JPH05246858A - Ｍｒｓａ感染症予防及び治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】本発明は、イノシン、グアノシン−ｎ′−一リ
ン酸（ＧＭＰ）（ｎ′＝２′、３′又は５′）、ウリジ
ン及びチミジンから選ばれる少なくとも１種の核酸構成
成分を有効成分として含有することを特徴とするＭＲＳ
Ａ感染症予防及び治療剤を提供するものである。 【効果】本発明ＭＲＳＡ感染症予防及び治療剤は、新し
いＭＲＳＡ感染症の予防及び治療剤として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は新しいＭＲＳＡ感染症予
防及び治療剤、より詳しくは特定の核酸構成成分（核酸
塩基、ヌクレオシド類及びヌクレオチド類）から選ばれ
る少なくとも１種を有効成分として含有する上記ＭＲＳ
Ａ感染症予防及び治療剤に関する。

【０００２】

【従来技術とその課題】ＭＲＳＡとは、メチシリン耐性
黄色ブドウ球菌（methicillin-resistant Staphylococc
us aureus ）の総称であり、之等はエンテロトキシンや
コアグラーゼ等の多種の毒素や酵素を産生し、皮膚、消
化管、呼吸器、尿路等の広範な臓器に感染を惹起する院
内感染の主要な病原菌として知られている。また、該Ｍ
ＲＳＡはこれまで院内感染で問題となってきたシュード
モナス属細菌等の外因性の菌種とは異なってヒトの常在
性細菌であるため、ＭＲＳＡ保菌者である患者、医療従
事者等が院内に存在することが多く、これが医内での該
ＭＲＳＡ感染予防対策を困難としている。しかも、上記
ＭＲＳＡは多くの抗菌剤に強い耐性を示すために、一旦
感染症を発症した場合は、難治性となる場合が多く、こ
れが臨床上の大きな問題となっており、更に、該ＭＲＳ
Ａ感染症の治療に利用できる薬剤は、現在殆どなく、僅
かにバンコマイシン、ミノマイシン、フォスフォマイシ
ン、セファメターゼ、セフゾナン等が存在するに過ぎな
いが、之等でさえ耐性になることが危惧されており、之
等に代わる新しいＭＲＳＡに有効である予防及び治療剤
の開発が斯界で強く要望されている現状にある。

【０００３】従って、本発明の目的は、上記ＭＲＳＡ感
染症の予防及び治療に有効な新しい薬剤を提供する点に
ある。

【０００４】本発明者らは、上記目的より鋭意研究を重
ねた結果、本願人が先に栄養補給剤、即ち特に輸液剤形
態で経静脈内投与することによって蛋白合成を促進し、
栄養管理及び窒素平衡の維持に役立つことを見出した一
連の核酸成分組成物［特開昭６０−１２６２２０号公報
参照］の内に、実に驚くべきことに、ＭＲＳＡ感染症の
予防及び治療効果を奏するものが存在することを見出し
た。更に本発明者らは、上記組成物のＭＲＳＡ感染症予
防及び治療効果が、該組成物と特定のアミノ酸、即ちア
ルギニン及び／又はグルタミンとの併用によって更に一
層増強されることを見出した。本発明はかかる新知見に
基づいて完成されたものである。

【０００５】

【課題を解決するための手段】即ち、本発明によれば、
イノシン、グアノシン−ｎ′−一リン酸（ＧＭＰ）
（ｎ′＝２′、３′又は５′）、ウリジン及びチミジン
から選ばれる少なくとも１種の核酸構成成分を有効成分
として含有することを特徴とするＭＲＳＡ感染症予防及
び治療剤が提供される。

【０００６】本発明ＭＲＳＡ感染症予防及び治療剤は、
上記イノシン、グアノシン−ｎ′−一リン酸（ＧＭ
Ｐ）、ウリジン及びチミジンから選ばれる少なくとも１
種の核酸構成成分を必須成分として、更にこれに他の核
酸構成成分（核酸塩基、ヌクレオシド類及びヌクレオチ
ド類）を任意に組合わせて利用することもできる。この
組合わせ利用される各成分は、前記本願人の出願に係わ
る核酸成分組成物を構成するそれらと特に異なるもので
はなく、核酸塩基としては、アデニン、ヒポキサンチ
ン、グアニン、シトシン、ウラシル、チミン、オロチン
酸等及びそれらの無毒性塩類（例えばナトリウム塩等）
を例示できる。ヌクレオシド類としては、アデノシン、
イノシン、グアノシン、シチジン、ウリジン、オロチジ
ン等のヌクレオシド、デオキシアデノシン、デオキシグ
アノシン、デオキシシチジン、デオキシウリジン、チミ
ジン等のデオキシリボヌクレオシド及びそれらの無毒性
塩類を例示できる。またヌクレオチド類としては、上記
ヌクレオシド類にリン酸が１〜３個結合したもの及びそ
れらの無毒性塩類を例示できる。かかるヌクレオチド類
の具体例を以下に示す。

