JPH0525107A - 光学活性α−ヒドロキシ−βーアミノ酸エステルのラセミ化法 - Google Patents
光学活性α−ヒドロキシ−βーアミノ酸エステルのラセミ化法Info
- Publication number
- JPH0525107A JPH0525107A JP3203605A JP20360591A JPH0525107A JP H0525107 A JPH0525107 A JP H0525107A JP 3203605 A JP3203605 A JP 3203605A JP 20360591 A JP20360591 A JP 20360591A JP H0525107 A JPH0525107 A JP H0525107A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- optically active
- amino acid
- hydroxy
- alpha
- acid ester
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【目的】光学活性３−アミノ−２−ヒドロキシ酪酸エス
テル類を用い、２位及び３位をラセミ化し、生成物とし
て生理活性物質ベスタチン、レニンインヒビタ−の中間
体であるスレオ選択性の化合物を得る。 【構成】式（１）に示される化合物の２位のヒドロキシ
基を酸化し、α−ケトエステルとした後、３位のラセミ
化を行ない、ついでα位のカルボニルを還元することに
よりラセミ体を得る。 （式中Ｒ１はＣ１〜Ｃ８の炭化水素基、Ｒ２及びＲ３は
保護基、Ｒ４はエステル残基を示す。＊はＲまたはＳを
示す。）
テル類を用い、２位及び３位をラセミ化し、生成物とし
て生理活性物質ベスタチン、レニンインヒビタ−の中間
体であるスレオ選択性の化合物を得る。 【構成】式（１）に示される化合物の２位のヒドロキシ
基を酸化し、α−ケトエステルとした後、３位のラセミ
化を行ない、ついでα位のカルボニルを還元することに
よりラセミ体を得る。 （式中Ｒ１はＣ１〜Ｃ８の炭化水素基、Ｒ２及びＲ３は
保護基、Ｒ４はエステル残基を示す。＊はＲまたはＳを
示す。）
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明における光学活性α−ヒド
ロキシ−β−アミノ酸エステル（例えば３−アミノ−２
−ヒドロキシ酪酸エステル類）は、医薬品の原料として
用いられ、例えば制癌剤であるベスタチン中間体、降圧
剤レニンインヒビタ−中間体として利用されている。さ
らにベスタチン、レニンインヒビタ−共に相対配置がス
レオの光学活性体が利用されている。
ロキシ−β−アミノ酸エステル（例えば３−アミノ−２
−ヒドロキシ酪酸エステル類）は、医薬品の原料として
用いられ、例えば制癌剤であるベスタチン中間体、降圧
剤レニンインヒビタ−中間体として利用されている。さ
らにベスタチン、レニンインヒビタ−共に相対配置がス
レオの光学活性体が利用されている。
【０００２】
【従来の技術】α−ヒドロキシ−β−アミノ酸もしくは
そのエステルの製法としては、特公昭５７−５８３３
８、特開昭６２−２３４０７１、特公昭６２−５８３４
６などが知られている。しかし、光学活性α−ヒドロキ
シ−β−アミノ酸もしくはそのエステルのα、β位のラ
セミ化方法については、知られておらず、光学分割によ
り分けられた不要な対掌体については、これまで利用さ
れていなかった。
そのエステルの製法としては、特公昭５７−５８３３
８、特開昭６２−２３４０７１、特公昭６２−５８３４
６などが知られている。しかし、光学活性α−ヒドロキ
シ−β−アミノ酸もしくはそのエステルのα、β位のラ
セミ化方法については、知られておらず、光学分割によ
り分けられた不要な対掌体については、これまで利用さ
れていなかった。
【０００３】
【０００４】この不要な対掌体について、α、β位のラ
セミ化を行ない、スレオ選択的化合物を得る方法が必要
とされていた。しかし、α−ヒドロキシ−β−アミノ酸
類は、α−アミノ酸類と異なり、不斉中心であるα位、
β位ともに酸、アルカリに対して安定で、極めてエピメ
リ化しにくいため、新しいラセミ化法の開発が課題とな
っている。この課題について検討を行なったところ良好
な結果が得られたので以下に示す。
セミ化を行ない、スレオ選択的化合物を得る方法が必要
とされていた。しかし、α−ヒドロキシ−β−アミノ酸
類は、α−アミノ酸類と異なり、不斉中心であるα位、
β位ともに酸、アルカリに対して安定で、極めてエピメ
リ化しにくいため、新しいラセミ化法の開発が課題とな
っている。この課題について検討を行なったところ良好
な結果が得られたので以下に示す。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、前記した
ような課題を解決すべく、鋭意研究を重ねた結果、本発
明に至った。即ち本発明はアミノ基の保護された光学活
性α−ヒドロキシ−β−アミノ酸エステルを（１）酸化
し、対応する光学活性α−オキソ−β−アミノ酸エステ
ルとし、次いで（２）ラセミ化した後、（３）α−オキ
ソ基を還元し、α−ヒドロキシ基に戻すことを特徴とす
る光学活性α−ヒドロキシ−β−アミノ酸エステルのラ
セミ化法に関するものである。
ような課題を解決すべく、鋭意研究を重ねた結果、本発
明に至った。即ち本発明はアミノ基の保護された光学活
性α−ヒドロキシ−β−アミノ酸エステルを（１）酸化
し、対応する光学活性α−オキソ−β−アミノ酸エステ
ルとし、次いで（２）ラセミ化した後、（３）α−オキ
ソ基を還元し、α−ヒドロキシ基に戻すことを特徴とす
る光学活性α−ヒドロキシ−β−アミノ酸エステルのラ
セミ化法に関するものである。
【０００６】本発明で原料として使用するアミノ基の保
護された光学活性α−ヒドロキシ−β−アミノ酸エステ
ルは前記特公昭６２−５８３４６等に開示されており、
公知であり、常法によって得ることが出来る。即ち、光
学活性α−ヒドロキシ−β−アミノ酸を、そのアミノ基
を保護したのち、エステル化するか逆にエステル化後ア
ミノ基を保護することによって得ることができる。
護された光学活性α−ヒドロキシ−β−アミノ酸エステ
ルは前記特公昭６２−５８３４６等に開示されており、
公知であり、常法によって得ることが出来る。即ち、光
学活性α−ヒドロキシ−β−アミノ酸を、そのアミノ基
を保護したのち、エステル化するか逆にエステル化後ア
ミノ基を保護することによって得ることができる。
【０００７】より具体的には例えば式（１）のＲ1 がフ
ェニル基化合物は、例えば特公昭５７−５８３３８号記
載の光学活性３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニ
ル酪酸をアミノ基のＢｏｃ化あるいはジベンジル化、お
よびカルボン酸部分のエステル化によって得ることがで
き、Ｒ1 がシクロヘキシルの化合物は、光学活性３−ア
ミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸を接触水素添
加した後に同様の修飾を行なうことによって得ることが
できる。
ェニル基化合物は、例えば特公昭５７−５８３３８号記
載の光学活性３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニ
ル酪酸をアミノ基のＢｏｃ化あるいはジベンジル化、お
よびカルボン酸部分のエステル化によって得ることがで
き、Ｒ1 がシクロヘキシルの化合物は、光学活性３−ア
ミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸を接触水素添
