酸ナトリウム 2.0 香料 微量 精製水 残量 合計 100.0 常法に従い、上記組成の製品を得た。[Table 7] Chromone 0.5 (% by weight) Glycerin 4.0 Polyoxyethylene hydrogenated castor oil 1.5 Ethanol 10.0 Sodium pyrrolidonecarboxylate 2.0 Perfume Micro purified water Remaining amount 100.0 According to a conventional method, a product having the above composition was obtained.

【００５３】実施例２ 色素沈着改善用オイルエッセ
ンスExample 2 Oil essence for improving pigmentation

【表８】 7-ヒドロキシクロモン 1.0（重量％） ミンク油 59.0 小麦胚芽油 40.0 合計 100.0 常法に従い、上記組成の製品を得た。[Table 8] 7-Hydroxychromone 1.0 (% by weight) Mink oil 59.0 Wheat germ oil 40.0 Total 100.0 A product having the above composition was obtained according to a conventional method.

【００５４】実施例３ 色素沈着改善用W/O型クリー
ムExample 3 W / O type cream for improving pigmentation

【表９】 7-メトキシクロモン 0.1（重量％） ワセリン 6.0 コレステロール 0.6 セタノール 0.5 ソルビタンセスキオレート 2.0 液状ラノリン 4.0 イソプロピルパルミテート 8.0 スクワレン 10.0 固型パラフィン 4.0 ブチルパラベン 0.1 メチルパラベン 0.1 グリセリン 3.0 香料 0.2 精製水 残量 合計 100.0 常法に従い、上記組成の製品を得た。[Table 9] 7-Methoxychromone 0.1 (wt%) Vaseline 6.0 Cholesterol 0.6 Cetanol 0.5 Sorbitan sesquioleate 2.0 Liquid lanolin 4.0 Isopropyl palmitate 8.0 Squalene 10.0 Solid paraffin 4.0 Butylparaben 0.1 Methylparaben 0.1 Glycerin 3.0 Perfume 0.2 Purified water Total residual amount 100.0 According to a conventional method, a product having the above composition was obtained.

【００５５】実施例４ 色素沈着改善用O/W型クリー
ムExample 4 O / W type cream for improving pigmentation

【表１０】 5,7-ジヒドロキシ-2-メチルクロモン 0.2（重量％） ステアリン酸 2.0 セタノール 4.0 ワセリン 5.0 スクワレン 8.0 硬化パーム油 4.0 ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート(20E.O.) 1.4 親油型モノステアリン酸グリセリン 2.4 ブチルパラベン 0.1 メチルパラベン 0.1 グリセリン 3.0 L-アルギニン10.0％水酸化カリウム 0.2 香料 微量 精製水 残量 合計 100.0 常法に従い、上記組成の製品を得た。[Table 10] 5,7-Dihydroxy-2-methylchromone 0.2 (wt%) Stearic acid 2.0 Cetanol 4.0 Vaseline 5.0 Squalene 8.0 Hardened palm oil 4.0 Polyoxyethylene sorbitan monostearate (20E.O.) 1.4 Lipophilic mono Glycerin stearate 2.4 Butylparaben 0.1 Methylparaben 0.1 Glycerin 3.0 L-Arginine 10.0% Potassium hydroxide 0.2 Fragrance Micro- purified water Total residual amount 100.0 According to a conventional method, a product having the above composition was obtained.

