JPH05105620A - Beautifying cosmetic comprising p-hydroxycinnamic acid derivative as active ingredient - Google Patents

Abstract

PURPOSE:To obtain a beautifying cosmetic having excellently improving effects on skin pigmentation, capable of treating and moderating pigmented skin to return to a normal color of skin by locally applying the cosmetic to stain, freckle and pigmentation part after suntan. CONSTITUTION:The objective cosmetic contains 0.01-50wt.%, preferably 0.1-20wt.% p-hydroxycinnamic acid of the formula (at least one of R1 and R2 is lower alkyl and the rest is H; R3 is H or lower alkyl) such as p-hydroxy-beta- methylcinnamic acid ethyl ester as an active ingredient. A dose is preferably 1-20mg based on 1cm<2> skin surface in the case of cream of ointment state and 1-10mg in the case of liquid preparation. The compound, for example, is obtained by condensing p-hydroxygenzaldehyde with an alkylmalonic acid in the presence of a base such as pyridine or piperidine and optionally esterifying.

Description

【発明の詳細な説明】Detailed Description of the Invention

【０００１】[0001]

【産業上の利用分野】本発明は、p-ヒドロキシ桂皮酸誘
導体を有効成分とする、安全でかつ色素沈着改善効果に
優れた美白化粧料に関する。TECHNICAL FIELD The present invention relates to a whitening cosmetic composition containing a p-hydroxycinnamic acid derivative as an active ingredient, which is safe and has an excellent pigmentation improving effect.

【０００２】[0002]

【従来の技術】しみ、そばかすおよび日焼け後の色素沈
着は、加齢に伴い発生、増加あるいは消失しにくくな
り、中高年齢層の肌の悩みとなっている。これらの色素
沈着症の発症機構は、未だ明確にはされていないが、太
陽光線、特に紫外線や、メラノサイト刺激ホルモン等の
作用により、表皮メラノサイトでのメラニン合成機能が
亢進したためと考えられる。また、表皮角化細胞（ケラ
チノサイト）の加齢に伴う角化遅延化も、表皮外への排
泄速度を遅延させ、メラニン合成能の亢進と合わせて、
表皮内のメラニン顆粒密度の増加、即ち臨床的に色素沈
着が増加する症状を発現するものと考えられる。更にそ
れらの色素沈着部は局部的に存在し、周囲の正常皮膚色
と明らかに差異が生ずることより、メラノサイトの局部
的なメラニン合成亢進、あるいはメラノサイトのメラニ
ン合成をコントロールする機構を変調せしめた結果とも
考えられる。2. Description of the Related Art Stain, freckles and pigmentation after sunburn are less likely to occur, increase or disappear with ageing, which is a problem for the skin of middle-aged and older people. Although the mechanism of the onset of these pigmentation disorders has not been clarified yet, it is considered that the melanin synthesis function in epidermal melanocytes is enhanced by the action of sunlight, particularly ultraviolet rays, and melanocyte-stimulating hormone. In addition, delayed keratinization with aging of epidermal keratinocytes (keratinocytes) also delays the rate of excretion outside the epidermis, and together with the enhancement of melanin synthesis ability,
It is considered that an increase in melanin granule density in the epidermis, that is, a symptom of clinically increasing pigmentation is manifested. Furthermore, because these pigmented areas are locally present and are clearly different from the surrounding normal skin color, the result is that the mechanism that controls the local melanin synthesis enhancement of melanocytes or the melanin synthesis of melanocytes is modulated. You might also say that.

【０００３】これらの後天的な色素、即ちメラニンの沈
着部を正常な皮膚色にまで回復させる薬剤が強く望まれ
ており、これまでにも多くの薬剤が開発され商品化され
てきた。例えば、近年、優れた還元能を有するビタミン
Ｃ（L-アスコルビン酸）誘導体を用いた化粧料も用いら
れてきたが、安定性に難があるとともに、外用では効果
がほとんど認められないのが現状であった。There is a strong demand for a drug that restores these acquired pigments, that is, the melanin deposits to a normal skin color, and many drugs have been developed and commercialized. For example, in recent years, cosmetics using a vitamin C (L-ascorbic acid) derivative having an excellent reducing ability have been used, but it is difficult to be stable and almost no effect is observed when used externally. Met.

【０００４】一方、欧米において、ハイドロキノンがし
みの治療や黒人皮膚を白くする等の薬剤として用いられ
ているが、これも物質自体の安全性（刺激性、アレルギ
ー性）に問題があり、また白斑を生じさせるケースもあ
るなどの点から薬剤として配合することには問題があ
る。その他にも種々のメラニン抑制剤が報告されている
が、桂皮酸誘導体としては、p-ヒドロキシ桂皮酸（Bru
n, J. Soc. Cosmet. Chem., 25, 61(1974)）やp-ヒドロ
キシ桂皮酸アミド誘導体（特開昭62-56459号公報）が知
られている。しかしながら、色素沈着改善効果及び皮膚
に対する安全性の両者を充分満足する物質は知られてい
ないのが現状である。On the other hand, in Europe and America, hydroquinone is used as a drug for treating spots and whitening black skin, but this also has a problem in the safety (irritation and allergenicity) of the substance itself, and vitiligo. In some cases, there is a problem in that it is compounded as a drug. Various other melanin inhibitors have been reported, but as a cinnamic acid derivative, p-hydroxycinnamic acid (Bru
n, J. Soc. Cosmet. Chem., 25, 61 (1974)) and p-hydroxycinnamic acid amide derivative (JP-A-62-56459). However, at present, no substance is known that sufficiently satisfies both the pigmentation improving effect and the safety to the skin.