【０００７】アデノシン−ｎ′−一リン酸（ＡＭＰ）、
アデノシン−ｎ′−二リン酸（ＡＤＰ）、アデノシン−
ｎ′−三リン酸（ＡＴＰ）、イノシン−ｎ′−一リン酸
（ＩＭＰ）、イノシン−ｎ′−二リン酸（ＩＤＰ）、イ
ノシン−ｎ′−三リン酸（ＩＴＰ）、グアノシン−ｎ′
−一リン酸（ＧＭＰ）、グアノシン−ｎ′−二リン酸
（ＧＤＰ）、グアノシン−ｎ′−三リン酸（ＧＴＰ）、
シチジン−ｎ′−一リン酸（ＣＭＰ）、シチジン−ｎ′
−二リン酸（ＣＤＰ）、シチジン−ｎ′−三リン酸（Ｃ
ＴＰ）、ウリジン−ｎ′−一リン酸（ＵＭＰ）、ウリジ
ン−ｎ′−二リン酸（ＵＤＰ）、ウリジン−ｎ′−三リ
ン酸（ＵＴＰ）等のリボヌクレオチド（但し上記ｎ′は
２′、３′又は５′を示す）。

【０００８】デオキシアデノシン−ｎ′−一リン酸（ｄ
ＡＭＰ）、デオキシアデノシン−ｎ′−二リン酸（ｄＡ
ＤＰ）、デオキシアデノシン−ｎ′−三リン酸（ｄＡＴ
Ｐ）、デオキシグアノシン−ｎ′−一リン酸（ｄＧＭ
Ｐ）、デオキシグアノシン−ｎ′−二リン酸（ｄＧＤ
Ｐ）、デオキシグアノシン−ｎ′−三リン酸（ｄＧＴ
Ｐ）、デオキシシチジン−ｎ′−一リン酸（ｄＣＭ
Ｐ）、デオキシシチジン−ｎ′−二リン酸（ｄＣＤ
Ｐ）、デオキシシチジン−ｎ′−三リン酸（ｄＣＴ
Ｐ）、チミジン−ｎ′−一リン酸（ＴＭＰ）、チミジン
−ｎ′−二リン酸（ＴＤＰ）、チミジン−ｎ′−三リン
酸（ＴＴＰ）等のデオキシリボヌクレオチド（但し上記
ｎ′は３′又は５′を示す）。

【０００９】尚、以下の本明細書における上記各ヌクレ
オチド類の表示は、括弧内に示した略号（ＩＵＰＡＣ−
ＩＵＢの規定乃至当該分野における慣用記号に従う）に
よる表示を採用するものとする。

【００１０】本発明ＭＲＳＡ感染症予防及び治療剤は、
好ましくはイノシン、ＧＭＰ、ウリジン及びチミジンか
ら選ばれる少なくとも１種の核酸構成成分に、更にそれ
ら以外の上記例示の核酸構成成分（核酸塩基、ヌクレオ
シド類及びヌクレオチド類）を組み合わされて有効成分
として含有するのがよい。特に好ましい有効成分の組合
わせとしては、以下のものを例示できる。

【００１１】シトシン／チミジン／ＧＭＰ／ＵＭＰ／Ｉ
ＭＰ、チミン／イノシン／ＡＭＰ／ＣＭＰ／ＧＭＰ、Ａ
ＭＰ／ＣＭＰ／ＧＭＰ／ＵＭＰ／ＴＭＰ、ＡＭＰ／ＣＭ
Ｐ／ｄＧＭＰ／ＵＴＰ／ＩＭＰ、シトシン／ウリジン／
ＡＭＰ／ＣＭＰ／ＵＭＰ、アデニン／シトシン／イノシ
ン／ＵＭＰ／ＴＤＰ、チミン／ＣＭＰ／ｄＡＴＰ／ｄＧ
ＭＰ／ＵＴＰ、チミジン／ＡＭＰ／ＣＭＰ／ＧＭＰ／Ｕ
ＭＰ、チミジン／ＣＭＰ／ＧＭＰ／ＵＭＰ／ＩＭＰ、シ
トシン／チミジン／ＧＭＰ／ＵＭＰ／ＩＭＰ及びイノシ
ン／シチジン／ＧＭＰ／ウリジン／チミジン。