加した後に同様の修飾を行なうことによって得ることが
できる。
【０００８】本発明のラセミ化法は光学活性α−ヒドロ
キシ−β−アミノ酸エステルならば特に制限がなく広く
適用することができる。その代表的なものをあげれば、
例えば 式（１）
キシ−β−アミノ酸エステルならば特に制限がなく広く
適用することができる。その代表的なものをあげれば、
例えば 式（１）
【０００９】
【化１】
（式中Ｒ1 はＣ1 〜Ｃ8 の炭化水素基、Ｒ2 及びＲ3 は
保護基、Ｒ4 はエステル残基を示す。＊はＲまたはＳを
示す。）で示される３−アミノ−２−ヒドロキシ酪酸エ
ステルなどがあげられる。
保護基、Ｒ4 はエステル残基を示す。＊はＲまたはＳを
示す。）で示される３−アミノ−２−ヒドロキシ酪酸エ
ステルなどがあげられる。
【００１０】Ｒ1 のＣ1 〜Ｃ8 の炭化水素基としては特
に制限はないが、飽和又は不飽和脂肪族炭化水素基、ア
ラルキル基、アリ−ル基等があげられ、これらは反応に
支障のないかぎり置換基を有していてもよい。現在最も
中間体などに有用なものはＲ1 がフェニルもしくはシク
ロヘキシル基の場合の化合物である。
に制限はないが、飽和又は不飽和脂肪族炭化水素基、ア
ラルキル基、アリ−ル基等があげられ、これらは反応に
支障のないかぎり置換基を有していてもよい。現在最も
中間体などに有用なものはＲ1 がフェニルもしくはシク
ロヘキシル基の場合の化合物である。
【００１１】Ｒ2 及びＲ3 のアミノ基の保護としては特
に制限はなく、アラルキル型保護基、ウレタン型保護基
等通常アミノ酸のアミノ基に使用される保護基がいずれ
も使用できるが、ラセミ化したα−ヒドロキシ−β−ア
ミノ酸エステルとしてスレオ体を選択的に得るには、Ｒ
2 及びＲ3 の両方がベンジルであるが、Ｒ2 又はＲ3 の
いずれか一方がtert−ブトキシカルボニル（Boc とい
う）他方が水素であることが好ましい。
に制限はなく、アラルキル型保護基、ウレタン型保護基
等通常アミノ酸のアミノ基に使用される保護基がいずれ
も使用できるが、ラセミ化したα−ヒドロキシ−β−ア
ミノ酸エステルとしてスレオ体を選択的に得るには、Ｒ
2 及びＲ3 の両方がベンジルであるが、Ｒ2 又はＲ3 の
いずれか一方がtert−ブトキシカルボニル（Boc とい
う）他方が水素であることが好ましい。
【００１２】Ｒ4 のエステル残基としては例えばＣ1 〜
Ｃ6 の炭化水素基があげられ、Ｃ1 〜Ｃ6 の低級アルキ
ル基又はアリル基であり、好ましくはメチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル等の
Ｃ1 〜Ｃ4 のアルキル基、またはベンジル基が好まし
い。
Ｃ6 の炭化水素基があげられ、Ｃ1 〜Ｃ6 の低級アルキ
ル基又はアリル基であり、好ましくはメチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル等の
Ｃ1 〜Ｃ4 のアルキル基、またはベンジル基が好まし
い。
【００１３】本発明における（１）の酸化工程はα位
（２位）ヒドロキシ基のケトンへの酸化であり、一般的
にヒドロキシ基をケトンにする際に使用される酸化反応
を使用することができる。たとえばクロム酸による酸化
法として、ピリジニウムクロロクロメ−トやピリジニウ
ムジクロメ−トなどが、ジメチルスルホキシド（以下、
ＤＭＳＯと略する）による酸化法として、無水酢酸／Ｄ
ＭＳＯ、トリエチルアミン．三酸化イオウピリジン錯体
／ＤＭＳＯ、ジシクロヘキシルカルボジイミド・ピリジ
ニウムトリフルオロアセテ−ト／ＤＭＳＯ、水溶性カル
ボジイミド塩酸塩、ピリジニウムトリフルオロアセテ−
ト／ＤＭＳＯなどが挙げられる。これらの方法の内で、
好ましくは、反応試薬の毒性の低いＤＭＳＯ酸化法を用
いる方が良く、さらに好ましくは、収率が良く、かつ後
処理の簡単な、無水酢酸／ＤＭＳＯで行なう方法がよ
い。
（２位）ヒドロキシ基のケトンへの酸化であり、一般的
にヒドロキシ基をケトンにする際に使用される酸化反応
を使用することができる。たとえばクロム酸による酸化
法として、ピリジニウムクロロクロメ−トやピリジニウ
ムジクロメ−トなどが、ジメチルスルホキシド（以下、
ＤＭＳＯと略する）による酸化法として、無水酢酸／Ｄ
ＭＳＯ、トリエチルアミン．三酸化イオウピリジン錯体
／ＤＭＳＯ、ジシクロヘキシルカルボジイミド・ピリジ
ニウムトリフルオロアセテ−ト／ＤＭＳＯ、水溶性カル
ボジイミド塩酸塩、ピリジニウムトリフルオロアセテ−
ト／ＤＭＳＯなどが挙げられる。これらの方法の内で、
好ましくは、反応試薬の毒性の低いＤＭＳＯ酸化法を用
いる方が良く、さらに好ましくは、収率が良く、かつ後
処理の簡単な、無水酢酸／ＤＭＳＯで行なう方法がよ
い。
【００１４】無水酢酸／ＤＭＳＯで行なう場合、ＤＭＳ
Ｏは溶媒として用い、無水酢酸は、反応基質に対して２
〜１０当量、好ましくは３〜５当量加えて行なう。反応
温度は、通常１５度〜溶媒還流温度であるが、好ましく
は温度調節を必要としない室温で行なうのがよい。
Ｏは溶媒として用い、無水酢酸は、反応基質に対して２
〜１０当量、好ましくは３〜５当量加えて行なう。反応
温度は、通常１５度〜溶媒還流温度であるが、好ましく
は温度調節を必要としない室温で行なうのがよい。
【００１５】反応終了後は、水を加え、抽出、洗浄、乾
燥した後に、濃縮し、必要に応じてシリカゲルカラムク
ロマトグラフィ−などで精製することによって、原料化
合物に対応する光学活性α−オキソ−β−アミノ酸エス
テルが得られる。原料化合物として前記式（１）の化合
物を用いた場合には下記方式（２）
燥した後に、濃縮し、必要に応じてシリカゲルカラムク
ロマトグラフィ−などで精製することによって、原料化
合物に対応する光学活性α−オキソ−β−アミノ酸エス
テルが得られる。原料化合物として前記式（１）の化合
物を用いた場合には下記方式（２）
【００１６】
【化２】
【００１７】（式中Ｒ1 、Ｒ2 , Ｒ3 ，Ｒ4 及び＊は前
記に同じ）の光学活性３−アミノ−２−オキソ酪酸エス
テルが得られる。
記に同じ）の光学活性３−アミノ−２−オキソ酪酸エス
テルが得られる。
【００１８】（２）のラセミ化工程は、溶媒中で酸又は
塩基で処理することにより行うことができる。好ましく
は、比較的ラセミ化速度の速い塩基を用いる方がよい。
用いる塩素としては、アンモニア又は３級アミン類（例
えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン）
等の溶媒に溶け易く、留去しやすいものがよい。添加量
としては、反応基質に対して、１０〜１２０ｍｏｌ％用
い、好ましくは５０〜１００ｍｏｌ％加えるのがよい。
用いる溶媒はプロトン性溶媒であるが、好ましくは炭素
数１〜４のアルコ−ルを用い、より好ましくはラセミ化
速度の速いメタノ−ルを用いるのがよい。反応温度は、
通常１０度から溶媒還流温度であるが、好ましくは温度
調節を必要としない室温がよい。反応終了後、濃縮する
ことによりα−オキソ−β−アミノ酸エステルのラセミ
体を得る。
塩基で処理することにより行うことができる。好ましく
は、比較的ラセミ化速度の速い塩基を用いる方がよい。
用いる塩素としては、アンモニア又は３級アミン類（例
えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン）
等の溶媒に溶け易く、留去しやすいものがよい。添加量
としては、反応基質に対して、１０〜１２０ｍｏｌ％用
い、好ましくは５０〜１００ｍｏｌ％加えるのがよい。
用いる溶媒はプロトン性溶媒であるが、好ましくは炭素
数１〜４のアルコ−ルを用い、より好ましくはラセミ化
速度の速いメタノ−ルを用いるのがよい。反応温度は、