【０００５】[0005]

【発明が解決しようとする課題】本発明は、安全でかつ
色素沈着改善効果に優れた美白化粧料を提供することを
目的とする。SUMMARY OF THE INVENTION It is an object of the present invention to provide a whitening cosmetic which is safe and has an excellent pigmentation improving effect.

【０００６】[0006]

【課題を解決するための手段】本発明者らは、メラニン
生成機構の研究を通して色素沈着を減少あるいは消失さ
せる物質を得るべく鋭意検討した結果、特定のp-ヒドロ
キシ桂皮酸誘導体はメラニン生成抑制作用を有し、しか
も皮膚に対する刺激性、アレルギーの発現等が認められ
ないことを見出し、本発明を完成した。[Means for Solving the Problems] As a result of intensive investigations by the present inventors to obtain a substance that reduces or eliminates pigmentation through research on the mechanism of melanogenesis, a specific p-hydroxycinnamic acid derivative has a melanin production inhibitory action. In addition, the present invention has been completed by finding out that it has no irritation to the skin, expression of allergy and the like.

【０００７】すなわち、本発明は次の一般式(1)That is, the present invention has the following general formula (1)

【０００８】[0008]

【化２】 [Chemical 2]

【０００９】（式中、Ｒ₁とＲ₂の少なくとも一方は低級
アルキル基、残りは水素原子を、Ｒ₃は水素原子または
低級アルキル基を示す）で表わされるp-ヒドロキシ桂皮
酸誘導体を有効成分とする美白化粧料を提供するもので
ある。A p-hydroxycinnamic acid derivative represented by the formula (wherein at least one of R ₁ and R ₂ is a lower alkyl group, the rest is a hydrogen atom, and R ₃ is a hydrogen atom or a lower alkyl group) is an active ingredient. To provide whitening cosmetics.

【００１０】本発明において用いられるp-ヒドロキシ桂
皮酸誘導体(1)としては、例えば、p-ヒドロキシ-α-メ
チル桂皮酸またはそのエステル、p-ヒドロキシ-β-メチ
ル桂皮酸またはそのエステルなどが好ましいものとして
挙げられる。特に好適な化合物としては、p-ヒドロキシ
-β-メチル桂皮酸エチルエステルを挙げることができ
る。The p-hydroxycinnamic acid derivative (1) used in the present invention is preferably, for example, p-hydroxy-α-methylcinnamic acid or its ester, p-hydroxy-β-methylcinnamic acid or its ester, and the like. It is mentioned as a thing. A particularly preferred compound is p-hydroxy
Mention may be made of -β-methylcinnamic acid ethyl ester.

【００１１】p-ヒドロキシ桂皮酸誘導体(1)は、文献記
載の方法に従って、あるいはそれに準じて合成でき、例
えば、p-ヒドロキシベンズアルデヒドとアルキルマロン
酸等をピリジン、ピペリジン等の塩基の存在下で縮合さ
せ、更に必要に応じてエステル化する方法（Berman, J.
Am. Chem. Soc., 80, 4949(1958)）、p-ヒドロキシア
セトフェノン系化合物の水酸基保護体とジアルキルホス
ホノ酢酸エステル等を水素化ナトリウム等の塩基の存在
下で縮合させ、更に必要に応じて加水分解および（また
は）慣用の方法で脱保護する方法（Emmons, Org.Syn.,
V, 547(1973)）等によって容易に得ることができる。The p-hydroxycinnamic acid derivative (1) can be synthesized according to the method described in the literature or in accordance with it, for example, by condensing p-hydroxybenzaldehyde and alkylmalonic acid in the presence of a base such as pyridine or piperidine. And esterification if necessary (Berman, J.
Am. Chem. Soc., 80, 4949 (1958)), a hydroxyl-protected compound of a p-hydroxyacetophenone compound and a dialkylphosphonoacetic acid ester, etc. are condensed in the presence of a base such as sodium hydride, and further, if necessary. Hydrolysis and / or deprotection by conventional methods (Emmons, Org.Syn.,
V, 547 (1973)) and the like.

【００１２】本発明の美白化粧料には、上記p-ヒドロキ
シ桂皮酸誘導体(1)を、単独で、または二種以上を組み
合わせて配合することができ、その配合量は、組成物中
に0.01〜50重量％、特に0.1〜20重量％が好ましい。The whitening cosmetic composition of the present invention may contain the above-mentioned p-hydroxycinnamic acid derivative (1) alone or in combination of two or more kinds. -50% by weight, particularly 0.1-20% by weight is preferred.

【００１３】本発明の美白化粧料は、種々の形態にする
ことができるが、一般には、ローション状、乳液状、ク
リーム状、軟膏状、スティック状、有機溶媒による溶液
状、パック状、ゲル状等の化粧料とするのが好ましい。The whitening cosmetic composition of the present invention can be made into various forms, but in general, it is generally in the form of lotion, emulsion, cream, ointment, stick, solution with organic solvent, pack, gel. It is preferable to use such cosmetics.