【００１２】上記５種の有効成分の組合わせの場合の特
に好適な成分及びその配合比率は次の通りである。

【００１３】イノシン：シチジン：ＧＭＰ：ウリジン：
チミジン＝４：４：４：３：１（モル比、以下同じ）及
び４：０．０４：４：３：１、ＡＭＰ：ＣＭＰ：ＧＭ
Ｐ：ＵＭＰ：チミジン＝４：４：４：３：１並びにＣＭ
Ｐ：ＧＭＰ：ＵＭＰ：ＩＭＰ：チミジン＝４：４：３：
４：１及び２：２：１：２：１。

【００１４】尚、上記ＡＭＰは体内でＩＭＰに変化する
ことが知られており、従ってかかるＡＭＰ及びＩＭＰ
は、その一部又は全部を相互に代替することができる。

【００１５】更に本発明医薬製剤の有効成分の組合わせ
は、上記５種の場合に限定されるものではなく、これを
基本として更にこれに他の核酸構成成分を追加して６種
以上とすることも勿論可能である。６種以上の組合わせ
の内で好ましいものとしては、例えばシトシン／イノシ
ン／ＡＭＰ／ＵＭＰ／ＧＭＰ／ＩＭＰ、アデニン／イノ
シン／チミジン／ＣＭＰ／ＵＭＰ／ＩＭＰ、ｄＡＭＰ／
ＡＴＰ／ＧＭＰ／ＵＤＰ／ＩＭＰ／ｄＣＭＰ、グアノシ
ン／イノシン／ウリジン／ＵＭＰ／ＩＭＰ／ｄＧＭＰ、
ＡＭＰ／ＣＭＰ／ｄＧＭＰ／ＵＴＰ／ＴＭＰ／ＩＭＰ、
チミジン／ＣＭＰ／ＧＭＰ／ＵＭＰ／ＩＭＰ／ＴＭＰ、
シトシン／チミジン／ＵＭＰ／ＣＭＰ／ｄＡＭＰ／ｄＧ
ＭＰ、ＡＴＰ／ｄＣＭＰ／ＧＭＰ／ＵＤＰ／ＴＴＰ／Ｉ
ＭＰ等（６種）を例示できる。

【００１６】本発明薬剤には、上記各核酸構成成分及び
之等の組合せを有効成分とするもの以外に、更に之等に
アルギニン及びグルタミンから選ばれる少なくとも１種
を組合せたものが包含され、かかる特定アミノ酸の併用
によれば、上記各核酸構成成分又はその組合わせにより
奏される所望のＭＲＳＡ予防及び治療効果が一層増強さ
れる。かかる特定アミノ酸は、上記各核酸構成成分及び
之等の組合わせとからなる製剤中にその所定量を配合し
て一剤として投与することもでき、また上記製剤とは別
個の製剤形態に調製して、該製剤と併用投与することも
できる。いずれにせよ、特定アミノ酸の併用量は、各核
酸構成成分又は之等の組合せからなる有効成分に対し
て、通常約１〜１００重量倍程度、より好ましくは２〜
３０重量倍程度の範囲から選ばれるのがよい。

【００１７】本発明薬剤は、上記有効成分とする所定化
合物を単独で又は適宜組合せて或いは必要に応じてこれ
に更に上記特定アミノ酸を組合せて、単に混合するのみ
で調製することができるが、一般には、その投与経路、
投与方法等に応じて適当な製剤形態（投与単位形態）に
賦形乃至調製される。該投与単位形態としては、経静脈
内投与に適した注射剤等の液剤形態や経口、経管投与や
局所投与等に適した散剤、錠剤、丸剤、顆粒剤、粉剤、
液剤、懸濁剤、乳剤、カプセル剤、坐剤、シロップ剤、
軟膏剤等を例示できる。かかる投与単位形態の調製は、
常法に従い適当な製剤担体を用いて行ない得る。該製剤
担体としては製剤の使用形態に応じて、通常使用される
充填剤、増量剤、結合剤、付湿剤、崩壊剤、表面活性
剤、滑沢剤等の希釈剤乃至賦形剤を例示できる。