【００５６】実施例５ 色素沈着改善用乳化型化粧料Example 5 Emulsion type cosmetic composition for improving pigmentation

【表１１】 3-ホルミル-5-ヒドロキシクロモン 1.0（重量％） ステアリン酸 1.0 セタノール 2.0 ワセリン 2.5 スクワレン 4.0 硬化パーム油 2.0 ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート(20E.O.) 1.4 親油型モノステアリン酸グリセリン 1.2 ブチルパラベン 0.1 メチルパラベン 0.1 グリセリン 3.0 ジプロピレングリコール 3.0 水酸化カリウム 0.2 カルボキシビニルポリマー 0.2 香料 0.2 精製水 残量 合計 100.0 常法に従い、上記組成の製品を得た。[Table 11] 3-Formyl-5-hydroxychromone 1.0 (wt%) Stearic acid 1.0 Cetanol 2.0 Vaseline 2.5 Squalene 4.0 Hardened palm oil 2.0 Polyoxyethylene sorbitan monostearate (20E.O.) 1.4 Lipophilic monostearic acid Glycerin 1.2 Butylparaben 0.1 Methylparaben 0.1 Glycerin 3.0 Dipropylene glycol 3.0 Potassium hydroxide 0.2 Carboxyvinyl polymer 0.2 Perfume 0.2 Purified water Total residual amount 100.0 A product having the above composition was obtained according to a conventional method.

【００５７】実施例６ 色素沈着改善用パックExample 6 Pigmentation improving pack

【表１２】 5-メトキシクロモン-2-カルボン酸-n-ウンデシル 0.2（重量％） ポリビニルアルコール 12.0 カルボキシメチルセルロースナトリウム 3.0 ジプロピレングリコール 2.0 グリセリン 2.0 エタノール 5.0 オリーブ油 3.0 ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 0.5 酸化チタン 8.0 カオリン 6.0 香料 0.1 メチルパラベン 0.1 精製水 残量 合計 100.0 常法に従い、上記組成の製品を得た。[Table 12] 5-Methoxychromone-2-carboxylic acid-n-undecyl 0.2 (wt%) Polyvinyl alcohol 12.0 Sodium carboxymethyl cellulose 3.0 Dipropylene glycol 2.0 Glycerin 2.0 Ethanol 5.0 Olive oil 3.0 Polyoxyethylene hydrogenated castor oil 0.5 Titanium oxide 8.0 Kaolin 6.0 Fragrance 0.1 Methylparaben 0.1 Purified water Total residual amount 100.0 A product having the above composition was obtained according to a conventional method.

【００５８】実施例７ 色素沈着改善用軟膏Example 7 Pigmentation improving ointment

【表１３】 3-アセチル-5-ヒドロキシ-2-メチルクロモン 2.0（重量％） 白色ワセリン 98.0 合計 100.0 常法に従い、上記組成の製品を得た。Table 13 3-Acetyl-5-hydroxy-2-methylchromone 2.0 (wt%) White petrolatum 98.0 Total 100.0 A product having the above composition was obtained according to a conventional method.

【発明の効果】本発明の皮膚外用剤は、メラニン合成に
必要な酵素であるチロシナーゼの活性を強く抑制し、ま
た人工的に形成した色素斑中のメラニン生成をも抑制す
る。しかも副作用をほとんど示すことなく、優れたメラ
ニン沈着改善効果を発揮するものである。The external preparation for skin of the present invention strongly suppresses the activity of tyrosinase, which is an enzyme required for melanin synthesis, and also suppresses the production of melanin in artificially formed pigment spots. Moreover, it exhibits an excellent melanin deposition improving effect with almost no side effects.

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【手続補正書】[Procedure amendment]

【提出日】平成４年１２月２１日[Submission date] December 21, 1992

【手続補正１】[Procedure Amendment 1]

【補正対象書類名】明細書[Document name to be amended] Statement

【補正対象項目名】００５１[Correction target item name] 0051

【補正方法】変更[Correction method] Change

【補正内容】[Correction content]

【００５１】[0051]

【表６】 [Table 6]