【００１４】本発明の美白化粧料には、本発明の効果を
損ねない範囲でp-ヒドロキシ桂皮酸誘導体(1)以外の任
意の成分を配合することができ、その剤型に応じて、化
粧料に通常配合される成分、例えば精製水、エタノー
ル、油性物質、保湿剤、増粘剤、防腐剤、乳化剤、薬効
成分、粉体、香料、乳化安定剤、pH調整剤等を配合する
ことができる。具体的には、油性成分としては流動パラ
フィン、ワセリン、パラフィンワックス、スクワラン、
ミツロウ、カルナウバロウ、オリーブ油、ラノリン、高
級アルコール、脂肪酸、高級アルコールと脂肪酸の合成
エステル油、シリコーン油等が挙げられ、保湿剤として
はソルビトール、キシリトール、グリセリン、マルチト
ール、プロピレングリコール、1,3-ブチレングリコー
ル、1,4-ブチレングリコール、ピロリドンカルボン酸ナ
トリウム、乳酸、乳酸ナトリウム、ポリオキシプロピレ
ン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール等が挙げら
れ、増粘剤としてはカルボキシビニルポリマー、カルボ
キシメチルセルロース、ポリビニルアルコール、カラギ
ーナン、ゼラチン等の水溶性高分子、塩化ナトリウム、
塩化カリウム等の電解質などが挙げられ、防腐剤として
は尿素、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパ
ラベン、ブチルパラベン、安息香酸ナトリウム等が挙げ
られ、乳化剤としてはポリオキシエチレンアルキルエー
テル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシ
エチレンソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸
エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシ
エチレングリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレ
ン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビトール脂肪
酸エステル等の非イオン界面活性剤が挙げられ、粉体と
してはタルク、セリサイト、マイカ、カオリン、シリ
カ、ベントナイト、バーミキュライト、亜鉛華、雲母、
雲母チタン、酸化チタン、酸化マグネシウム、酸化ジル
コニウム、硫酸バリウム、ベンガラ、酸化鉄、群青等が
挙げられ、pH調整剤としては乳酸−乳酸ナトリウム、ク
エン酸−クエン酸ナトリウム等の緩衝剤が挙げられる。
また種々の有効成分として、アラントイン、ビタミンＥ
アセテート、グリチルリチン、ヨクイニン、各種植物抽
出物等を添加することにより、メラニン抑制効果の向上
を図ることができる。更に、種々の紫外線吸収物質を添
加することにより、日焼けの予防効果と治療効果を兼ね
備えた化粧料とすることもできる。The whitening cosmetic composition of the present invention may contain any component other than the p-hydroxycinnamic acid derivative (1) within a range that does not impair the effects of the present invention. Ingredients that are usually blended with, such as purified water, ethanol, oily substances, moisturizers, thickeners, preservatives, emulsifiers, medicinal ingredients, powders, perfumes, emulsion stabilizers, pH adjusters and the like may be blended. it can. Specifically, as the oil component, liquid paraffin, petrolatum, paraffin wax, squalane,
Beeswax, carnauba wax, olive oil, lanolin, higher alcohols, fatty acids, synthetic ester oils of higher alcohols and fatty acids, silicone oils, and the like, and moisturizing agents include sorbitol, xylitol, glycerin, maltitol, propylene glycol, 1,3-butylene. Glycol, 1,4-butylene glycol, sodium pyrrolidonecarboxylate, lactic acid, sodium lactate, polyoxypropylene fatty acid ester, polyethylene glycol and the like can be mentioned. Thickeners include carboxyvinyl polymer, carboxymethyl cellulose, polyvinyl alcohol, carrageenan, gelatin. Water-soluble polymer such as sodium chloride,
Examples include electrolytes such as potassium chloride, preservatives such as urea, methylparaben, ethylparaben, propylparaben, butylparaben, sodium benzoate, etc., and emulsifiers such as polyoxyethylene alkyl ether, polyoxyethylene fatty acid ester, Nonionic surfactants such as polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester, glycerin fatty acid ester, polyglycerin fatty acid ester, polyoxyethylene glycerin fatty acid ester, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, polyoxyethylene sorbitol fatty acid ester, and the like, and powders Is talc, sericite, mica, kaolin, silica, bentonite, vermiculite, zinc flower, mica,
Examples thereof include titanium mica, titanium oxide, magnesium oxide, zirconium oxide, barium sulfate, red iron oxide, iron oxide, ultramarine blue, and the like, and pH adjusting agents include buffers such as lactic acid-sodium lactate and citric acid-sodium citrate.
Also, as various active ingredients, allantoin, vitamin E
By adding acetate, glycyrrhizin, yoquinin, various plant extracts, etc., the effect of suppressing melanin can be improved. Further, by adding various ultraviolet absorbing substances, it is possible to obtain a cosmetic having both a sunburn preventing effect and a sunburn preventing effect.

【００１５】本発明の美白化粧料は、紫外線による皮膚
の炎症、しみ、そばかす、日焼け後の色素沈着部等の患
部に局所的に適用することにより、該部位を治療・改善
し、正常な皮膚色に戻すことができる。また、一般にそ
の用量は、例えばクリーム状又は軟膏状の製剤の場合、
皮膚面１cm²当り１〜20mg、液状製剤の場合、同じく１
〜10mgとするのが好ましい。The whitening cosmetic composition of the present invention is applied to the affected area such as inflammation of the skin due to ultraviolet rays, stains, freckles, and a pigmented area after sunburn to treat / improve the affected area to obtain normal skin. Can be returned to color. Generally, the dose is, for example, in the case of a cream or ointment type preparation,
1 to ²⁰ mg per cm ^{2 of} skin surface, the same for liquid formulations 1
It is preferably about 10 mg.