通常１０度から溶媒還流温度であるが、好ましくは温度
調節を必要としない室温がよい。反応終了後、濃縮する
ことによりα−オキソ−β−アミノ酸エステルのラセミ
体を得る。
【００１９】（３）のα−オキソ基を還元してα−ヒド
ロキシ基に戻す工程は水素化ほう素化合物を用いる還元
又は金属触媒を用いた接触水素添加による還元方法が用
いられる。好ましくは、高い立体選択性の得られる水素
化ほう素化合物を用いるのがよい。
ロキシ基に戻す工程は水素化ほう素化合物を用いる還元
又は金属触媒を用いた接触水素添加による還元方法が用
いられる。好ましくは、高い立体選択性の得られる水素
化ほう素化合物を用いるのがよい。
【００２０】反応に用いられる水素化ほう素化合物とし
ては、ほう水素化アルカリ金属例えばＮａＢＨ4 、シア
ノほう水素化アルカリ金属例えばＮａＢＨ3 ＣＮ、ほう
水素化亜鉛Ｚｎ（ＢＨ4 ）2 などがあげられ、使用量と
しては、反応基質１ｍｏｌに対して、０．５〜３ｍｏｌ
程度であるが、通常１ｍｏｌで反応を行なう。溶媒とし
ては、炭素数１〜３のアルコ−ルが用いられるが、Ｚｎ
（ＢＨ4 ）2 の場合には、ジエチルエ−テルが用いられ
る。反応温度は、通常−４０度〜室温で行なわれるが、
好ましくは、比較的温度調整がしやすく、高い立体選択
性も得られる−２５〜−１５度程度がよい。反応終了後
は、常法に従って処理することにより、α−ヒドロキシ
−β−アミノ酸エステルのラセミ化合物を高い選択性で
得ることができる。
ては、ほう水素化アルカリ金属例えばＮａＢＨ4 、シア
ノほう水素化アルカリ金属例えばＮａＢＨ3 ＣＮ、ほう
水素化亜鉛Ｚｎ（ＢＨ4 ）2 などがあげられ、使用量と
しては、反応基質１ｍｏｌに対して、０．５〜３ｍｏｌ
程度であるが、通常１ｍｏｌで反応を行なう。溶媒とし
ては、炭素数１〜３のアルコ−ルが用いられるが、Ｚｎ
（ＢＨ4 ）2 の場合には、ジエチルエ−テルが用いられ
る。反応温度は、通常−４０度〜室温で行なわれるが、
好ましくは、比較的温度調整がしやすく、高い立体選択
性も得られる−２５〜−１５度程度がよい。反応終了後
は、常法に従って処理することにより、α−ヒドロキシ
−β−アミノ酸エステルのラセミ化合物を高い選択性で
得ることができる。
【００２１】また金属触媒を用いた接触水素添加の場
合、用いる触媒としては、パラジウム−炭素、ロジウム
−炭素、ロジウム−アルミナ、酸化白金、ラネ−ニッケ
ルなどがあげられ、それらの添加量としては、α−オキ
ソ化合物に対して３〜２０重量％程度、好ましくは、５
〜１０重量％用いるのがよい。用いる溶媒は、メタノ−
ル、エタノ−ル、イソプロパノ−ルなどの炭素数１〜３
のアルコ−ル、酢酸などであり、好ましくは、比較的反
応が促進され、反応条件を穏和にすることができる酢酸
がよい。反応温度と水素圧に関しては、用いる触媒によ
り反応性が異なるため特に限定はしないが、反応温度は
通常２０〜１００度程度であり、水素圧は通常１〜１０
kg/cm 2 程度である。反応終了後、触媒をろ去した後、
濃縮することにより、α−ヒドロキシ−β−アミノ酸エ
ステルのラセミ化合物を得ることができる。出発化合物
が式（１）の化合物の場合、式（３）
合、用いる触媒としては、パラジウム−炭素、ロジウム
−炭素、ロジウム−アルミナ、酸化白金、ラネ−ニッケ
ルなどがあげられ、それらの添加量としては、α−オキ
ソ化合物に対して３〜２０重量％程度、好ましくは、５
〜１０重量％用いるのがよい。用いる溶媒は、メタノ−
ル、エタノ−ル、イソプロパノ−ルなどの炭素数１〜３
のアルコ−ル、酢酸などであり、好ましくは、比較的反
応が促進され、反応条件を穏和にすることができる酢酸
がよい。反応温度と水素圧に関しては、用いる触媒によ
り反応性が異なるため特に限定はしないが、反応温度は
通常２０〜１００度程度であり、水素圧は通常１〜１０
kg/cm 2 程度である。反応終了後、触媒をろ去した後、
濃縮することにより、α−ヒドロキシ−β−アミノ酸エ
ステルのラセミ化合物を得ることができる。出発化合物
が式（１）の化合物の場合、式（３）
【００２２】
【化３】
【００２３】（式中Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 ，Ｒ4 は前記に同
じ、ただし２位と３位の相対配置はスレオ）で表わされ
るスレオ−３−アミノ−２−ヒドロキシ酪酸エステルが
得られる。
じ、ただし２位と３位の相対配置はスレオ）で表わされ
るスレオ−３−アミノ−２−ヒドロキシ酪酸エステルが
得られる。
【００２４】本発明の第２の発明はα−オキソ−β−ア
ミノ酸エステルからのα−ヒドキシ−β−アミノ酸エス
テルのスレオ体の選択的製造法に関するものである。即
ち、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−α−オキソ−β−ア
ミノ酸（イソプロピル又はメチル）エステル又はＮ−ジ
ベンジル−α−オキソ−β−アミノ酸（ベンジル又はメ
チル）エステルのα−オキソ基を還元して、対応するα
−ヒドロキシ−β−アミノ酸イソプロピルエステル、ベ
ンジルエステル又はメチルエステルとすることにより、
選択的にスレオ体を製造するものである。α−オキソ基
の還元は前記（３）の還元工程がそのまま使用できる。
ミノ酸エステルからのα−ヒドキシ−β−アミノ酸エス
テルのスレオ体の選択的製造法に関するものである。即
ち、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−α−オキソ−β−ア
ミノ酸（イソプロピル又はメチル）エステル又はＮ−ジ
ベンジル−α−オキソ−β−アミノ酸（ベンジル又はメ
チル）エステルのα−オキソ基を還元して、対応するα
−ヒドロキシ−β−アミノ酸イソプロピルエステル、ベ
ンジルエステル又はメチルエステルとすることにより、
選択的にスレオ体を製造するものである。α−オキソ基
の還元は前記（３）の還元工程がそのまま使用できる。
【００２５】Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−α−オキソ
−β−アミノ酸イソプロピルエステル又はＮ−ジベンジ
ル−α−オキソ−β−アミノ酸ベンジルエステルとして
は、例えば、前記式（１）において、Ｒ1 が前記と同じ
でＲ2 ，Ｒ3 及びＲ4 がいずれもベンジルであるが、Ｒ
2 およびＲ3 がベンジルでＲ4 がメチルか又はＲ2 およ
びＲ3 のいずれか一方がｔ−ブトキシカルボニルでＲ4
がイソプロピル又はメチルである化合物があげられる。
Ｒ1 としてはフェニル又はシクロヘキシルの場合の化合
物、即ち、３−（Ｎ−ジベンジルアミノ又はＮ−Ｂｏｃ
アミノ）−４−（フェニル又はシクロヘキルシ）−２−
オキソ酪酸のベンジルエステル、イソプロピルエステル
又はメチルエステルは新規な化合物である。以下本発明
を実施例により具体的に説明する。
−β−アミノ酸イソプロピルエステル又はＮ−ジベンジ
ル−α−オキソ−β−アミノ酸ベンジルエステルとして
は、例えば、前記式（１）において、Ｒ1 が前記と同じ
でＲ2 ，Ｒ3 及びＲ4 がいずれもベンジルであるが、Ｒ
2 およびＲ3 がベンジルでＲ4 がメチルか又はＲ2 およ
びＲ3 のいずれか一方がｔ−ブトキシカルボニルでＲ4
がイソプロピル又はメチルである化合物があげられる。
Ｒ1 としてはフェニル又はシクロヘキシルの場合の化合
物、即ち、３−（Ｎ−ジベンジルアミノ又はＮ−Ｂｏｃ
アミノ）−４−（フェニル又はシクロヘキルシ）−２−
オキソ酪酸のベンジルエステル、イソプロピルエステル
又はメチルエステルは新規な化合物である。以下本発明
を実施例により具体的に説明する。
【００２６】
実施例１
スレオ−３−（Ｎ−Ｂｏｃアミノ）−４−シクロヘキシ
