JPH05247014A - 新規なアミノアゾール誘導体およびその酸付加塩 - Google Patents
新規なアミノアゾール誘導体およびその酸付加塩Info
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- JPH05247014A JPH05247014A JP3208501A JP20850191A JPH05247014A JP H05247014 A JPH05247014 A JP H05247014A JP 3208501 A JP3208501 A JP 3208501A JP 20850191 A JP20850191 A JP 20850191A JP H05247014 A JPH05247014 A JP H05247014A
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 自己免疫疾患、炎症、アレルギー、喘息等の
治療剤として有用な新規なアミノアゾール誘導体を提供
する。 【構成】 次の構造式を有する新規なアミノアゾール誘
導体。 【化1】
治療剤として有用な新規なアミノアゾール誘導体を提供
する。 【構成】 次の構造式を有する新規なアミノアゾール誘
導体。 【化1】
Description
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は、自己免疫疾患、炎症、
アレルギー、喘息等の治療剤として有用な新規なアミノ
アゾール誘導体に関する。
アレルギー、喘息等の治療剤として有用な新規なアミノ
アゾール誘導体に関する。
【0002】
【従来の技術】自己免疫疾患たとえば慢性関節リウマチ
の治療薬として従来酸性非ステロイド性抗炎症剤、金製
剤、ステロイド剤などが用いられてきたが、いずれもそ
の効果および副作用の面から使用が限定されている。ま
た、自己免疫疾患の発生機序の解明が進むに従い、正常
に機能している免疫系には作用せず、障害をおこしてい
る機能を正常化する薬物、いわゆる免疫調節剤としてレ
バミゾール(安部達ら、最新医学、35,(7) ,1392 (19
80))や、D−ペニシラミン(塩川優一ら、医学のあゆ
み、101 ,216 (1977))のような分子内にイオウ原子をも
つタイプの薬物が出現し、自己免疫疾患の原因療法剤と
して注目されてきたが、副作用の多いことが問題となっ
ている。
の治療薬として従来酸性非ステロイド性抗炎症剤、金製
剤、ステロイド剤などが用いられてきたが、いずれもそ
の効果および副作用の面から使用が限定されている。ま
た、自己免疫疾患の発生機序の解明が進むに従い、正常
に機能している免疫系には作用せず、障害をおこしてい
る機能を正常化する薬物、いわゆる免疫調節剤としてレ
バミゾール(安部達ら、最新医学、35,(7) ,1392 (19
80))や、D−ペニシラミン(塩川優一ら、医学のあゆ
み、101 ,216 (1977))のような分子内にイオウ原子をも
つタイプの薬物が出現し、自己免疫疾患の原因療法剤と
して注目されてきたが、副作用の多いことが問題となっ
ている。
【0003】一方、アミノアゾール誘導体は各々様々な
生理活性を有することが報告されている。2−アミノチ
アゾールを基本骨格に有し、免疫系に関与する化合物と
して、ファイザー社(Pfizer Inc.)のファネチゾール
(fanetizole:2−フェネチルアミノ−4−フェニルチ
アゾール、特公昭 59-36988 号公報)およびピエール、
ファーブル社(Pierre Fabre Soc.)のロティファゾール
(lotifazole:4−フェニル−2−(2',2',2'−トリ
クロロエトキシカルボキサミド)チアゾール、特開昭 5
4-61172 号公報)が報告された。その中で、ファネチゾ
ールは抗炎症剤ならびに免疫調節剤として活性をもち、
ロティファゾールは免疫刺激特性をもつとされている。
また、特開昭 61-91186 号公報には、胃酸分泌抑制作用
を有する2−(2− (((5−(ジメチルアミノ)メチル
−2−フラニル)メチル)チオ)エチル)アミノ−4−
(4−ビフェニル)メチル−チアゾールのような2−ア
ミノチアゾール誘導体が開示されている。
生理活性を有することが報告されている。2−アミノチ
アゾールを基本骨格に有し、免疫系に関与する化合物と
して、ファイザー社(Pfizer Inc.)のファネチゾール
(fanetizole:2−フェネチルアミノ−4−フェニルチ
アゾール、特公昭 59-36988 号公報)およびピエール、
ファーブル社(Pierre Fabre Soc.)のロティファゾール
(lotifazole:4−フェニル−2−(2',2',2'−トリ
クロロエトキシカルボキサミド)チアゾール、特開昭 5
4-61172 号公報)が報告された。その中で、ファネチゾ
ールは抗炎症剤ならびに免疫調節剤として活性をもち、
ロティファゾールは免疫刺激特性をもつとされている。
また、特開昭 61-91186 号公報には、胃酸分泌抑制作用
を有する2−(2− (((5−(ジメチルアミノ)メチル
−2−フラニル)メチル)チオ)エチル)アミノ−4−
(4−ビフェニル)メチル−チアゾールのような2−ア
ミノチアゾール誘導体が開示されている。
【0004】2−アミノオキサゾールを基本骨格に有す
る化合物に関しては特開昭50-93968号公報に2−(n−
ブチル−イソ酪酸アミド)−4−フェニルオキサゾール
のような化合物が抗アレルギー作用をもつとの報告がな
されている。5−アミノイソオキサゾールを基本骨格に
有する化合物に関しては仏国特許第 2068418号に5−ア
セトアミド−3−フェニル−イソキサゾールのような化
合物が抗けいれん、抗炎症作用(急性炎症抑制)をもつ
との報告がなされている。3−アミノ−1,2,4 −オキサ
ジアゾールを基本骨格に有する化合物に関しては、仏国
特許第 2439192号公報に5−( 2,6−ジクロロベンジ
ル)−3−ジメチルアミノ−1,2,4 −オキサジアゾール
などが降圧作用を有するとの報告があり、また、特開昭
47-2729号公報には3−アミノ−5−(1−フェニルプ
ロピル)−1,2,4 −オキサジアゾールなどがカラゲニン
浮腫抑制作用を有するとの報告がなされている。
る化合物に関しては特開昭50-93968号公報に2−(n−
ブチル−イソ酪酸アミド)−4−フェニルオキサゾール
のような化合物が抗アレルギー作用をもつとの報告がな
されている。5−アミノイソオキサゾールを基本骨格に
有する化合物に関しては仏国特許第 2068418号に5−ア
セトアミド−3−フェニル−イソキサゾールのような化
合物が抗けいれん、抗炎症作用(急性炎症抑制)をもつ
との報告がなされている。3−アミノ−1,2,4 −オキサ
ジアゾールを基本骨格に有する化合物に関しては、仏国
特許第 2439192号公報に5−( 2,6−ジクロロベンジ
ル)−3−ジメチルアミノ−1,2,4 −オキサジアゾール
などが降圧作用を有するとの報告があり、また、特開昭
47-2729号公報には3−アミノ−5−(1−フェニルプ
ロピル)−1,2,4 −オキサジアゾールなどがカラゲニン
浮腫抑制作用を有するとの報告がなされている。
【0005】
【発明が解決しようとする課題】慢性関節リウマチの治
療剤としては、慢性炎症に対する明らかな効果に加え
て、その背景にある免疫異常に対しても改善作用を有す
ることが望ましい。慢性炎症に対する実験モデルとし
て、ラットアジュバンド関節炎モデルが、また、免疫異
常に対する実験モデルとしてはマウス III型アレルギー
反応モデルが有用である。先にあげたD−ペニシラミン
は、アジュバント関節炎、 III型アレルギー反応に対し
て何ら効力をもたず、副作用(腎毒性など)が強い。レ
バミゾールは III型アレルギー反応に対しては活性が強
いがアジュバント関節炎に対しては効力を示さず、D−
ペニシラミン同様、臨床上重篤な副作用(顆粒球減少な
ど)を有している。又、ファネチゾール、ロティファゾ
ールは共に III型アレルギー反応に対しては効力をもつ
が、アジュバント関節炎に関しては活性を示さない。従
って、より優れた慢性関節リウマチの治療薬として、ア
ジュバント関節炎とIII型アレルギー反応の両方に効力
を示し、なおかつ副作用の少ない化合物の開発が要望さ
れていた。
療剤としては、慢性炎症に対する明らかな効果に加え
て、その背景にある免疫異常に対しても改善作用を有す
ることが望ましい。慢性炎症に対する実験モデルとし
て、ラットアジュバンド関節炎モデルが、また、免疫異
常に対する実験モデルとしてはマウス III型アレルギー
反応モデルが有用である。先にあげたD−ペニシラミン
は、アジュバント関節炎、 III型アレルギー反応に対し
て何ら効力をもたず、副作用(腎毒性など)が強い。レ
バミゾールは III型アレルギー反応に対しては活性が強
いがアジュバント関節炎に対しては効力を示さず、D−
ペニシラミン同様、臨床上重篤な副作用(顆粒球減少な
ど)を有している。又、ファネチゾール、ロティファゾ
ールは共に III型アレルギー反応に対しては効力をもつ
が、アジュバント関節炎に関しては活性を示さない。従
って、より優れた慢性関節リウマチの治療薬として、ア
ジュバント関節炎とIII型アレルギー反応の両方に効力
を示し、なおかつ副作用の少ない化合物の開発が要望さ
れていた。
【0006】
【課題を解決するための手段】かかる状況下において、
本発明者らは鋭意検討の結果、一般式〔I〕
本発明者らは鋭意検討の結果、一般式〔I〕
【化9】 〔式中、Aは、一般式、 Ar1 −D−Ar2 {式中、Ar1 はハロゲン原子で置換されていてもよい
フェニルまたはチエニル基を、Ar2 はハロゲン原子で
置換されていてもよいフェニレンまたはチエニレン基
を、Dは一般式、=C=N−OR4 (式中、R4 は水素
原子または低級アルキル基を表す。)、式、=C=O、
=CHOH、または=NHで表される基、
フェニルまたはチエニル基を、Ar2 はハロゲン原子で
置換されていてもよいフェニレンまたはチエニレン基
を、Dは一般式、=C=N−OR4 (式中、R4 は水素
原子または低級アルキル基を表す。)、式、=C=O、
=CHOH、または=NHで表される基、
【0007】または式
【化10】 または単結合を表わす。}で表される基、または一般
式、
式、
【化11】 {式中、R5 は低級アルコキシ基またはハロゲン原子で
置換されていてもよいフェニル基を、Eは窒素原子また
はメチン基を、Fは酸素原子またはビニレン基を表
す。}で表される基、または、一般式、
置換されていてもよいフェニル基を、Eは窒素原子また
はメチン基を、Fは酸素原子またはビニレン基を表
す。}で表される基、または、一般式、
【0008】
【化12】 {式中、R6 は低級アルコキシ基を、R7 は低級アルキ
ル基を、R8 はハロゲン原子で置換されていてもよいベ
ンゾイル基を表す。}で表される基を表す。
ル基を、R8 はハロゲン原子で置換されていてもよいベ
ンゾイル基を表す。}で表される基を表す。
【0009】Bはアゾール環を表す。R1 は水素原子ま
たは低級アルキル基を表す。 R2 は水素原子、低級ア
ルキル、またはアリール低級アルキル基、または一般
式、 R9 −G− {式中、R9 は、水素原子、低級アルキル、ハロ低級ア
ルキル、アミノ低級アルキル、アリールまたはアリール
低級アルキル基、または、一般式
たは低級アルキル基を表す。 R2 は水素原子、低級ア
ルキル、またはアリール低級アルキル基、または一般
式、 R9 −G− {式中、R9 は、水素原子、低級アルキル、ハロ低級ア
ルキル、アミノ低級アルキル、アリールまたはアリール
低級アルキル基、または、一般式
【0010】−NR10R11 (式中、R10は水素原子または低級アルキル基を、R11
は水素原子、低級アルキル、アリール、アリール低級ア
ルキル、低級アルケニル、低級シクロアルキル、アロイ
ル基を表すかもしくは一般式、−NR10R11で飽和の
5、6または7員環の複素環基を表す。)で表される
基、もしくは、一般式、
は水素原子、低級アルキル、アリール、アリール低級ア
ルキル、低級アルケニル、低級シクロアルキル、アロイ
ル基を表すかもしくは一般式、−NR10R11で飽和の
5、6または7員環の複素環基を表す。)で表される
基、もしくは、一般式、
【0011】R12−O− (式中、R12は低級アルキルまたはポリハロ低級アルキ
ルを表す。)で表される基を表す。Gは式、=C=O、
=C=S、=(C=O) 2 、または=SO2 で表される
基を表す。}で表される基を表すか、もしくは、一般
式、−NR1 R2 で、飽和の5、6または7員環の複素
環基を表す。ただし、AがAr1 −D−Ar2 で、その
中、Ar1 がフェニル基で、Ar2 がハロゲン原子で置
換されていてもよいフェニレン基で、Dが単結合で、及
びBがチアゾールジイルの時、R2 は水素原子または低
級アルキル基を表さない。
ルを表す。)で表される基を表す。Gは式、=C=O、
=C=S、=(C=O) 2 、または=SO2 で表される
基を表す。}で表される基を表すか、もしくは、一般
式、−NR1 R2 で、飽和の5、6または7員環の複素
環基を表す。ただし、AがAr1 −D−Ar2 で、その
中、Ar1 がフェニル基で、Ar2 がハロゲン原子で置
換されていてもよいフェニレン基で、Dが単結合で、及
びBがチアゾールジイルの時、R2 は水素原子または低
級アルキル基を表さない。
【0012】R3 は水素原子または低級アルキル基を表
す。〕で表されるアミノアゾール誘導体およびその酸付
加塩がラットアジュバント関節炎抑制作用、マウス III
型アレルギー抑制作用および5−リポキシゲネース作用
を有し、自己免疫疾患たとえば慢性関節リウマチ、全身
性エリテマトーデスなどの予防、治療剤として、また、
アレルギー、喘息などの予防、治療剤として極めて有用
なものであることを見出し、本発明を完成した。以下、
本発明化合物について詳説する。
す。〕で表されるアミノアゾール誘導体およびその酸付
加塩がラットアジュバント関節炎抑制作用、マウス III
型アレルギー抑制作用および5−リポキシゲネース作用
を有し、自己免疫疾患たとえば慢性関節リウマチ、全身
性エリテマトーデスなどの予防、治療剤として、また、
アレルギー、喘息などの予防、治療剤として極めて有用
なものであることを見出し、本発明を完成した。以下、
本発明化合物について詳説する。
【0013】本明細書において、低級アルキル基として
は、たとえば、メチル、エチル、n−プロピル、イソプ
ロピル、n−ブチル、イソブチル、 sec−ブチル、tert
−ブチルなどのC1-4 アルキル基が、低級アルケニル基
としては、たとえばビニル、アリル、n−プロペニル、
イソプロペニル、2−メチル−1−プロペニル、1−ま
たは、2−または、3−ブテニルなどのC2-4 アルケニ
ル基が、低級アルコキシ基としてはたとえば、メトキ
シ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、n−
ブトキシなどのC1-4 アルコキシ基が、ハロ低級アルキ
ル基としては、たとえばクロロメチル、ブロモメチル、
1−クロロエチル、2−クロロエチル、1−ブロモエチ
ル、2−ブロモエチル、1−クロロプロピル、2−クロ
ロプロピル、3−クロロプロピルなどのハロ(C1-4 )
アルキル基が、ポリハロ低級アルキ
は、たとえば、メチル、エチル、n−プロピル、イソプ
ロピル、n−ブチル、イソブチル、 sec−ブチル、tert
−ブチルなどのC1-4 アルキル基が、低級アルケニル基
としては、たとえばビニル、アリル、n−プロペニル、
イソプロペニル、2−メチル−1−プロペニル、1−ま
たは、2−または、3−ブテニルなどのC2-4 アルケニ
ル基が、低級アルコキシ基としてはたとえば、メトキ
シ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、n−
ブトキシなどのC1-4 アルコキシ基が、ハロ低級アルキ
ル基としては、たとえばクロロメチル、ブロモメチル、
1−クロロエチル、2−クロロエチル、1−ブロモエチ
ル、2−ブロモエチル、1−クロロプロピル、2−クロ
ロプロピル、3−クロロプロピルなどのハロ(C1-4 )
アルキル基が、ポリハロ低級アルキ
【0014】ル基としては、たとえばトリフルオロメチ
ル、トリクロロメチル、2,2,2 −トリフルオロエチル、
2,2,2−トリクロロエチルなどのポリハロ(C1-4 )ア
ルキル基が、アミノ低級アルキル基としては、たとえ
ば、アミノメチル、2−アミノエチル、3−アミノプロ
ピル、2−(N−メチルアミノ)エチル、2−(N,N
−ジメチルアミノ)エチルなどのアミノ(C1-4 )アル
キル基が、低級シクロアルキル基としては、たとえば、
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シク
ロヘキシルなどのシクロ(C8-6 )アルキル基が挙げら
れる。アリール基としては、低級アルキル基で置換され
ていてもよいフェニル基などが挙げられ、具
ル、トリクロロメチル、2,2,2 −トリフルオロエチル、
2,2,2−トリクロロエチルなどのポリハロ(C1-4 )ア
ルキル基が、アミノ低級アルキル基としては、たとえ
ば、アミノメチル、2−アミノエチル、3−アミノプロ
ピル、2−(N−メチルアミノ)エチル、2−(N,N
−ジメチルアミノ)エチルなどのアミノ(C1-4 )アル
キル基が、低級シクロアルキル基としては、たとえば、
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シク
ロヘキシルなどのシクロ(C8-6 )アルキル基が挙げら
れる。アリール基としては、低級アルキル基で置換され
ていてもよいフェニル基などが挙げられ、具
【0015】体的には、フェニル、3−メチルフェニ
ル、4−メチルフェニル、4−エチルフェニル、4−イ
ソプロピルフェニルなどが挙げられる。アリール低級ア
ルキル基としては、たとえば、ベンジル、フェネチル、
フェニルプロピル、フェニルブチルなどのフェニル(C
1-4 )アルキル基がハロゲン原子で置換されたベンゾイ
ル基としては1つもしくはそれ以上の同一もしくは異な
ったハロゲン原子によって置換されたベンゾイル基が挙
げられ、具体的には、4−クロロベンゾイル、4−フル
オロベンゾイル、2−クロロベンゾイル、2−フルオロ
ベンゾイルなどが挙げられる。アロイル基としては、ベ
ンゾイル基、または1つもしくはそれ以上の同一もしく
は異なった、ハロゲン原子もしくは、低級アルキル基に
よって置換されたベンゾイル基が挙げられたとえば、4
−クロロベンゾイル、4−フルオロベンゾイル、4−メ
チルベンゾイルなどが挙げられる。ハロゲン原子として
は、弗素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。飽和の
5、6または7員複素環基としては、たとえば、ピロリ
ジニル基、ピペリジニル基、ヘキサヒドロアゼピニル基
などが挙げられる。
ル、4−メチルフェニル、4−エチルフェニル、4−イ
ソプロピルフェニルなどが挙げられる。アリール低級ア
ルキル基としては、たとえば、ベンジル、フェネチル、
フェニルプロピル、フェニルブチルなどのフェニル(C
1-4 )アルキル基がハロゲン原子で置換されたベンゾイ
ル基としては1つもしくはそれ以上の同一もしくは異な
ったハロゲン原子によって置換されたベンゾイル基が挙
げられ、具体的には、4−クロロベンゾイル、4−フル
オロベンゾイル、2−クロロベンゾイル、2−フルオロ
ベンゾイルなどが挙げられる。アロイル基としては、ベ
ンゾイル基、または1つもしくはそれ以上の同一もしく
は異なった、ハロゲン原子もしくは、低級アルキル基に
よって置換されたベンゾイル基が挙げられたとえば、4
−クロロベンゾイル、4−フルオロベンゾイル、4−メ
チルベンゾイルなどが挙げられる。ハロゲン原子として
は、弗素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。飽和の
5、6または7員複素環基としては、たとえば、ピロリ
ジニル基、ピペリジニル基、ヘキサヒドロアゼピニル基
などが挙げられる。
【0016】アゾール基としては、1つの窒素原子を有
し、さらに少なくとも1つの酸素原子、イオウ原子、窒
素原子から選ばれる原子を有する5員環、例えばチアゾ
ール、オキサゾール、イソキサゾール、オキサジアゾー
ル、イソチアゾール、チアジアゾール、ピラゾール、イ
ミダゾール、トリアゾールなどが挙げられる。「ハロゲ
ン原子(低級アルキル基)で置換されていてもよい」と
は「無置換または同一もしくは互いに異なったハロゲン
原子(低級アルキル基)で一つまたは複数置換された」
の意味である。
し、さらに少なくとも1つの酸素原子、イオウ原子、窒
素原子から選ばれる原子を有する5員環、例えばチアゾ
ール、オキサゾール、イソキサゾール、オキサジアゾー
ル、イソチアゾール、チアジアゾール、ピラゾール、イ
ミダゾール、トリアゾールなどが挙げられる。「ハロゲ
ン原子(低級アルキル基)で置換されていてもよい」と