【００１６】[0016]

【実施例】次に、参考例、実施例および試験例を挙げて
本発明を説明する。EXAMPLES Next, the present invention will be described with reference to Reference Examples, Examples and Test Examples.

【００１７】参考例１ p-ヒドロキシ-α-メチル桂皮酸およびそのエチルエステ
ルの合成：4-ヒドロキシベンズアルデヒド2.44ｇ（20mm
ol）、メチルマロン酸4.72ｇ（40mmol）、ピリジン25ml
およびピペリジン3.41ｇ（40mmol）の混合物を２日間加
熱撹拌した。冷却後、これを濃塩酸50mlと氷水100ｇの
混合物に注ぎ込み、水層をエーテル200mlで２回抽出し
た。次いで５％炭酸水素ナトリウム水溶液を加え有機層
を分離した。これに希塩酸を加え酸性にした後、析出し
た結晶を濾取した。融点205.2〜207.4℃の白色針状晶と
してp-ヒドロキシ-α-メチル桂皮酸584mg（3.28mmol）
を得た。¹ H-NMR(CDSOd₆,TMS,δ) 12.2(1H,brs), 9.79(1H,s), 7.51(1H,s), 7.34(2H,d,J=
8.4Hz),6.82(2H,d,J=8.4Hz), 2.02(3H,s) p-ヒドロキシ-α-メチル桂皮酸300mg（1.68mmol）、塩
酸２滴およびエタノール10mlの混合物を16時間加熱還流
した。溶媒をエバポレーターで留去したのち、残留物を
カラムクロマトグラフィー（SiO₂，ヘキサン／酢酸エチ
ル＝４）にかけて精製し、融点83.7〜84.9℃の白色粉末
としてp-ヒドロキシ-α-メチル桂皮酸エチルエステル0.
29ｇ（1.41mmol）を得た。¹ H-NMR(CDCl₃,TMS,δ) 7.63(1H,s), 7.33(2H,d,J=8.4Hz), 6.87(2H,d,J=8.4H
z), 5.56(1H,s),4.27(2H,q,J=7.1Hz), 2.12(3H,s), 1.3
5(3H,t,J=7.1Hz)Reference Example 1 Synthesis of p-hydroxy-α-methylcinnamic acid and its ethyl ester: 2.44 g of 4-hydroxybenzaldehyde (20 mm
ol), methylmalonic acid 4.72 g (40 mmol), pyridine 25 ml
And a mixture of 3.41 g (40 mmol) of piperidine was heated and stirred for 2 days. After cooling, this was poured into a mixture of concentrated hydrochloric acid (50 ml) and ice water (100 g), and the aqueous layer was extracted twice with 200 ml of ether. Then, a 5% aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added and the organic layer was separated. Dilute hydrochloric acid was added to this to acidify it, and the precipitated crystals were collected by filtration. 584 mg (3.28 mmol) of p-hydroxy-α-methylcinnamic acid as white needle crystals with a melting point of 205.2 to 207.4 ° C.
Got ¹ H-NMR (CDSOd ₆ ,, TMS, δ) 12.2 (1H, brs), 9.79 (1H, s), 7.51 (1H, s), 7.34 (2H, d, J =
8.4Hz), 6.82 (2H, d, J = 8.4Hz), 2.02 (3H, s) p-Hydroxy-α-methylcinnamic acid 300mg (1.68mmol), 2 drops of hydrochloric acid and 10ml of ethanol are heated under reflux for 16 hours. did. After the solvent was distilled off with an evaporator, the residue was purified by column chromatography (SiO ₂ , hexane / ethyl acetate = 4), and p-hydroxy-α-methylcinnamic acid ethyl ester was obtained as a white powder with a melting point of 83.7 to 84.9 ° C. 0.
29 g (1.41 mmol) were obtained. ¹ H-NMR (CDCl ₃ , TMS, δ) 7.63 (1H, s), 7.33 (2H, d, J = 8.4Hz), 6.87 (2H, d, J = 8.4H
z), 5.56 (1H, s), 4.27 (2H, q, J = 7.1Hz), 2.12 (3H, s), 1.3
5 (3H, t, J = 7.1Hz)

