KR100416674B1 - 크로몬유도체 - Google Patents
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Abstract
하기 일반식 (I)의 화합물은 약리학상 가치있는 특성을 지니며, 특히 NK1 길항제 및 섭스턴스 P 길항제로서 유용하다.
상기 식에서, 고리 A 및 고리 B는 각각 명세서에서 정의한 바와 같다.
상기 화합물은 그 자체로 공지된 방식으로 제조된다.
Description
본 발명은 하기 일반식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
상기 식에서, 고리 A 및 고리 B는 각각 비치환되거나 또는 치환된다.
상기 화합물은 유용한 약리 특성을 지니며, 특히 뉴로키닌 1 길항제 및 섭스턴스 P 길항제로서 효과적이다.
본 발명은 특히 고리 A가 비치환되거나 또는 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐, 니트로 또는 트리플루오로메틸에 의해 일치환되고, 고리 B가 비치환되거나 또는 저급 알킬, 히드록시, 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 할로겐, 니트로, 시아노 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군 중에서 선택된 1 내지 4개의 치환체에 의해 치환된 일반식 (I)의 화합물 및 그의 염, 이들 화합물의 제조 방법, 이들 화합물을 포함하는 제약 조성물, 및 인간 또는 동물 치료용 또는 제약 조성물의 제조를 위한 이들 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 2개 이상의 광학 활성 탄소 원자를 함유하기 때문에, 스테레오이소머, 스테레오이소머들의 혼합물 및 (실질적으로) 순수한 디아스테레오이소머의 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 또한 상응하는 스테레오이소머들도 포함한다. 일반식 (I)의 화합물은 바람직하게는 하기 일반식 (Ia)로 표시되는 디아스테레오이소머 형태로 존재한다.
달리 정의하지 않으면 전후에 사용된 일반적인 용어는 다음 의미를 갖는다.
용어 "저급"은 상응하는 기와 화합물이 각각 1 내지 7개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 것을 의미한다.
저급 알킬은 통상 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸 또는 상응하는 펜틸, 헥실 또는 헵틸 라디칼이다. C1-C4알킬이 바람직하다.
저급 알콕시는 통상 메톡시, 에톡시, n-프로필옥시, 이소프로필옥시, n-부틸옥시, 이소부틸옥시, 2급-부틸옥시, 3급-부틸옥시 또는 상응하는 펜틸옥시, 헥실옥시 또는 헵틸옥시 라디칼이다. C1-C4알콕시가 바람직하다.
할로겐은 통상적으로 플루오로, 클로로 또는 브로모이지만 요오도일 수도 있다. 클로로가 바람직하다.
일반식 (I)의 화합물은 염 형태, 바람직하게는 제약학상 허용되는 염 형태로 존재할 수 있다. 산 부가염은 피페리딘 고리의 염기성 중심부와 함께 형성할 수 있다. 적합한 산 성분은 예를 들면 강 무기산, 대개 광산, 예를 들면, 황산, 인산 (예: 오르토인산), 할로겐화수소산 (예: 염산), 또는 강 유기 카르복실산, 대개 예를 들면 할로겐에 의해 치환될 수 있는 저급 알칸카르복실산 (예: 아세트산 또는 트리플루오로아세트산), 불포화될 수 있는 디카르복실산 (예: 옥살산, 말론산, 숙식산, 말레산, 푸마르산, 프탈산 또는 테레프탈산), 히드록시카르복실산 (예: 아스코르브산, 글리콜산, 락트산, 말산, 타르타르산 또는 시트르산), 아미노산 (예: 아스파르트산 또는 글루탐산), 또는 벤조산, 또는 유기 술폰산, 대개 예를 들면 할로겐에 의해 치환될 수 있는 저급 알칸술폰산, 대개 메탄술폰산, 또는 예를 들면 저급 알킬에 의해 치환될 수 있는 아릴술폰산, 대개 p-톨루엔술폰산일 수 있다. 또한 치료용으로는 적절하지 않지만, 예를 들면 일반식 (I)의 유리 화합물 또는 제약학상 허용되는 그의 염을 단리하거나 정제하기 위해 사용할 수 있는 염도 포함된다. 제약학상 허용되는 비독성 염만이 치료 용도로 사용되며 따라서 바람직하다.
일반식 (I)의 화합물 (제약학상 허용되는 그의 염도 포함, 이후 항상 이 염을 포함하는 의미로 사용됨)은 유용한 약리 특성을 지닌다. 이 화합물은 특히 뉴로키닌 1 길항제 (NK1 길항제)로서 작용하며, 따라서 특히 섭스턴스 P의 방출에 의해 유발되는 증상을 예방할 수 있다.
기도(氣道)에는 많은 뉴로펩티드, 특히 태키키닌 및 CGRP (= 칼시토닌 유전자 관련 펩티드)를 함유하는 지각 신경이 있다. 지각 신경의 활성화에 의해 뉴로펩티드들이 폐 내로 국소 방출된다. 신경성 염증이라 불리는 급성 염증 반응을 촉발시키는 섭스턴스 P와 뉴로키닌 A가 주로 방출된다. 이러한 염증 반응은 주로 NK1 수용체 활성화를 통해 진행되며, 특히 혈관확장, 미소혈관 누출, 염증성 류코자이트(leucozyte)의 점증(漸增)과 점액 과다 분비를 포함한다. 이들 섭스턴스 P 효과는 천식의 전형적인 증상이다.
일반식 (I)의 화합물의 약리 효과는 특히 NK1 수용체의 길항작용에 기초한다. 일반식 (I)의 화합물은 또한 신경성 염증과 태키키닌 유발성 기관지 수축을 억제할 수 있다.
일반식 (I)의 화합물의 유리한 효과는 상이한 시험관내 또는 생체내 시험 방법으로 입증할 수 있다. 예를 들면, ED50값을 갖는 기니아피그에 대한 생체내 NK1 기관지경련 시험에서, 약 0.03 mg/kg의 경구 투여량이 효과적이며, 이때 시험 물질을 투여한지 2시간, 4시간 또는 24시간 후에 3.0 ㎍/㎏의 [Sar9, Met(O2)11]-섭스턴스 P[=SarSP]을 정맥내 투여한다. SarSP를 투여하면 기니아피그에서 기관지내압을 증가시킨다. 본 발명의 화합물은 매우 우수한 경구 활성 뿐만 아니라 효능 지속 시간이 현저하게 긴 것을 특징으로 한다.