ル−２−ヒドロキシ酪酸イソプロピルヘの変換。 （ａ）ＤＭＳＯ１０．３ｍｌに三酸化イオウピリジン錯
体２．３１ｇを溶解し、さらに塩化メチレンを４ｍｌ加
えて攪拌し、氷冷する。さらに塩化メチレン１０ｍｌに
（２Ｒ，３Ｓ）−３−（Ｎ−Ｂｏｃアミノ）−４−シク
ロヘキシル−２−ヒドロキシ酪酸イソプロピル１ｇを溶
解し、これにトリエチルアミン４．１ｍｌを加えた溶液
を上記溶液へ滴下する。滴下後は、徐々に室温にもどし
反応を行なう。反応終了後、氷冷水と酢酸エチルを加え
て攪拌した後、分液し、酢エチ層を飽和塩化アンモニウ
ム水溶液と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した
後、さらに飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
する。乾燥後、硫酸ナトリウムをろ去し、減圧濃縮した
後、ヘキサンを加えて晶析させ、０．９５ｇのＳ−３−
（Ｎ−Ｂｏｃアミノ）−４−シクロヘキシル−２−オキ
ソ酪酸イソプロピルを収率９６％で得た。
ル−２−ヒドロキシ酪酸イソプロピルヘの変換。 （ａ）ＤＭＳＯ１０．３ｍｌに三酸化イオウピリジン錯
体２．３１ｇを溶解し、さらに塩化メチレンを４ｍｌ加
えて攪拌し、氷冷する。さらに塩化メチレン１０ｍｌに
（２Ｒ，３Ｓ）−３−（Ｎ−Ｂｏｃアミノ）−４−シク
ロヘキシル−２−ヒドロキシ酪酸イソプロピル１ｇを溶
解し、これにトリエチルアミン４．１ｍｌを加えた溶液
を上記溶液へ滴下する。滴下後は、徐々に室温にもどし
反応を行なう。反応終了後、氷冷水と酢酸エチルを加え
て攪拌した後、分液し、酢エチ層を飽和塩化アンモニウ
ム水溶液と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した
後、さらに飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
する。乾燥後、硫酸ナトリウムをろ去し、減圧濃縮した
後、ヘキサンを加えて晶析させ、０．９５ｇのＳ−３−
（Ｎ−Ｂｏｃアミノ）−４−シクロヘキシル−２−オキ
ソ酪酸イソプロピルを収率９６％で得た。
【００２７】 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）
δ（ｐｐｍ）０．８０〜２．００（ｍ．２８Ｈ）
４．０２〜４．０５（ｍ． １Ｈ）
４．８３〜５．００（ｂｒ．１Ｈ）
５．０８〜５．２２（ｍ． １Ｈ）
旋光度 ［α］２５Ｄ＝−０．６４（ｃ＝２．５０ ｉ
ｎ ＥｔＯＨ） 融点 ７８〜７９度
ｎ ＥｔＯＨ） 融点 ７８〜７９度
【００２８】（ｂ）メタノ−ル１５ｍｌに、１ｇのＳ−
３−（Ｎ−Ｂｏｃアミノ）−４−シクロヘキシル−２−
オキソ酪酸イソプロピルを溶解し、さらにトリエチルア
ミン０．５ｍｌを加え、旋光度を測定する。このとき旋
光度は、水銀光５４６ｎｍで−１．１６０であった。こ
の反応液を室温一昼夜攪拌した後、旋光度がほぼ０であ
ることを確認した後、減圧濃縮し、シリカゲルクロマト
グラフィ−で精製し、０．９８ｇの油状のラセミ体を収
率９８％で得た。
３−（Ｎ−Ｂｏｃアミノ）−４−シクロヘキシル−２−
オキソ酪酸イソプロピルを溶解し、さらにトリエチルア
ミン０．５ｍｌを加え、旋光度を測定する。このとき旋
光度は、水銀光５４６ｎｍで−１．１６０であった。こ
の反応液を室温一昼夜攪拌した後、旋光度がほぼ０であ
ることを確認した後、減圧濃縮し、シリカゲルクロマト
グラフィ−で精製し、０．９８ｇの油状のラセミ体を収
率９８％で得た。
【００２９】（ｃ）酢酸４ｍｌに、０．５ｇの３−（Ｎ
−Ｂｏｃアミノ）−４−シクロヘキシル−２−オキソ酪
酸イソプロピルを加えて溶解した後に、５％ロジウム炭
素を０．１ｇ加える。バル−ン等を用いて、反応容器内
に水素を充填した後、７０度に加熱し、６時間攪拌す
る。反応終了後、触媒をろ去し、減圧濃縮する。濃縮液
をカラムクロマトグラフィ−によって精製し、３−（Ｎ
−Ｂｏｃアミノ）−４−シクロヘキシル−２−ヒドロキ
シ酪酸イソプロピルのスレオ体を０．３５ｇ、エリスロ
体を０．１４ｇを、あわせて９７％の収率で得た。
−Ｂｏｃアミノ）−４−シクロヘキシル−２−オキソ酪
酸イソプロピルを加えて溶解した後に、５％ロジウム炭
素を０．１ｇ加える。バル−ン等を用いて、反応容器内
に水素を充填した後、７０度に加熱し、６時間攪拌す
る。反応終了後、触媒をろ去し、減圧濃縮する。濃縮液
をカラムクロマトグラフィ−によって精製し、３−（Ｎ
−Ｂｏｃアミノ）−４−シクロヘキシル−２−ヒドロキ
シ酪酸イソプロピルのスレオ体を０．３５ｇ、エリスロ
体を０．１４ｇを、あわせて９７％の収率で得た。
【００３０】（ｃ’）酢酸５ｍｌに０．５ｇの３−（Ｎ
−Ｂｏｃアミノ）−４−シクロヘキシル−２−オキソ酪
酸イソプロピルを加えて溶解した後に、酸化白金を０．
０５ｇ加える。バル−ン等を用いて、反応容器内に水素
を充填した後、室温で一昼夜攪拌する。反応終了後、触
媒をろ去し、減圧濃縮する。濃縮液をカラムクロマトグ
ラフィ−によって精製し、３−（Ｎ−Ｂｏｃアミノ）−
４−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ酪酸イソプロピル
のスレオ体を０．３９ｇ、エリスロ体を０．０９ｇ、あ
わせて９７％の収率で得た。
−Ｂｏｃアミノ）−４−シクロヘキシル−２−オキソ酪
酸イソプロピルを加えて溶解した後に、酸化白金を０．
０５ｇ加える。バル−ン等を用いて、反応容器内に水素
を充填した後、室温で一昼夜攪拌する。反応終了後、触
媒をろ去し、減圧濃縮する。濃縮液をカラムクロマトグ
ラフィ−によって精製し、３−（Ｎ−Ｂｏｃアミノ）−
４−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ酪酸イソプロピル
のスレオ体を０．３９ｇ、エリスロ体を０．０９ｇ、あ
わせて９７％の収率で得た。
【００３１】 1Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3 ）
スレオ体
δ（ｐｐｍ）０．８０〜２．００（ｍ．２８Ｈ）
３．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．６Ｈｚ）
４．０９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．１，４．６Ｈｚ）
４．７０〜４．８２（ｂｒ，１Ｈ）
５．００〜５．１９（ｍ，１Ｈ）
【００３２】エリスロ体
δ（ｐｐｍ）０．８０〜２．００（ｍ．２８Ｈ）
３．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）
４．３２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．１，５．５Ｈｚ）
４．８３〜４．９４（ｂｒ，１Ｈ）
５．００〜５．１９（ｍ，１Ｈ）
【００３３】実施例２
スレオ−３−（Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ）−４−シク
ロヘキシル−２−ヒドロキシ酪酸ベンジルへの変換。 （ａ）ＤＭＳＯ４．５ｍｌに、（２Ｒ，３Ｓ）−３−
（Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ）−４−シクロヘキシル−
２−ヒドロキシ酪酸ベンジルを１．３ｇを加えて溶解
し、さらに無水酢酸を１．５ｍｌ加え、室温で一昼夜攪
拌する。反応終了後、水と酢酸エチルを加えて攪拌した
後、分液し、酢エチ層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
と飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。乾
燥後、硫酸ナトリウムをろ去し、減圧濃縮した後、シリ
カゲルカラムクロマトグラフィ−によって精製し、１．
１２ｇのＳ−３−（Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ）−４−
シクロヘキシル−２−オキソ酪酸ベンジルを収率８６％
で得た。
ロヘキシル−２−ヒドロキシ酪酸ベンジルへの変換。 （ａ）ＤＭＳＯ４．５ｍｌに、（２Ｒ，３Ｓ）−３−
（Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ）−４−シクロヘキシル−
２−ヒドロキシ酪酸ベンジルを１．３ｇを加えて溶解
し、さらに無水酢酸を１．５ｍｌ加え、室温で一昼夜攪
拌する。反応終了後、水と酢酸エチルを加えて攪拌した
後、分液し、酢エチ層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
と飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。乾
燥後、硫酸ナトリウムをろ去し、減圧濃縮した後、シリ
カゲルカラムクロマトグラフィ−によって精製し、１．
１２ｇのＳ−３−（Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ）−４−
シクロヘキシル−２−オキソ酪酸ベンジルを収率８６％
で得た。
【００３４】 1Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3 )
０．６６〜１．７６（ｍ，１３Ｈ）
３．５０，３．６６（ＡＢ，４Ｈ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ）
４．０６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．３，８．８Ｈｚ）
５．１１，５．３４（ＡＢ，２Ｈ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ）
７．１２〜７．４８（ｍ，１５Ｈ）
施光度 ［α］２５Ｄ＝−１１．１８（ｃ＝２．５０
ｉｎ ＥｔＯＨ）
ｉｎ ＥｔＯＨ）
【００３５】（ｂ）メタノ−ル５ｍｌに、０．３７ｇの
Ｓ−３−（Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ）−４−シクロヘ
キシル−２−オキソ酪酸ベンジルを溶解し、さらにトリ
エチルアミン０．２ｍｌを加え、旋光度を測定する。こ
のとき旋光度は、水銀光５４６ｎｍで−５．３３１であ
った。この反応液を室温で一昼夜攪拌した後、旋光度が
ほぼ０であることを確認した後、減圧濃縮し、シリカゲ
ルクロマトグラフィ−で精製し、０．３０ｇのラセミ体
を収率８１％で得た。
Ｓ−３−（Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ）−４−シクロヘ
キシル−２−オキソ酪酸ベンジルを溶解し、さらにトリ
エチルアミン０．２ｍｌを加え、旋光度を測定する。こ
のとき旋光度は、水銀光５４６ｎｍで−５．３３１であ
った。この反応液を室温で一昼夜攪拌した後、旋光度が
ほぼ０であることを確認した後、減圧濃縮し、シリカゲ
ルクロマトグラフィ−で精製し、０．３０ｇのラセミ体
を収率８１％で得た。
【００３６】（ｃ）０．５ｇの３−（Ｎ，Ｎ−ジベンジ
ルアミノ）−４−シクロヘキシル−２−オキソ酪酸ベン
ジルを５ｍｌのエタノ−ルに溶解した後、−４０度に冷
却し、０．０４ｇの水素化ほう素ナトリウムを加える。
３０分間、−４０度で攪拌した後、水とメタノ−ルを加
えて後処理を行なう。減圧濃縮によって、アルコ−ルを
留去した後、酢酸エチルで抽出を行ない、飽和塩化アン
モニウム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム
で乾燥する。乾燥後、硫酸ナトリウムをろ去し、減圧濃
縮を行なう。濃縮液をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィ−によって精製し、３−（Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミ
ノ）−４−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ酪酸ベンジ
ルのスレオ体を０．２８ｇ、エリスロ体を０．０５ｇ、
あわせて６６％の収率で得た。
ルアミノ）−４−シクロヘキシル−２−オキソ酪酸ベン
ジルを５ｍｌのエタノ−ルに溶解した後、−４０度に冷
却し、０．０４ｇの水素化ほう素ナトリウムを加える。
３０分間、−４０度で攪拌した後、水とメタノ−ルを加
えて後処理を行なう。減圧濃縮によって、アルコ−ルを
留去した後、酢酸エチルで抽出を行ない、飽和塩化アン
モニウム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム
で乾燥する。乾燥後、硫酸ナトリウムをろ去し、減圧濃
縮を行なう。濃縮液をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィ−によって精製し、３−（Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミ
ノ）−４−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ酪酸ベンジ
ルのスレオ体を０．２８ｇ、エリスロ体を０．０５ｇ、
あわせて６６％の収率で得た。
【００３７】 1Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3 )
スレオ体
δ（ｐｐｍ）０．６８〜１．８１（ｍ．１３Ｈ）
３．０５〜３．１７（ｍ．１Ｈ）
３．３７〜３．５４（ｂｒ．１Ｈ）
３．４１，３．９２（ＡＢ，４Ｈ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ）
４．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）
４．６３，５．２９（ＡＢ，２Ｈ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ）
７．１３〜７．４２（ｍ．１５Ｈ）
【００３８】エリスロ体
δ（ｐｐｍ）０．６８〜１．８３（ｍ．１３Ｈ）
２．９０〜３．１８（ｂｒ．２Ｈ）
３．４３，３．８９（ＡＢ，４Ｈ，Ｊ＝１３．６）
４．６４〜４．７４（ｂｒ．１Ｈ）
５．０６，５．２０（ＡＢ，２Ｈ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ）
７．１０〜７．４４（ｍ．１５Ｈ）
【００３９】実施例３
スレオ−３−（Ｎ−Ｂｏｃアミノ）−２−ヒドロキシ−
４−フェニル酪酸メチルへの変換法 （ａ）ＤＭＳＯ４．６ｍｌに、（２Ｒ，３Ｓ）−３−
（Ｎ−Ｂｏｃアミノ）−２−ヒドロキシ−４−フェニル
酪酸メチル０．５ｇを加えて溶解し、さらに無水酢酸を
１．８ｍｌ加え、室温で一昼夜攪拌する。反応終了後、
水と酢酸エチルを加えて攪拌した後、分液し、酢エチ層
を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と、飽和食塩水で洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥する。乾燥後、硫酸ナトリウ
ムをろ去し、減圧濃縮した後、シリカゲルカラムクロマ