【００１８】参考例２ p-ヒドロキシ-β-メチル桂皮酸およびそのエステルの合
成：4-ヒドロキシアセトフェノン10ｇ（73.4mmol）、ジ
ヒドロピラン6.79ｇ（80.7mmol）およびエーテル50mlの
混合物に０℃で（氷冷下）濃塩酸３滴を加え、次いで室
温で２日間撹拌した。反応終了後、水酸化ナトリウム
0.5ｇおよび飽和炭酸水素ナトリウム30mlを加え（pH
９）、析出した結晶を濾取した。これをヘキサン−酢酸
エチルより再結晶化し、白色針状晶として4-(テトラヒ
ドロ-2-ピラニロキシ)アセトフェノン12.9ｇ（58.7mmo
l）を得た。¹ H-NMR(CDCl₃,TMS,δ) 7.93(2H,d,J=8.9Hz), 7.09(2H,d,J=8.9Hz), 5.52(1H,t,
J=3.1Hz),3.86(1H,m), 3.65(1H,m), 2.56(3H,s), 2.2-
1.4(6H,m) 60％水素化ナトリウム1.48ｇ（37.0mmol）、テトラヒド
ロフラン15mlの混合物に室温（20℃）でジエチルホスホ
ノ酢酸エチル8.14ｇ（36.3mmol）を30分間かけて加え、
次いで室温で１時間撹拌した。次に4-(テトラヒドロ-2-
ピラニロキシ)アセトフェノン８ｇ（36.3mmol）のテト
ラヒドロフラン（30ml）溶液を30分間かけて加え、次い
で室温で１時間、更に50℃で１時間加熱撹拌した。反応
終了後、テトラヒドロフランを留去し、水を加え、ジエ
チルエーテルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウ
ム水溶液、次いで飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した。溶媒をエバポレーターで留去したの
ち、残留物をカラムクロマトグラフィー（SiO₂，ヘキサ
ン／酢酸エチル＝５）にかけて精製し、白色結晶として
4-(テトラヒドロ-2-ピラニロキシ)-β-メチル桂皮酸エ
チルエステル3.27ｇ（11.3mmol）を得た。¹ H-NMR(CDCl₃,TMS,δ) 7.44(2H,d,J=8.8Hz), 7.04(2H,d,J=8.8Hz), 6.10(1H,
s), 5.45(1H,s),4.20(2H,q,J=7.1Hz), 3.89(1H,m), 3.6
3(1H,m), 2.55(3H,s), 2.2-1.4(6H),1.31(3H,t,J=7.1H
z) 次いで4-(テトラヒドロ-2-ピラニロキシ)-β-メチル桂
皮酸エチルエステル1.0ｇ（3.44mmol）、p-トルエンス
ルホン酸・一水和物50mg（0.26mmol）およびエタノール
15mlの混合物を１時間加熱還流した。冷却後、溶媒をエ
バポレーターで濃縮したのち、水10mlを加え析出した結
晶を濾取した。これをカラムクロマトグラフィー（Si
O₂，ヘキサン／酢酸エチル＝５）にかけて精製し、融点
94.2〜95.2℃の白色結晶として、p-ヒドロキシ-β-メチ
ル桂皮酸エチルエステル0.67ｇ（3.25mmol）を得た。¹ H-NMR(CDCl₃,TMS,δ) 7.40(2H,d,J=8.6Hz), 6.85(2H,d,J=8.6Hz), 6.11(1H,
s), 5.79(1H,s),4.22(2H,q,J=7.1Hz), 2.56(3H,s), 1.3
2(3H,t,J=7.1Hz) また、4-(テトラヒドロ-2-ピラニロキシ)-β-メチル桂
皮酸0.6ｇ（2.1mmol）、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液３
mlおよびエタノール１mlの混合物を４時間加熱した。室
温に冷却後、溶媒をエバポレーターで留去し、１Ｎ塩酸
５mlを加え、析出した結晶を濾取した。白色結晶として
4-(テトラヒドロ-2-ピラニロキシ)-β-メチル桂皮酸0.4
8ｇ（1.8mmol）を得た。¹ H-NMR(CDCl₃,TMS,δ) 7.47(2H,d,J=8.8Hz), 7.06(2H,d,J=8.8Hz), 6.15(1H,
s), 5.47(1H,s),3.89(1H,m), 3.65(1H,m), 2.59(3H,s),
2.2-1.4(6H,m) 次いで、4-(テトラヒドロ-2-ピラニロキシ)-β-メチル
桂皮酸350mg（1.33mmol）p-トルエンスルホン酸・一水
和物14.6mg、テトラヒドロフラン５mlおよび水１mlの混
合物を２時間加熱還流した。冷却後、溶媒をエバポレー
ターで濃縮したのち、水を加え、析出した結晶を濾取し
た。これをヘキサン−酢酸エチルより再結晶化すると融
点140.3〜141.0℃の白色針状晶としてp-ヒドロキシ-β-
メチル桂皮酸128mg（0.72mmol）を得た。¹ H-NMR(CD₃OD,TMS,δ) 7.50(2H,d,J=8.6Hz), 6.88(2H,d,J=8.6Hz), 6.17(1H,
s), 2.60(3H,s)Reference Example 2 Synthesis of p-hydroxy-β-methylcinnamic acid and its ester: A mixture of 10 g (73.4 mmol) of 4-hydroxyacetophenone, 6.79 g (80.7 mmol) of dihydropyran and 50 ml of ether at 0 ° C. (ice (Cold) 3 drops of concentrated hydrochloric acid was added, and then the mixture was stirred at room temperature for 2 days. After completion of the reaction, sodium hydroxide
Add 0.5 g and saturated sodium bicarbonate 30 ml (pH
9), the precipitated crystals were collected by filtration. This was recrystallized from hexane-ethyl acetate to give 4- (tetrahydro-2-pyranyloxy) acetophenone (12.9 g, 58.7 mmo) as white needle crystals.
l) got. ¹ H-NMR (CDCl ₃ , TMS, δ) 7.93 (2H, d, J = 8.9Hz), 7.09 (2H, d, J = 8.9Hz), 5.52 (1H, t,
J = 3.1Hz), 3.86 (1H, m), 3.65 (1H, m), 2.56 (3H, s), 2.2-
To a mixture of 1.4 (6H, m) 60% sodium hydride 1.48 g (37.0 mmol) and tetrahydrofuran 15 ml, at room temperature (20 ° C.), 8.14 g (36.3 mmol) of ethyl diethylphosphonoacetate was added over 30 minutes,