は「無置換または同一もしくは互いに異なったハロゲン
原子(低級アルキル基)で一つまたは複数置換された」
の意味である。
【0017】一般式(I)において、好適群の化合物と
しては、一般式
しては、一般式
【化13】 (式中、Ar3 はハロゲン原子で置換されていてもよい
フェニル基であり、Ar4 は、ハロゲン原子で置換され
ていてもよいフェニレン基であり、D1 は、カルボニル
基または単結合であり、B1 はチアゾールジイル、オキ
サゾールジイル、イソキサゾールジイル、またはオキサ
ジアゾールジイル基であり、R13は、低級アルキル基で
あり、R1 ,R2 は、上記同様の意味を表わす)で表わ
される化合物およびその酸付加塩が挙げられる。より好
ましい化合物群としては、一般式
フェニル基であり、Ar4 は、ハロゲン原子で置換され
ていてもよいフェニレン基であり、D1 は、カルボニル
基または単結合であり、B1 はチアゾールジイル、オキ
サゾールジイル、イソキサゾールジイル、またはオキサ
ジアゾールジイル基であり、R13は、低級アルキル基で
あり、R1 ,R2 は、上記同様の意味を表わす)で表わ
される化合物およびその酸付加塩が挙げられる。より好
ましい化合物群としては、一般式
【0018】
【化14】 (式中、Xはハロゲン原子または水素原子を表わし、B
1 ,R1 ,R2 ,R3 は上記同様の意味を表わす)で表
わされる化合物およびその酸付加塩が挙げられる。最も
重要な化合物群としては、一般式
1 ,R1 ,R2 ,R3 は上記同様の意味を表わす)で表
わされる化合物およびその酸付加塩が挙げられる。最も
重要な化合物群としては、一般式
【0019】
【化15】 (式中、R14は、水素原子または低級アルキル基を表わ
し、X、B1 ,R1 ,R2 は上記同様の意味を表わ
す。)で表わされる化合物およびその酸付加塩が挙げら
れる。
し、X、B1 ,R1 ,R2 は上記同様の意味を表わ
す。)で表わされる化合物およびその酸付加塩が挙げら
れる。
【0020】一般式 [I] で表わされるアミノアゾール
誘導体の酸付加塩としては、医薬として許容される酸付
加塩、たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸などの
鉱酸との塩;ギ酸、酢酸、フマル酸、マレイン酸、リン
ゴ酸、酒石酸、アスパラギン酸、グルタミン酸などの有
機カルボン酸との塩;メタンスルホン酸、ベンゼンスル
ホン酸、p−トルエンスルホン酸、ヒドロキシベンゼン
スルホン酸、ジヒドロキシベンゼンスルホン酸などのス
ルホン酸との塩などの無機酸および有機酸との塩が挙げ
られる。本発明化合物は光学異性体および互変異性体を
包含するものであり、さらにすべての水和物および結晶
形を包含するものである。一般式 [I] で表わされるア
ミノアゾール誘導体は、たとえば、下記の諸方法によっ
て製造することができる。
誘導体の酸付加塩としては、医薬として許容される酸付
加塩、たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸などの
鉱酸との塩;ギ酸、酢酸、フマル酸、マレイン酸、リン
ゴ酸、酒石酸、アスパラギン酸、グルタミン酸などの有
機カルボン酸との塩;メタンスルホン酸、ベンゼンスル
ホン酸、p−トルエンスルホン酸、ヒドロキシベンゼン
スルホン酸、ジヒドロキシベンゼンスルホン酸などのス
ルホン酸との塩などの無機酸および有機酸との塩が挙げ
られる。本発明化合物は光学異性体および互変異性体を
包含するものであり、さらにすべての水和物および結晶
形を包含するものである。一般式 [I] で表わされるア
ミノアゾール誘導体は、たとえば、下記の諸方法によっ
て製造することができる。
【0021】
【化16】 〔式中、Y1 は塩素原子、臭素原子などのハロゲン原
子、メタンスルホニルオキシ、p−トルエンスルホニル
オキシなどのアルキルまたはアリールスルホニルオキシ
基のような脱離基を表わし、A,R1 ,R2 およびR3
は前記と同じ意味を有する〕
子、メタンスルホニルオキシ、p−トルエンスルホニル
オキシなどのアルキルまたはアリールスルホニルオキシ
基のような脱離基を表わし、A,R1 ,R2 およびR3
は前記と同じ意味を有する〕
【0022】本発明化合物 [IV] は、一般式 [III]で表
わされるアセトン誘導体と、一般式[III]で表わされる
チオ尿素誘導体を、不活性溶媒下、反応させることによ
って得られる。好ましい溶媒としては、例えば水、メタ
ノール、エタノールなどのアルコール系溶媒、エーテ
ル、テトラヒドロフラン(THF)などのエーテル系溶
媒、塩化メチレン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化
水素系溶媒およびそれらの混合溶媒が挙げられ、これら
の溶媒下、室温から使用する溶媒の沸点までの適当な温
度で反応させることが望ましい。
わされるアセトン誘導体と、一般式[III]で表わされる
チオ尿素誘導体を、不活性溶媒下、反応させることによ
って得られる。好ましい溶媒としては、例えば水、メタ
ノール、エタノールなどのアルコール系溶媒、エーテ
ル、テトラヒドロフラン(THF)などのエーテル系溶
媒、塩化メチレン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化
水素系溶媒およびそれらの混合溶媒が挙げられ、これら
の溶媒下、室温から使用する溶媒の沸点までの適当な温
度で反応させることが望ましい。
【0023】
【化17】 〔式中、AおよびR3 は前記と同じ意味を有する〕本発
明化合物 [VI] は、一般式 [V] で表わされるアセトン
誘導体とシアナミドを、塩基の存在下、不活性溶媒中で
室温から使用する溶媒の沸点までの適当な温度で反応す
ることにより製造することができる。塩基としては、例
えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウムなどが挙げられる。好ましい溶媒とし
ては、例えばTHF、 1,4−ジオキサンなどのエーテル
系溶媒、メタノール、エタノールなどのアルコール系溶
媒、水またはそれらの混合溶媒などが挙げられる。
明化合物 [VI] は、一般式 [V] で表わされるアセトン
誘導体とシアナミドを、塩基の存在下、不活性溶媒中で
室温から使用する溶媒の沸点までの適当な温度で反応す
ることにより製造することができる。塩基としては、例
えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウムなどが挙げられる。好ましい溶媒とし
ては、例えばTHF、 1,4−ジオキサンなどのエーテル
系溶媒、メタノール、エタノールなどのアルコール系溶
媒、水またはそれらの混合溶媒などが挙げられる。
【0024】
【化18】 〔式中、AおよびR3 は前記と同じ意味を表わす。〕本
発明化合物 [VIII] は、一般式 [VII]で表されるアセト
ン誘導体とヒドロキシルアミンを不活性溶媒中、室温ま
たは加熱下、反応させることにより製造することができ
る。
発明化合物 [VIII] は、一般式 [VII]で表されるアセト
ン誘導体とヒドロキシルアミンを不活性溶媒中、室温ま
たは加熱下、反応させることにより製造することができ
る。
【0025】好ましい溶媒としては、例えばメタノー
ル、エタノールなどのアルコール系溶媒、ベンゼン、ト
ルエンなどの芳香族炭化水素系溶媒、THF、 1,4−ジ
オキサンなどのエーテル系溶媒、ジクロルメタン、クロ
ロホルムなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、ジメチルホ
ルムアミド(DMF)、ジメチルアセトアミド(DM
A)などのアミド系溶媒、ピリジンなどが挙げられる。
ヒドロキシルアミンとしてヒドロキシルアミンの塩酸塩
あるいは硫酸塩などの酸付加塩を用いる場合は例えば水
酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭
酸カリウム、炭酸水素ナトリウムなどの無機塩基かトリ
エチルアミン、ピリジンなどの有機塩基の存在下行なう
ことが好ましい。
ル、エタノールなどのアルコール系溶媒、ベンゼン、ト
ルエンなどの芳香族炭化水素系溶媒、THF、 1,4−ジ
オキサンなどのエーテル系溶媒、ジクロルメタン、クロ
ロホルムなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、ジメチルホ
ルムアミド(DMF)、ジメチルアセトアミド(DM
A)などのアミド系溶媒、ピリジンなどが挙げられる。
ヒドロキシルアミンとしてヒドロキシルアミンの塩酸塩
あるいは硫酸塩などの酸付加塩を用いる場合は例えば水
酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭
酸カリウム、炭酸水素ナトリウムなどの無機塩基かトリ
エチルアミン、ピリジンなどの有機塩基の存在下行なう
ことが好ましい。
【0026】
【化19】 〔式中、R1 ,R2 ,R3 およびAは前記と同様の意味
を有する〕
を有する〕
【0027】一般式[XI]で表される本発明化合物は一般
式 [IX] で表されるカルボン酸またはその反応性誘導体
と、一般式 [X] で表わされる2−ヒドロキシグアニジ
ン誘導体とを不活性溶媒中、室温または加熱下反応させ
ることにより製造することができる。好ましい溶媒とし
ては、例えばベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香
族炭化水素系溶媒、THF、 1,4−ジオキサンなどのエ
ーテル系溶媒、ジクロルメタン、クロロホルムなどのハ
ロゲン化炭化水素系溶媒、DMF、DMAなどのアミド
系溶媒、ピリジンなどが挙げられる。直接カルボン酸
[IX] と結合させる場合は、例えばジシクロヘキシルカ
ルボジイミド(以下、DCCと略記する)、1−ヒドロ
キシベンズトリアゾール(以下HOBtと略記する)−
DCC、N,N−カルボニルジイミダゾール、1−エチ
ル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)−カルボジイ
ミド塩酸塩(以下WSC.HClと略記する)などの縮
合剤の存在下で行なうことが好ましい。
式 [IX] で表されるカルボン酸またはその反応性誘導体
と、一般式 [X] で表わされる2−ヒドロキシグアニジ
ン誘導体とを不活性溶媒中、室温または加熱下反応させ
ることにより製造することができる。好ましい溶媒とし
ては、例えばベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香
族炭化水素系溶媒、THF、 1,4−ジオキサンなどのエ
ーテル系溶媒、ジクロルメタン、クロロホルムなどのハ
ロゲン化炭化水素系溶媒、DMF、DMAなどのアミド
系溶媒、ピリジンなどが挙げられる。直接カルボン酸
[IX] と結合させる場合は、例えばジシクロヘキシルカ
ルボジイミド(以下、DCCと略記する)、1−ヒドロ
キシベンズトリアゾール(以下HOBtと略記する)−
DCC、N,N−カルボニルジイミダゾール、1−エチ
ル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)−カルボジイ
ミド塩酸塩(以下WSC.HClと略記する)などの縮
合剤の存在下で行なうことが好ましい。
【0028】カルボン酸 [IX] の反応性誘導体として
は、酸ハロゲン化物、酸無水物(混合酸無水物を含む)
あるいは活性エステル類等が挙げられる。例えば酸ハロ
ゲン化物または酸無水物との反応の場合は、水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ム、炭酸水素ナトリウムなどの無機塩基またはトリエチ
ルアミン、ピリジンなどの有機塩基の存在下で行なうの
が好ましい。これらの反応の際、中間体として一般式[X
II] の化合物が単離されることがあるが、[XII] をさら
に加熱することにより、脱水閉環し、[XI]を製造するこ
とができる。
は、酸ハロゲン化物、酸無水物(混合酸無水物を含む)
あるいは活性エステル類等が挙げられる。例えば酸ハロ
ゲン化物または酸無水物との反応の場合は、水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ム、炭酸水素ナトリウムなどの無機塩基またはトリエチ
ルアミン、ピリジンなどの有機塩基の存在下で行なうの
が好ましい。これらの反応の際、中間体として一般式[X
II] の化合物が単離されることがあるが、[XII] をさら
に加熱することにより、脱水閉環し、[XI]を製造するこ
とができる。
【0029】
【化20】 〔式中、AおよびR3 は前記と同様の意味を有する。〕
一般式[XIV] で表される本発明化合物は一般式[XIII]の
化合物とヒドロキシルアミンを不活性溶媒中、室温もし
くは加熱下反応することにより製造することができる。
一般式[XIV] で表される本発明化合物は一般式[XIII]の
化合物とヒドロキシルアミンを不活性溶媒中、室温もし
くは加熱下反応することにより製造することができる。
【0030】好ましい溶媒としては、例えばベンゼン、
トルエンなどの芳香族炭化水素系溶媒、THF、 1,4−
ジオキサンなどのエーテル系溶媒、DMF、DMAなど
のアミド系溶媒、ピリジンなどが挙げられる。ヒドロキ
シルアミンとしてヒドロキシルアミン酸付加塩を用いる
場合は、適当な塩基の存在下、反応を行なうことが好ま
しい。塩基としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナ
トリウムなどの無機塩基または、トリエチルアミン、ピ
リジンなどの有機塩基が挙げられる。
トルエンなどの芳香族炭化水素系溶媒、THF、 1,4−
ジオキサンなどのエーテル系溶媒、DMF、DMAなど
のアミド系溶媒、ピリジンなどが挙げられる。ヒドロキ
シルアミンとしてヒドロキシルアミン酸付加塩を用いる
場合は、適当な塩基の存在下、反応を行なうことが好ま
しい。塩基としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナ
トリウムなどの無機塩基または、トリエチルアミン、ピ
リジンなどの有機塩基が挙げられる。
【0031】
【化21】 〔式中、Y2 は塩素原子、臭素原子などのハロゲン原
子、メタンスルホニルオキシ、p−トルエンスルホニル
オキシ基などのアルキルまたは、アリールスルホニルオ
キシ基のような脱離基を表わし、A,B,G,R1 ,R
3 およびR9 は前記と同じ意味を有する〕
子、メタンスルホニルオキシ、p−トルエンスルホニル
オキシ基などのアルキルまたは、アリールスルホニルオ
キシ基のような脱離基を表わし、A,B,G,R1 ,R
3 およびR9 は前記と同じ意味を有する〕
【0032】一般式[XVII]で表わされる本発明化合物
は、一般式[XV]で表される化合物と一般式[XVI] で表わ
される化合物を不活性溶媒中、塩基の存在下反応させる
ことにより製造することができる。反応溶媒としては、
例えばベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素系溶
媒、エーテル、THFなどのエーテル系溶媒、クロロホ
ルム、ジクロルメタンなどのハロゲン化炭化水素系溶
媒、DMF、DMAなどのアミド系溶媒、アセトンなど
が挙げられる。塩基としては、例えば炭酸ナトリウム、
炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウムなどの無機塩基またはその水溶液、
トリエチルアミン、ピリジンなどの有機塩基が挙げられ
る。また、本反応をベンゼンと水酸化ナトリウム水溶液
などのような二相系で行なう場合は、適当な相間移動触
媒を添加すると有利である。本反応は、室温で十分に進
行するが、冷却または加熱によって反応を制御すること
ができる。
は、一般式[XV]で表される化合物と一般式[XVI] で表わ
される化合物を不活性溶媒中、塩基の存在下反応させる
ことにより製造することができる。反応溶媒としては、
例えばベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素系溶
媒、エーテル、THFなどのエーテル系溶媒、クロロホ
ルム、ジクロルメタンなどのハロゲン化炭化水素系溶
媒、DMF、DMAなどのアミド系溶媒、アセトンなど
が挙げられる。塩基としては、例えば炭酸ナトリウム、
炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウムなどの無機塩基またはその水溶液、
トリエチルアミン、ピリジンなどの有機塩基が挙げられ
る。また、本反応をベンゼンと水酸化ナトリウム水溶液
などのような二相系で行なう場合は、適当な相間移動触
媒を添加すると有利である。本反応は、室温で十分に進
行するが、冷却または加熱によって反応を制御すること
ができる。
【0033】
【化22】 〔式中、R15は低級アルキル、アリール低級アルキルま
たはアリール基を表わし、A,R1 およびR3 は前記と
同じ意味を有する。〕本発明化合物[XIX] は、一般式[X
VIII] で表わされる本発明化合物を水素化アルミニウム
リチウムなどの金属水素錯化合物により還元することに
よって得られる。溶媒としては、例えばエーテル、テト
ラヒドロフランなどのエーテル系の溶媒が望ましく、こ
れらの溶媒下、氷冷ないし、還流までの加熱下、反応さ
せることが望ましい。
たはアリール基を表わし、A,R1 およびR3 は前記と
同じ意味を有する。〕本発明化合物[XIX] は、一般式[X
VIII] で表わされる本発明化合物を水素化アルミニウム
リチウムなどの金属水素錯化合物により還元することに
よって得られる。溶媒としては、例えばエーテル、テト
ラヒドロフランなどのエーテル系の溶媒が望ましく、こ
れらの溶媒下、氷冷ないし、還流までの加熱下、反応さ
せることが望ましい。
【0034】
【化23】 〔式中、R16は低級アルキルまたはアリール低級アルキ
ル基を表わし、Y3 は塩素原子、臭素原子などのハロゲ
ン原子、メタンスルホニルオキシ、p−トルエンスルホ
ニルオキシなどのアルキルまたはアリールスルホニルオ
キシ基のような脱離基を表わし、A,BおよびR3 は前
記と同じ意味を有する〕
ル基を表わし、Y3 は塩素原子、臭素原子などのハロゲ
ン原子、メタンスルホニルオキシ、p−トルエンスルホ
ニルオキシなどのアルキルまたはアリールスルホニルオ
キシ基のような脱離基を表わし、A,BおよびR3 は前
記と同じ意味を有する〕
【0035】本発明化合物 [XXII] は、一般式[XX]で表
わされる本発明化合物と一般式[XXI] で表わされる化合
物とを反応させることにより得られる。反応溶媒として
は例えば相間移動触媒存在下における、ベンゼン、トル
エンなどの疎水性溶媒と強塩基水溶液との二相系溶媒が
望ましい。反応は、好ましくは室温で、場合によっては
冷却もしくは加熱下、行なうのが望ましい。
わされる本発明化合物と一般式[XXI] で表わされる化合
物とを反応させることにより得られる。反応溶媒として
は例えば相間移動触媒存在下における、ベンゼン、トル
エンなどの疎水性溶媒と強塩基水溶液との二相系溶媒が
望ましい。反応は、好ましくは室温で、場合によっては
冷却もしくは加熱下、行なうのが望ましい。
【0036】
【化24】 〔式中、R17は水素原子または低級アルキル基を、R18
は低級アルキル基を表わし、A,R1 ,BおよびR3 は
前記と同じ意味を有する〕本発明化合物 [XXIV] は、一
般式[XV]の化合物と一般式 [XXIII]で表わされるオルソ
エステル誘導体を加熱下反応し、次いで反応成績体を不
活性溶媒中、室温または冷却下、たとえば、水素化ホウ
素ナトリウムで還元することにより製造することができ
る。好ましい溶媒としては、例えばエタノール、プロパ
ノール、イソプロパノールなどのアルコール系溶媒、エ
チルエーテル、THF、 1,4−ジオキサンなどのエーテ
ル系溶媒等が挙げられる。
は低級アルキル基を表わし、A,R1 ,BおよびR3 は
前記と同じ意味を有する〕本発明化合物 [XXIV] は、一
般式[XV]の化合物と一般式 [XXIII]で表わされるオルソ
エステル誘導体を加熱下反応し、次いで反応成績体を不
活性溶媒中、室温または冷却下、たとえば、水素化ホウ
素ナトリウムで還元することにより製造することができ
る。好ましい溶媒としては、例えばエタノール、プロパ
ノール、イソプロパノールなどのアルコール系溶媒、エ
チルエーテル、THF、 1,4−ジオキサンなどのエーテ
ル系溶媒等が挙げられる。
【0037】
【化25】 〔式中、Ar1 ,Ar2 ,B,R1 ,R2 およびR3 は
前記と同様の意味を有する〕本発明化合物 [XXVI] は、
一般式[XXV] で表わされる化合物を、通常のアセタール
化条件(例えば新実験化学講座14v、2518頁、社団法
人日本化学会編 昭和58年4月15日第3刷発行参照)
下、エチレングリコールと反応させることにより製造さ