トグラフィ−によって精製し、０．４４ｇのＳ−３−
（Ｎ−Ｂｏｃアミノ）−２−オキソ−４−フェニル酪酸
メチルを収率８９％で得た。
４−フェニル酪酸メチルへの変換法 （ａ）ＤＭＳＯ４．６ｍｌに、（２Ｒ，３Ｓ）−３−
（Ｎ−Ｂｏｃアミノ）−２−ヒドロキシ−４−フェニル
酪酸メチル０．５ｇを加えて溶解し、さらに無水酢酸を
１．８ｍｌ加え、室温で一昼夜攪拌する。反応終了後、
水と酢酸エチルを加えて攪拌した後、分液し、酢エチ層
を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と、飽和食塩水で洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥する。乾燥後、硫酸ナトリウ
ムをろ去し、減圧濃縮した後、シリカゲルカラムクロマ
トグラフィ−によって精製し、０．４４ｇのＳ−３−
（Ｎ−Ｂｏｃアミノ）−２−オキソ−４−フェニル酪酸
メチルを収率８９％で得た。
【００４０】 1Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3 )
δ（ｐｐｍ）１．３８（ｓ．９Ｈ）
２．８５〜３．３０（ｍ．２Ｈ）
３．８３（ｓ．３Ｈ）
５．０４〜５．２０（ｂｒ，１Ｈ）
７．０７〜７．３５（ｍ，５Ｈ）
旋光度 ［α］２５Ｄ＝−２．８２（ｃ＝２．４８ ｉ
ｎ ＥｔＯＨ）
ｎ ＥｔＯＨ）
【００４１】（ｂ）メタノ−ル１５ｍｌに、１ｇのＳ−
３−（Ｎ−Ｂｏｃアミノ）−２−オキソ−４−フェニル
酪酸メチルを溶解し、さらにトリエチルアミンの０．５
ｍｌを加え、旋光度を測定する。このとき旋光度は、水
銀光５７８ｎｍで−１．０８６であった。この反応液を
室温で一昼夜攪拌した後、旋光度がほぼ０であることを
確認した後、減圧濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ
−で精製し、０．９４ｇのラセミ体を収率９４％で得
た。
３−（Ｎ−Ｂｏｃアミノ）−２−オキソ−４−フェニル
酪酸メチルを溶解し、さらにトリエチルアミンの０．５
ｍｌを加え、旋光度を測定する。このとき旋光度は、水
銀光５７８ｎｍで−１．０８６であった。この反応液を
室温で一昼夜攪拌した後、旋光度がほぼ０であることを
確認した後、減圧濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ
−で精製し、０．９４ｇのラセミ体を収率９４％で得
た。
【００４２】（ｃ）０．５ｇの３−（Ｎ−Ｂｏｃアミ
ノ）−２−オキソ−４−フェニル酪酸メチルを５ｍｌの
エタノ−ルに溶解した後、−４０度に冷却し、０．０６
ｇを水素化ほう素ナトリウムを加える。３０分間、−４
０度で攪拌した後、水とメタノ−ルを加えて後処理を行
なう。減圧濃縮によって、アルコ−ルを留去した後、酢
酸エチルで抽出を行ない、飽和塩化アンモニウム水溶液
と飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。乾
燥後、硫酸ナトリウムをろ去し、減圧濃縮を行なう。濃
縮液をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−によって精
製し、０．３８ｇの３−（Ｎ−Ｂｏｃアミノ）−２−ヒ
ドロキシ−４−フェニル酪酸メチルを７５％の収率で得
た。また、 1Ｈ−ＮＭＲの積分比によって、スレオ：エ
リスロの比は、８２：１８であった。
ノ）−２−オキソ−４−フェニル酪酸メチルを５ｍｌの
エタノ−ルに溶解した後、−４０度に冷却し、０．０６
ｇを水素化ほう素ナトリウムを加える。３０分間、−４
０度で攪拌した後、水とメタノ−ルを加えて後処理を行
なう。減圧濃縮によって、アルコ−ルを留去した後、酢
酸エチルで抽出を行ない、飽和塩化アンモニウム水溶液
と飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。乾
燥後、硫酸ナトリウムをろ去し、減圧濃縮を行なう。濃
縮液をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−によって精
製し、０．３８ｇの３−（Ｎ−Ｂｏｃアミノ）−２−ヒ
ドロキシ−４−フェニル酪酸メチルを７５％の収率で得
た。また、 1Ｈ−ＮＭＲの積分比によって、スレオ：エ
リスロの比は、８２：１８であった。
【００４３】 1Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3 )
δ（ｐｐｍ）１．３８（ｓ．９Ｈ）
２．７５〜２．９６（ｍ．２Ｈ）
３．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．６Ｈｚ）
３．５９（ｅｒｔｈｒｏ），３．７５（ｔｈｒｅｏ）
（ｓ，３Ｈ） ４．０２〜４．１１（ｂｒ，１Ｈ） ４．１８〜４．３７（ｍ，１Ｈ） ４．７３〜４．９５（ｂｒ，１Ｈ）
（ｓ，３Ｈ） ４．０２〜４．１１（ｂｒ，１Ｈ） ４．１８〜４．３７（ｍ，１Ｈ） ４．７３〜４．９５（ｂｒ，１Ｈ）
【００４４】実施例４
スレオ−３−（Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ）−２−ヒド
ロキシ−４−フェニル酪酸メチルへの変換法 （ａ）ＤＭＳＯ３．２ｍｌに、（２Ｒ，３Ｒ）−３−
（Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ）−２−ヒドロキシ−４−
フェニル酪酸メチル０．６８ｇを加えて溶解した後に、
さらに無水酢酸を１ｍｌ加え、室温で一昼夜攪拌する。
反応終了後、水と酢酸エチルを加えて攪拌した後、分液
し、酢エチ層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食
塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。乾燥後、硫
酸ナトリウムをろ去し、減圧濃縮した後、シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィ−によって精製し、０．６０ｇの
Ｓ−３−（Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ）−２−オキソ−
４−フェニル酪酸メチルを収率８９％で得た。
ロキシ−４−フェニル酪酸メチルへの変換法 （ａ）ＤＭＳＯ３．２ｍｌに、（２Ｒ，３Ｒ）−３−
（Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ）−２−ヒドロキシ−４−
フェニル酪酸メチル０．６８ｇを加えて溶解した後に、
さらに無水酢酸を１ｍｌ加え、室温で一昼夜攪拌する。
反応終了後、水と酢酸エチルを加えて攪拌した後、分液
し、酢エチ層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食
塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。乾燥後、硫
酸ナトリウムをろ去し、減圧濃縮した後、シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィ−によって精製し、０．６０ｇの
Ｓ−３−（Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ）−２−オキソ−
４−フェニル酪酸メチルを収率８９％で得た。
【００４５】 1Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3 )
δ（ｐｐｍ）２．９９（ｄ ｏｆ ＡＢ，１Ｈ，Ｊ＝
４．４，１３．７Ｈｚ） ３．０９（ｄ ｏｆ ＡＢ，１Ｈ，Ｊ＝９．０，１３．