Then, the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Then 4- (tetrahydro-2-
A solution of 8 g (36.3 mmol) of pyranyloxy) acetophenone in tetrahydrofuran (30 ml) was added over 30 minutes, and then the mixture was heated with stirring at room temperature for 1 hour and further at 50 ° C. for 1 hour. After completion of the reaction, tetrahydrofuran was distilled off, water was added, and the mixture was extracted with diethyl ether. The organic layer was washed with a saturated aqueous solution of ammonium chloride and then with a saturated saline solution, and dried over anhydrous magnesium sulfate. After the solvent was distilled off with an evaporator, the residue was purified by column chromatography (SiO ₂ , hexane / ethyl acetate = 5) to give white crystals.
There was obtained 3.27 g (11.3 mmol) of 4- (tetrahydro-2-pyranyloxy) -β-methylcinnamic acid ethyl ester. ¹ H-NMR (CDCl ₃ , TMS, δ) 7.44 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.04 (2H, d, J = 8.8Hz), 6.10 (1H,
s), 5.45 (1H, s), 4.20 (2H, q, J = 7.1Hz), 3.89 (1H, m), 3.6
3 (1H, m), 2.55 (3H, s), 2.2-1.4 (6H), 1.31 (3H, t, J = 7.1H
z) 4- (tetrahydro-2-pyranyloxy) -β-methylcinnamic acid ethyl ester 1.0 g (3.44 mmol), p-toluenesulfonic acid monohydrate 50 mg (0.26 mmol) and ethanol
15 ml of the mixture was heated to reflux for 1 hour. After cooling, the solvent was concentrated with an evaporator, 10 ml of water was added, and the precipitated crystals were collected by filtration. Column chromatography (Si
O ₂ , hexane / ethyl acetate = 5) for purification, melting point
0.67 g (3.25 mmol) of p-hydroxy-β-methylcinnamic acid ethyl ester was obtained as white crystals at 94.2-95.2 ° C. ¹ H-NMR (CDCl ₃ , TMS, δ) 7.40 (2H, d, J = 8.6Hz), 6.85 (2H, d, J = 8.6Hz), 6.11 (1H,
s), 5.79 (1H, s), 4.22 (2H, q, J = 7.1Hz), 2.56 (3H, s), 1.3
2 (3H, t, J = 7.1Hz) Also, 4- (tetrahydro-2-pyranyloxy) -β-methylcinnamic acid 0.6g (2.1mmol), 1N sodium hydroxide aqueous solution 3
A mixture of ml and 1 ml of ethanol was heated for 4 hours. After cooling to room temperature, the solvent was distilled off with an evaporator, 1N hydrochloric acid (5 ml) was added, and the precipitated crystals were collected by filtration. As white crystals
4- (Tetrahydro-2-pyranyloxy) -β-methylcinnamic acid 0.4
8 g (1.8 mmol) was obtained. ¹ H-NMR (CDCl ₃ , TMS, δ) 7.47 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.06 (2H, d, J = 8.8Hz), 6.15 (1H,
s), 5.47 (1H, s), 3.89 (1H, m), 3.65 (1H, m), 2.59 (3H, s),
2.2-1.4 (6H, m) then 4- (tetrahydro-2-pyranyloxy) -β-methylcinnamic acid 350 mg (1.33 mmol) p-toluenesulfonic acid monohydrate 14.6 mg, tetrahydrofuran 5 ml and water 1 ml mixture Was heated to reflux for 2 hours. After cooling, the solvent was concentrated with an evaporator, water was added, and the precipitated crystals were collected by filtration. This was recrystallized from hexane-ethyl acetate to give p-hydroxy-β- as white needle crystals with a melting point of 140.3-141.0 ° C.
128 mg (0.72 mmol) of methylcinnamic acid was obtained. ¹ H-NMR (CD ₃ OD, TMS, δ) 7.50 (2H, d, J = 8.6Hz), 6.88 (2H, d, J = 8.6Hz), 6.17 (1H,
s), 2.60 (3H, s)