れる。例えば、[XXV] をベンゼン等の芳香族炭化水素系
溶媒中、p−トルエンスルホン酸の存在下、エチレング
リコールと加熱脱水することにより、 [XXVI] は製造さ
れる。
前記と同様の意味を有する〕本発明化合物 [XXVI] は、
一般式[XXV] で表わされる化合物を、通常のアセタール
化条件(例えば新実験化学講座14v、2518頁、社団法
人日本化学会編 昭和58年4月15日第3刷発行参照)
下、エチレングリコールと反応させることにより製造さ
れる。例えば、[XXV] をベンゼン等の芳香族炭化水素系
溶媒中、p−トルエンスルホン酸の存在下、エチレング
リコールと加熱脱水することにより、 [XXVI] は製造さ
れる。
【0038】
【化26】 〔式中、R19は水素原子又は低級アルキル基を表わし、
Ar1 ,Ar2 ,R1 ,R2 およびR3 は前記と同様の
意味を有する〕本発明化合物 [XXVIII] は、一般式[XX
V] の化合物と一般式 [XXVII]で表わされるヒドロキシ
ルアミン誘導体とを不活性溶媒中、室温または加熱下反
応させることにより製造することができる。好ましい溶
媒としては、例えばメタノール、エタノール、プロパノ
ール、イソプロパノールなどのアルコール系溶媒、TH
F、 1,4−ジオキサンなどのエーテル系溶媒、ベンゼ
ン、トルエンなどの芳香族炭化水素系溶媒、ピリジン、
水などが挙げられる。
Ar1 ,Ar2 ,R1 ,R2 およびR3 は前記と同様の
意味を有する〕本発明化合物 [XXVIII] は、一般式[XX
V] の化合物と一般式 [XXVII]で表わされるヒドロキシ
ルアミン誘導体とを不活性溶媒中、室温または加熱下反
応させることにより製造することができる。好ましい溶
媒としては、例えばメタノール、エタノール、プロパノ
ール、イソプロパノールなどのアルコール系溶媒、TH
F、 1,4−ジオキサンなどのエーテル系溶媒、ベンゼ
ン、トルエンなどの芳香族炭化水素系溶媒、ピリジン、
水などが挙げられる。
【0039】本反応は、 [XXVII]の塩酸塩あるいは硫酸
塩などの酸付加塩を用いてもよく、その場合、適当な塩
基の存在下で反応させることが好ましい。塩基として
は、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナ
トリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムなどの無
機塩基または、トリエチルアミン、ピリジンなどの有機
塩基が挙げられる。
塩などの酸付加塩を用いてもよく、その場合、適当な塩
基の存在下で反応させることが好ましい。塩基として
は、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナ
トリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムなどの無
機塩基または、トリエチルアミン、ピリジンなどの有機
塩基が挙げられる。
【0040】
【化27】 〔式中、Ar1 ,Ar2 ,B,R1 ,R2 およびR3 は
前記と同じ意味を有する〕本発明化合物 [XXIX] は、一
般式[XXV] の化合物を不活性溶媒中、還元剤と反応させ
ることによって製造される。
前記と同じ意味を有する〕本発明化合物 [XXIX] は、一
般式[XXV] の化合物を不活性溶媒中、還元剤と反応させ
ることによって製造される。
【0041】溶媒としては例えばエタノール、n−プロ
パノール、イソプロパノールなどのアルコール系溶媒、
THF、エーテル、 1,4−ジオキサンなどのエーテル系
溶媒などが好ましく、還元剤としては例えば水素化ホウ
素ナトリウムなどが挙げられ、氷冷から加熱下で反応は
遂行される。
パノール、イソプロパノールなどのアルコール系溶媒、
THF、エーテル、 1,4−ジオキサンなどのエーテル系
溶媒などが好ましく、還元剤としては例えば水素化ホウ
素ナトリウムなどが挙げられ、氷冷から加熱下で反応は
遂行される。
【0042】
【化28】 〔式中、R20は低級アルキル基を表わし、A,Bおよび
R3 は前記と同じ意味を有する〕本発明化合物[XXXI]
は、一般式[XX]の化合物と一般式[XXX] で表わされるオ
ルソエステルを加熱下反応し、次いで反応成績体を不活
性溶媒中、酸触媒を用いて加水分解することにより製造
することができる。
R3 は前記と同じ意味を有する〕本発明化合物[XXXI]
は、一般式[XX]の化合物と一般式[XXX] で表わされるオ
ルソエステルを加熱下反応し、次いで反応成績体を不活
性溶媒中、酸触媒を用いて加水分解することにより製造
することができる。
【0043】好ましい溶媒としては例えばメタノール、
エタノール、プロパノール、イソプロパノールなどのア
ルコール系溶媒、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化
水素系溶媒、ヘキサン、ヘプタンなどの脂肪族炭化水素
系溶媒、ジクロルメタン、クロロホルムなどのハロゲン
化炭化水素系溶媒、エチルエーテルまたはこれらの混合
溶媒等が挙げられる。酸触媒としては例えば塩酸、硫酸
などの鉱酸またはシリカゲルなどが挙げられる。
エタノール、プロパノール、イソプロパノールなどのア
ルコール系溶媒、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化
水素系溶媒、ヘキサン、ヘプタンなどの脂肪族炭化水素
系溶媒、ジクロルメタン、クロロホルムなどのハロゲン
化炭化水素系溶媒、エチルエーテルまたはこれらの混合
溶媒等が挙げられる。酸触媒としては例えば塩酸、硫酸
などの鉱酸またはシリカゲルなどが挙げられる。
【0044】
【化29】 〔式中、Ar1 ,Ar2 ,B,R1 ,R2 およびR3 は
前記と同じ意味を有する〕本発明化合物[XXV] は、一般
式 [XXVI] で表わされる化合物を、通常の脱アセタール
化条件(例えば新実験化学講座14v、2519頁、社団法
人 日本化学会編、昭和58年4月15日第3刷発行 参
照)下、反応させることにより製造される。例えば、
[XXVI] を80%酢酸水溶液中、室温で反応させること
により[XXV]は製造される。
前記と同じ意味を有する〕本発明化合物[XXV] は、一般
式 [XXVI] で表わされる化合物を、通常の脱アセタール
化条件(例えば新実験化学講座14v、2519頁、社団法
人 日本化学会編、昭和58年4月15日第3刷発行 参
照)下、反応させることにより製造される。例えば、
[XXVI] を80%酢酸水溶液中、室温で反応させること
により[XXV]は製造される。
【0045】
【化30】 〔式中、Qは酸素原子またはイオウ原子を表し、R21は
低級アルキル、低級アルケニル、低級シクロアルキル、
アリール、アリール低級アルキル、アロイル基を表わ
し、A,B,R1 およびR3 は前記と同じ意味を有す
る〕
低級アルキル、低級アルケニル、低級シクロアルキル、
アリール、アリール低級アルキル、アロイル基を表わ
し、A,B,R1 およびR3 は前記と同じ意味を有す
る〕
【0046】本発明化合物[XXXIII]は、一般式[XV]の化
合物と、一般式[XXXII] の化合物とを不活性溶媒中、室
温又は冷却下又は加熱下反応させることにり製造するこ
とができる。好ましい溶媒としては、例えばベンゼン、
トルエンなどの芳香族炭化水素系溶媒、THF、 1,4−
ジオキサンなどのエーテル系溶媒、ジクロルメタン、ク
ロロホルムなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、DMF、
DMAなどのアミド系溶媒、メタノール、エタノールな
どのアルコール系溶媒、アセトンなどが挙げらる。 本
反応は、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸
水素ナトリウムなどの無機塩基存在下反応を行なうこと
ができる。さらに化合物[XV]を、例えばリチウムジイソ
プロピルアミド(以下LDAと略す)のようなメタル化
剤でメタル化した後、化合物[XXXIV] と反応させること
により、本反応を有利に進行させることができる。
合物と、一般式[XXXII] の化合物とを不活性溶媒中、室
温又は冷却下又は加熱下反応させることにり製造するこ
とができる。好ましい溶媒としては、例えばベンゼン、
トルエンなどの芳香族炭化水素系溶媒、THF、 1,4−
ジオキサンなどのエーテル系溶媒、ジクロルメタン、ク
ロロホルムなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、DMF、
DMAなどのアミド系溶媒、メタノール、エタノールな
どのアルコール系溶媒、アセトンなどが挙げらる。 本
反応は、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸
水素ナトリウムなどの無機塩基存在下反応を行なうこと
ができる。さらに化合物[XV]を、例えばリチウムジイソ
プロピルアミド(以下LDAと略す)のようなメタル化
剤でメタル化した後、化合物[XXXIV] と反応させること
により、本反応を有利に進行させることができる。
【0047】
【化31】 〔式中、A,B,R1 およびR3 は前記と同じ意味を有
する〕本発明化合物[XXXV]は、一般式[XXXIV] で表され
る化合物を、不活性溶媒中、塩基の存在下、加熱下加水
分解することにより製造することができる。好ましい溶
媒としては、例えばTHF、 1,4−ジオキサンなどのエ
ーテル系溶媒、メタノール、エタノールなどのアルコー
ル系溶媒、アセトン、水およびこれらの混合溶媒などが
挙げられる。塩基としては、例えば、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、
炭酸水素ナトリウムなどが挙げられる。
する〕本発明化合物[XXXV]は、一般式[XXXIV] で表され
る化合物を、不活性溶媒中、塩基の存在下、加熱下加水
分解することにより製造することができる。好ましい溶
媒としては、例えばTHF、 1,4−ジオキサンなどのエ
ーテル系溶媒、メタノール、エタノールなどのアルコー
ル系溶媒、アセトン、水およびこれらの混合溶媒などが
挙げられる。塩基としては、例えば、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、
炭酸水素ナトリウムなどが挙げられる。
【0048】
【化32】 〔式中、R22はハロゲン原子又は低級アルコキシ基を表
わし、R23は、水素原子、低級アルキル基または−NR
23R23は、飽和の5、6または7員環の複素環基を表わ
し、A,B,R1 およびR3 は前記と同様の意味を表わ
す。〕目的化合物[XXXVIII] は、一般式[XXXVI] の化合
物と、一般式[XXXVII]の化合物とを不活性溶媒中、加熱
下反応させることにより製造することができる。好まし
い溶媒としては、例えばベンゼン、トルエンなどの芳香
族炭化水素系溶媒、THF、 1,4−ジオキサンなどのエ
ーテル系溶媒、ジクロルメタン、クロロホルムなどのハ
ロゲン化炭化水素系溶媒、ピリジンなどが挙げらる。
わし、R23は、水素原子、低級アルキル基または−NR
23R23は、飽和の5、6または7員環の複素環基を表わ
し、A,B,R1 およびR3 は前記と同様の意味を表わ
す。〕目的化合物[XXXVIII] は、一般式[XXXVI] の化合
物と、一般式[XXXVII]の化合物とを不活性溶媒中、加熱
下反応させることにより製造することができる。好まし
い溶媒としては、例えばベンゼン、トルエンなどの芳香
族炭化水素系溶媒、THF、 1,4−ジオキサンなどのエ
ーテル系溶媒、ジクロルメタン、クロロホルムなどのハ
ロゲン化炭化水素系溶媒、ピリジンなどが挙げらる。
【0049】
【化33】 〔式中、Zはハロゲン原子をR24は水素原子又は低級ア
ルキル基を、nは1から4までの整数を表わし、A,
B,R1 およびR3 は前記と同じ意味を有する〕目的化
合物[XLI] は、一般式[XXXIX] の化合物と一般式[XL]の
化合物とを不活性溶媒中、反応させることにより製造す
ることができる。好ましい溶媒としては、例えばベンゼ
ン、トルエンなどの芳香族炭化水素系溶媒、THF、
1,4−ジオキサンなどのエーテル系溶媒、ジクロルメタ
ン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、D
MF、DMAなどのアミド系溶媒、ピリジンなどが挙げ
らる。
ルキル基を、nは1から4までの整数を表わし、A,
B,R1 およびR3 は前記と同じ意味を有する〕目的化
合物[XLI] は、一般式[XXXIX] の化合物と一般式[XL]の
化合物とを不活性溶媒中、反応させることにより製造す
ることができる。好ましい溶媒としては、例えばベンゼ
ン、トルエンなどの芳香族炭化水素系溶媒、THF、
1,4−ジオキサンなどのエーテル系溶媒、ジクロルメタ
ン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、D
MF、DMAなどのアミド系溶媒、ピリジンなどが挙げ
らる。
【0050】本反応は、例えば水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素
ナトリウムなどの無機塩基かトリエチルアミン、ピリジ
ンなどの有機塩基の存在下行なうことが有利である。ま
た、本反応は、室温下で十分進行するが、氷冷下また
は、加熱下で反応を抑制または促進することも可能であ
る。
化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素
ナトリウムなどの無機塩基かトリエチルアミン、ピリジ
ンなどの有機塩基の存在下行なうことが有利である。ま
た、本反応は、室温下で十分進行するが、氷冷下また
は、加熱下で反応を抑制または促進することも可能であ
る。
【0051】
【化34】 〔式中、Y4 は塩素原子、臭素原子などのハロゲン原
子、メタンスルホニルオキシ、p−トルエンスルホニル
オキシなどのアルキルまたはアリールスルホニルオキシ
基のような脱離基を表わし、R25は低級アルキルまたは
アリール低級アルキル基を表わし、A,B,R1 および
R3 は上記と同様の意味を有する。〕
子、メタンスルホニルオキシ、p−トルエンスルホニル
オキシなどのアルキルまたはアリールスルホニルオキシ
基のような脱離基を表わし、R25は低級アルキルまたは
アリール低級アルキル基を表わし、A,B,R1 および
R3 は上記と同様の意味を有する。〕
【0052】目的化合物 [XLIII]は、一般式〔XV〕の化
合物と一般式 [XLII] の化合物とを反応させることによ
り得られる。反応溶媒としては、例えば相間移動触媒存
在下におけるベンゼン、トルエンなどの疎水性溶媒と強
塩基水溶液との二相系溶媒が好ましい。反応は、好まし
くは室温で、場合によっては冷却もしくは加熱下、行な
うのが望ましい。塩基としては、水酸化ナトリウム、水
酸化カリウム、又は、炭酸カリウムなどの無機塩基の使
用が好ましい。本製法における原料化合物である[XV]、
[XVIII] 、 [XX]、 [XXV] 、 [XXXIV] および[XXXIX] で表
わされる化合物は、それ自体、本発明の目的化合物でも
あり、たとえば前記の製法(a-1)、(a-2)、(a-3)、(a-4)、(a
-5)、(b)、(c)、(E)、(F)、(J)、(K)および(P) に従って合成
される。また、(II)、(III)、 (V)、(VII)、 (IX)、
(X)、(XIII)、(XVI)、(XXI)、 (XXIII)、 (XXVII)、(XXX)、
(XXXII)、(XXXVII) および(XLI)で表わされる化合物は
それ自体公知化合物であるか、もしくは公知の合成法に
より合成できる化合物である。
合物と一般式 [XLII] の化合物とを反応させることによ
り得られる。反応溶媒としては、例えば相間移動触媒存
在下におけるベンゼン、トルエンなどの疎水性溶媒と強
塩基水溶液との二相系溶媒が好ましい。反応は、好まし
くは室温で、場合によっては冷却もしくは加熱下、行な
うのが望ましい。塩基としては、水酸化ナトリウム、水
酸化カリウム、又は、炭酸カリウムなどの無機塩基の使
用が好ましい。本製法における原料化合物である[XV]、
[XVIII] 、 [XX]、 [XXV] 、 [XXXIV] および[XXXIX] で表
わされる化合物は、それ自体、本発明の目的化合物でも
あり、たとえば前記の製法(a-1)、(a-2)、(a-3)、(a-4)、(a
-5)、(b)、(c)、(E)、(F)、(J)、(K)および(P) に従って合成
される。また、(II)、(III)、 (V)、(VII)、 (IX)、
(X)、(XIII)、(XVI)、(XXI)、 (XXIII)、 (XXVII)、(XXX)、
(XXXII)、(XXXVII) および(XLI)で表わされる化合物は
それ自体公知化合物であるか、もしくは公知の合成法に
より合成できる化合物である。
【0053】[II] 、 [V] で表わされる原料化合物は
例えば以下の製造法に従って合成される。
例えば以下の製造法に従って合成される。
【化35】 (式中、A,Y1 およびR3 は前記と同じ意味を有す
る。)
る。)
【0054】一般式 [V] で表わされる化合物は、ヴィ
スナーの方法(A.Wissner ; ジャーナルオブオルガニッ
ク ケミストリー (J.Org.Chem),44,(25) 4617(1979))
に従い、対応するカルボン酸を酸クロライドとした後、
トリス(トリメチルシリルオキシ)エチレンと反応させ
ることによって得られる。このようにして得られた化合
物 [V] は公知の方法により一般式 [II] で表わされる
化合物とすることができる。例えばトリフェニルホスフ
ィン−四塩化炭素の反応系(E.I.Snyder ; J.Org.Che
m., 37,1466(1972))により水酸基を塩素で置換すること
によって一般式 [II] 〔式中、Y1 が塩素原子を表わ
す〕で表わされる化合物を得ることができる。[XII] で
表わされる原料化合物は、例えば以下の製法に従って合
成される。
スナーの方法(A.Wissner ; ジャーナルオブオルガニッ
ク ケミストリー (J.Org.Chem),44,(25) 4617(1979))
に従い、対応するカルボン酸を酸クロライドとした後、
トリス(トリメチルシリルオキシ)エチレンと反応させ
ることによって得られる。このようにして得られた化合
物 [V] は公知の方法により一般式 [II] で表わされる
化合物とすることができる。例えばトリフェニルホスフ
ィン−四塩化炭素の反応系(E.I.Snyder ; J.Org.Che
m., 37,1466(1972))により水酸基を塩素で置換すること
によって一般式 [II] 〔式中、Y1 が塩素原子を表わ
す〕で表わされる化合物を得ることができる。[XII] で
表わされる原料化合物は、例えば以下の製法に従って合
成される。
【0055】
【化36】 (式中、R26は低級アルキル基を表わし、AおよびR3
は前記と同様の意味を有する。)一般式 [XLIV] で表わ
される化合物は、一般式 [IX] で表わされるカルボン酸
を常法によりエステル化することにより得られる。一般
式[XII] で表わされる化合物は、アセトニトリルとの塩
基性縮合反応により一般式 [XLIV] で表わされる化合物
より得られる。[XIII]で表わされる原料化合物は、それ
自体公知であるか、もしくは、たとえば、以下の製法に
従って合成される。
は前記と同様の意味を有する。)一般式 [XLIV] で表わ
される化合物は、一般式 [IX] で表わされるカルボン酸
を常法によりエステル化することにより得られる。一般
式[XII] で表わされる化合物は、アセトニトリルとの塩
基性縮合反応により一般式 [XLIV] で表わされる化合物
より得られる。[XIII]で表わされる原料化合物は、それ
自体公知であるか、もしくは、たとえば、以下の製法に
従って合成される。
【0056】
【化37】 〔式中、AおよびR3 は前記と同様の意味を有する。〕
原料化合物[XIII]は、***国特許第 2843887号公報記載
の方法に従って、カルボン酸 [IX] またはその反応性誘
導体をシアナミドと不活性溶媒中、室温または加熱下反
応させることにより製造できる。[X] で表わされる原
料化合物は、それ自体公知であるか、もしくは、たとえ
ば以下の製法に従って合成される。
原料化合物[XIII]は、***国特許第 2843887号公報記載
の方法に従って、カルボン酸 [IX] またはその反応性誘
導体をシアナミドと不活性溶媒中、室温または加熱下反
応させることにより製造できる。[X] で表わされる原
料化合物は、それ自体公知であるか、もしくは、たとえ
ば以下の製法に従って合成される。
【0057】
【化38】 〔式中、R1 およびR2 は前記と同様の意味を有す
る。〕尿素誘導体[XLV] を、たとえば、シュロスら(W.