NK1 수용체의 길항제로서, 일반식 (I)의 화합물은 각종 질병, 예를 들어 상기도와 하기도 질환 (예: 기관지 천식, 알레르기성 천식, 비알레르기성 천식, 알레르기성 과민감성 질환과 알레르기성 과분비성 질환, 예를 들어 만성 기관지염 및 낭포성 섬유증); 각종 병인의 폐의 섬유증; 폐 및 기관지 순환 질환, 예를 들어 폐 고혈압, 맥관형성, 전이; 위장관 질환, 예를 들면 크론(Crohn)병, 히르스프룽(Hirsprung)병, 설사, 소화불량, 염증성 질환; 중추신경계와 말초신경계의 정서적, 외상성 또는 염증성 혼란, 예를 들어 우울증, 불안증, 편두통 및 다른 형태의 두개 통증, 졸증, 구토; 혈관 질환, 예를 들어 두개 혈관 질환; 피부 및 눈 등의 다양한 조직 중의 미소 순환과 관련된 질환; 예를 들어 비장 및 림프 조직에서의 면역계 및 망내계조직구(網內系組織球)계의 질환; 발병학, 병리학 및 병인학에 있어서의 뉴로키닌, 태키키닌 또는 다른 관련 물질의 활성을 포함하는 통증 및 기타 질환 상태의 예방, 치료 또는 진단에 치료학적으로 유용하다.
섭스턴스 P는 태키키닌족의 천연 운데카펩티드이다. 이 물질은 포유동물 유기체에서 생성되며 뉴로펩티드로서 약리학적으로 작용한다. 섭스턴스 P는 각종 질환, 예를 들어 통증 질환, 편두통 및 중추신경계의 몇몇 장애 (예: 불안 상태, 구토, 정신분열증 및 우울증) 및 특정 운동신경성 장애 (예: 파킨슨씨병) 뿐만 아니라, 염증 질환 (예: 류마티스성 관절염, 홍채염 및 결막염), 호흡기 질환 (예: 천식 및 만성 기관지염), 위장관 질환 (예: 궤양성 대장염 및 크론병) 및 고혈압에서 중요한 역할을 한다.
섭스턴스 P 길항제 분야 개발을 진전시키고, 예를 들어 보다 광범위한 활성 스펙트럼, 향상된 활성 및 향상된 생체이용률 뿐만 아니라, 또한 개선된 화학적 안정성과 결정성을 갖는 섭스턴스 P 길항제를 발견하기 위해 많은 노력이 기울여졌다.
광범위한 약리 시험에 따르면, 본 발명의 신규한 화합물 및 그의 염은 섭스턴스 P를 특히 바람직한 정도로 길항하므로, 섭스턴스 P에 의해 유발된 증상의 치료에 특히 적합한 것으로 밝혀졌다.
섭스턴스 P 길항 효과는 예를 들어 이후 명시한 바와 같이 전문가에게 알려진 시험 방법을 사용하여 검출할 수 있다. 이러한 효과는 실험실내 또는 생체내에서 발견할 수 있다. 문헌[비티거(H. Bittiger) 등, "Ciba Foundation Symposium 91(1982) 196-199"]에 따른 방사성수용체 분석법에서, 일반식 (I)의 화합물은 예를 들어, 약 5 nM의 IC50값으로 예기치 않게 높은 정도로 소 망막에 대한3H 섭스턴스 P의 결합을 억제한다.
섭스턴스 P에 의해 유발된 인간 성상세포종 세포에서의 포스포이노시톨의 형성이 예를 들어 또한 시험관내 시험에서 길항되었으며, 이 때 IC50값은 약 1 nM이었다. 이러한 억제의 검출에 적합한 시험 모델은 문헌[리(C.M. Lee) 등, J. Neurochem. 59 (1992) 406-414]에 기재되어 있다.
게르빌루스쥐(gerbils)에게 섭스턴스 P 메틸 에스테르를 i.c.v. 투여하면 이상행동을 일으킨다. 이 효과는 생체내에서 일반식 (I)의 화합물을 경구 투여하면 억제될 수 있다. 사용된 시험 방법은 1990년 메사추세츠주 우체스터(Worchester)에서 개최된 학술대회 "Substance P and Related Peptides: Cellular and Molecular Physiology"에서 발표된 바소우트(A. Vassout) 등의 방법이다. 여기서 약 0.1 mg/kg(경구 투여)의 ED50값이 제시되었다. 이 데이타는 중추신경계 장애를 치료하기 위한 일반식 (I)의 화합물의 우수한 적합성을 나타내고 있다.
지금까지 알려진 NK1 또는 섭스턴스 P 길항제에 비해, 본 발명의 신규한 화합물은 현저히 더 우수한 활성을 갖고, 또한 실질적으로 우수한 화학적 안정성 (예를 들어 산소에 대해), 향상된 결정성과 개선된 경구 생체이용률을 갖는다.
따라서, 본 발명에 의해 제공되는 일반식 (I)의 섭스턴스 P 길항제는 상술한 생리학적 증상의 치료에 매우 적합하다.
본 발명은 특히 고리 A가 비치환되거나 또는 할로겐에 의해 일치환되고, 고리 B가 비치환되거나 또는 저급 알킬, 히드록시, 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 할로겐, 니트로 및 시아노로 이루어진 군 중에서 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 치환된 일반식 (I)의 화합물 및 제약학상 허용되는 그의 염에 관한 것이다.
본 발명은 우선 고리 A가 비치환되거나 또는 클로로에 의해 일치환되고, 고리 B가 비치환되거나 또는 히드록시, 저급 알콕시, 클로로 및 브로모로 이루어진 군중에서 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 치환된 일반식 (I)의 화합물 및 제약학상 허용되는 그의 염에 관한 것이다.
본 발명은 특히 고리 A가 비치환되거나 또는 클로로에 의해 일치환되고, 고리 B가 비치환되거나 또는 클로로 또는 플루오로에 의해 일치환된 일반식 (I)의 화합물 및 제약학상 허용되는 그의 염에 관한 것이다.
일반식 (I)의 화합물군 중 대표되는 소단위군으로는 각각 (a) 고리 A가 비치환되거나 또는 4-위치에서 클로로에 의해 치환된 일반식 (I)의 화합물; (b) 고리 A가 4-위치에서 클로로에 의해 치환된 일반식 (I)의 화합물; (c) 고리 B가 클로로 또는 플루오로에 의해 일치환된 일반식 (I)의 화합물, 및 (d) 고리 B가 비치환된 일반식 (I)의 화합물이 있다.
본 발명은 특히 실시예에서 기술한 특정 화합물 및 그의 염, 특히 제약학상 허용되는 그의 염에 관한 것이다.
일반식 (I)의 화합물은 그 자체로 공지된 방식으로 제조할 수 있으며, 대개
(a) 하기 일반식 (IIa)의 화합물을 하기 일반식 (IIb)의 화합물 또는 그의 염과 반응시키는 공정, 또는
(b) 하기 일반식 (IIIa)의 화합물을 하기 일반식 (IIIb)의 화합물 또는 그의 염과 반응시키는 공정과,
필요에 따라 일반식 (I)의 한 화합물을 일반식 (I)의 다른 화합물로 전환시키고(시키거나), 필요에 따라 얻어진 염을 유리 화합물 또는 다른 염으로 전환시키고(시키거나), 필요에 따라 염 형성 특성을 갖는 얻어진 일반식 (I)의 유리 화합물을 염으로 전환시키고(시키거나), 필요에 따라 얻어진 스테레오이소머들 또는 디아스테레오이소머들의 혼합물을 개별 스테레오이소머 또는 디아스테레오이소머로 분리시키는 공정
을 포함하는 방법에 의해 제조할 수 있다.