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 木村 光利 栃木県芳賀郡市貝町大字市塙4594 (72)発明者 小林 剛 栃木県宇都宮市御幸町78−10 (72)発明者 芋川 玄爾 栃木県宇都宮市氷室町1022−89 (72)発明者 北山 隆 栃木県芳賀郡市貝町大字赤羽2606−６ (72)発明者 堀 隆 栃木県芳賀郡市貝町大字市塙4594 (72)発明者 一ノ瀬 進 栃木県芳賀郡市貝町大字赤羽2606−６ (72)発明者 矢田 幸博 栃木県芳賀郡二宮町久下田西１丁目115− １ (72)発明者 安藤 正知 栃木県宇都宮市御幸本町4701−25 ─────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of the front page (72) Inventor Mitsutoshi Kimura 4594 Kaji, Kaigamachi, Haga-gun, Tochigi Prefecture (72) Inventor Go Kobayashi 78-10 Miyuki-cho, Utsunomiya City, Tochigi Prefecture (72) Inventor Genji Igawa Tochigi Prefecture 1022-89 Himuro-cho, Utsunomiya City (72) Inventor Takashi Kitayama 2606-6 Akabane, Kaigai-cho, Haga-gun, Tochigi Prefecture 72 6-6 Inventor Takashi Hori 4594 Hanawa-cho, Kaigai-cho, Haga-gun, Tochigi Prefecture Inventor Susumu Ichinose Tochigi Prefecture 2606-6, Akabane, Kaigai-shi, Haga-gun (72) Inventor Yukihiro Yada 1-15-1, Kushita Nishi, Ninomiya-cho, Haga-gun, Tochigi Prefecture Masato Ando 4701-25 Miyuki-honcho, Utsunomiya-shi, Tochigi Prefecture

Claims (3)