Schroth et al)の方法〔ジャーナル・エフ・プラクティ
ッシュ・ケミー、 325巻5号 1983年、787-802 頁 (Jo
urnal f.prakt.chemie,Band 325,Heft 5、1983、s.787-
802)〕によって脱水することによりシアナミド誘導体
[XLVI] とし、これにベンツェスキーら (BELZECKI et a
l) の方法〔ブリチン・デ・アカデミー・ポロナーゼ・
デ・サイエンス・シリー・デ・サイエンス・キィミーク
18巻8号 431頁 1970年 (Bull.Acad.Pol.Sci.Ser.Sc
i.Chem,.vol 18, No.8、431 、(1970)) 〕に従ってヒド
ロキシルアミンを作用させることによって原料化合物
[X] は製造できる。[XXXVI] で表わされる原料化合物
は例えば以下の製法に従って合成される。
る。〕尿素誘導体[XLV] を、たとえば、シュロスら(W.
Schroth et al)の方法〔ジャーナル・エフ・プラクティ
ッシュ・ケミー、 325巻5号 1983年、787-802 頁 (Jo
urnal f.prakt.chemie,Band 325,Heft 5、1983、s.787-
802)〕によって脱水することによりシアナミド誘導体
[XLVI] とし、これにベンツェスキーら (BELZECKI et a
l) の方法〔ブリチン・デ・アカデミー・ポロナーゼ・
デ・サイエンス・シリー・デ・サイエンス・キィミーク
18巻8号 431頁 1970年 (Bull.Acad.Pol.Sci.Ser.Sc
i.Chem,.vol 18, No.8、431 、(1970)) 〕に従ってヒド
ロキシルアミンを作用させることによって原料化合物
[X] は製造できる。[XXXVI] で表わされる原料化合物
は例えば以下の製法に従って合成される。
【0058】R22がハロゲン原子のとき
【化39】 (式中、Y5 は塩素原子、臭素原子などのハロゲン原子
を表わし、A,B,R1およびR5 は上記と同様の意味
を有する。)一般式 [XLVIII] で表わされる化合物は一
般式 [XLVII]で表わされるオキザリルハライドと一般式
[XV]で表わされる化合物とを不活性溶媒中室温または加
熱下反応させることにより製造することができる。R22
がアルコキシル基のとき化合物[XXXVI] は本発明の目的
化合物でもあり、たとえば前記の製法(b) に従って合成
することができる。
を表わし、A,B,R1およびR5 は上記と同様の意味
を有する。)一般式 [XLVIII] で表わされる化合物は一
般式 [XLVII]で表わされるオキザリルハライドと一般式
[XV]で表わされる化合物とを不活性溶媒中室温または加
熱下反応させることにより製造することができる。R22
がアルコキシル基のとき化合物[XXXVI] は本発明の目的
化合物でもあり、たとえば前記の製法(b) に従って合成
することができる。
【0059】
【作用および発明の効果】本発明化合物 [I] は、慢性
関節リウマチの治療剤として理想的な薬理作用を有する
ことが明らかとなった。すなわち慢性炎症の動物モデル
であるラットアジュバント関節炎に対して改善効果を示
し、同時にIII 型アレルギー反応に対しても改善効果を
示す。以下に本発明化合物の薬理効果を詳説する。 (イ) ラットアジュバント関節炎に対する作用 慢性関節リウマチのようなヒトの慢性炎症に近い病態を
実験動物に再現することは一般に困難であるが、ラット
を用いたアジュバント関節炎は、数少ない実験モデルの
ひとつであり、最も有用なモデルである。その発症に
は、慢性関節リウマチと同じく、リンパ球をはじめとす
る免疫系の異常の関与が知られている。このモデルで有
効な化合物はステロイドや非ステロイド性抗炎症剤のよ
うに強力な抗リウマチ作用を示すことが知られている
(藤平栄一;応用薬理 ,5,169(1971)) 。 (アジュバント関節炎治療試験法)実験はウインターら
(C.A.Winter etal., アルツライティスアンドリュウマ
ティズム (Arthritis and Rheumatism 9, No.3,394(1
966)) の方法に準じて行なった。6週令のスプラグ、ド
ウーリー(Sprague-Dawley) 系雄ラットにマイコバクテ
リウム・ブチリカム (Mycobacterium butyricum)の死菌
菌体 (Difco)の 0.5%流動パラフィン懸濁液を右側後肢
足蹠に 0.2ml注射した。14日目に後肢の腫張が明らか
な個体を選び、被検薬剤を1日1回5日間経口投与し
た。薬剤投与直前と5日目に後肢容積を測定し、腫張し
た足容積の減少で効果を判定した。
関節リウマチの治療剤として理想的な薬理作用を有する
ことが明らかとなった。すなわち慢性炎症の動物モデル
であるラットアジュバント関節炎に対して改善効果を示
し、同時にIII 型アレルギー反応に対しても改善効果を
示す。以下に本発明化合物の薬理効果を詳説する。 (イ) ラットアジュバント関節炎に対する作用 慢性関節リウマチのようなヒトの慢性炎症に近い病態を
実験動物に再現することは一般に困難であるが、ラット
を用いたアジュバント関節炎は、数少ない実験モデルの
ひとつであり、最も有用なモデルである。その発症に
は、慢性関節リウマチと同じく、リンパ球をはじめとす
る免疫系の異常の関与が知られている。このモデルで有
効な化合物はステロイドや非ステロイド性抗炎症剤のよ
うに強力な抗リウマチ作用を示すことが知られている
(藤平栄一;応用薬理 ,5,169(1971)) 。 (アジュバント関節炎治療試験法)実験はウインターら
(C.A.Winter etal., アルツライティスアンドリュウマ
ティズム (Arthritis and Rheumatism 9, No.3,394(1
966)) の方法に準じて行なった。6週令のスプラグ、ド
ウーリー(Sprague-Dawley) 系雄ラットにマイコバクテ
リウム・ブチリカム (Mycobacterium butyricum)の死菌
菌体 (Difco)の 0.5%流動パラフィン懸濁液を右側後肢
足蹠に 0.2ml注射した。14日目に後肢の腫張が明らか
な個体を選び、被検薬剤を1日1回5日間経口投与し
た。薬剤投与直前と5日目に後肢容積を測定し、腫張し
た足容積の減少で効果を判定した。
【0060】(ロ) マウスIII 型アレルギー反応に対する
作用 慢性関節リウマチは免疫異常を伴う疾患であって、抗原
・抗体の可溶性結合物である免疫複合体によるIII 型ア
レルギー反応がその病態に寄与していると考えられてい
る(I.M.ロアット;免疫学要説(第4版)、新井俊彦
訳、理工学社 (1980))。このIII 型アレルギー反応を動
物で実験的に誘起し、それに対する薬剤の効果を見るこ
とで抗リウマチ作用を予測することができる。
作用 慢性関節リウマチは免疫異常を伴う疾患であって、抗原
・抗体の可溶性結合物である免疫複合体によるIII 型ア
レルギー反応がその病態に寄与していると考えられてい
る(I.M.ロアット;免疫学要説(第4版)、新井俊彦
訳、理工学社 (1980))。このIII 型アレルギー反応を動
物で実験的に誘起し、それに対する薬剤の効果を見るこ
とで抗リウマチ作用を予測することができる。
【0061】(マウスIII 型アレルギー反応試験法) 実験は安部ら(安部千之ら;炎症, 1, 739(1981))の方
法に準じて行なった。6週令のBALB/C雄マウスを緬羊赤
血球で免疫した。緬羊赤血球浮遊液 0.2ml(8×107 cell
s)をマウス尾静脈内に注射して初回免疫を行ない、2週
間後に再度同様に追加免疫を行なった。5日後に右後肢
足蹠に緬羊赤血球浮遊液25μl(10 8cells)を注射し
てIII 型アレルギーを惹起させた。3時間後に左右の足
の厚さを測定し、左右の差をIII 型アレルギーによる浮
腫量とした。被検薬剤は、反応惹起の24時間前と1時
間前の2回経口投与し、浮腫量の減少で効果を判定し
た。本発明の実施例2,7,9,11,21,22,4
8,67および74の化合物の上記ラットアジュバント
関節炎治療試験とマウスIII 型アレルギー反応試験の結
果を表1に示す。
法に準じて行なった。6週令のBALB/C雄マウスを緬羊赤
血球で免疫した。緬羊赤血球浮遊液 0.2ml(8×107 cell
s)をマウス尾静脈内に注射して初回免疫を行ない、2週
間後に再度同様に追加免疫を行なった。5日後に右後肢
足蹠に緬羊赤血球浮遊液25μl(10 8cells)を注射し
てIII 型アレルギーを惹起させた。3時間後に左右の足
の厚さを測定し、左右の差をIII 型アレルギーによる浮
腫量とした。被検薬剤は、反応惹起の24時間前と1時
間前の2回経口投与し、浮腫量の減少で効果を判定し
た。本発明の実施例2,7,9,11,21,22,4
8,67および74の化合物の上記ラットアジュバント
関節炎治療試験とマウスIII 型アレルギー反応試験の結
果を表1に示す。
【0062】
【表1】
【表2】
【0063】本発明化合物は、アジュバント関節炎治療
試験ならびにマウスIII 型アレルギー反応の抑制試験の
両方に効力を有しており、それに比して、対照薬、レバ
ミゾールは、アジュバント関節炎治療試験で無効であ
り、D−ペニシラミンはアジュバント関節炎治療試験な
らびにマウスIII 型アレルギー反応抑制試験の両方に無
効であった。以上の結果からしてラットアジュバント関
節炎とマウスIII 型アレルギー反応の両方のモデルで著
効を示した本発明化合物はたとえば慢性関節リウマチの
治療に有用な薬剤であると考えられる。すなわち関節炎
に対する明らかな効果に加えて、その背景にある免疫異
常に対しても作用を有することが特徴的である。このよ
うな作用はまた慢性関節リウマチを代表例とする自己免
疫疾患に対する本剤の有効性を示唆するものである。
試験ならびにマウスIII 型アレルギー反応の抑制試験の
両方に効力を有しており、それに比して、対照薬、レバ
ミゾールは、アジュバント関節炎治療試験で無効であ
り、D−ペニシラミンはアジュバント関節炎治療試験な
らびにマウスIII 型アレルギー反応抑制試験の両方に無
効であった。以上の結果からしてラットアジュバント関
節炎とマウスIII 型アレルギー反応の両方のモデルで著
効を示した本発明化合物はたとえば慢性関節リウマチの
治療に有用な薬剤であると考えられる。すなわち関節炎
に対する明らかな効果に加えて、その背景にある免疫異
常に対しても作用を有することが特徴的である。このよ
うな作用はまた慢性関節リウマチを代表例とする自己免
疫疾患に対する本剤の有効性を示唆するものである。
【0064】さらに、本発明化合物は、自己免疫疾患自
然発症動物であるMRL/lマウスを用いた試験では、
免疫疾患の諸指標を改善する作用を示した。さらに、本
発明化合物 [I] は、アレルギー性疾患であるアレルギ
ー性喘息、アレルギー性鼻炎の予防、治療剤として有用
な、5−リポキシゲネース阻害作用を示す。 (ハ) 5−リポキシゲネース阻害作用 試験法はジャネット・ハーベイら(Janette Harvey et
al) の方法〔ジャーナル オブ ファーマコロジカル
メゾット 9巻 147-155頁 1983年(J.Pharmacol Met
h. 9, 147-155 (1983))〕に準じて行なった。すなわ
ち、体重280〜350gの雄性ハートレー系モルモッ
トの腹腔内に、軽いエーテル麻酔下体重100g当り1
0mlの滅菌した2%カゼイン懸濁液 pH7.4を注入した。
16〜18時間後に軽いエーテル麻酔下、頸動脈を切断
し放血致死させ、PBS+(-) − 0.2Mクエン酸溶液2
0mlを腹腔内に注入し、軽くマッサージ後、ゾンデにて
腹腔内液を取り出した。
然発症動物であるMRL/lマウスを用いた試験では、
免疫疾患の諸指標を改善する作用を示した。さらに、本
発明化合物 [I] は、アレルギー性疾患であるアレルギ
ー性喘息、アレルギー性鼻炎の予防、治療剤として有用
な、5−リポキシゲネース阻害作用を示す。 (ハ) 5−リポキシゲネース阻害作用 試験法はジャネット・ハーベイら(Janette Harvey et
al) の方法〔ジャーナル オブ ファーマコロジカル
メゾット 9巻 147-155頁 1983年(J.Pharmacol Met
h. 9, 147-155 (1983))〕に準じて行なった。すなわ
ち、体重280〜350gの雄性ハートレー系モルモッ
トの腹腔内に、軽いエーテル麻酔下体重100g当り1
0mlの滅菌した2%カゼイン懸濁液 pH7.4を注入した。
16〜18時間後に軽いエーテル麻酔下、頸動脈を切断
し放血致死させ、PBS+(-) − 0.2Mクエン酸溶液2
0mlを腹腔内に注入し、軽くマッサージ後、ゾンデにて
腹腔内液を取り出した。
【0065】これを冷却下180×gで10分間遠心し
上澄をすてた。残った白血球に 0.083%の塩化アンモニ
ウムトリスバッファーを加え赤血球を溶解させた。遠心
分離し、残った白血球を2度リン酸緩衝液生理食塩水
(PBS)d (-) − 0.2Mクエン酸で洗った。クレブス
・リンジャー・ビカーボネート〔Krebs −Ringer−Bica
rbonate (以下KRBと略記する。)〕緩衝液に懸濁
し、2.39×107 コ/mlに調整した。(Sysmex 自動血球
計数装置CC−150)
上澄をすてた。残った白血球に 0.083%の塩化アンモニ
ウムトリスバッファーを加え赤血球を溶解させた。遠心
分離し、残った白血球を2度リン酸緩衝液生理食塩水
(PBS)d (-) − 0.2Mクエン酸で洗った。クレブス
・リンジャー・ビカーボネート〔Krebs −Ringer−Bica
rbonate (以下KRBと略記する。)〕緩衝液に懸濁
し、2.39×107 コ/mlに調整した。(Sysmex 自動血球
計数装置CC−150)
【0066】この白血球懸濁液935μlを試験管に入
れ、37℃で10分間プレインキュベートし、ジメチル
スルフォキサイドに溶解した検体10μl(最終濃度1
0μM)またはコントロールの場合ジメチルスルフォキ
サイド10μlを加え、更に10分間インキュベートし
た。1−14C−アラキドン酸〔ニュー イングランドニ
ュクレア(New England Neuclear) 社製〕のKRB溶液
(2μci/ml)50μlとカルシウムイオノフォアA231
87〔カルビオケム・ベーリング(Calbiochem−Boehrin
g) 社製) 〕のジメチルスルフォキシド溶液(1mg/m
l)5μlを加え10分間インキュベートした。これに
氷冷した 0.2Mクエン酸溶液100μlを加え反応を停
止させた。水4mlを加え、酢酸エチル 2.5mlで2回抽出
した。酢酸エチル層を合せ、窒素気流下で濃縮乾固し
た。残渣を酢酸エチル30μlに溶解し、うち20μl
を薄層板にスポットし、トルエン/ジオキサン/酢酸=
65/34/1.5 の混合液で10℃で展開した。放射活
性を TLC Linear Analyzer LB 283 〔ベルトールド(Be
rthold) 社製〕にて測定し、全放射活性に対する5−HE
TEに相当する部分の放射活性の比を求めた。この値から
抑制率を以下の式で求めた。式
れ、37℃で10分間プレインキュベートし、ジメチル
スルフォキサイドに溶解した検体10μl(最終濃度1
0μM)またはコントロールの場合ジメチルスルフォキ
サイド10μlを加え、更に10分間インキュベートし
た。1−14C−アラキドン酸〔ニュー イングランドニ
ュクレア(New England Neuclear) 社製〕のKRB溶液
(2μci/ml)50μlとカルシウムイオノフォアA231
87〔カルビオケム・ベーリング(Calbiochem−Boehrin
g) 社製) 〕のジメチルスルフォキシド溶液(1mg/m
l)5μlを加え10分間インキュベートした。これに
氷冷した 0.2Mクエン酸溶液100μlを加え反応を停
止させた。水4mlを加え、酢酸エチル 2.5mlで2回抽出
した。酢酸エチル層を合せ、窒素気流下で濃縮乾固し
た。残渣を酢酸エチル30μlに溶解し、うち20μl
を薄層板にスポットし、トルエン/ジオキサン/酢酸=
65/34/1.5 の混合液で10℃で展開した。放射活
性を TLC Linear Analyzer LB 283 〔ベルトールド(Be
rthold) 社製〕にて測定し、全放射活性に対する5−HE
TEに相当する部分の放射活性の比を求めた。この値から
抑制率を以下の式で求めた。式
【0067】
【式1】(いずれの場合も2回の繰り返しの平均で求め
た。) 本発明の実施例21,22,65および67の化合物に
ついて5−リポキシゲネース阻害試験の結果を表−2に
示した。
た。) 本発明の実施例21,22,65および67の化合物に
ついて5−リポキシゲネース阻害試験の結果を表−2に
示した。
【0068】
【表3】
【0069】以上の結果、本発明化合物は強い5−リポ
キシゲネース阻害作用を有し、アレルギー性疾患や炎症
性疾患たとえば、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎
などの予防、治療剤としても有用であることがわかっ
た。前記一般式 [I] で表わされる本発明化合物および
その塩は、これを医薬として用いるにあたり経口的また
は非経口的に投与することができる。すなわち通常用い
られる投与形態例えば錠剤、カプセル剤、シロップ剤、
懸濁液等の型で経口的に投与することができ、あるいは
その溶液、乳剤、懸濁液等の液剤の型にしたものを注射
の型で非経口投与することができる。坐剤の型で直腸投
与することもできる。また、前記の適当な投与剤型は許
容される通常の担体、賦型剤、結合剤、安定剤などに活
性化合物を配合することにより製造することができる。
また注射剤型で用いる場合には許容される緩衝剤、溶解