상기 각 식에서,
고리 A와 고리 B는 상기 일반식 (I)에 대해 정의한 바와 같고,
Q1는 에테르화될 수 있는 히드록시, 예를 들면 히드록시, 저급 알콕시 또는비치환 또는 치환 페녹시, 또는 반응성 에스테르화 히드록시, 예를 들면 할로겐, 바
Q1'는 에테르화될 수 있는 히드록시, 예를 들면 히드록시, 저급 알콕시 또는 비치환 또는 치환 페녹시, 또는 반응성 에스테르화 히드록시, 예를 들면 할로겐, 바
1개 이상의 염기성 중심을 갖는 출발 물질의 염, 예를 들어 일반식 (IIa) 또는 일반식 (IIIa)의 염은 상응하는 산 부가염인 반면, 산성기를 함유하는 출발 물질의 염, 예를 들어 일반식 (IIb) 또는 일반식 (IIIb)의 염은 염기와의 염이다.
하기 공정의 상세한 기술과 관련하여, 고리 A와 고리 B는 각각 달리 언급하지 않는 한, 일반식 (I)에 대해 정의한 바와 같다.
전후의 공정 변법 중에 기술된 반응은 그 자체로 공지된 방식으로, 통상적으로 적합한 용매 또는 희석제 또는 그의 혼합물의 부재 하에 또는 존재 하에, 필요조건에 따라 냉각 하에 또는 실온에서 또는 가열하에, 통상적으로 약 -80℃ 내지 반응 매체의 비점, 바람직하게는 약 -10℃ 내지 약 +200℃에서, 필요에 따라 밀폐 용기 중 가압 하에, 불활성 기체 대기 및(또는) 무수 조건 하에서 수행한다.
공정 변법 a) 및 b)
개별 아미드 결합을 제조하기 위한 축합반응은 그 자체로 공지된 방식으로, 예를 들어 문헌["Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie", 제4판, 15/II권, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974; "The Peptides" (발행인: E. Gross 및 J. Meienhofer), 제1권 및 제2권, Academic Press, London and New York, 1979/1980; 또는 M. Bodanszky, "Principles of Peptide Synthesis", Springer-Verlag. Berlin 1984]과 같은 표준 간행물에 기재된 바와 같이 수행할 수 있다.
축합반응은 통상의 축합제 중 하나의 존재 하에 수행할 수 있다. 통상의 축합제로는 대개 카르보디이미드, 예를 들어 디에틸카르보디이미드, 디프로필카르보디이미드, N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 또는 바람직하게는 디시클로헥실카르보디이미드, 및 또한 적합한 카르보닐 화합물, 대개 카르보닐디이미다졸, 1,2-옥사졸륨 화합물, 대개 2-에틸-5-페닐-1,2-옥사졸륨-3'-술포네이트 및 2-3급-부틸-5-메틸이속사졸륨퍼클로레이트, 또는 적합한 아실아미노 화합물, 통상적으로는 2-에톡시-1-에톡시카르보닐-1,2-디히드로퀴논, 및 또한 활성화 인산 유도체, 대개 디페닐포스포릴아지드, 디에틸포스포릴시아나이드, 페닐-N-페닐포스포르아미도클로리데이트, 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스핀산 클로라이드 또는 1-벤조트리아졸릴옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄헥사플루오로포스페이트가 있다.
필요에 따라, 풍부한 라디칼을 함유하는 삼저급 알킬 아민 등의 유기 염기, 예를 들어 에틸디이소프로필아민, 또는 헤테로시클릭 염기, 대개 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘 또는 바람직하게는 N-메틸모르폴린을 첨가한다.
예를 들면 상응하는 아민과 아실 할라이드와의 축합반응은 또한 적합한 커플링 성분을 첨가하지 않고 적합한 염기의 존재 하에 수행할 수도 있다.
축합반응은 바람직하게는 불활성 극성 비양성자성, 바람직하게는 무수 용매 또는 용매 혼합물, 대개 카르복스아미드 (예: 포름아미드 또는 디메틸포름아미드), 할로겐화 탄화수소 (예: 메틸렌 클로라이드, 사염화탄소 또는 벤젠 클로라이드), 케톤 (예: 아세톤), 시클릭 에테르 (예: 테트라히드로푸란), 에스테르 (예: 에틸 아세테이트), 니트릴 (예: 아세토니트릴) 또는 그의 혼합물 중에서 저온 또는 승온, 대개 약 -40℃ 내지 약 +100℃, 바람직하게는 약 -10℃ 내지 약 +50℃에서, 임의로 불활성 기체 대기 하에, 예를 들어 질소 하에 수행한다.
반응성 산 유도체가 또한 동일 반응계에서 형성될 수 있다.
일반식 (IIb) 및 일반식 (IIIb)의 출발 물질은 공지되어 있거나 또는 그 자체로 공지된 방식으로 제조할 수 있다.
일반식 (IIIa)의 화합물은 예를 들어 하기 일반식 (IIIc)의 화합물을 출발물질로 사용하여 그 자체로 공지된 방식으로 제조할 수 있다.
상기 식에서, Q3은 예를 들어 저급 알킬 또는 페닐-저급 알킬이다. 이 화합물은 통상적으로 염기의 존재 하에 에톡시클로로메탄과 같은 저급 알콕시할로메탄과의 반응에 의해 N-알킬화된다.
생성된 하기 일반식 (IIId)의 화합물은 강산, 대개 클로로술폰산의 존재 하에 니트릴, 대개 아세토니트릴로 처리된다.
상기 식에서, Q4는 예를 들어 저급 알킬이다.
생성된 하기 일반식 (IIIe)의 화합물에서 -C(=O)-OQ3기를 강산, 대개 브롬화 수소산으로 처리하여 제거한다.
에난티오머적으로 순수한 화합물을 제조하기 위해, 수득가능한 하기 일반식(IIIf)의 화합물의 2급 아미노기를 광학 활성 화합물, 대개 상응하는 O-아실화 α-히드록시카르복실산 또는 그의 반응성 유도체, 예를 들어 O-아세틸-(+)만델산 클로라이드에 의해 아실화시키고, 이렇게 하여 얻어진 디아스테레오이소머 혼합물은 그 자체로 공지된 방식으로, 예를 들어 크로마토그라피법에 의해 분리한다.
하기 일반식 (IIIg)의 화합물은 대개 예를 들어 염산을 사용하는 산 가수분해에 의해 2개의 N-아실기를 제거한 후 얻어진다.
일반식 (IIIg)의 화합물의 4-아미노기는 그 자체로 공지된 방식으로, 대개 벤즈알데히드와의 반응에 의해 일시적으로 보호한다. 그 다음 예를 들어 공정 변법 a)에 기술한 바와 같이, 일반식 (IIb)의 화합물과의 커플링에 의해 3,5-비스트리플루오로메틸벤조일기를 도입시키고, 그 후 대개 염산과 같은 산으로 처리하여 보호기를 제거하여, 상응하는 일반식 (IIIa)의 화합물을 얻는다.