【００１９】実施例１ 化粧水型化粧料： （組成） p-ヒドロキシ-β-メチル桂皮酸エチルエステル 5.0（重量％） グリセリン 4.0 ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 1.5 エタノール 10.0 ピロリドンカルボン酸ナトリウム 2.0 香料 微量 精製水 残量 合計 100.0[0019] Example 1 lotion cosmetic composition: (composition) p-hydroxy -β- methyl cinnamic acid ethyl ester 5.0 (wt%) Glycerin 4.0 Polyoxyethylene hardened castor oil 1.5 Ethanol 10.0 sodium pyrrolidone carboxylate 2.0 Perfume trace Purified Total water remaining 100.0

【００２０】実施例２ オイルエッセンス型化粧料： （組成） p-ヒドロキシ-β-メチル桂皮酸エチルエステル 5.0（重量％） ミンク油 55.0 小麦胚芽油 40.0 合計 100.0Example 2 Oil Essence Type Cosmetic: (Composition) p-Hydroxy-β-methylcinnamic acid ethyl ester 5.0 (wt%) Mink oil 55.0 Wheat germ oil 40.0 Total 100.0

【００２１】実施例３ W/O型モイスチャークリーム型化粧料： （組成） p-ヒドロキシ-β-メチル桂皮酸 5.0（重量％） ワセリン 6.0 コレステロール 0.6 セタノール 0.5 ソルビタンセスキオレート 2.0 液状ラノリン 4.0 イソプロピルパルミテート 8.0 スクワレン 10.0 固型パラフィン 4.0 ブチルパラベン 0.1 メチルパラベン 0.1 グリセリン 3.0 香料 0.2 精製水 残量 合計 100.0Example 3 W / O type moisturizing cream type cosmetic composition: (Composition) p-Hydroxy-β-methylcinnamic acid 5.0 (wt%) Vaseline 6.0 Cholesterol 0.6 Cetanol 0.5 Sorbitan sesquioleate 2.0 Liquid lanolin 4.0 Isopropyl palmitate 8.0 Squalene 10.0 Solid paraffin 4.0 Butylparaben 0.1 Methylparaben 0.1 Glycerin 3.0 Perfume 0.2 Purified water Total residual amount 100.0

【００２２】実施例４ O/W型モイスチャークリーム型化粧料： （組成） p-ヒドロキシ-α-メチル桂皮酸エチルエステル 5.0（重量％） ステアリン酸 2.0 セタノール 4.0 ワセリン 5.0 スクワレン 8.0 硬化パーム油 4.0 ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート(20E.O.) 1.4 親油型モノステアリン酸グリセリン 2.4 ブチルパラベン 0.1 メチルパラベン 0.1 グリセリン 3.0 ジプロピレングリコール 3.0 L-アルギニン10.0(％)水酸化カリウム 0.2 香料 0.2 精製水 残量 合計 100.0Example 4 O / W type moisturizing cream type cosmetic composition: (Composition) p-Hydroxy-α-methylcinnamic acid ethyl ester 5.0 (% by weight) Stearic acid 2.0 Cetanol 4.0 Vaseline 5.0 Squalene 8.0 Hardened palm oil 4.0 Polyoxy Ethylene sorbitan monostearate (20E.O.) 1.4 Lipophilic glycerin monostearate 2.4 Butylparaben 0.1 Methylparaben 0.1 Glycerin 3.0 Dipropylene glycol 3.0 L-Arginine 10.0 (%) Potassium hydroxide 0.2 Perfume 0.2 Purified water Total residual amount 100.0

【００２３】実施例５ 乳液型化粧料： （組成） p-ヒドロキシ-α-メチル桂皮酸エチルエステル 5.0（重量％） ステアリン酸 1.0 セタノール 2.0 ワセリン 2.5 スクワレン 4.0 硬化パーム油 2.0 ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート(20E.O.) 1.4 親油型モノステアリン酸グリセリン 1.2 ブチルパラベン 0.1 メチルパラベン 0.1 グリセリン 3.0 ジプロピレングリコール 3.0 水酸化カリウム 0.2 カルボキシビニルポリマー 0.2 香料 0.2 精製水 残量 合計 100.0Example 5 Emulsion type cosmetic composition: (Composition) p-Hydroxy-α-methylcinnamic acid ethyl ester 5.0 (wt%) Stearic acid 1.0 Cetanol 2.0 Vaseline 2.5 Squalene 4.0 Hardened palm oil 2.0 Polyoxyethylene sorbitan monostearate (20E.O.) 1.4 Lipophilic glyceryl monostearate 1.2 Butylparaben 0.1 Methylparaben 0.1 Glycerol 3.0 Dipropylene glycol 3.0 Potassium hydroxide 0.2 Carboxyvinyl polymer 0.2 Perfume 0.2 Purified water Total residual amount 100.0

【００２４】実施例６ パック型（ペースト状ピールオフタイプ）化粧料： （組成） p-ヒドロキシ-α-メチル桂皮酸 10.0（重量％） ポリビニルアルコール 12.0 カルボキシメチルセルロースナトリウム 3.0 ジプロピレングリコール 2.0 グリセリン 2.0 エタノール 5.0 オリーブ油 3.0 ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油(30E.O.) 0.5 酸化チタン 8.0 カオリン 6.0 香料 0.1 メチルパラベン 0.1 精製水 残量 合計 100.0Example 6 Pack type (paste peel-off type) cosmetics: (composition) p-hydroxy-α-methylcinnamic acid 10.0 (wt%) polyvinyl alcohol 12.0 carboxymethyl cellulose sodium 3.0 dipropylene glycol 2.0 glycerin 2.0 ethanol 5.0 olive oil 3.0 Polyoxyethylene hydrogenated castor oil (30E.O.) 0.5 Titanium oxide 8.0 Kaolin 6.0 Perfume 0.1 Methylparaben 0.1 Purified water Total residual amount 100.0

【００２５】実施例７ 軟膏型化粧料： （組成） p-ヒドロキシ-β-メチル桂皮酸エチルエステル 10.0（重量％） 白色ワセリン 90.0 合計 100.0Example 7 Ointment-type Cosmetics: (Composition) p-Hydroxy-β-methylcinnamic acid ethyl ester 10.0 (wt%) White petrolatum 90.0 Total 100.0

【００２６】実施例８ 液剤型化粧料： （組成） p-ヒドロキシ-β-メチル桂皮酸エチルエステル 5.0（重量％） エタノール 95.0 合計 100.0Example 8 Liquid formulation cosmetics: (Composition) p-Hydroxy-β-methylcinnamic acid ethyl ester 5.0 (% by weight) Ethanol 95.0 Total 100.0