７Ｈｚ） ３．５８，３．７８（ＡＢ，４Ｈ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ） ３．７１（ｓ，３Ｈ） ４．２９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．４，９．０Ｈｚ） ７．１０〜７．３８（ｍ，１５Ｈ） 旋光度 ［α］２５Ｄ＝−１１．７４（ｃ＝２．５０
ｉｎ ＥｔＯＨ）
４．４，１３．７Ｈｚ） ３．０９（ｄ ｏｆ ＡＢ，１Ｈ，Ｊ＝９．０，１３．
７Ｈｚ） ３．５８，３．７８（ＡＢ，４Ｈ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ） ３．７１（ｓ，３Ｈ） ４．２９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．４，９．０Ｈｚ） ７．１０〜７．３８（ｍ，１５Ｈ） 旋光度 ［α］２５Ｄ＝−１１．７４（ｃ＝２．５０
ｉｎ ＥｔＯＨ）
【００４６】（ｂ）メタノ−ル２０ｍｌに、０．４６ｇ
のＳ−３−（Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ）−２−オキソ
−４−フェニル酪酸メチルを溶解し、さらにトリエチル
アミン１ｍｌを加え、旋光度を測定する。このとき旋光
度は、水銀光５７８ｎｍで−５．０９４であった。この
反応液を室温で一昼夜攪拌した後、旋光度がほぼ０であ
ることを確認した後、減圧濃縮し、シリカゲルクロマト
グラフィ−で精製し、０．４３ｇのラセミ体を収率９３
％で得た。
のＳ−３−（Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ）−２−オキソ
−４−フェニル酪酸メチルを溶解し、さらにトリエチル
アミン１ｍｌを加え、旋光度を測定する。このとき旋光
度は、水銀光５７８ｎｍで−５．０９４であった。この
反応液を室温で一昼夜攪拌した後、旋光度がほぼ０であ
ることを確認した後、減圧濃縮し、シリカゲルクロマト
グラフィ−で精製し、０．４３ｇのラセミ体を収率９３
％で得た。
【００４７】（ｃ）０．４５ｇの３−（Ｎ，Ｎ−ジベン
ジルアミノ）−２−オキソ−４−フェニル酪酸メチルを
５ｍｌのエタノ−ルに溶解した後、−４０度に冷却し、
０．０６ｇの水素化ほう素ナトリウムを加える。３０分
間、−４０度で攪拌した後、水とメタノ−ルを加えて後
処理を行なう。減圧濃縮によって、アルコ−ルを留去し
た後、酢酸エチルで抽出を行ない、飽和塩化アンモニウ
ム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
する。乾燥後、硫酸ナトリウムをろ去し、減圧濃縮を行
なう。濃縮液をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−に
よって精製し、０．４５ｇの３−（Ｎ，Ｎ−ジベンジル
アミノ）−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸メチルを
収率９９％で得た。また、 1Ｈ−ＮＭＲと13Ｃ−ＮＭＲ
によって異性体がみられないことから、スレオ選択性が
９５％以上であるといえる。
ジルアミノ）−２−オキソ−４−フェニル酪酸メチルを
５ｍｌのエタノ−ルに溶解した後、−４０度に冷却し、
０．０６ｇの水素化ほう素ナトリウムを加える。３０分
間、−４０度で攪拌した後、水とメタノ−ルを加えて後
処理を行なう。減圧濃縮によって、アルコ−ルを留去し
た後、酢酸エチルで抽出を行ない、飽和塩化アンモニウ
ム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
する。乾燥後、硫酸ナトリウムをろ去し、減圧濃縮を行
なう。濃縮液をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−に
よって精製し、０．４５ｇの３−（Ｎ，Ｎ−ジベンジル
アミノ）−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸メチルを
収率９９％で得た。また、 1Ｈ−ＮＭＲと13Ｃ−ＮＭＲ
によって異性体がみられないことから、スレオ選択性が
９５％以上であるといえる。
【００４８】 1Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3 )
δ（ｐｐｍ）３．０６〜３．２８（ｍ，４Ｈ）
３．４１（ｓ．３Ｈ）
３．４４，４．１４（ＡＢ，４Ｈ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ）
３．９６〜４．０６（ｂｒ．１Ｈ）
７．１４〜７．３７（ｍ，１５Ｈ）
【００４９】13Ｃ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3 )
δ（ｐｐｍ）２９．８３，５２．３９，５６．０８，６
１．６２，７２．５６ １２６．５５，１２７．３４，１２８．５５，１２８．
９７，１２９．６２，１２９．８０，１３９．９４，１
４０．１７，１７５．５８
１．６２，７２．５６ １２６．５５，１２７．３４，１２８．５５，１２８．
９７，１２９．６２，１２９．８０，１３９．９４，１
４０．１７，１７５．５８
【００５０】
【効果】本発明によると特公昭６２−５８３４６の方法
によって得られる不要な光学異性体を、２位と３位の相
対配置がスレオのラセミ体へと変換することができ、さ
らに光学分割を行なえば、必要な光学活性体を得ること
ができる。また、分割により得られる光学異性体も、さ
らに本発明を繰り返すことにより必要な光学活性体へと
導くことができる。なお、本発明方法により得られる式
（３）の化合物は、例えば特公昭６２−５８３４６号及
び特開平１−１７２３６５号開示の方法により、ベスタ
チン及びレニンインヒビタ−を得ることができる。
によって得られる不要な光学異性体を、２位と３位の相
対配置がスレオのラセミ体へと変換することができ、さ
らに光学分割を行なえば、必要な光学活性体を得ること
ができる。また、分割により得られる光学異性体も、さ
らに本発明を繰り返すことにより必要な光学活性体へと
導くことができる。なお、本発明方法により得られる式
（３）の化合物は、例えば特公昭６２−５８３４６号及
び特開平１−１７２３６５号開示の方法により、ベスタ
チン及びレニンインヒビタ−を得ることができる。
Claims (3)
- 【請求項１】アミノ基の保護された光学活性α−ヒドロ
キシ−β−アミノ酸エステルを（１）酸化し、対応する
光学活性α−オキソ−β−アミノ酸エステルとし、次い
で（２）ラセミ化した後、（３）α−オキソ基を還元
し、α−ヒドロキシ基に戻すことを特徴とする光学活性
α−ヒドロキシ−β−アミノ酸エステルのラセミ化法 - 【請求項２】Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−α−オキソ
−β−アミノ酸（イソプロピル又はメチル）エステル又
はＮ−ジベンジル−α−オキソ−β−アミノ酸（ベンジ
ル又はメチル）エステルを還元することを特徴とするＮ
−ｔ−ブトキシカルボニル−α−ヒドロキシ−β−アミ
ノ酸（イソプロピル又はメチル）エステル又はＮ−ジベ
ンジル−α−ヒドロキシ−β−アミノ酸（ベンジル又は
メチル）エステルのスレオ体の選択的製法。 - 【請求項３】３−（Ｎ−ジベンジルアミノ又はＮ−BOC
アミノ）−４−（フェニル又はシクロヘキシル）−２−
オキソ酪酸のベンジルエステル又はイソプピルエステ