일반식 (IIa)의 화합물은 그 자체로 공지된 방법에 의해, 대개 일반식 (IIIg)의 화합물을 출발 물질로 사용하고, 이를 예를 들어 공정 변법 b)에 기술한 바와 같이, 커플링제의 존재 하에 일반식 (IIIb)의 화합물과 커플링시켜 상응하는 아실기를 도입하여 제조할 수 있다. 이렇게 하여 일반식 (IIa)의 상응하는 화합물을 얻는다.
얻어진 염을 그 자체로 공지된 방법으로, 대개 염기 (예: 알칼리 금속 수산화물, 금속 탄산염 또는 금속 수소 탄산염, 또는 암모니아) 또는 처음에 언급한 다른 염 형성 염기로, 또는 산 (대개 염화수소 등의 광산) 또는 처음에 언급한 다른 염 형성 산으로 처리하여 유리 화합물로 전환시킬 수 있다.
얻어진 염은 그 자체로 공지된 방법으로, 산 부가염의 경우에는 대개, 생성된 무기염이 불용성이어서 반응 평형시 제거되는 적합한 용매 중의 다른 산의 적합한 금속염 (예: 나트륨염, 바륨염 또는 은염)으로 처리함으로써, 또한 염기 염의 경우에는 유리 산을 발생시키고 염 형성을 반복시킴으로써 다른 염으로 전환시킬 수 있다.
염을 포함한 일반식 (I)의 화합물은 또한 수화물 형태로 얻을 수 있거나, 또한 결정화에 사용된 용매를 함유할 수도 있다.
유리형의 신규한 화합물과 그의 염 형태 사이에는 밀접한 관계가 있기 때문에, 본 명세서의 전반에 걸쳐 언급되는 유리 화합물과 그의 염은 또한 상응하는 염또는 유리 화합물에 대해 유사하게 적용될 것이다.
얻어진 디아스테레오이소머와 라세미체 혼합물은 성분들의 물리화학적 차이때문에 공지된 방식으로, 대개 크로마토그라피 및(또는) 분별 결정화에 의해 순수 디아스테레오이소머 및 라세미체로 분리할 수 있다.
생성된 라세미체는 공지된 방법에 의해 광학 대장체(antipode)로 더욱 분리할 수 있으며, 그 방법으로는 전형적으로 미생물을 사용하여 광학 활성 용매로부터 재결정화시키는 공정, 또는 생성된 디아스테레오이소머 혼합물 또는 라세미체를 광학 활성 보조 화합물, 예를 들어 일반식 (I)의 화합물 중에 존재하는 산성, 염기성 또는 관능적으로 개질가능한 기에 따라 광학 활성 산 또는 염기, 또는 광학 활성 알콜과 반응시켜 디아스테레오이소머염들의 혼합물 또는 에스테르 등의 관능성 유도체를 제공하고, 이들을 디아스테레오이소머 (이들로부터 원하는 개별 에난티오머를 각각의 통상의 방식으로 분리할 수 있다)로 분리시키는 방법 들 수 있다. 이러한 목적에 적합한 염기, 산 및 알콜은 대개 광학 활성 알칼로이드 염기, 예를 들어 스트리키닌, 신코닌 또는 브루신; 또는 D- 또는 L-(1-페닐)에틸아민, 3-피페콜린, 에페드린, 암페타민 및 합성에 의해 얻을 수 있는 유사한 염기, 광학 활성 카르복실산 또는 술폰산, 예를 들어 퀴닌산 또는 D- 또는 L-타르타르산, D- 또는 L-디-o-톨루일타르타르산, D- 또는 L-말산, D- 또는 L-만델산, 또는 D- 또는 L-캄포술폰산; 또는 광학 활성 알콜, 예를 들어 보르네올 또는 D- 또는 L-(1-페닐)에탄올을 들 수 있다.
본 발명은 또한 본 발명 방법의 어느 단계에서 중간체로서 수득되는 화합물을 출발 물질로서 사용하여 나머지 단계를 수행하거나, 또는 출발 물질을 염 형태로 사용하거나, 또는 바람직하게는 반응 조건 하에 형성시키는 본 발명 방법의 실시태양에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 신규한 화합물, 특히 처음에 바람직한 것으로 기술한 일반식 (I)의 화합물의 제조를 위해 특별히 개발된 신규한 출발 물질, 그의 제조 방법 및 중간체로서의 그의 용도에 관한 것이다.
일반식 (I)의 신규한 화합물은 예를 들어 활성 성분의 치료 유효량을 적절하게 장내 투여, 예를 들어 경구 투여, 또는 비경구 투여에 적합한 무기 또는 유기의 고상 또는 액상의 제약학상 허용되는 담체와 함께 함유하는 제약 조성물 형태로 사용할 수 있다. 따라서, 활성 성분을 희석제, 전형적으로 락토오스, 덱스트로스, 사카로스, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로오스; 및(또는) 윤활제, 예를 들어 규조토, 활석, 스테아르산 또는 그의 염 (예: 스테아르산마그네슘 또는 스테아르산칼슘); 및(또는) 폴리에틸렌 글리콜과 함께 함유하는 정제 또는 젤라틴 캡슐제가 사용된다. 정제는 또한 결합제, 전형적으로 규산알루미늄마그네슘, 전분 (전형적으로 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분 또는 칡 전분), 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스 및(또는) 폴리비닐피롤리돈과 필요에 따라 붕해제, 전형적으로 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 염 (예: 알긴산나트륨) 및(또는) 발포성 혼합물, 또는 흡수제, 착색제, 향미제 및 감미제를 함유할 수 있다. 일반식 (I)의 신규한 화합물은 또한 비경구 투여용 조성물 또는 주입용제 형태로 사용할 수 있다. 이러한 용액제는 바람직하게는 등장성 수용액 또는 현탁액이며, 예를 들어 활성 성분을 단독으로 또는 만니톨과 같은 담체와 함께 함유하는 동결건조 조성물의 경우에는 사용전에 조제될 수 있다. 제약 조성물은 멸균시킬 수 있고(있거나), 부형제, 전형적으로 방부제, 안정화제, 습윤제 및(또는) 유화제, 가용화제, 삼투압 조절용 염 및(또는) 완충제를 함유할 수 있다. 필요에 따라 추가의 약리 활성 물질을 함유하는 이렇게 하여 얻어진 제약 조성물은 그 자체로 공지된 방식으로, 통상의 혼합, 과립화, 당 코팅, 용해 또는 동결 건조법에 의해 제조되며, 활성 성분 약 100%에 대해 약 0.1 내지 100%, 바람직하게는 약 1 내지 약 50%의동결건조물(lyophilisate)를 함유할 수 있다.
본 발명은 또한 바람직하게는 제약 조성물 형태로의 일반식 (I)의 화합물의 사용에 관한 것이다. 투여량은 각종 요인, 예를 들어 투여 방식, 종, 연령 및(또는) 개인 상태에 따라 다를 수 있다. 경구 투여의 경우, 1일 투여량은 약 0.25 내지 약 10 mg/kg 범위이며, 체중 약 70 kg의 온혈 동물의 경우에는 바람직하게는 약 20 mg 내지 약 500 mg이다.