【００２７】試験例１ マウス背部皮膚毛包器官培養系のチロシナーゼ活性によ
る評価 試験方法：メラニン合成を盛んに行っている生後８〜11
日のC57BL系マウスの背部毛包を３〜４日間培養した。
培養中の培養液に評価サンプルを最終濃度５mMになるよ
うに添加し、メラニン合成を担う酵素・チロシナーゼ活
性を3,5-³H-チロシンからの遊離トリチウム量（³HOH）
により測定し、コントロールと比較し評価した。この結
果を表１に示す。 抑制効果 なし ０ ０〜５％ ± ５〜35％ ＋ 35％〜 ++ 結果：Test Example 1 Evaluation by tyrosinase activity of mouse dorsal skin hair follicle organ culture system Test method: 8 to 11 days after birth in which melanin synthesis is actively carried out
The dorsal hair follicles of C57BL mice for 3 days were cultured for 3 to 4 days.
The evaluation sample was added to the culture solution during culturing so that the final concentration was 5 mM, and the enzyme responsible for melanin synthesis, tyrosinase activity, was released from 3,5- ³ H-tyrosine to release tritium ( ³ HOH).
Was evaluated by comparing with the control. The results are shown in Table 1. No suppression effect 0-5% ± 5-35% +35%-++ Result:

【００２８】[0028]

【表１】 [Table 1]

【００２９】試験例２ 後天的なメラニン色素斑形成能を有する褐色モルモット
を実験動物として用い、色素沈着を形成後、色素沈着に
対する退色改善効果を調べた。 試験方法：褐色モルモット（皮膚色が黄色人種のものと
類似し、人間と同様紫外線の照射後約４日で色素斑が生
じ始め、約８日間に最も黒化するモルモット）を用い、
該モルモットの背部毛をバリカンにて刈毛し、更に電気
カミソリにて剃毛した。このモルモットに8-メトキシソ
ラレン（PUVA）を腹腔内投与後、UVA（BLBランプ，3.1m
W/cm²）を５分間照射した。照射15日後より、生じたPUV
A色素斑形成部位に評価サンプル（p-ヒドロキシ-β-メ
チル桂皮酸エチルエステル）の５％溶液（エタノール80
％，水20％）を１日２回計30日間連続して塗布した。皮
膚色の黒化度は以下に示す判定規準にて肉眼判定し、評
価点を平均しその効果を測定した。この結果を表２に示
す。 判定規準 ０：色素沈着を認めない。 １：境界不明瞭なわずかな色素沈着を認める。 ２：境界明瞭な中程度の色素沈着を認める。 ３：境界明瞭な強度の色素沈着を認める。 結果：Test Example 2 A brown guinea pig having an acquired ability to form melanin pigment spots was used as an experimental animal, and after pigmentation was formed, the effect of improving fading on pigmentation was examined. Test method: Using a brown guinea pig (a guinea pig whose skin color is similar to that of a human race of yellow color, pigmented spots start to appear about 4 days after irradiation of ultraviolet rays like humans, and turn black most in about 8 days).
The back hair of the guinea pig was shaved with a hair clipper and then shaved with an electric razor. After 8-methoxypsoralen (PUVA) was intraperitoneally administered to this guinea pig, UVA (BLB lamp, 3.1 m
W / cm ² ) was irradiated for 5 minutes. PUV generated from 15 days after irradiation
A 5% solution of an evaluation sample (p-hydroxy-β-methylcinnamic acid ethyl ester) (ethanol 80
%, Water 20%) was applied twice a day continuously for a total of 30 days. The degree of blackening of the skin color was visually evaluated according to the following criteria, and the evaluation points were averaged to measure the effect. The results are shown in Table 2. Criteria 0: No pigmentation is observed. 1: A slight pigmentation with unclear boundaries is observed. 2: Medium pigmentation with clear boundaries is recognized. 3: Clearly marked strong pigmentation is observed. result:

【００３０】[0030]

【表２】 [Table 2]

【００３１】[0031]

【発明の効果】本発明の美白化粧料は、色素沈着改善効
果に優れ、予め日焼けを防止する従来のサンスクリーン
剤等とは異なり、皮膚のしみ、そばかす、日焼け後の色
素沈着部に局所的に適用することにより、該部位を治療
・改善し、正常な皮膚色に戻すことができるものであ
る。また、有効成分であるp-ヒドロキシ桂皮酸誘導体
(1)は、皮膚に対する刺激性、アレルギーの発現等が認
められず、本発明の美白化粧料は安全性の高いものであ
る。EFFECTS OF THE INVENTION The whitening cosmetic composition of the present invention has an excellent pigmentation improving effect and is different from the conventional sunscreen agents etc. which prevent sunburn in advance, and is locally applied to the spots on the skin, freckles, and the pigmented portion after sunburn. It is possible to treat and improve the area and restore the normal skin color by applying In addition, the active ingredient, p-hydroxycinnamic acid derivative
In (1), the skin whitening cosmetic composition of the present invention is highly safe since no irritation to the skin, no allergy is observed, and the like.

Claims (1)

【特許請求の範囲】[Claims] 【請求項１】 一般式(1) 【化１】 （式中、Ｒ₁とＲ₂の少なくとも一方は低級アルキル基、
残りは水素原子を、Ｒ₃は水素原子または低級アルキル
基を示す）で表わされるp-ヒドロキシ桂皮酸誘導体を有
効成分とする美白化粧料。1. A general formula (1): (In the formula, at least one of R ₁ and R ₂ is a lower alkyl group,
The rest is a hydrogen atom, and R ₃ is a hydrogen atom or a lower alkyl group), which is a whitening cosmetic composition containing a p-hydroxycinnamic acid derivative as an active ingredient.