ル。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3203605A JPH0525107A (ja) | 1991-07-19 | 1991-07-19 | 光学活性α−ヒドロキシ−βーアミノ酸エステルのラセミ化法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3203605A JPH0525107A (ja) | 1991-07-19 | 1991-07-19 | 光学活性α−ヒドロキシ−βーアミノ酸エステルのラセミ化法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0525107A true JPH0525107A (ja) | 1993-02-02 |
Family
ID=16476812
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3203605A Pending JPH0525107A (ja) | 1991-07-19 | 1991-07-19 | 光学活性α−ヒドロキシ−βーアミノ酸エステルのラセミ化法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0525107A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998011057A1 (fr) * | 1996-09-13 | 1998-03-19 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Esters erythro-3-amido-2-hydroxybutyrique actifs sur le plan optique, et procede de preparation de ces esters |
| WO1998055452A1 (en) * | 1997-06-03 | 1998-12-10 | Kaneka Corporation | PROCESS FOR REDUCING $G(a)-AMINO KETONES |
-
1991
- 1991-07-19 JP JP3203605A patent/JPH0525107A/ja active Pending
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998011057A1 (fr) * | 1996-09-13 | 1998-03-19 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Esters erythro-3-amido-2-hydroxybutyrique actifs sur le plan optique, et procede de preparation de ces esters |
| US6063955A (en) * | 1996-09-13 | 2000-05-16 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Method for producing optically active erythro-3-amino-2-hydroxybutyric esters and acids thereof |
| WO1998055452A1 (en) * | 1997-06-03 | 1998-12-10 | Kaneka Corporation | PROCESS FOR REDUCING $G(a)-AMINO KETONES |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Hett et al. | Enantioselective synthesis of salmeterol via asymmetric borane reduction | |
| US7388023B2 (en) | Amino acids with affinity for the α2δ-protein | |
| BG65803B1 (bg) | 2-оксо-1-пиролидинови производни, метод за получаването им и тяхното използване | |
| JP2006249095A (ja) | アミノ酸誘導ジアミノプロパノール | |
| JPH0525107A (ja) | 光学活性α−ヒドロキシ−βーアミノ酸エステルのラセミ化法 | |
| JP3032447B2 (ja) | 光学活性な２−プロピルオクタン酸の製造方法 | |
| EP1620390B1 (fr) | Procede de synthese de la 4-hydroxyisoleucine et de ses derives | |
| JPH0417937B2 (ja) | ||
| Lebedev | Preparation of chiral 4-substituted γ-lactams and the corresponding γ-aminobutyric acids. | |
| EP1340743A1 (en) | Optically active amine derivative and method of synthesis | |
| JP4012588B2 (ja) | （Ｓ）−β−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトンの製法 | |
| Chang et al. | An Efficient Synthesis of N-BOC-D-diphenylalanine from a Chiral Aziridine-2-carboxylate | |
| JP3847934B2 (ja) | γ−オキソ−ホモフェニルアラニン誘導体及びそれを還元してなるホモフェニルアラニン誘導体の製造方法 | |
| JP3121656B2 (ja) | 光学活性なグリシドール誘導体およびその製造方法 | |
| WO2002048095A1 (fr) | Procede de production de derives d'$g(a)-aminohalomethyle cetone | |
| JP3850438B2 (ja) | アミノ酸及びその誘導体の還元法 | |
| JPH0418050A (ja) | （ｒ）―２―ヒドロキシ―４―フェニル―３―ブテン酸の製造法 | |
| EP0531700A2 (de) | Diastereomerenreine Zwischenprodukte und ihre Verwendung bei der Herstellung von (R)- oder (S)-Ketoprofen | |
| JP2786300B2 (ja) | 光学的に活性なＳ，Ｓ―またはＲ，Ｒ―β―アミノアルコール類の立体選択的製造方法 | |
| Fustero et al. | A new and expeditious strategy for the synthesis of β-amino acids from Δ2-oxazolines | |
| JP3826425B2 (ja) | 光学活性２−ニトロ−１，３−ジオール誘導体の製造方法 | |
| JP3778843B2 (ja) | 光学活性アミン誘導体および合成法 | |
| JPH10158239A (ja) | ４−ヒドロキシ−２−ピロリジノンの製造方法ならびに精製方法 | |
| JPH0222244A (ja) | 光学活性化合物の製造方法 | |
| JPH10237013A (ja) | 光学活性２−ベンジルコハク酸の製造法 |