본 발명은 하기 실시예에 의해 예시하며, 여기서 온도는 ℃ 단위이고 압력은 밀리바아(mbar) 단위이다. FD-MS는 자장 흡수 질량 분광분석치이다.
실시예 1
(2R,4S)-N-[1-(3,5-비스트리플루오로메틸벤조일)-2-(4-클로로벤질)피페리딘-4-일]-4-옥소-4H-1-벤조피란-2-카르복스아미드
트리에틸아민 3.77 ㎖와 4-옥소-4H-1-벤조피란-2-카르복실산 클로라이드(상응하는 카르복실산 (시그마(Sigma)사)으로부터 티오닐 클로라이드와의 반응에 의해 얻음) 2.35 g을 메틸렌 클로라이드 200 ㎖ 중 (2R,4S)-4-아미노-1-(3,5-비스트리플루오로메틸벤조일)-2-(4-클로로벤질)피페리딘 4.36 g의 용액에 첨가하고, 혼합물을 20℃에서 4시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 1N 수성 염산으로 세척한 다음 염수와 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 증발 농축시켰다. 수득된 발포물질을 3급-부틸메틸 에테르/헥산/메틸렌 클로라이드로부터 결정화하여, 융점 211-212℃인 무색 결정형의 표제 화합물을 얻었다.
[α]D 20= 3.7±2.6 (c=0.382, 메탄올).
출발 화합물은 다음과 같이 제조할 수 있다.
a) N-[1-(4-(클로로벤질)부트-3-에닐]-N-에톡시메틸카르밤산 메틸 에스테르
무수 테트라히드로푸란(THF) 중 수소화나트륨 (광유 중 80%, 333 밀리몰)10.0 g의 현탁액을 아르곤 하에 환류시켰다. 무수 THF 50 ㎖ 중 [1-(4-클로로벤질)부트-3-에닐]카르밤산 메틸 에스테르 [McCarty FJ 등, J. Med. Chem, 1968, 11(3), 534] 60.5 g (238 밀리몰)의 용액을 1시간에 걸쳐 적가하였다. 이어서, 기체 방출이 가라앉을때 까지 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 클로로메틸 에틸 에테르를 반응 온도가 5℃ 이상 상승하지 않도록 적가하였다. 이어서, 혼합물을 25℃로 서서히 가열하고 12시간 동안 교반시켰다. 추가량의 물을 첨가하기전에 물 1 ㎖를 사용하여 과량의 수소화나트륨을 조심스럽게 소실시켰다. 상을 분리시키고, 수성상을 3급-부틸메틸 에테르로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발 농축시켰다. 조 생성물을 0.1 밀리바에서 증류시키면 비점이 120 내지 125℃이었다.
DC: 에틸 아세테이트/헥산 (1:6) Rf=0.34, FD-MS: M+=311(313)
b) (2R*,4S*)-4-아세틸아미노-2-(4-클로로벤질)피페리딘-1-카르복실산 메틸 에스테르
클로로술폰산 20.6 g (308 밀리몰)을 -40℃의 아세토니트릴 500 ㎖에 첨가하였다. 이 혼합물에 아세토니트릴 50 ㎖ 중 N-[1-(4-클로로벤질)부트-3-에닐]-N-에톡시메틸카르밤산 메틸 에스테르 48.0 g (154 밀리몰)의 용액을, 반응 온도가 -10℃ 이상 상승하지 않도록 적가하였다. 이어서 혼합물을 -15℃에서 20분간 교반시킨후, 2N 수산화나트륨 용액 370 ㎖과 탄산수소나트륨 10% 수용액 100 ㎖를 첨가하였다. 상을 분리시키고, 수성상을 톨루엔으로 2회 추출하였다. 합한 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 조 생성물을 톨루엔으로부터 결정화하여, 융점 169-170℃인 백색 결정형의 표제 화합물을 얻었다.
DC: 메틸렌 클로라이드/메탄올/농축 암모니아(90:9:1) Rf=0.42, FD-MS: M+=325.
c) (2R*,4S*)-N-[2-(4-클로로벤질)피페리딘-4-일]아세트아미드
아세트산 중 33% 브롬화수소 51.8 ㎖를 (2R*,4S*)-4-아세틸아미노-2-(4-클로로벤질)피페리딘-1-카르복실산 메틸 에스테르 (30.0 g, 92.3 밀리몰)에 첨가하였다. 16시간 후, 물 200 ㎖를 혼합물에 첨가한 다음 톨루엔으로 2회 세척하였다. 수성상을 염기성화시키고 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기상을 칼륨 상에서 건조시키고 회전 증발기 상에서 증발 농축시켰다. 표제 화합물을 에탄올/에틸 아세테이트로부터 염산염으로서 결정화하였다. 융점: 288-289℃.
DC: 메틸렌 클로라이드/메탄올/농축 암모니아(90:9:1) Rf=0.17, FD-MS:(M+1)+=267.
d) (2'S,2R,4S)아세트산-2-[4-아세틸아미노-2-(4-클로로벤질)피페리딘-1-일]-2-옥소-1-페닐 에틸 에스테르
라세미형 N-[2-(4-클로로벤질)피페리딘-4-일]아세트아미드 염산염 (20.5 g, 67.6 밀리몰)을 0℃에서 격렬하게 진탕하면서 2N 수산화나트륨 용액 34 ㎖, 탄산수소나트륨 10% 수용액 150 ㎖ 및 메틸렌 클로라이드 50 ㎖에 첨가하였다. S(+)-O-아세틸만델산 클로라이드 [Pracejus G, Ann., 1959, 622, 10] (14.9 g, 70 밀리몰)를 1시간에 걸쳐 적가하였다. 이어서, 혼합물을 4℃에서 1시간 동안 교반하였다. 상을 분리시키고, 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고 회전 증발기 상에서 증발 농축시켰다. 메틸렌 클로라이드/3급-부틸메틸 에테르로부터 2회 결정화시킨 후, 표제 화합물을 순수 디아스테레오머로서 단리시켰다. 융점: 209-211℃.
DC: 메틸렌 클로라이드/이소프로판올(9:1) Rf=0.65, FD-MS: M+=443.
[α]D= +77.5˚(c=1, 메틸렌 클로라이드).
모액은 주로 비결정형 디아스테레오머 (2'S,2S,4S)-N-[2-(4-클로로벤질)-1-(아세톡시페닐아세틸)피페리딘-4-일]아세트아미드를 함유하였다.