補助剤、等張剤等を添加することもできる。投与量、投
与回数は症状、年令、体重、投与形態等によって異なる
が、通常は成人に対し1日あたり約5〜2000mg好ましく
は25〜1000mgを1回または数回に分けて投与することが
できる。
キシゲネース阻害作用を有し、アレルギー性疾患や炎症
性疾患たとえば、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎
などの予防、治療剤としても有用であることがわかっ
た。前記一般式 [I] で表わされる本発明化合物および
その塩は、これを医薬として用いるにあたり経口的また
は非経口的に投与することができる。すなわち通常用い
られる投与形態例えば錠剤、カプセル剤、シロップ剤、
懸濁液等の型で経口的に投与することができ、あるいは
その溶液、乳剤、懸濁液等の液剤の型にしたものを注射
の型で非経口投与することができる。坐剤の型で直腸投
与することもできる。また、前記の適当な投与剤型は許
容される通常の担体、賦型剤、結合剤、安定剤などに活
性化合物を配合することにより製造することができる。
また注射剤型で用いる場合には許容される緩衝剤、溶解
補助剤、等張剤等を添加することもできる。投与量、投
与回数は症状、年令、体重、投与形態等によって異なる
が、通常は成人に対し1日あたり約5〜2000mg好ましく
は25〜1000mgを1回または数回に分けて投与することが
できる。
【0070】
【実施例】以下に参考例および実施例により本発明を説
明するが、本発明はもとより、これに限定されるもので
はない。 参考例1
明するが、本発明はもとより、これに限定されるもので
はない。 参考例1
【0071】
【化40】 ジイソプロピルアミン(3.2ml、22.6mmol) 、 1.6Mn−
ブチルリチウムヘキサン溶液( 14.2ml、22.6mmol) から
常法〔M.Fieser and L.Fieser;リージェンツフォーオル
ガニック シンセシス(Reagents for Organic Synthesi
s),2,p.249〕によりリチウムジイソプロピルアミドのテ
トラヒドロフラン溶液を調整し、これに4−ビフェニル
酢酸( 2.40g、11.3mmol) のテトラヒドロフラン溶液を
−50℃〜−30℃で滴下し、−40℃〜−10℃で2時間反応
後、−40℃〜−25℃でヨードメチ
ブチルリチウムヘキサン溶液( 14.2ml、22.6mmol) から
常法〔M.Fieser and L.Fieser;リージェンツフォーオル
ガニック シンセシス(Reagents for Organic Synthesi
s),2,p.249〕によりリチウムジイソプロピルアミドのテ
トラヒドロフラン溶液を調整し、これに4−ビフェニル
酢酸( 2.40g、11.3mmol) のテトラヒドロフラン溶液を
−50℃〜−30℃で滴下し、−40℃〜−10℃で2時間反応
後、−40℃〜−25℃でヨードメチ
【0072】ル( 1.77g、12.4mmol) のテトラヒドロフ
ラン溶液を滴下し、−30℃から室温まで自然昇温し、4
時間反応させた。水を加え、3N硫酸でpH2としエーテ
ル抽出後、抽出液を乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残
渣をカラムクロマト法にて精製することにより目的の2
−(4−ビフェニルイル)−プロピオン酸(2.38g、93
%)を白色結晶として得た。 融点 144〜145℃ 参考例2
ラン溶液を滴下し、−30℃から室温まで自然昇温し、4
時間反応させた。水を加え、3N硫酸でpH2としエーテ
ル抽出後、抽出液を乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残
渣をカラムクロマト法にて精製することにより目的の2
−(4−ビフェニルイル)−プロピオン酸(2.38g、93
%)を白色結晶として得た。 融点 144〜145℃ 参考例2
【0073】
【化41】 2−(2−フルオロ−4−ビフェニルイル)−プロピオ
ン酸(10.0g、40.9mmol) を塩化チオニル(40ml)に溶
解し、室温で一夜攪拌した後、塩化チオニルを減圧下留
去し、酸クロライドを得た。これにトリス(トリメチル
シリルオキシ)エチレン(35.9g、123mmol)を加え、95
℃で4時間加熱攪拌した。室温に放冷後、ジオキサン
(53.5ml) を加え、更に 0.6N塩酸(21.5ml) を少量ず
つ滴下し、85℃で30分間加熱攪拌した。反応液を室温に
戻し、食塩で飽和した後、エチルエーテルにて抽出し抽
出液を水洗し硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧
下留去し、残渣をカラムクロマト法にて精製することに
より、目的の3−(2−フルオロ−4−ビフェニルイ
ル)−2−オキソ−1−ブタノール(10.0g、収率95
%)を抽状物として得た。
ン酸(10.0g、40.9mmol) を塩化チオニル(40ml)に溶
解し、室温で一夜攪拌した後、塩化チオニルを減圧下留
去し、酸クロライドを得た。これにトリス(トリメチル
シリルオキシ)エチレン(35.9g、123mmol)を加え、95
℃で4時間加熱攪拌した。室温に放冷後、ジオキサン
(53.5ml) を加え、更に 0.6N塩酸(21.5ml) を少量ず
つ滴下し、85℃で30分間加熱攪拌した。反応液を室温に
戻し、食塩で飽和した後、エチルエーテルにて抽出し抽
出液を水洗し硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧
下留去し、残渣をカラムクロマト法にて精製することに
より、目的の3−(2−フルオロ−4−ビフェニルイ
ル)−2−オキソ−1−ブタノール(10.0g、収率95
%)を抽状物として得た。
【0074】NMR(δCDCl3 ,ppm) ;1.48(3H,d)、2.97(1
H,t)、3.80(1H,q)、4.25(2H,d)、6.93〜7.62(8H,m) IR(neat)[ cm-1] ;3450, 1725, 1610, 1480, 1420, 12
70 参考例2と同様な操作法により以下の化合物を合成し
た。
H,t)、3.80(1H,q)、4.25(2H,d)、6.93〜7.62(8H,m) IR(neat)[ cm-1] ;3450, 1725, 1610, 1480, 1420, 12
70 参考例2と同様な操作法により以下の化合物を合成し
た。
【0075】
【表4】
【0076】参考例5
【化42】 参考例2で得た3−(2−フルオロ−4−ビフェニルイ
ル)−2−オキソ−1−ブタノール(2.00g、7.74mmo
l)を四塩化炭素(5ml)に溶解し、トリフェニルホス
フィン(2.15g、 8.20mmol)を加えた後室温で一夜攪拌
した。反応液を濃縮し、析出したトリフェニルホスフィ
ンオキサイドを濾去し、濾液を減圧下濃縮後、残渣をカ
ラムクロマト法にて精製し、目的の1−クロル−3−
(2−フルオロ−4−ビフェニルイル)−2−ブタノン
(1.01g、47%)を油状物として得た。 NMR(δCDCl3 ,ppm) ;1.48(3H,d)、4.07(3H,s+q)、6.93
〜7.63(8H,m) IR(neat)[ cm-1] ;1740, 1620, 1480, 1420, 1270 参考例5と同様な操作法により以下の化合物を合成し
た。
ル)−2−オキソ−1−ブタノール(2.00g、7.74mmo
l)を四塩化炭素(5ml)に溶解し、トリフェニルホス
フィン(2.15g、 8.20mmol)を加えた後室温で一夜攪拌
した。反応液を濃縮し、析出したトリフェニルホスフィ
ンオキサイドを濾去し、濾液を減圧下濃縮後、残渣をカ
ラムクロマト法にて精製し、目的の1−クロル−3−
(2−フルオロ−4−ビフェニルイル)−2−ブタノン
(1.01g、47%)を油状物として得た。 NMR(δCDCl3 ,ppm) ;1.48(3H,d)、4.07(3H,s+q)、6.93
〜7.63(8H,m) IR(neat)[ cm-1] ;1740, 1620, 1480, 1420, 1270 参考例5と同様な操作法により以下の化合物を合成し
た。
【0077】
【表5】
【0078】参考例8
【化43】 2−(2−フルオロビフェニルイル)プロピオン酸(3
0.0g、0.123mol)をエタノール 300mlに溶かし、濃硫
酸3gを加え50℃で5hr加熱した。溶媒留去後、ベン
ゼンを加え重曹水洗浄後、水洗、乾燥した。溶媒を留去
し、エチル−2−(2−フルオロ−4−ビフェニルイ
ル)−プロピオネート(33.6g、0.123mol)を得た。60
%水素化ナトリウム(6.5g、0.163mol)を窒素気流下、
THF 150mlに懸濁させ30分間還流し、アセトニトリル
(7.6g、0.185mol)と先程得たエチル−2−(2−フル
オロ−4−ビフェニルイル)−プロピオネートのTHF
溶液(100ml)を滴下し、さらに2時間還流した。室温放
冷後、イソプロピルアルコールを加えしばらく攪拌した
後、溶媒を留去し、残渣を2N塩酸水で酸性とし、クロ
ロホルムで抽出、水洗、乾燥した。溶媒留去後、残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、エタ
ノールより再結晶して、淡黄色結晶の4−(2−フルオ
ロ−4−ビフェニルイル)−3−オキソ−ペンタンニト
リル(18.0g、55%)を得た。 融点 84〜85℃ 参考例8と同様な操作法により以下の化合物を合成し
た。
0.0g、0.123mol)をエタノール 300mlに溶かし、濃硫
酸3gを加え50℃で5hr加熱した。溶媒留去後、ベン
ゼンを加え重曹水洗浄後、水洗、乾燥した。溶媒を留去
し、エチル−2−(2−フルオロ−4−ビフェニルイ
ル)−プロピオネート(33.6g、0.123mol)を得た。60
%水素化ナトリウム(6.5g、0.163mol)を窒素気流下、
THF 150mlに懸濁させ30分間還流し、アセトニトリル
(7.6g、0.185mol)と先程得たエチル−2−(2−フル
オロ−4−ビフェニルイル)−プロピオネートのTHF
溶液(100ml)を滴下し、さらに2時間還流した。室温放
冷後、イソプロピルアルコールを加えしばらく攪拌した
後、溶媒を留去し、残渣を2N塩酸水で酸性とし、クロ
ロホルムで抽出、水洗、乾燥した。溶媒留去後、残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、エタ
ノールより再結晶して、淡黄色結晶の4−(2−フルオ
ロ−4−ビフェニルイル)−3−オキソ−ペンタンニト
リル(18.0g、55%)を得た。 融点 84〜85℃ 参考例8と同様な操作法により以下の化合物を合成し
た。
【0079】
【表6】
【0080】参考例10
【化44】 2−(3−ベンゾイルフェニル)プロピオン酸(30g、
0.118mol)をエタノール 300mlに溶かし、濃硫酸3gを
加え60℃、6時間攪拌した。溶媒留去後、ベンゼンを加
え、重曹水洗浄後、水洗、乾燥した。溶媒を留去し、エ
チル−2−(3−ベンゾイルフェニル)プロピオネート
を得た。これをトルエン 200mlにとかし、エチレングリ
コール20.0g、p−トルエンスルホン酸 1.0gを加え脱
水管をつけ、13時間還流した。室温放冷後、ベンゼン抽
出し、水洗、飽和重曹水洗浄し、乾燥した。溶媒留去
後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精
製し、無色油状物エチル−2−[3−(2−フェニル−
1,3 −ジオキソラン−2−イル)フェニル]プロピオネ
ート(28.96g、75%)を得た。 NMR(δCDCl3 ,ppm) ;1.15(3H,t)、1.47(3H,d)、3.68(2
H,q)、4.02(4H,s)、4.07(1H,q)、7.16〜7.85(9H,m) IR(neat)[ cm-1] ;3050, 1740, 1605, 1180, 1080
0.118mol)をエタノール 300mlに溶かし、濃硫酸3gを
加え60℃、6時間攪拌した。溶媒留去後、ベンゼンを加
え、重曹水洗浄後、水洗、乾燥した。溶媒を留去し、エ
チル−2−(3−ベンゾイルフェニル)プロピオネート
を得た。これをトルエン 200mlにとかし、エチレングリ
コール20.0g、p−トルエンスルホン酸 1.0gを加え脱
水管をつけ、13時間還流した。室温放冷後、ベンゼン抽
出し、水洗、飽和重曹水洗浄し、乾燥した。溶媒留去
後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精
製し、無色油状物エチル−2−[3−(2−フェニル−
1,3 −ジオキソラン−2−イル)フェニル]プロピオネ
ート(28.96g、75%)を得た。 NMR(δCDCl3 ,ppm) ;1.15(3H,t)、1.47(3H,d)、3.68(2
H,q)、4.02(4H,s)、4.07(1H,q)、7.16〜7.85(9H,m) IR(neat)[ cm-1] ;3050, 1740, 1605, 1180, 1080
【0081】参考例11
【化45】 参考例8と同様な操作法により参考例10で得られたエ
チル−2−[3−(2−フェニル−1,3 −ジオキソラン
−2−イル)フェニル]プロピオネート(38.5g、 118
mmol) を原料として目的の4−[3−(2−フェニル−
1,3 −ジオキソラン−2−イル)フェニル]−3−オキ
ソ−ペンタンニトリル(12.10g、32%)を淡黄色油状物
として得た。 NMR(δCDCl3 ,ppm) ;1.41(3H,d)、3.28(2H,s)、3.85(1
H,q)、4.03(4H,s)、7.00〜7.60(9H,m) IR(neat)[ cm-1] ;2900, 2250, 1730, 1600, 1170, 10
80
チル−2−[3−(2−フェニル−1,3 −ジオキソラン
−2−イル)フェニル]プロピオネート(38.5g、 118
mmol) を原料として目的の4−[3−(2−フェニル−
1,3 −ジオキソラン−2−イル)フェニル]−3−オキ
ソ−ペンタンニトリル(12.10g、32%)を淡黄色油状物
として得た。 NMR(δCDCl3 ,ppm) ;1.41(3H,d)、3.28(2H,s)、3.85(1
H,q)、4.03(4H,s)、7.00〜7.60(9H,m) IR(neat)[ cm-1] ;2900, 2250, 1730, 1600, 1170, 10
80
【0082】参考例12
【化46】 (a) N−メチルベンジルアミン(12.1g、 0.1モル) と
尿素(6.00g、 0.1モル) を 118℃で4時間加熱攪拌
し、室温まで放冷した。結晶を粉砕し、n−ヘキサンで
洗浄し、粗結晶を酢酸エチルから再結晶すると、N−メ
チル−N−ベンジル尿素(12.3g、75%) を得た。 融点 125〜129℃
尿素(6.00g、 0.1モル) を 118℃で4時間加熱攪拌
し、室温まで放冷した。結晶を粉砕し、n−ヘキサンで
洗浄し、粗結晶を酢酸エチルから再結晶すると、N−メ
チル−N−ベンジル尿素(12.3g、75%) を得た。 融点 125〜129℃
【0083】(b) N−メチル−N−ベンジル尿素(1.64
g、0.01モル) 、クロロホルム(24ml)、50%水酸化ナ
トリウム水溶液(5.4ml) 、トリエチルアミン(0.1g、
0.001モル) の混合物を室温で 3.5時間激しく攪拌し
た。反応混合物を水に加え、さらにクロロホルムを加え
攪拌した。静置後、分液し、クロロホルム層を水洗し
た。クロロホルム層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒
を留去した。残渣をカラムクロマト法により精製し、N
−メチル−N−ベンジルシアナミド(1.2g、収率82%)
を油状物として得た。 IR(neat)[ cm-1] ;2220, 1495, 1455, 1365, 730 NMR(CDCl3 ) δppm ;2.77(s,3H)、4.14(s,2H)、7.25〜
7.50(m,5H) 同様の方法により以下の化合物が製造された。
g、0.01モル) 、クロロホルム(24ml)、50%水酸化ナ
トリウム水溶液(5.4ml) 、トリエチルアミン(0.1g、
0.001モル) の混合物を室温で 3.5時間激しく攪拌し
た。反応混合物を水に加え、さらにクロロホルムを加え
攪拌した。静置後、分液し、クロロホルム層を水洗し
た。クロロホルム層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒
を留去した。残渣をカラムクロマト法により精製し、N
−メチル−N−ベンジルシアナミド(1.2g、収率82%)
を油状物として得た。 IR(neat)[ cm-1] ;2220, 1495, 1455, 1365, 730 NMR(CDCl3 ) δppm ;2.77(s,3H)、4.14(s,2H)、7.25〜
7.50(m,5H) 同様の方法により以下の化合物が製造された。
【0084】
【表7】
【0085】参考例14
【化47】 N−メチル−N−ベンジルシアナミド (1.06g、0.0073
モル) とヒドロキシルアミン塩酸塩(0.528g、0.0073モ
ル) およびエタノール10mlの混合物を還流下8時間攪拌
した。溶媒を留去し、残渣をイソプロピルアルコールと
イソプロピルエーテルの混合液から再結晶すると、1−
メチル−1−ベンジル−2−ヒドロキシグアニジン塩酸
塩 (1.02g, 65%) を得た。 融点 111〜114℃ 同様の方法により以下の化合物を得た。
モル) とヒドロキシルアミン塩酸塩(0.528g、0.0073モ
ル) およびエタノール10mlの混合物を還流下8時間攪拌
した。溶媒を留去し、残渣をイソプロピルアルコールと