【特許請求の範囲】[Claims] 【請求項１】 一般式(1) 【化１】 〔式中、Ｒ₁は水素原子、アルキル基、カルボキシル基
又はＣＯＯＲ₅（Ｒ₅は炭素数１〜15の直鎖又は分岐鎖の
アルキル基又はアルケニル基）を、Ｒ₂は水素原子、ア
シル基又はカルボキシル基を、Ｒ₃は水素原子、ヒドロ
キシル基、低級アルコキシル基、カルボキシメチルオキ
シ基又は低級アルコキシカルボニルメチルオキシ基を、
Ｒ₄は水素原子、ヒドロキシル基、ＯＲ₆（Ｒ₆は炭素数
１〜15の直鎖又は分岐鎖のアルキル基又はアルケニル
基）、低級アシルオキシ基、カルボキシメチルオキシ基
又は低級アルコキシカルボニルメチルオキシ基を示す〕
で表わされるクロモン誘導体又はその塩を有効成分とす
る皮膚外用剤。1. A general formula (1): [Wherein, R ₁ is a hydrogen atom, an alkyl group, a carboxyl group or COOR ₅ (R ₅ is a linear or branched alkyl group or alkenyl group having 1 to 15 carbon atoms), and R ₂ is a hydrogen atom or an acyl group. Or a carboxyl group, R ₃ is a hydrogen atom, a hydroxyl group, a lower alkoxyl group, a carboxymethyloxy group or a lower alkoxycarbonylmethyloxy group,
R ₄ is a hydrogen atom, a hydroxyl group, OR ₆ (R ₆ is a linear or branched alkyl or alkenyl group having 1 to 15 carbon atoms), a lower acyloxy group, a carboxymethyloxy group or a lower alkoxycarbonylmethyloxy group. Show]
An external preparation for skin containing the chromone derivative represented by or a salt thereof as an active ingredient. 【請求項２】 一般式(1) 【化２】 〔式中、Ｒ₁は水素原子、アルキル基、カルボキシル基
又はＣＯＯＲ₅（Ｒ₅は炭素数１〜15の直鎖又は分岐鎖の
アルキル基又はアルケニル基）を、Ｒ₂は水素原子、ア
シル基又はカルボキシル基を、Ｒ₃は水素原子、ヒドロ
キシル基、低級アルコキシル基、カルボキシメチルオキ
シ基又は低級アルコキシカルボニルメチルオキシ基を、
Ｒ₄は水素原子、ヒドロキシル基、ＯＲ₆（Ｒ₆は炭素数
１〜15の直鎖又は分岐鎖のアルキル基又はアルケニル
基）、低級アシルオキシ基、カルボキシメチルオキシ基
又は低級アルコキシカルボニルメチルオキシ基を示す〕
で表わされるクロモン誘導体又はその塩からなるメラニ
ン抑制剤。2. The general formula (1): [Wherein, R ₁ is a hydrogen atom, an alkyl group, a carboxyl group or COOR ₅ (R ₅ is a linear or branched alkyl group or alkenyl group having 1 to 15 carbon atoms), and R ₂ is a hydrogen atom or an acyl group. Or a carboxyl group, R ₃ is a hydrogen atom, a hydroxyl group, a lower alkoxyl group, a carboxymethyloxy group or a lower alkoxycarbonylmethyloxy group,
R ₄ is a hydrogen atom, a hydroxyl group, OR ₆ (R ₆ is a linear or branched alkyl or alkenyl group having 1 to 15 carbon atoms), a lower acyloxy group, a carboxymethyloxy group or a lower alkoxycarbonylmethyloxy group. Show]
A melanin inhibitor comprising a chromone derivative represented by: or a salt thereof. 【請求項３】 一般式(1′) 【化３】 〔式中、Ｒ₁′は水素原子又はＣＯＯＲ₅′（Ｒ₅′は炭
素数１〜15の直鎖又は分岐鎖のアルキル基又はアルケニ
ル基）を、Ｒ₂′は水素原子、ホルミル基又はカルボキ
シル基を、Ｒ₃′は水素原子、ヒドロキシル基、低級ア
ルコキシル基、カルボキシメチルオキシ基又は低級アル
コキシカルボニルメチルオキシ基を、Ｒ₄′は水素原
子、ＯＲ₆′（Ｒ₆′は炭素数１〜15の直鎖又は分岐鎖の
アルキル基又はアルケニル基）又は低級アルコキシカル
ボニルメチルオキシ基を示す。ただし、Ｒ₁′がメトキ
シカルボニル基のとき、Ｒ₃′がヒドロキシル基もしく
はメトキシル基のとき、又はＲ₄′がメトキシル基のと
き、Ｒ₁′〜Ｒ₄′の残りの３つが全て同時に水素原子と
なることはなく、Ｒ₁′がエトキシカルボニル基のと
き、Ｒ₂′及びＲ₃′が同時に水素原子かつＲ₄′がメト
キシル基となることはなく、Ｒ₃′及びＲ₄′が同時にメ
トキシル基であるとき、Ｒ₁′及びＲ₂′が同時に水素原
子となることはない。〕で表わされるクロモン誘導体又
はその塩。3. A compound represented by the general formula (1 ′): [Wherein R ₁ ′ is a hydrogen atom or COOR ₅ ′ (R ₅ ′ is a linear or branched alkyl or alkenyl group having 1 to 15 carbon atoms), and R ₂ ′ is a hydrogen atom, a formyl group or a carboxyl group. R ₃ ′ is a hydrogen atom, hydroxyl group, lower alkoxyl group, carboxymethyloxy group or lower alkoxycarbonylmethyloxy group, R ₄ ′ is a hydrogen atom, OR ₆ ′ (R ₆ ′ has 1 to 15 carbon atoms) Or a linear or branched alkyl group or alkenyl group) or a lower alkoxycarbonylmethyloxy group. However, when R ₁ ′ is a methoxycarbonyl group, when R ₃ ′ is a hydroxyl group or a methoxyl group, or when R ₄ ′ is a methoxyl group, the remaining three R ₁ ′ to R ₄ ′ are all hydrogen atoms at the same time. not be a 'when the ethoxy group, R _2' R ₁ and R ₃ 'and a hydrogen atom R ₄ simultaneously' never becomes methoxyl group, methoxyl R ₃ 'and R _4' are simultaneously When it is a group, R ₁ ′ and R ₂ ′ cannot be hydrogen atoms at the same time. ] The chromone derivative or its salt represented by these.