DC: 메틸렌 클로라이드/이소프로판올(9:1) Rf=0.70.
e) (2R,4S)-4-아미노-1-(3,5-비스트리플루오로메틸벤조일)-2-(4-클로로벤질)피페리딘
(2'S,2R,4S)아세트산-2-[4-아세틸아미노-2-(4-클로로벤질)피페리딘-1-일]-2-옥소-1-페닐 에틸 에스테르 (37.4 g, 84.5 밀리몰)를 6N 염산 370 ㎖ 중에서 2일 동안 환류시켰다. 냉각시킨 후, 혼합물을 고체 수산화나트륨으로 염기성화시키고메틸렌 클로라이드로 추출시켰다. 합한 유기상을 탄산칼륨 상에서 건조시키고 회전 증발기 상에서 증발 농축시켰다. 거의 순수한 (2R,4S)-2-(4-클로로벤질)피페리딘-4-아민 (19.0 g, 84.5 밀리몰, 100%)으로 이루어진 잔류물을 벤즈알데히드 8.5 ㎖(84.5 밀리몰)에 용해시키고 회전 증발기 상에서 톨루엔 150 ㎖을 사용하여 2회 증발시켰다. 오일상 잔류물을 메틸렌 클로라이드 180 ㎖과 트리에틸아민 15.3 ㎖ (110 밀리몰)에 용해시키고 10℃로 냉각시켰다. 비스트리플루오로메틸벤조일 클로라이드(25.7 g, 92.9 밀리몰)를 15분 동안 적가한 다음, 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 1N 염산 250 ㎖를 반응 혼합물에 첨가하고 회전 증발기 상에서 감압 하에 메틸렌 클로라이드를 제거하였다. 2개의 균질 상이 얻어질 때까지 헥산 및 에탄올을 첨가하였다. 유기상을 제거하고, 혼합물을 벤즈알데히드가 완전히 제거될 때까지 헥산으로 세척하였다. 혼합물을 고체 수산화나트륨으로 염기성화시키고 수산화나트륨으로 반복 추출시켰다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고 회전 증발기상에서 농축시켰다. 3급-부틸메틸 에테르/헥산으로부터 결정화시켜 융점 79-81℃인 백색 결정형의 표제 화합물을 얻었다.
DC: 메틸렌 클로라이드/메탄올/농축 암모니아(90:9:1) Rf=0.21, FD-MS: (M+1)+=465.
[α]D= -12.7˚(c=1, 메틸렌 클로라이드)
또한 하기 화합물들을 실시예 1에 기재한 일반 절차에 따라 제조하였다. 상응하는 출발 물질인 (2R,4S)-4-아미노-1-(3,5-비스트리플루오로메틸벤조일)-2-벤질피페리딘의 제법은 유럽 특허 공개 제532,456호의 실시예 38f에 기재되어 있다.
실시예 1/1
(2R,4S)-N-[1-(3,5-비스트리플루오로메틸벤조일)-2-벤질피페리딘-4-일]-4-옥소-4H-1-벤조피란-2-카르복스아미드
융점: 107-108℃, [α]D 20= 18.3±2.6 (c=0.388, 메탄올).
실시예 1/2(2R,4S)-N-[1-(3,5-비스트리플루오로메틸벤조일)-2-벤질피페리딘-4-일]-7-클로로-4-옥소-4H-1-벤조피란-2-카르복스아미드
융점: 224-226℃, [α]D 20= 21.5±2.5 (c=0.40, 메탄올).
실시예 1/3
(2R,4S)-N-[1-(3,5-비스트리플루오로메틸벤조일)-2-벤질피페리딘-4-일]-7-메톡시-4-옥소-4H-1-벤조피란-2-카르복스아미드
융점: 190-192℃, [α]D 20= 25.7±2.3 (c=0.44, 메탄올).
실시예 1/4
(2R,4S)-N-[1-(3,5-비스트리플루오로메틸벤조일)-2-벤질피페리딘-4-일]-7-메틸티오-4-옥소-4H-1-벤조피란-2-카르복스아미드.
실시예 1/5
(2R,4S)-N-[1-(3,5-비스트리플루오로메틸벤조일)-2-벤질퍼페리딘-4-일]-6-메톡시-4-옥소-4H-1-벤조피란-2-카르복스아미드,
실시예 1/6
(2R,4S)-N-[1-(3,5-비스트리플루오로메틸벤조일)-2-벤질피페리딘-4-일]-6-클로로-4-옥소-4H-1-벤조피란-2-카르복스아미드.
실시예 1/7
(2R,4S)-N-[1-(3,5-비스트리플루오로메틸벤조일)-2-벤질피페리딘-4-일]-6-브로모-4-옥소-4H-1-벤조피란-2-카르복스아미드.
실시예 1/8
(2R,4S)-N-[1-(3,5-비스트리플루오로메틸벤조일)-2-벤질피페리딘-4-일]-6-플루오로-4-옥소-4H-1-벤조피란-2-카르복스아미드.
실시예 1/9
(2R,4S)-N-[1-(3,5-비스트리플루오로메틸벤조일)-2-벤질피페리딘-4-일]-6-메틸-4-옥소-4H-1-벤조피란-2-카르복스아미드.
실시예 1/10
(2R,4S)-N-[1-(3,5-비스트리플루오로메틸벤조일)-2-벤질피페리딘-4-일]-6-시아노-4-옥소-4H-1-벤조피란-2-카르복스아미드.
실시예 1/11
(2R,4S)-N-[1-(3,5-비스트리플루오로메틸벤조일)-2-벤질피페리딘-4-일]-6-니트로-4-옥소-4H-1-벤조피란-2-카르복스아미드.
실시예 12
(2R,4S)-N-[1-(3,5-비스트리플루오로메틸벤조일)-2-벤질피페리딘-4-일]-7-플루오로-4-옥소-4H-1-벤조피란-2-카르복스아미드.
실시예 1/13
(2R,4S)-N-[1-(3,5-비스트리플루오로메틸벤조일)-2-벤질피페리딘-4-일]-7-브로모-4-옥소-4H-1-벤조피란-2-카르복스아미드.
실시예 1/14
(2R,4S)-N-[1-(3,5-비스트리플루오로메틸벤조일)-2-벤질피페리딘-4-일]-7-메틸-4-옥소-4H-1-벤조피란-2-카르복스아미드.
실시예 1/15
(2R,4S)-N-[1-(3,5-비스트리플루오로메틸벤조일)-2-벤질피페리딘-4-일]-7-니트로-4-옥소-4H-1-벤조피란-2-카르복스아미드.
실시예 1/16
(2R,4S)-N-[1-(3,5-비스트리플루오로메틸벤조일)-2-벤질피페리딘-4-일]-6,7-디메톡시-4-옥소-4H-1-벤조피 란-2-카르복스아미드.
실시예 2
(2R,4S)-N-[1-(3,5-비스트리플루오로메틸벤조일)-2-벤질피페리딘-4-일]-7-히드록시-4-옥소-4H-1-벤조피란-2-카르복스아미드
메틸렌 클로라이드 3.1 ㎖ 중 (2R,4S)-4-아미노-1-(3,5-비스트리플루오로메틸벤조일)-2-벤질피페리딘 0.127 g의 용액을 메틸렌 클로라이드/디메틸포름아미드(1:1) 2 ㎖ 중 4-디메틸아미노피리딘 0.038 g, N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸-카르보디이미드 염산염 0.059 g 및 7-히드록시-4-옥소-4H-1-벤조피란-2-카르복실산 0.064 g 중에 용해시키고 20℃에서 24시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 증발 농축시키고, 잔류물을 메틸렌 클로라이드 및 메틸렌 클로라이드/메탄올(19:1)로 실리카겔 상에서 크로마토그라피시켜 융점 224-225℃인 연황색 분말형의 표제 화합물을 얻었다.