イソプロピルエーテルの混合液から再結晶すると、1−
メチル−1−ベンジル−2−ヒドロキシグアニジン塩酸
塩 (1.02g, 65%) を得た。 融点 111〜114℃ 同様の方法により以下の化合物を得た。
【0085】
【表8】
【0086】参考例16
【化48】 光学活性な (+)−2−(2−フルオロ−4−ビフェニル
イル)プロピオン酸は、文献(特開昭 53-112841号公
報)記載の方法により得られた。常法(W.E.Bachmann;
オルガニック リアクション(Org.React.) 1,38(194
2))によって、 (+)−2−(2−フルオロ−4−ビフェ
ニルイル)プロピオン酸をジアゾメタンエーテル溶液で
処理し、このジアゾケトン体のエーテル溶液を得、これ
に塩化水素ガスを5分間通した後、重曹水洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカ
ゲルカラム精製することにより、目的の (+)−1−クロ
ロ−3−(2−フルオロ−4−ビフェニルイル)−2−
ブタノン(71.5mg、収率75%)を得た。 [a] D 25+180°( C=0.744, CHCl 3 )
イル)プロピオン酸は、文献(特開昭 53-112841号公
報)記載の方法により得られた。常法(W.E.Bachmann;
オルガニック リアクション(Org.React.) 1,38(194
2))によって、 (+)−2−(2−フルオロ−4−ビフェ
ニルイル)プロピオン酸をジアゾメタンエーテル溶液で
処理し、このジアゾケトン体のエーテル溶液を得、これ
に塩化水素ガスを5分間通した後、重曹水洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカ
ゲルカラム精製することにより、目的の (+)−1−クロ
ロ−3−(2−フルオロ−4−ビフェニルイル)−2−
ブタノン(71.5mg、収率75%)を得た。 [a] D 25+180°( C=0.744, CHCl 3 )
【0087】実施例1
【化49】 チオ尿素(1.77g、23.3mmol)を水(50ml)に溶解し、
参考例5で得た1−クロロ−3−(2−フルオロ−4−
ビフェニルイル)−2−ブタノン(5.25g、19.0mmol)
を加えた後、90℃で3時間加熱攪拌した。室温まで放冷
し、反応液に1N−水酸化ナトリウム水溶液を加えpH8と
した後、クロロホルム抽出し、抽出液を水洗、乾燥し
た。溶媒を減圧下留去し、残渣をカラムクロマト法にて
精製後、更に再結晶することにより無色プリズム晶の目
的物2−アミノ−4−[1−(2−フルオロ−4−ビフ
ェニルイル)エチル]チアゾール(4.12mg、73%)を得
た。 融点 167〜168℃
参考例5で得た1−クロロ−3−(2−フルオロ−4−
ビフェニルイル)−2−ブタノン(5.25g、19.0mmol)
を加えた後、90℃で3時間加熱攪拌した。室温まで放冷
し、反応液に1N−水酸化ナトリウム水溶液を加えpH8と
した後、クロロホルム抽出し、抽出液を水洗、乾燥し
た。溶媒を減圧下留去し、残渣をカラムクロマト法にて
精製後、更に再結晶することにより無色プリズム晶の目
的物2−アミノ−4−[1−(2−フルオロ−4−ビフ
ェニルイル)エチル]チアゾール(4.12mg、73%)を得
た。 融点 167〜168℃
【0088】実施例2
【化50】 N−メチルチオ尿素(5.55g、61.6mmol)を水(150ml)
に溶解し、参考例5で得た1−クロロ−3−(2−フル
オロ−4−ビフェニルイル)−2−ブタノン(16.50g、
59.6mmol)を加え、90℃で3時間加熱攪拌した。実験例
1と同様な方法により後処理し、無色プリズム晶の目的
物、4−[1−(2−フルオロ−4−ビフェニルイル)
エチル]−2−メチルアミノチアゾール(13.15g、71
%)を得た。 融点 129〜129. 5℃ 実施例1と同様な操作法により以下の化合物を合成し
た。
に溶解し、参考例5で得た1−クロロ−3−(2−フル
オロ−4−ビフェニルイル)−2−ブタノン(16.50g、
59.6mmol)を加え、90℃で3時間加熱攪拌した。実験例
1と同様な方法により後処理し、無色プリズム晶の目的
物、4−[1−(2−フルオロ−4−ビフェニルイル)
エチル]−2−メチルアミノチアゾール(13.15g、71
%)を得た。 融点 129〜129. 5℃ 実施例1と同様な操作法により以下の化合物を合成し
た。
【0089】
【表9】
【0090】実施例7
【化51】 参考例2で得た3−(2−フルオロ−4−ビフェニルイ
ル)−2−オキソ−1−ブタノール(3.57g、13.8mmo
l)をTHF35mlに溶解し、これにシアナミド(3.65
g、77.6mmol)を水にとかして加え、2NNaOH水溶液でpH
10とし室温で一晩攪拌した。さらにシアナミド(3.65
g、77.6mmol)を加え、pH10とし、一晩攪拌した。反応
液をエーテル抽出し、水洗、乾燥後、溶媒を留去し、残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、
エタノールから再結晶することにより目的とする2−ア
ミノ−4−[1−(2−フルオロ−4−ビフェニルイ
ル)エチル]オキサゾール(1.05g、27%)を淡黄色プ
リズム晶として得た。 融点 150. 5〜151. 5℃
ル)−2−オキソ−1−ブタノール(3.57g、13.8mmo
l)をTHF35mlに溶解し、これにシアナミド(3.65
g、77.6mmol)を水にとかして加え、2NNaOH水溶液でpH
10とし室温で一晩攪拌した。さらにシアナミド(3.65
g、77.6mmol)を加え、pH10とし、一晩攪拌した。反応
液をエーテル抽出し、水洗、乾燥後、溶媒を留去し、残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、
エタノールから再結晶することにより目的とする2−ア
ミノ−4−[1−(2−フルオロ−4−ビフェニルイ
ル)エチル]オキサゾール(1.05g、27%)を淡黄色プ
リズム晶として得た。 融点 150. 5〜151. 5℃
【0091】実施例8
【化52】 参考例8で得た4−(2−フルオロ−4−ビフェニルイ
ル)−3−オキソ−ペンタンニトリル(2.75g、10.3mm
ol)をエタノール70mlにとかし、これに塩酸ヒドロキシ
ルアミン(1.1g、15.8mmol)をピリジン10mlにとかして
加え室温で一晩攪拌した。溶媒留去後、残渣にクロロホ
ルムを加え抽出、水洗、乾燥した。溶媒を留去し、残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、再
結晶することにより目的とする5−アミノ−3−[1−
(2−フルオロ−4−ビフェニルイル)エチル]イソオ
キサゾール(2.20g、76%)を淡黄色プリズム晶として
得た。 融点 122〜123℃ 実施例8と同様な操作法により以下の化合物を合成し
た。
ル)−3−オキソ−ペンタンニトリル(2.75g、10.3mm
ol)をエタノール70mlにとかし、これに塩酸ヒドロキシ
ルアミン(1.1g、15.8mmol)をピリジン10mlにとかして
加え室温で一晩攪拌した。溶媒留去後、残渣にクロロホ
ルムを加え抽出、水洗、乾燥した。溶媒を留去し、残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、再
結晶することにより目的とする5−アミノ−3−[1−
(2−フルオロ−4−ビフェニルイル)エチル]イソオ
キサゾール(2.20g、76%)を淡黄色プリズム晶として
得た。 融点 122〜123℃ 実施例8と同様な操作法により以下の化合物を合成し
た。
【0092】
【表10】
【0093】実施例11
【化53】 2−(3−ベンゾイルフェニル)プロピオン酸3.00g
(0.0118モル)、 1,1−ジメチルアミノ−2−ヒドロキ
シグアニジン塩酸塩 (1.98g、0.0142モル)、N−ヒド
ロキシベンズトリアゾール (1.91g、0.0142モル)、ジ
シクロヘキシルカルボジイミド (2.92g、0.0142モル)
およびN,N−ジメチルホルムアミド 100mlの混合物中
にトリエチルアミン (1.43g、0.0142モル)を加え室温
で12時間攪拌した。不溶物を濾別し、溶媒を留去して、
残渣をカラムクロマト法により精製し、3−ジメチルア
ミノ−5−[1−(3−ベンゾイルフェニル)エチル]
−1,2,4 −オキサジアゾールの無色油状物(2.00g、53
%)を得た。 IR(neat)[ cm-1] ;1600, 1595, 1400, 1280 NMR(CDCl3 ) δ ppm;1.72(d,3H)、3.00(s,6H)、4.32
(q,1H)、7.30〜7.99(m,9H)
(0.0118モル)、 1,1−ジメチルアミノ−2−ヒドロキ
シグアニジン塩酸塩 (1.98g、0.0142モル)、N−ヒド
ロキシベンズトリアゾール (1.91g、0.0142モル)、ジ
シクロヘキシルカルボジイミド (2.92g、0.0142モル)
およびN,N−ジメチルホルムアミド 100mlの混合物中
にトリエチルアミン (1.43g、0.0142モル)を加え室温
で12時間攪拌した。不溶物を濾別し、溶媒を留去して、
残渣をカラムクロマト法により精製し、3−ジメチルア
ミノ−5−[1−(3−ベンゾイルフェニル)エチル]
−1,2,4 −オキサジアゾールの無色油状物(2.00g、53
%)を得た。 IR(neat)[ cm-1] ;1600, 1595, 1400, 1280 NMR(CDCl3 ) δ ppm;1.72(d,3H)、3.00(s,6H)、4.32
(q,1H)、7.30〜7.99(m,9H)
【0094】
【表11】
【0095】
【表12】
【0096】実施例21
【化54】 2−(2−フルオロ−4−ビフェニルイル)−プロピオ
ン酸(5.00g、0.0205モル)、ベンゼン50mlおよび塩化
チオニル10mlの混合物を4時間還流攪拌した。ベンゼン
および過剰の塩化チオニルを留去し、残渣をアセトン15
mlに溶解し、この溶液をシアナミド (1.44g、0.0308モ
ル)を2N−水酸化ナトリウム16mlに溶解した水溶液中
に反応溶液のpHが常に10以上になるよう2N−NaOHで調節
しながら0℃から5℃で滴下する。この溶液を室温で15
時間攪拌した後、水を加えさらに1N−塩酸でpH6に調
節し、エーテルにて抽出する。水層をさらに1N−塩酸
でpH3にとし、クロロホルムにて抽出する。クロロホル
ム層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、溶媒を留去すると、N−[2−(2−フルオロ−4
−ビフェニルイル)プロピオニル]シアナミドが得られ
た。
ン酸(5.00g、0.0205モル)、ベンゼン50mlおよび塩化
チオニル10mlの混合物を4時間還流攪拌した。ベンゼン
および過剰の塩化チオニルを留去し、残渣をアセトン15
mlに溶解し、この溶液をシアナミド (1.44g、0.0308モ
ル)を2N−水酸化ナトリウム16mlに溶解した水溶液中
に反応溶液のpHが常に10以上になるよう2N−NaOHで調節
しながら0℃から5℃で滴下する。この溶液を室温で15
時間攪拌した後、水を加えさらに1N−塩酸でpH6に調
節し、エーテルにて抽出する。水層をさらに1N−塩酸
でpH3にとし、クロロホルムにて抽出する。クロロホル
ム層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、溶媒を留去すると、N−[2−(2−フルオロ−4
−ビフェニルイル)プロピオニル]シアナミドが得られ
た。
【0097】このようにして得られたN−[2−(2−
フルオロ−4−ビフェニルイル)プロピオニル]シアナ
ミドの全量をエタノール15mlに溶解した。この溶液をヒ
ドロキシルアミン塩酸塩 (2.20g、0.0304モル)をピリ
ジン5mlに溶解した溶液中に氷冷下15分間かけて滴下
し、その後昇温して室温で1時間攪拌した。室温で一夜
放置して反応混合物中に2N−水酸化ナトリウム40mlを
加え結晶を濾取した。水洗し、乾燥すると粗結晶が得ら
れた。粗結晶を酢酸エチルから再結晶し、3−アミノ−
5−[1−(2−フルオロ−4−ビフェニルイル)エチ
ル]−1,2,4 −オキサジアゾール(3.00g、52%)を得
た。 融点 174. 5〜175. 0℃ 同様の方法により以下の化合物を得た。
フルオロ−4−ビフェニルイル)プロピオニル]シアナ
ミドの全量をエタノール15mlに溶解した。この溶液をヒ
ドロキシルアミン塩酸塩 (2.20g、0.0304モル)をピリ
ジン5mlに溶解した溶液中に氷冷下15分間かけて滴下
し、その後昇温して室温で1時間攪拌した。室温で一夜
放置して反応混合物中に2N−水酸化ナトリウム40mlを
加え結晶を濾取した。水洗し、乾燥すると粗結晶が得ら
れた。粗結晶を酢酸エチルから再結晶し、3−アミノ−
5−[1−(2−フルオロ−4−ビフェニルイル)エチ
ル]−1,2,4 −オキサジアゾール(3.00g、52%)を得
た。 融点 174. 5〜175. 0℃ 同様の方法により以下の化合物を得た。
【0098】
【表13】
【0099】実施例24
【化55】 実施例1で得た2−アミノ−4−[1−(2−フルオロ
−4−ビフェニルイル)エチル]−チアゾール(300mg、
1.01mmol)をテトラヒドロフラン(15ml)に溶解しベン
ゾイルクロライド(145mg、1.03mmol)を加えた後さらに
トリエチルアミン(101mg、1.00mmol)を加えて室温で一
晩攪拌した。反応後不溶物を濾去し濾液を濃縮し残渣を
カラムクロマト法にて精製後さらに再結晶することによ
り無色針状晶の目的物2−ベンズアミド−4−[1−
(2−フルオロ−4−ビフェニルイル)エチル]チアゾ
ール(279mg、69%)を得た。 融点 147〜147. 5℃ 実施例24と同様な操作法により以下の化合物を合成し
た。
−4−ビフェニルイル)エチル]−チアゾール(300mg、
1.01mmol)をテトラヒドロフラン(15ml)に溶解しベン
ゾイルクロライド(145mg、1.03mmol)を加えた後さらに
トリエチルアミン(101mg、1.00mmol)を加えて室温で一
晩攪拌した。反応後不溶物を濾去し濾液を濃縮し残渣を
カラムクロマト法にて精製後さらに再結晶することによ
り無色針状晶の目的物2−ベンズアミド−4−[1−
(2−フルオロ−4−ビフェニルイル)エチル]チアゾ
ール(279mg、69%)を得た。 融点 147〜147. 5℃ 実施例24と同様な操作法により以下の化合物を合成し
た。
【0100】
【表14】
【0101】実施例30
【化56】 実施例1で得た2−アミノ−4−[1−(2−フルオロ
−4−ビフェニルイル)エチル]チアゾール (5.00g、
16.8mmol)をTHF 150mlに溶解し、クロルギ酸エチル
(1.82g、16.8mmol)、トリエチルアミン1.70g(16.8m
mol)を加え、2時間還流した。冷却後、反応液に水 100
mlを加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を1N−HC
l、水で洗浄して乾燥した。溶媒を留去し、残渣をカラ
ムクロマト精製し、2−エトキシカルボニルアミノ−4
−[1−(2−フルオロ−4−ビフェニルイル)エチ
ル]チアゾールをアモルファス状物質として 3.954g
(64%)を得た。 IR(nujol)[cm-1] ;3280, 1720, 1290, 1230, 1080 NMR(CDCl3 δppm);1.31(3H,t)、1.60(3H,t)、4.25(3H,
m)、6.58(1H,s)、6.95〜7.58(8H,m) 実施例30と同様な操作法により、以下の化合物を得た。
−4−ビフェニルイル)エチル]チアゾール (5.00g、
16.8mmol)をTHF 150mlに溶解し、クロルギ酸エチル
(1.82g、16.8mmol)、トリエチルアミン1.70g(16.8m
mol)を加え、2時間還流した。冷却後、反応液に水 100
mlを加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を1N−HC
l、水で洗浄して乾燥した。溶媒を留去し、残渣をカラ
ムクロマト精製し、2−エトキシカルボニルアミノ−4
−[1−(2−フルオロ−4−ビフェニルイル)エチ
ル]チアゾールをアモルファス状物質として 3.954g
(64%)を得た。 IR(nujol)[cm-1] ;3280, 1720, 1290, 1230, 1080 NMR(CDCl3 δppm);1.31(3H,t)、1.60(3H,t)、4.25(3H,
m)、6.58(1H,s)、6.95〜7.58(8H,m) 実施例30と同様な操作法により、以下の化合物を得た。
【0102】
【表15】
【0103】
【表16】
【0104】実施例39
【化57】 実施例1で得た2−アミノ−4−[1−(2−フルオロ
−4−ビフェニルイル)エチル]チアゾール(500mg、1.
68mmol)を乾燥THFに溶解し、トリエチルアミン(340
mg、3.36mmol)、メタンスルホニルクロライド(385mg、
3.36mmol)を順次滴下し、室温で一晩攪拌した。反応液
に水を加え、酢酸エチルで抽出後、乾燥し、溶媒を留去
した。残渣をカラムクロマト精製し、ベンゼン、n−ヘ
キサンの混合溶媒より再結晶し、2−メタンスルホニル
アミノ−4−[1−(2−フルオロ−4−ビフェニルイ
ル)エチル]チアゾール 447mg(71%収率)を得た。 融点 127. 5〜129. 0℃ 実施例39と同様の操作法により、以下の化合物を合成
した。
−4−ビフェニルイル)エチル]チアゾール(500mg、1.