[α]D 20= 23.3±3.5 (c=0.288, 메탄올).
하기 화합물을 또한 실시예 2에 기재한 일반 절차에 따라 제조할 수 있다.
실시예 2/1
(2R,4S)-N-[1-(3,5-비스트리플루오로메틸벤조일)-2-벤질피페리딘-4-일]-6-브로모-7-히드록시-4-옥소-4H-1-벤조피란-2-카르복스아미드, 융점: 173-174℃.
실시예 3
하기 화합물을 또한 (2R,4S)-4-아미노-1-(3,5-비스트리플루오로메틸벤조일)-2-(4-클로로벤질)피페리딘 (실시예 1e)을 출발 물질로 사용하여 실시예 1에 기재한 일반 절차에 따라 제조하였다.
실시예 3/1
(2R,4S)-N-[1-(3,5-비스트리플루오로메틸벤조일)-2-(4-클로로벤질)피페리딘-4-일]-7-클로로-4-옥소-4H-1-벤조피란-2-카르복스아미드
융점: 218-220℃, [α]D 20= 31.5±2.0 (c=0.50, 메탄올).
실시예 3/2
(2R,4S)-N-[1-(3,5-비스트리플루오로메틸벤조일)-2-(4-클로로벤질)피페리딘-4-일]-7-메톡시-4-옥소-4H-1-벤조피란-2-카르복스아미드
융점: 198-200℃, [α]D 20= 29.7±2.2 (c=0.45, 메탄올).
실시예 3/3
(2R,4S)-N-[1-(3,5-비스트리플루오로메틸벤조일)-2-(4-플로로벤질)피페리딘-4-일]-7-메틸티오-4-옥소-4H-1-벤조피란-2-카르복스아미드
융점: 137-140℃, [α]D 20= 20.8±2.8 (c=0.355, 메탄올).
실시예 3/4
(2R,4S)-N-[1-(3,5-비스트리플루오로메틸벤조일)-2-(4-클로로벤질)피페리딘-4-일]-6-메톡시-4-옥소-4H-1-벤조피란-2-카르복스아미드.
실시예 3/5
(2R,4S)-N-[1-(3,5-비스트리플루오로메틸벤조일)-2-(4-클로로벤질)피페리딘-4-일]-6-클로로-4-옥소-4H-1-벤조피란-2-카르복스아미드.
실시예 3/6
(2R,4S)-N-[1-(3,5-비스트리플루오로메틸벤조일)-2-(4-클로로벤질)피페리딘-4-일]-6-브로모-4-옥소-4H-1-벤조피란-2-카르복스아미드.
실시예 3/7
(2R,4S)-N-[1-(3,5-비스트리플루오로메틸벤조일)-2-(4-클로로벤질)피페리딘-4-일]-6-플루오로-4-옥소-4H-1-벤조피란-2-카르복스아미드
융점: 215-218℃; Rf(에틸 아세테이트/헥산 4:1)=0.58.
출발 물질로서 필요한 산 클로라이드 6-플루오로-4-옥소-4H-1-벤조피란-2-카르복실산 클로라이드는 특히 문헌[Chemical Abstracts: 96:52132w 또는 88:106066w]에 기재되어 있고 CAS Reg. No. 65843-87-0이다.
실시예 3/8
(2R,4S)-N-[1-(3,5-비스트리플루오로메틸벤조일)-2-(4-클로로벤질)피페리딘-4-일]-6-메틸-4-옥소-4H-1-벤조피란-2-카르복스아미드
융점: 240-241℃; Rf(에틸 아세테이트/헥산 4:1)=0.65.
실시예 3/9
(2R,4S)-N-[1-(3,5-비스트리플루오로메틸벤조일)-2-(4-클로로벤질)피페리딘-4-일]-6-시아노-4-옥소-4H-1-벤조피란-2-카르복스아미드.
실시예 3/10
(2R,4S)-N-[1-(3,5-비스트리플루오로메틸벤조일)-2-(4-클로로벤질)피페리딘-4-일]-6-니트로-4-옥소-4H-1-벤조피란-2-카르복스아미드.
실시예 3/11
(2R,4S)-N-[1-(3,5-비스트리플루오로메틸벤조일)-2-(4-플로로벤질)피페리딘-4-일]-7-플루오로-4-옥소-4H-1-벤조피란-2-카르복스아미드.
실시예 3/12
(2R,4S)-N-[1-(3,5-비스트리플루오로메틸벤조일)-2-(4-클로로벤질)피페리딘-4-일]-7-브로모-4-옥소-4H-1-벤조피란-2-카르복스아미드.
실시예 3/13
(2R,4S)-N-[1-(3,5-비스트리플루오로메틸벤조일)-2-(4-클로로벤질)피페리딘-4-일]-7-메틸-4-옥소-4H-1-벤조피란-2-카르복스아미드.
실시예 3/14
(2R,4S)-N-[1-(3,5-비스트리플루오로메틸벤조일)-2-(4-클로로벤질)피페리딘-4-일]-7-니트로-4-옥소-4H-1-벤조피란-2-카르복스아미드.
실시예 3/15
(2R,4S)-N-[1-(3,5-비스트리플루오로메틸벤조일)-2-(4-클로로벤질)피페리딘-4-일]-6,7-디메톡시-4-옥소-4H-1-벤조피란-2-카르복스아미드.
실시예 4
각각 활성 성분 50 mg을 함유하는 정제를 다음과 같이 제조할 수 있다.
조성 (10,000개 정제 분량)
활성 성분 500.0 g
락토오스 500.0 g
감자 전분 352.0 g
젤라틴 8.0 g
활석 60.0 g
스테아르산마그네슘 10.0 g
이산화실리슘 (고분산형) 20.0 g
에탄올 충분량
활성 성분을 락토오스와 감자 전분 292 g과 혼합시키고, 혼합물을 에탄올성 젤라틴 용액으로 습윤화시키고 체질하여 과립화시켰다. 건조시킨 후, 나머지 감자전분과 스테아르산 마그네슘, 활석 및 이산화실리슘을 혼합하고, 혼합물을 각각 중량 145.0 mg이고 활성 성분 함량 50.5 mg인 정제로 타정하였다. 필요에 따라, 투여량을 보다 세밀하게 조정하기 위해 정제에 분할금을 그어 넣을 수 있다.
실시예 5
각각 활성 성분 100 mg을 함유하는 제피정을 다음과 같이 제조할 수 있다.
조성 (1,000개 제피정 분량)
활성 성분 100.0 g
락토오스 100.0 g
감자 전분 70.0 g
활석 8.5 g
스테아르산칼슘 1.5 g
히드록시프로필메틸셀룰로오스 2.36 g
쉘락 0.64 g
물 충분량
메틸렌 클로라이드 충분량
활성 성분, 락토오스 및 감자 전분 40 g을 혼합하고, 감자 전분 15 g과 물로 제조한(가열하면서) 페이스트를 사용하여 습윤화시키고 과립화시켰다. 과립을 건조시키고 나머지 감자 전분, 활석 및 스테아르산칼슘을 첨가하고 혼합하여 과립으로 만들었다. 혼합물을 정제 (중량: 280 mg)으로 압축한 다음 메틸렌 클로라이드 중 히드록시프로필메틸셀룰로오스와 쉘락의 용액으로 피복시켰다. 제피정의 최종 중량은 283 mg이었다.
실시예 6
각각 활성 성분 100 mg을 함유하는 젤라틴 건식 충전 캡슐제를 예를 들어 다음과 같이 제조할 수 있다.
조성 (1,000개 캡슐제 분량)
활성 성분 100.0 g
락토오스 250.0 g
미세결정질 셀룰로오스 30.0 g
나트륨 라우릴술페이트 2.0 g
스테아르산마그네슘 8.0 g
나트륨 라우릴술페이트를 동결건조시킨 활성 성분에 메쉬 크기 0.2 mm의 체로 체질하여 첨가하였다. 두 성분들을 철저히 혼합시켰다. 이어서 락토오스를 먼저 메쉬 크기 0.6 mm의 체로 체질하여 첨가한 다음, 미세결정질 셀룰로오스를 메쉬 크기 0.9 mm의 체로 체질하여 첨가시켰다. 혼합물을 다시 10분 동안 철저히 혼합시켰다. 마지막으로 스테아르산마그네슘을 메쉬 크기 0.8 mm의 체로 체질하여 첨가시켰다. 3분 동안 더 혼합시킨 후, 이렇게 하여 얻은 제형의 각 390 mg을 크기 0의 젤라틴 건식 충전 캡슐에 충전시켰다.
실시예 7
활성 성분 0.1 중량%를 함유하는 추진제 함유 흡입용 현탁액:
통상의 균질화기 중 하나를 사용하여, 습기를 제거하면서 트리클로로트리플루오로에탄 중 소르비탄트리올레에이트를 첨가하여 활성 성분을 현탁화시킨 다음, 이 현탁액을 투여 밸브가 장착된 에어로졸 용기에 충전시켰다. 용기를 밀폐시키고 가압 하에 추진제 B를 충전시켰다.
Claims (12)
- 하기 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 염.상기 식에서, 고리 A는 비치환되거나 또는 C1-C7알킬, C1-C7알콕시, 할로겐, 니트로 또는 트리플루오로메틸에 의해 일치환되며;고리 B는 비치환되거나 또는 C1-C7알킬, 히드록시, C1-C7알콕시, C1-C7알킬티오, 할로겐, 니트로, 시아노 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군 중에서 선택된 1 내지 4개의 치환체에 의해 치환된다.
- 제1항에 있어서, 상기 고리 A가 비치환되거나 또는 할로겐에 의해 일치환되고, 상기 고리 B가 비치환되거나 또는 C1-C7알킬, 히드록시, C1-C7알콕시, C1-C7알킬티오, 할로겐, 니트로 및 시아노로 이루어진 군 중에서 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 치환된 일반식 (I)의 화합물 또는 제약학상 허용되는 그의 염.
- 제1항에 있어서, 상기 고리 A가 비치환되거나 또는 클로로에 의해 일치환되고, 상기 고리 B가 비치환되거나 또는 히드록시, C1-C7알콕시, 클로로 및 브로모로 이루어진 군 중에서 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 치환된 일반식 (I)의 화합물 또는 제약학상 허용되는 그의 염.
- 제1항에 있어서, 상기 고리 A가 비치환되거나 또는 클로로에 의해 일치환되고, 상기 고리 B가 비치환되거나 또는 클로로 또는 플루오로에 의해 일치환된 일반식 (I)의 화합물 또는 제약학상 허용되는 그의 염.
- 제1항에 있어서, 상기 일반식 (I)의 화합물이 하기 일반식 (Ia)로 표시되는 디아스테레오이소머 형태인 것인 화합물.
- 제1항에 있어서, (2R,4S)-N-[1-(3,5-비스트리플루오로메틸벤조일)-2-(4-클로로벤질)피페리딘-4-일]-4-옥소-4H-1-벤조피란-2-카르복스아미드 화합물 또는 제약학상 허용되는 그의 염.
- 제1항에 있어서, (2R,4S)-N-[1-(3,5-비스트리플루오로메틸벤조일)-2-벤질피페리딘-4-일]-4-옥소-4H-1-벤조피란-2-카르복스아미드 화합물 또는 제약학상 허용되는 그의 염.
- 제1항에 있어서, (2R,4S)-N-[1-(3,5-비스트리플루오로메틸벤조일)-2-(4-클로로벤질)피페리딘-4-일]-6-플루오로-4-옥소-4H-1-벤조피란-2-카르복스아미드 화합물 또는 제약학상 허용되는 그의 염.
- 제1항에 따른 화합물 치료 유효량과 1종 이상의 제약학상 허용되는 담체를 포함하는, 기관지 천식, 알레르기성 천식, 비알레르기성 천식, 알레르기성 과민감성 질환, 알레르기성 과분비성 질환, 만성 기관지염, 낭포성 섬유증, 폐 고혈압, 맥관형성, 전이, 크론(Crohn)병, 히르스프롱(Hirsprung)병, 궤양성 대장염, 설사, 우울증, 불안증, 편두통, 졸증, 구토, 두개 혈관 질환, 신경통 또는 염증성 통증의 예방, 치료 또는 진단용 제약 조성물.
- 하기 일반식 (IIa)의 화합물을 하기 일반식 (IIb)의 화합물 또는 그의 염과반응시키는 공정을 포함하는, 제1항에 따른 일반식 (I)의 화합물의 제조 방법.상기 각 식에서,고리 A 및 고리 B는 각각 제1항에서 일반식 (I)에 대해 정의한 바와 같고,Q1은 에테르화될 수 있는 히드록시 또는 반응성 에스테르화 히드록시 또는
- 하기 일반식 (IIIa)의 화합물을 하기 일반식 (IIIb)의 화합물 또는 그의 염과 반응시키는 공정을 포함하는, 제1항에 따른 일반식 (I)의 화합물의 제조 방법.상기 각 식에서,고리 A 및 고리 B는 각각 제1항에서 일반식 (I)에 대해 정의한 바와 같고,Q1은 에테르화될 수 있는 히드록시 또는 반응성 에스테르화 히드록시 또는
- 제10항 또는 제11항에 있어서,i) 일반식 (I)의 한 화합물을 일반식 (I)의 다른 화합물로 전환시키는 단계;ⅱ) 얻어진 염을 유리 화합물 또는 다른 염으로 전환시키는 단계;ⅲ) 염 형성 특성을 갖는 얻어진 일반식 (I)의 유리 화합물을 염으로 전환시키는 단계; 및iv) 얻어진 스테레오이소머들 또는 디아스테레오이소머들의 혼합물을 개별 스테레오이소머 또는 디아스테레오이소머로 분리시키는 공정으로 이루어진 군 중에서 선택된 하나 이상의 단계를 더 포함하는 방법.
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