68mmol)を乾燥THFに溶解し、トリエチルアミン(340
mg、3.36mmol)、メタンスルホニルクロライド(385mg、
3.36mmol)を順次滴下し、室温で一晩攪拌した。反応液
に水を加え、酢酸エチルで抽出後、乾燥し、溶媒を留去
した。残渣をカラムクロマト精製し、ベンゼン、n−ヘ
キサンの混合溶媒より再結晶し、2−メタンスルホニル
アミノ−4−[1−(2−フルオロ−4−ビフェニルイ
ル)エチル]チアゾール 447mg(71%収率)を得た。 融点 127. 5〜129. 0℃ 実施例39と同様の操作法により、以下の化合物を合成
した。
【0105】
【表17】
【0106】
【表18】
【0107】実施例47
【化58】 実施例25で得た4−[1−(2−フルオロ−4−ビフ
ェニルイル)エチル]−2−フェニルアセタミドチアゾ
ール (1.00g、2.51mmol)をテトラヒドロフラン(20m
l)に溶解し水素化アルミニウムリチウム(150mg)を少
量ずつ添加後、2時間還流した。室温まで放冷し、反応
液をセライト濾過し、濾液を濃縮後、残渣をクロロホル
ム抽出し、抽出液を水洗、乾燥した。溶媒を留去し、残
渣をカラムクロマト法にて精製後、更に再結晶すること
により目的の4−[1−(2−フルオロ−4−ビフェニ
ルイル)エチル]−2−フェネチルアミノチアゾール(5
04mg、50%)を白色プリズム晶として得た。 融点 74. 5〜75. 5℃
ェニルイル)エチル]−2−フェニルアセタミドチアゾ
ール (1.00g、2.51mmol)をテトラヒドロフラン(20m
l)に溶解し水素化アルミニウムリチウム(150mg)を少
量ずつ添加後、2時間還流した。室温まで放冷し、反応
液をセライト濾過し、濾液を濃縮後、残渣をクロロホル
ム抽出し、抽出液を水洗、乾燥した。溶媒を留去し、残
渣をカラムクロマト法にて精製後、更に再結晶すること
により目的の4−[1−(2−フルオロ−4−ビフェニ
ルイル)エチル]−2−フェネチルアミノチアゾール(5
04mg、50%)を白色プリズム晶として得た。 融点 74. 5〜75. 5℃
【0108】実施例48
【化59】 実施例2で得た4−[1−(2−フルオロ−4−ビフェ
ニルイル)エチル]−2−メチルアミノチアゾール(415
mg、1.33mmol)をベンゼン(6ml)に溶解し、ヨウ化メ
チル(370mg、2.61mmol)、テトラ−n−ブチルアンモニ
ウムハイドロゲンスルフェイト(435mg、1.33mmol)と50
%水酸化ナトリウム水溶液(3ml)を加えた後、室温で
一夜攪拌した。反応液に水を加え、2N塩酸によりpH6
としベンゼンで抽出後抽出液を水洗、乾燥した。溶媒を
留去し、残渣をカラムクロマト法にて精製し、目的の4
−[1−(2−フルオロ−4−ビフェニルイル)エチ
ル]−2−ジメチルアミノチアゾール(369mg、85%)を
得た。 NMR(δCDCl3 ,ppm) ;1.62(3H,d)、3.06(6H,s)、4.09(1
H,q)、6.06(1H,s)、7.02〜7.63(8H,m) IR(neat),[cm-1] ;2950, 1620, 1550, 1420, 1340 実施例48と同様な操作法により以下の化合物を得た。
ニルイル)エチル]−2−メチルアミノチアゾール(415
mg、1.33mmol)をベンゼン(6ml)に溶解し、ヨウ化メ
チル(370mg、2.61mmol)、テトラ−n−ブチルアンモニ
ウムハイドロゲンスルフェイト(435mg、1.33mmol)と50
%水酸化ナトリウム水溶液(3ml)を加えた後、室温で
一夜攪拌した。反応液に水を加え、2N塩酸によりpH6
としベンゼンで抽出後抽出液を水洗、乾燥した。溶媒を
留去し、残渣をカラムクロマト法にて精製し、目的の4
−[1−(2−フルオロ−4−ビフェニルイル)エチ
ル]−2−ジメチルアミノチアゾール(369mg、85%)を
得た。 NMR(δCDCl3 ,ppm) ;1.62(3H,d)、3.06(6H,s)、4.09(1
H,q)、6.06(1H,s)、7.02〜7.63(8H,m) IR(neat),[cm-1] ;2950, 1620, 1550, 1420, 1340 実施例48と同様な操作法により以下の化合物を得た。
【0109】
【表19】
【0110】
【表20】
【0111】実施例56
【化60】 実施例2で得た4−[1−(2−フルオロ−4−ビフェ
ニルイル)エチル]−2−メチルアミノチアゾール(200
mg、0.64mmol) のメタノール溶液に蓚酸 (60mg、0.64mm
ol) のメタノール溶液を加え攪拌した。メタノールを留
去し、残渣を再結晶することにより目的の4−[1−
(2−フルオロ−4−ビフェニルイル)エチル]−2−
メチルアミノチアゾール一蓚酸塩を白色プリズム晶とし
て得た。 融点150〜151℃
ニルイル)エチル]−2−メチルアミノチアゾール(200
mg、0.64mmol) のメタノール溶液に蓚酸 (60mg、0.64mm
ol) のメタノール溶液を加え攪拌した。メタノールを留
去し、残渣を再結晶することにより目的の4−[1−
(2−フルオロ−4−ビフェニルイル)エチル]−2−
メチルアミノチアゾール一蓚酸塩を白色プリズム晶とし
て得た。 融点150〜151℃
【0112】実施例57
【化61】 実施例7で得た2−アミノ−4−[1−(2−フルオロ
−4−ビフェニルイル)エチル]オキサゾール (1.66
g、5.88mmol)をオルトギ酸エチル20mlにとかし、5時
間還流後、オルトギ酸エチルを留去し、残渣を乾燥エタ
ノール50mlにとかし、氷浴中攪拌下、NaBH4 (0.27 g、
7.14mmol)を加え、水浴をはずし、室温で2時間攪拌し
た。エタノールを留去後、水を加え酢酸エチルで抽出し
中性となるまで水洗し、乾燥した。溶媒留去後、残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、エタ
ノールにて再結晶することにより目的の4−[1−(2
−フルオロ−4−ビフェニルイル)エチル]−2−メチ
ルアミノオキサゾール (0.66g、40%)を淡黄色プリズ
ム晶として得た。 融点 133. 5〜135. 0℃ 実施例57と同様な操作法により以下の化合物を得た。
−4−ビフェニルイル)エチル]オキサゾール (1.66
g、5.88mmol)をオルトギ酸エチル20mlにとかし、5時
間還流後、オルトギ酸エチルを留去し、残渣を乾燥エタ
ノール50mlにとかし、氷浴中攪拌下、NaBH4 (0.27 g、
7.14mmol)を加え、水浴をはずし、室温で2時間攪拌し
た。エタノールを留去後、水を加え酢酸エチルで抽出し
中性となるまで水洗し、乾燥した。溶媒留去後、残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、エタ
ノールにて再結晶することにより目的の4−[1−(2
−フルオロ−4−ビフェニルイル)エチル]−2−メチ
ルアミノオキサゾール (0.66g、40%)を淡黄色プリズ
ム晶として得た。 融点 133. 5〜135. 0℃ 実施例57と同様な操作法により以下の化合物を得た。
【0113】
【表21】
【0114】実施例62
【化62】 3−アミノ−5−[1−(3−ベンゾイルフェニル)エ
チル]−1,2,4 −オキサジアゾール (1.20g、 0.00409
モル)をトルエン10mlに溶解し、エチレングリコール
(0.80g、0.0129モル)とp−トルエンスルホン酸1水
和物(0.025g、0.00015 モル)を加え10時間脱水しなが
ら還流を続けた。反応液を室温まで冷却し、飽和重ソウ
水で洗浄し、次いで水洗した。トルエン層を硫酸マグネ
シウムで乾燥し、溶媒を留去すると粗結晶が得られた。
これをカラムクロマト法により精製し、3−アミノ−5
−{1−[3−(2−フェニル−1,3 −ジオキソラン−
2−イル)フェニル]エチル}−1,2,4 −オキサジアゾ
ール(1.06g、77%)を得た。 m. p. 112. 0〜113. 5℃
チル]−1,2,4 −オキサジアゾール (1.20g、 0.00409
モル)をトルエン10mlに溶解し、エチレングリコール
(0.80g、0.0129モル)とp−トルエンスルホン酸1水
和物(0.025g、0.00015 モル)を加え10時間脱水しなが
ら還流を続けた。反応液を室温まで冷却し、飽和重ソウ
水で洗浄し、次いで水洗した。トルエン層を硫酸マグネ
シウムで乾燥し、溶媒を留去すると粗結晶が得られた。
これをカラムクロマト法により精製し、3−アミノ−5
−{1−[3−(2−フェニル−1,3 −ジオキソラン−
2−イル)フェニル]エチル}−1,2,4 −オキサジアゾ
ール(1.06g、77%)を得た。 m. p. 112. 0〜113. 5℃
【0115】実施例63
【化63】 3−アミノ−5−[1−(3−ベンゾイルフェニル)エ
チル]−1,2,4 −オキサジアゾール (0.60g、 0.002モ
ル)とメトキシアミン塩酸塩(0.224g、0.0027モル)お
よびピリジン10mlの混合物を還流下18時間攪拌した後、
反応液を氷水へ注入し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エ
チル層を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を留去
した。残渣をカラムクロマト法により精製し、3−アミ
ノ−5−{1−[3−(α−メトキシイミノベンジル)
フェニル]エチル}−1,2,4 −オキサジアゾールの無色
油状物 0.678g(定量的)を得た。 IR(neat)[ cm-1] ;3310, 3220, 1625, 1585, 1410, 10
50 NMR(CDCl3 ) δppm ;1.70(d,3H)、3.97(s,3H)、4.24
(q,1H)、4.48(broad、2H)、7.21〜7.58(m,9H)
チル]−1,2,4 −オキサジアゾール (0.60g、 0.002モ
ル)とメトキシアミン塩酸塩(0.224g、0.0027モル)お
よびピリジン10mlの混合物を還流下18時間攪拌した後、
反応液を氷水へ注入し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エ
チル層を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を留去
した。残渣をカラムクロマト法により精製し、3−アミ
ノ−5−{1−[3−(α−メトキシイミノベンジル)
フェニル]エチル}−1,2,4 −オキサジアゾールの無色
油状物 0.678g(定量的)を得た。 IR(neat)[ cm-1] ;3310, 3220, 1625, 1585, 1410, 10
50 NMR(CDCl3 ) δppm ;1.70(d,3H)、3.97(s,3H)、4.24
(q,1H)、4.48(broad、2H)、7.21〜7.58(m,9H)
【0116】実施例64
【化64】 3−ジメチルアミノ−5−[1−(3−ベンゾイルフェ
ニル)エチル]−1,2,4 −オキサジアゾール(1.0g、
0.00311モル)をエタノール10mlに溶解し、これにヒド
ロキシルアミン塩酸塩 (0.25g、 0.00345モル)の水溶
液2mlおよび水酸化ナトリウム (0.40g、0.0095モル)
の水溶液2mlを加え還流下24時間攪拌した。反応混合物
を氷水に注入し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層
を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥
し、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマト法により精
製し、3−ジメチルアミノ−5−{1−[3−(α−ヒ
ドロキシイミノベンジル)フェニル]エチル}−1,2,4
−オキサジアゾールの無色油状物(0.873g、84%)を得
た。 IR(neat)[ cm-1] ;3700〜3100, 1600, 1405 NMR(CDCl3 ) δppm ;1.66(d) 、1.71(d)(3H);2.98(s,6
H)、4.20(m,1H)、7.22〜7.55(m,9H) 同様の方法により以下の化合物を得た。
ニル)エチル]−1,2,4 −オキサジアゾール(1.0g、
0.00311モル)をエタノール10mlに溶解し、これにヒド
ロキシルアミン塩酸塩 (0.25g、 0.00345モル)の水溶
液2mlおよび水酸化ナトリウム (0.40g、0.0095モル)
の水溶液2mlを加え還流下24時間攪拌した。反応混合物
を氷水に注入し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層
を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥
し、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマト法により精
製し、3−ジメチルアミノ−5−{1−[3−(α−ヒ
ドロキシイミノベンジル)フェニル]エチル}−1,2,4
−オキサジアゾールの無色油状物(0.873g、84%)を得
た。 IR(neat)[ cm-1] ;3700〜3100, 1600, 1405 NMR(CDCl3 ) δppm ;1.66(d) 、1.71(d)(3H);2.98(s,6
H)、4.20(m,1H)、7.22〜7.55(m,9H) 同様の方法により以下の化合物を得た。
【0117】
【表22】
【0118】
【表23】
【0119】実施例69
【化65】 水素化ホウ素ナトリウム(0.177g、0.0047モル)を氷冷
下メタノール15mlに懸濁し、これに3−ジメチルアミノ
−5−[1−(ベンゾイルフェニル)エチル]−1,2,4
−オキサジアゾール (1.45g、0.0045モル)をメタノー
ル15mlに溶解した溶液をゆっくりと滴下した。氷冷下で
1時間攪拌を続けた後、反応液に1N−塩酸を加えてpH
6とし、メタノールを留去した。残渣に水を加え、塩化
メチレンで抽出し、塩化メチレン層を飽和食塩水で洗浄
後、硫酸マグネシウムで乾燥して溶媒を留去した。残渣
をカラムクロマト法により精製し、3−ジメチルアミノ
−5−{1−[3−(α−ヒドロキシベンジル)フェニ
ル]エチル}−1,2,4 −オキサジアゾールの無色油状物
(1.50g、99%)を得た。 IR(neat)[ cm-1] ;3375, 1600, 1405 NMR(CDCl3 ) δppm ;1.45(d,3H)、2.27(d,1H)、3.00
(s,6H)、4.20(q,1H)、5.80(d,1H)、7.20〜7.45(m,9H) 実施例69と同様な操作法により以下の化合物を得た。
下メタノール15mlに懸濁し、これに3−ジメチルアミノ
−5−[1−(ベンゾイルフェニル)エチル]−1,2,4
−オキサジアゾール (1.45g、0.0045モル)をメタノー
ル15mlに溶解した溶液をゆっくりと滴下した。氷冷下で
1時間攪拌を続けた後、反応液に1N−塩酸を加えてpH
6とし、メタノールを留去した。残渣に水を加え、塩化
メチレンで抽出し、塩化メチレン層を飽和食塩水で洗浄
後、硫酸マグネシウムで乾燥して溶媒を留去した。残渣
をカラムクロマト法により精製し、3−ジメチルアミノ
−5−{1−[3−(α−ヒドロキシベンジル)フェニ
ル]エチル}−1,2,4 −オキサジアゾールの無色油状物
(1.50g、99%)を得た。 IR(neat)[ cm-1] ;3375, 1600, 1405 NMR(CDCl3 ) δppm ;1.45(d,3H)、2.27(d,1H)、3.00
(s,6H)、4.20(q,1H)、5.80(d,1H)、7.20〜7.45(m,9H) 実施例69と同様な操作法により以下の化合物を得た。
【0120】
【表24】
【0121】実施例71
【化66】 3−アミノ−5−[1−(ベンゾイルフェニル)エチ
ル]−1,2,4 −オキサジアゾール (0.30g、 0.00102モ
ル)とトリエチルオルソホルメート10mlの混合物を還流
下 4.5時間反応した。溶解を留去した後、残渣を無水エ
タノール10mlに溶解し、氷水冷却下、水素化ホウ素ナト
リウム(0.084g、0.0023モル)を少量ずつ加え次いで室
温まで昇温し一夜攪拌を続けた。溶媒を留去し、残渣に
飽和重ソウ水溶液を加え、塩化メチレンで抽出した。塩
化メチレン層を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶
媒を留去した。残渣をカラムクロマト法により精製し、
3−メチルアミノ−5−{1−[3−(α−ヒドロキシ
ベンジル)フェニル]エチル}−1,2,4 −オキサジアゾ
ールの無色油状物 (0.15g、48%)を得た。 IR(neat)[ cm-1] ;3430, 3330, 3040, 1600, 1490, 14
50, 1340 ,1320, 1150 NMR(CDCl3 ) δppm ;1.63(d,3H)、2.82(d,4H)、4.18
(q,1H)、4.20(m,1H)、5.73(d,1H)、7.33〜7.42(m,9H)
ル]−1,2,4 −オキサジアゾール (0.30g、 0.00102モ
ル)とトリエチルオルソホルメート10mlの混合物を還流
下 4.5時間反応した。溶解を留去した後、残渣を無水エ
タノール10mlに溶解し、氷水冷却下、水素化ホウ素ナト
リウム(0.084g、0.0023モル)を少量ずつ加え次いで室
温まで昇温し一夜攪拌を続けた。溶媒を留去し、残渣に
飽和重ソウ水溶液を加え、塩化メチレンで抽出した。塩
化メチレン層を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶
媒を留去した。残渣をカラムクロマト法により精製し、
3−メチルアミノ−5−{1−[3−(α−ヒドロキシ
ベンジル)フェニル]エチル}−1,2,4 −オキサジアゾ
ールの無色油状物 (0.15g、48%)を得た。 IR(neat)[ cm-1] ;3430, 3330, 3040, 1600, 1490, 14
50, 1340 ,1320, 1150 NMR(CDCl3 ) δppm ;1.63(d,3H)、2.82(d,4H)、4.18
(q,1H)、4.20(m,1H)、5.73(d,1H)、7.33〜7.42(m,9H)
【0122】実施例72
【化67】 3−アミノ−5−[2−(2−フルオロ−4−ビフェニ
ルイル)エチル]−1,2,4 −オキサジアゾール (0.10
g、 0.00035モル)をオルソギ酸エチル6ml中で20時間
還流した。減圧下オルソギ酸エチルを留去し、残渣に水
を加え、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を炭
酸カリウムで乾燥後溶媒を留去し、油状物114mgを得
た。油状物をクロロホルム:ヘキサン=5:1の混合溶
媒に溶解し、シリカゲルカラムを通し、溶出液を減圧乾
固させて、3−ホルミルアミノ−5−[2−(2−フル
オロ−4−ビフェニルイル)エチル]−1,2,4 −オキサ
ジアゾール(0.091g、83%)を得た。 IR(nujol)[cm-1] ;3275, 1740, 1580 NMR(CDCl3 ) δppm ;1.86(d,3H)、4.40(d,1H)、7.00〜
7.65(m,8H)、9.06(br,2H) Mass m/e 311( M+ )
ルイル)エチル]−1,2,4 −オキサジアゾール (0.10
g、 0.00035モル)をオルソギ酸エチル6ml中で20時間
還流した。減圧下オルソギ酸エチルを留去し、残渣に水
を加え、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を炭
酸カリウムで乾燥後溶媒を留去し、油状物114mgを得
た。油状物をクロロホルム:ヘキサン=5:1の混合溶
媒に溶解し、シリカゲルカラムを通し、溶出液を減圧乾
固させて、3−ホルミルアミノ−5−[2−(2−フル
オロ−4−ビフェニルイル)エチル]−1,2,4 −オキサ
ジアゾール(0.091g、83%)を得た。 IR(nujol)[cm-1] ;3275, 1740, 1580 NMR(CDCl3 ) δppm ;1.86(d,3H)、4.40(d,1H)、7.00〜
7.65(m,8H)、9.06(br,2H) Mass m/e 311( M+ )
【0123】実施例73
【化68】 3−メチルアミノ−5−{1−[3−(2−フェニル−
1,3 −ジオキソラン−2−イル)フェニル]エチル}−
1,2,4 −オキサジアゾール(0.643g、 0.00244モル)に
80%酢酸水20mlを加え室温で一夜攪拌を続けた。溶媒を
留去し、残渣に飽和重ソウ水溶液を加え、塩化メチレン
で抽出した。塩化メチレン層を水洗し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥後溶媒を留去した。残渣をカラムクロマト法に
より精製すると粗結晶が得られた。これを酢酸エチルと
n−ヘキサンの混合液から再結晶し、3−メチルアミノ
−5−[1−(3−ベンゾイルフェニル)エチル]−1,
2,4 −オキサジアゾール(0.446g、59%)を得た。 m. p. 100〜101℃ 実施例73と同様な方法により以下の化合物を合成し
た。
1,3 −ジオキソラン−2−イル)フェニル]エチル}−
1,2,4 −オキサジアゾール(0.643g、 0.00244モル)に
80%酢酸水20mlを加え室温で一夜攪拌を続けた。溶媒を
留去し、残渣に飽和重ソウ水溶液を加え、塩化メチレン
で抽出した。塩化メチレン層を水洗し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥後溶媒を留去した。残渣をカラムクロマト法に
より精製すると粗結晶が得られた。これを酢酸エチルと
n−ヘキサンの混合液から再結晶し、3−メチルアミノ
−5−[1−(3−ベンゾイルフェニル)エチル]−1,
2,4 −オキサジアゾール(0.446g、59%)を得た。 m. p. 100〜101℃ 実施例73と同様な方法により以下の化合物を合成し
た。
【0124】
【表25】
【0125】実施例77
【化69】 実施例1で得た2−アミノ−4−[1−(2−フルオロ
−4−ビフェニルイル)エチル]チアゾール(500mg、1.
68mmol)をクロロホルム(20ml)に溶解し、氷冷下、メ
チルイソシアネート 100mg(1.75mmol)のクロロホルム
溶液(10ml)を加え2時間攪拌した。さらにメチルイソ
シアネート(150mg、2.63mmol)を追加し室温で一晩攪拌
した。溶媒を留去し、残渣を再結晶することによりN−
メチル−N’−{4−[1−(2−フルオロ−4−ビフ
ェニルイル)エチル]チアゾール−2−イル}ウレア(4
99mg、84%)を得た。 融点 208. 5〜209. 0℃ 実施例77と同様の操作法により以下の化合物を合成し
た。
−4−ビフェニルイル)エチル]チアゾール(500mg、1.
68mmol)をクロロホルム(20ml)に溶解し、氷冷下、メ
チルイソシアネート 100mg(1.75mmol)のクロロホルム
溶液(10ml)を加え2時間攪拌した。さらにメチルイソ
シアネート(150mg、2.63mmol)を追加し室温で一晩攪拌
した。溶媒を留去し、残渣を再結晶することによりN−
メチル−N’−{4−[1−(2−フルオロ−4−ビフ
ェニルイル)エチル]チアゾール−2−イル}ウレア(4
99mg、84%)を得た。 融点 208. 5〜209. 0℃ 実施例77と同様の操作法により以下の化合物を合成し
た。
【0126】
【表26】
【0127】実施例82
【化70】 実施例1で得た2−アミノ−4−[1−(2−フルオロ
−4−ビフェニルイル)エチル]チアゾール(500mg、1.
68mmol)をアセトン10mlに溶解し、フェニルイソチオシ
アネート(250mg、1.85mmol)のアセトン溶液(5ml) を加
え、炭酸水素ナトリウム(300mg) を加え10時間還流し
た。その後、フェニルイソチオシアネート(500mg、3.70
mmol)を追加し、さらに2時間還流した。溶媒を留去
し、残渣をカラムクロマト法にて精製後、さらに再結晶
してN−フェニル−N’−{4−[1−(2−フルオロ
−4−ビフェニルイル)エチル]チアゾール−2−イ
ル}チオウレア(115mg、16%)を得た。 融点 176. 5〜177. 0℃ 実施例82と同様の操作法により以下の化合物を合成し
た。
−4−ビフェニルイル)エチル]チアゾール(500mg、1.
68mmol)をアセトン10mlに溶解し、フェニルイソチオシ
アネート(250mg、1.85mmol)のアセトン溶液(5ml) を加
え、炭酸水素ナトリウム(300mg) を加え10時間還流し
た。その後、フェニルイソチオシアネート(500mg、3.70
mmol)を追加し、さらに2時間還流した。溶媒を留去
し、残渣をカラムクロマト法にて精製後、さらに再結晶
してN−フェニル−N’−{4−[1−(2−フルオロ
−4−ビフェニルイル)エチル]チアゾール−2−イ
ル}チオウレア(115mg、16%)を得た。 融点 176. 5〜177. 0℃ 実施例82と同様の操作法により以下の化合物を合成し
た。
【0128】
【表27】
【0129】実施例86
【化71】 ジイソプロピルアミン(187mg、1.85mmol)とn−BuLi
(1.9mmol) より調整したLDA(1.85mmol)溶液中に、実
施例1で得た2−アミノ−4−[1−(2−フルオロ−
4−ビフェニルイル)エチル]チアゾール(500mg、1.68
mmol)をテトラヒドロフラン溶液を−70℃で加え20分攪
拌した後、メチルイソチオシアネート(131mg、1.8mmol)
のテトラヒドロフラン溶液を加え、室温まで昇温し、
3.5時間攪拌した。溶媒を留去し、残渣をクロロホルム
に溶解し、水洗後クロロホルム層を乾燥し、溶媒を留去
した。残渣をカラムクロマト法により精製し、さらに再
結晶しN−メチル−N’−{4−[1−(2−フルオロ
−4−ビフェニルイル)エチル]チアゾール−2−イ
ル}チオウレア(233mg、35%)を得た。 融点 180. 5〜181. 0℃ 実施例86と同様の操作法により以下の化合物を合成し
た。
(1.9mmol) より調整したLDA(1.85mmol)溶液中に、実
施例1で得た2−アミノ−4−[1−(2−フルオロ−
4−ビフェニルイル)エチル]チアゾール(500mg、1.68
mmol)をテトラヒドロフラン溶液を−70℃で加え20分攪
拌した後、メチルイソチオシアネート(131mg、1.8mmol)
のテトラヒドロフラン溶液を加え、室温まで昇温し、
3.5時間攪拌した。溶媒を留去し、残渣をクロロホルム
に溶解し、水洗後クロロホルム層を乾燥し、溶媒を留去
した。残渣をカラムクロマト法により精製し、さらに再
結晶しN−メチル−N’−{4−[1−(2−フルオロ
−4−ビフェニルイル)エチル]チアゾール−2−イ
ル}チオウレア(233mg、35%)を得た。 融点 180. 5〜181. 0℃ 実施例86と同様の操作法により以下の化合物を合成し
た。
【0130】
【表28】
【0131】実施例91
【化72】 実施例84で得たN−ベンゾイル−N’−{4−[1−
(2−フルオロ−4−ビフェニルイル)エチル]チアゾ
ール−2−イル}チオウレア(250mg、0.561mmol)をアセ
トン10ml、メタノール 2.5mlに溶解し、炭酸カリウム
(50mg) を水1mlに溶解して加え、5時間還流した。反
応液を酢酸エチルで抽出し、水洗後、乾燥して、溶媒を
留去した。 残渣をカラムクロマト法により精製した
後、クロロホルム、n−ヘキサンの混合溶媒で再結晶
し、N−{4−[1−(2−フルオロ−4−ビフェニル
イル)エチル]チアゾール−2−イル}チオウレア 172
mgを得た。 融点 192. 0〜194. 0℃ 実施例91と同様の操作法により下記の化合物を合成し
た。
(2−フルオロ−4−ビフェニルイル)エチル]チアゾ
ール−2−イル}チオウレア(250mg、0.561mmol)をアセ
トン10ml、メタノール 2.5mlに溶解し、炭酸カリウム
(50mg) を水1mlに溶解して加え、5時間還流した。反
応液を酢酸エチルで抽出し、水洗後、乾燥して、溶媒を
留去した。 残渣をカラムクロマト法により精製した
後、クロロホルム、n−ヘキサンの混合溶媒で再結晶
し、N−{4−[1−(2−フルオロ−4−ビフェニル
イル)エチル]チアゾール−2−イル}チオウレア 172
mgを得た。 融点 192. 0〜194. 0℃ 実施例91と同様の操作法により下記の化合物を合成し
た。
【0132】
【表29】
【0133】実施例93
【化73】 実施例35で得た2−エトキサリルアミノ−4−[1−
(2−フルオロ−4−ビフェニルイル)エチル]チアゾ
ール(500mg、1.29mmol) をエタノール10mlに溶解し、ア
ンモニア水2mlを加え2時間還流した。溶媒を留去し、
クロロホルムを加え乾燥後、クロロホルムを留去した。
残渣をカラムクロマト精製し、2−オキザモイルアミノ
−4−[1−(2−フルオロ−4−ビフェニルイル)エ
チル]チアゾール(121mg、26%)を得た。 融点 179. 0〜180. 0℃ 実施例93と同様の操作法により下記の化合物を合成し
た。
(2−フルオロ−4−ビフェニルイル)エチル]チアゾ
ール(500mg、1.29mmol) をエタノール10mlに溶解し、ア
ンモニア水2mlを加え2時間還流した。溶媒を留去し、
クロロホルムを加え乾燥後、クロロホルムを留去した。
残渣をカラムクロマト精製し、2−オキザモイルアミノ
−4−[1−(2−フルオロ−4−ビフェニルイル)エ
チル]チアゾール(121mg、26%)を得た。 融点 179. 0〜180. 0℃ 実施例93と同様の操作法により下記の化合物を合成し
た。
【0134】
【表30】
【0135】実施例95
【化74】 オキザリルクロライド (1.22g、9.61mmol)のテトラヒ
ドロフラン溶液 (20ml) に実施例2で得た4−[1−
(2−フルオロ−4−ビフェニルイル)エチル]−2−
メチルアミノチアゾール (1.00g、3.20mmol)のテトラ
ヒドロフラン溶液(10ml)を滴下し、室温で1時間攪拌し
た。この溶液にジ−n−ブチルアミン (4.14g、32.0mm
ol)のピリジン溶液(5ml) を氷冷下滴下し、室温で、1
時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、水洗し乾燥
後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマト
法により精製し、目的のN',N’−ジ−n−ブチル−N
−メチル−N−{4−[1−(2−フルオロ−4−ビフ
ェニルイル)エチル]チアゾール−2−イル}オキザミ
ド(142mg、9%)を得た。 NMR(CDCl3 ) δ;0.89(t,3H)、0.97(t,3H)、1.23〜1.45
(m,4H) 1.55〜1.70(m,9H)、3.21(t,2H)、3.45(t,2H)、3.63(s,3
H)、4.25(q,1H)、6.70(s,1H)、7.08〜7.55(m,8H)ppm IR(neat);2950, 1740, 1640, 1480, 1430,1290, 1100
cm-1 実施例95と同様の操作法により以下の化合物を得た。
ドロフラン溶液 (20ml) に実施例2で得た4−[1−
(2−フルオロ−4−ビフェニルイル)エチル]−2−
メチルアミノチアゾール (1.00g、3.20mmol)のテトラ
ヒドロフラン溶液(10ml)を滴下し、室温で1時間攪拌し
た。この溶液にジ−n−ブチルアミン (4.14g、32.0mm
ol)のピリジン溶液(5ml) を氷冷下滴下し、室温で、1
時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、水洗し乾燥
後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマト
法により精製し、目的のN',N’−ジ−n−ブチル−N
−メチル−N−{4−[1−(2−フルオロ−4−ビフ
ェニルイル)エチル]チアゾール−2−イル}オキザミ
ド(142mg、9%)を得た。 NMR(CDCl3 ) δ;0.89(t,3H)、0.97(t,3H)、1.23〜1.45
(m,4H) 1.55〜1.70(m,9H)、3.21(t,2H)、3.45(t,2H)、3.63(s,3
H)、4.25(q,1H)、6.70(s,1H)、7.08〜7.55(m,8H)ppm IR(neat);2950, 1740, 1640, 1480, 1430,1290, 1100
cm-1 実施例95と同様の操作法により以下の化合物を得た。
【0136】
【表31】
【0137】実施例98
【化75】 実施例29で得た2−[N−メチル−N−(3−クロル
プロピオニル)]アミノ−4−[1−(2−フルオロ−
4−ビフェニルイル)エチル]チアゾール(500mg) をメ
タノール20mlに溶解し、5時間還流し、溶媒を留去し
た。残渣を酢酸エチルに溶解し、水層を分離した後、乾
燥し、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマト法により
精製し、酢酸エチル−n−ヘキサンの混合溶媒から再結
晶して、2−[N−メチル−N−(3−アミノプロピオ
ニル)]アミノ−4−[1−(2−フルオロ−ビフェニ
ルイル)エチル]チアゾール 150mgを得た。 融点 114. 0〜117. 0℃
プロピオニル)]アミノ−4−[1−(2−フルオロ−
4−ビフェニルイル)エチル]チアゾール(500mg) をメ
タノール20mlに溶解し、5時間還流し、溶媒を留去し
た。残渣を酢酸エチルに溶解し、水層を分離した後、乾
燥し、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマト法により
精製し、酢酸エチル−n−ヘキサンの混合溶媒から再結
晶して、2−[N−メチル−N−(3−アミノプロピオ
ニル)]アミノ−4−[1−(2−フルオロ−ビフェニ
ルイル)エチル]チアゾール 150mgを得た。 融点 114. 0〜117. 0℃
【0138】実施例99 4−[1−(2−フルオロ−4−ビフェニルイル)エチ
ル]−2−メチルアミノチアゾールの光学活性体の合成
ル]−2−メチルアミノチアゾールの光学活性体の合成
【化76】
【0139】実施例2で得た4−[1−(2−フルオロ
−4−ビフェニルイル)エチル]−2−メチルアミノチ
アゾール (16.0g、51.2mmol)、WSC・HCl (24.0
g、125mmol)、HOBt (10.7g、69.9mmol)を塩化メ
チレン 600mlにとかし、氷冷下、 (+)−2−p−クロル
フェニル−3−メチルブチリックアシッド (13.5g、6
3.5mmol) を添加し室温で一晩攪拌した。反応液に水を
加え洗浄後、乾燥し、溶媒を留去した。残渣をローバー
カラムクロマトグラフィーにて分離、精製し、2種のジ
アステレオーマー(生成物A,B)を得た。
−4−ビフェニルイル)エチル]−2−メチルアミノチ
アゾール (16.0g、51.2mmol)、WSC・HCl (24.0
g、125mmol)、HOBt (10.7g、69.9mmol)を塩化メ
チレン 600mlにとかし、氷冷下、 (+)−2−p−クロル
フェニル−3−メチルブチリックアシッド (13.5g、6
3.5mmol) を添加し室温で一晩攪拌した。反応液に水を
加え洗浄後、乾燥し、溶媒を留去した。残渣をローバー
カラムクロマトグラフィーにて分離、精製し、2種のジ
アステレオーマー(生成物A,B)を得た。
【0140】
【表32】 生成物AおよびB (2.50g、4.93mmol)を各々エタノー
ル 850mlにとかし、過酸化ナトリウム (1.92g、24.6mm
ol)を加え、50℃で2時間反応した。反応液に塩化アン
モニア水を加え、エタノールを減圧下濃縮した後、クロ
ロホルムで抽出、乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、生成物A
より得られた (+)体のみ再結晶した。下記の表のごとく
目的とした化合物の (+)体および (-)体を得ることがで
きた。
ル 850mlにとかし、過酸化ナトリウム (1.92g、24.6mm
ol)を加え、50℃で2時間反応した。反応液に塩化アン
モニア水を加え、エタノールを減圧下濃縮した後、クロ
ロホルムで抽出、乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、生成物A
より得られた (+)体のみ再結晶した。下記の表のごとく
目的とした化合物の (+)体および (-)体を得ることがで
きた。
【0141】
【表33】
【0142】実施例100
【化77】 参考例16で得た (+)−1−クロロ−3−(2−フルオ
ロ−4−ビフェニルイル)−2−ブタノン (27.7mg、
0.1mmol); [α] D 25℃+ 180°とN−メチルチオウレ
ア(9mg、0.1mmol)をメタノール(1ml)にとかし炭酸ナト
リウム(9.2mg、0.11mmol) を加え室温で28時間攪拌した
後、食塩水を加え、酢酸エチルにて抽出し硫酸マグネシ
ウムにて乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマト法にて精製し、目的の (+)−2−メチルア
ミノ−4−(1−(2−フルオロ−4−ビフェニルイ
ル)エチル)チアゾール (21.9mg、収率70%) を得た。 [α] D 25℃+10.7°(C=0.15、 CHCl 3 ; 70%ee)
ロ−4−ビフェニルイル)−2−ブタノン (27.7mg、
0.1mmol); [α] D 25℃+ 180°とN−メチルチオウレ
ア(9mg、0.1mmol)をメタノール(1ml)にとかし炭酸ナト
リウム(9.2mg、0.11mmol) を加え室温で28時間攪拌した
後、食塩水を加え、酢酸エチルにて抽出し硫酸マグネシ
ウムにて乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマト法にて精製し、目的の (+)−2−メチルア
ミノ−4−(1−(2−フルオロ−4−ビフェニルイ
ル)エチル)チアゾール (21.9mg、収率70%) を得た。 [α] D 25℃+10.7°(C=0.15、 CHCl 3 ; 70%ee)
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 FI 技術表示箇所 C07D 285/04 317/30 413/10 209 8829−4C 317 8829−4C 333 8829−4C 417/10 9051−4C // A61K 31/41 7252−4C 31/42 ABF 7252−4C 31/425 ABB 7252−4C ABG (72)発明者 山本 道博 大阪市東区道修町2丁目40番地 住友製薬 株式会社内 (72)発明者 小島 淳之 大阪市此花区春日出中3丁目1番98号 住 友製薬株式会社内 (72)発明者 西角 文夫 大阪市此花区春日出中3丁目1番98号 住 友製薬株式会社内 (72)発明者 木村 良彦 大阪市此花区春日出中3丁目1番98号 住 友製薬株式会社内
Claims (7)
- 【請求項1】 一般式 【化1】 〔式中、Aは、一般式、 Ar1 −D−Ar2 {式中、Ar1 はハロゲン原子で置換されていてもよい
フェニルまたはチエニル基を、Ar2 はハロゲン原子で
置換されていてもよいフェニレンまたはチエニレン基
を、Dは一般式、=C=N−OR4 (式中、R4 は水素
原子または低級アルキル基を表す。)、式、=C=O、
=CHOH、または=NHで表される基、または式 【化2】 または単結合を表す。}で表わされる基、または一般式 【化3】 {式中、R5 は低級アルコキシ基またはハロゲン原子で
置換されていてもよいフェニル基を、Eは窒素原子また
はメチン基を、Fは酸素原子またはビニレン基を表
す。}で表される基、または一般式、 【化4】 {式中、R6 は低級アルコキシ基を、R7 は低級アルキ
ル基を、R8 はハロゲン原子で置換されていてもよいベ
ンゾイル基を表す。}で表される基を表す。Bはアゾー
ル環を表す。R1 は水素原子または低級アルキル基を表
す。 R2 は水素原子、低級アルキル、またはアリール
低級アルキル基、または一般式、 R9 −G− {式中、R9 は水素原子、低級アルキル、ハロ低級アル
キル、アミノ低級アルキル、アリールまたはアリール低
級アルキル基、または、一般式 −NR10R11 (式中、R10は水素原子または低級アルキル基を、R11
は水素原子、低級アルキル、アリール、アリール低級ア
ルキル、低級アルケニル、低級シクロアルキル、アロイ
ル基を表すか、もしくは一般式、−NR10R11で飽和の
5、6または7員環の複素環基を表す。)で表される
基、もしくは、一般式、 R12−O− (式中、R12は低級アルキルまたはポリハロ低級アルキ
ルを表す。)で表される基を表す。Gは式=C=O、=
C=S、=(C=O) 2 、または=SO2 で表される基
を表す。}で表される基を表すか、もしくは、一般式、
−NR1 R2 で、飽和の5、6または7員環の複素環基
を表す。ただし、AがAr1 −D−Ar2 で、その中、
Ar1 がフェニル基で、Ar2 がハロゲン原子で置換さ
れていてもよいフェニレン基で、Dが単結合で、及びB
がチアゾールジイルの時、R2 は水素原子または低級ア
ルキル基を表さない。R3 は水素原子または低級アルキ
ル基を表す。〕で表わされるアミノアゾール誘導体およ
びその酸付加塩。 - 【請求項2】 Bがチアゾールジイル、オキサゾールジ
イル、イソオキサゾールジイルまたはオキサジアゾール
ジイルである請求項1記載のアミノアゾール誘導体およ
びその酸付加塩。 - 【請求項3】 Aが一般式 Ar1 −D−Ar2 (式中、Ar1 はハロゲン原子で置換されていてもよい
フェニルまたはチエニル基を、Ar2 はハロゲン原子で
置換されていてもよいフェニレンまたはチエニレン基
を、Dは一般式 =C=N−OR4 (式中、R4 は水素原子または低級ア
ルキル基を表わす。)、式、=C=O、=CHOH、も
しくは=NHで表わされる基、または式 【化5】 または単結合を表わす。)で表わされる基である請求項
2記載のアミノアゾール誘導体およびその酸付加塩。 - 【請求項4】 Ar1 がハロゲン原子で置換されていて
もよいフェニル基で、Ar2 がハロゲン原子で置換され
ていてもよいフェニレン基で、Dがカルボニル基または
単結合で、R3 が低級アルキル基である請求項3記載の
アミノアゾール誘導体およびその酸付加塩。 - 【請求項5】 Aが一般式 【化6】 (式中、Xはハロゲン原子または水素原子を表わす。)
または式 【化7】 で表わされる基である請求項4記載のアミノアゾール誘
導体およびその酸付加塩。 - 【請求項6】 R2 が水素原子または低級アルキル基で
ある請求項5記載のアミノアゾール誘導体およびその酸
付加塩。 - 【請求項7】 Aが一般式 【化8】 (式中、R6 は低級アルコキシ基を、R7 は低級アルキ
ル基を、R8 はハロゲン原子で置換されていてもよいベ
ンゾイル基を表す。)で表わされ、Bが、オキサジアゾ
ールジイル基であり、R2 が水素原子または低級アルキ
ル基であり、R3が水素原子である請求項2記載のアミ
ノアゾール誘導体およびその酸付加塩。
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP61-128910 | 1986-06-03 | ||
JP12891086 | 1986-06-03 | ||
JP16450886 | 1986-07-11 | ||
JP61-164508 | 1986-07-11 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP62139305A Division JPS63152368A (ja) | 1986-06-03 | 1987-06-02 | 新規なアミノアゾ−ル誘導体およびその酸付加塩 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH05247014A true JPH05247014A (ja) | 1993-09-24 |
Family
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Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP3208501A Pending JPH05247014A (ja) | 1986-06-03 | 1991-07-24 | 新規なアミノアゾール誘導体およびその酸付加塩 |
Country Status (3)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US4914112A (ja) |
EP (1) | EP0248399A1 (ja) |
JP (1) | JPH05247014A (ja) |
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5591761A (en) * | 1993-05-20 | 1997-01-07 | Texas Biotechnology Corporation | Thiophenyl-, furyl-and pyrrolyl-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin |
US5962490A (en) | 1987-09-25 | 1999-10-05 | Texas Biotechnology Corporation | Thienyl-, furyl- and pyrrolyl-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin |
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