【００１８】また、上述した作用増強剤としての特定ア
ミノ酸製剤も上記と同様の適当な製剤形態に調製でき
る。

【００１９】より詳しくは、錠剤の形態に成形するに際
しては、上記製剤担体として例えば乳糖、白糖、塩化ナ
トリウム、ブドウ糖、尿素、デンプン、炭酸カルシウ
ム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸、リン酸カリウ
ム等の賦形剤、水、エタノール、プロパノール、単シロ
ツプ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、カルボ
キシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロー
ス、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン等の結合
剤、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキ
シメチルセルロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプ
ロピルセルロース、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウ
ム、カンテン末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、
炭酸カルシウム等の崩壊剤、ポリオキシエチレンソルビ
タン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステ
アリン酸モノグリセリド等の界面活性剤、白糖、ステア
リン、カカオバター、水素添加油等の崩壊抑制剤、第４
級アンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収
促進剤、グリセリン、デンプン等の保湿剤、デンプン、
乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸等の
吸着剤、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポリ
エチレングリコール等の滑沢剤等を使用できる。更に錠
剤は必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣
錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フイルムコーテイング
錠あるいは二重錠、多層錠とすることができる。

【００２０】丸剤の形態に成形するに際しては、製剤担
体として例えばブドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、
硬化植物油、カオリン、タルク等の賦形剤、アラビアゴ
ム末、トラガント末、ゼラチン、エタノール等の結合
剤、ラミナラン、カンテン等の崩壊剤等を使用できる。

【００２１】坐剤の形態に成形するに際しては、製剤担
体として例えばポリエチレングリコール、カカオ脂、高
級アルコール、高級アルコールのエステル類、ゼラチ
ン、半合成グリセライド等を使用できる。

【００２２】カプセル剤は常法に従い通常本発明の有効
成分を上記で例示した各種の製剤担体と混合して硬質ゼ
ラチンカプセル、軟質カプセル等に充填して調整され
る。

【００２３】本発明薬剤が液剤、乳剤、懸濁剤等の注射
剤として調製される場合、之等は殺菌され且つ血液と等
張であるのが好ましく、之等の形態に成形するに際して
は、希釈剤として例えば水、エチルアルコール、マクロ
ゴール、プロピレングリコール、エトキシ化イソステア
リルアルコール、ポリオキシ化イソステアリルアルコー
ル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類等
を使用できる。尚、この場合等張性の溶液を調整するに
充分な量の食塩、ブドウ糖、グリセリン等を本発明薬剤
中に含有させてもよく、また通常の溶解補助剤、緩衝
剤、無痛化剤等を添加してもよい。

【００２４】ペースト、クリーム、ゲル等の軟膏剤の形
態に成形するに際しては、希釈剤として例えば白色ワセ
リン、パラフイン、グリセリン、セルロース誘導体、ポ
リエチレングリコール、シリコン、ベントナイト等を使
用できる。更に、本発明薬剤中には、必要に応じて着色
剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤等や他の医薬品を含
有させることもできる。

【００２５】また本発明製剤は輸液剤形態に調製するこ
ともでき、かかる輸液剤形態の本発明製剤には、グルコ
ース、フルクトース、キシリトール、ソルビトール、マ
ルトース等の糖質や脂質、ビタミン類、電解質、微量元
素等を添加配合することもでき、更に必要に応じて安定
化剤、ｐＨ調節剤等を添加配合することも可能である。

【００２６】本発明薬剤中に含有されるべき有効成分の
量は、特に限定されず広範囲より適宜選択されるが、通
常医薬製剤中に約０．５〜１０重量％程度含有されるも
のとするのがよい。特に、輸液剤形態の本発明製剤はそ
のｐＨが３．０〜８．０、好ましくは５．０〜７．５の
範囲で、全有効成分濃度が約０．５〜１０ｗ／ｖ％、好
ましくは２〜８ｗ／ｖ％の範囲に調製されるのが適当で
ある。

【００２７】上記医薬製剤の投与方法は特に制限がな
く、各種製剤形態、患者の年齢、性別その他の条件、疾
患の程度等に応じて決定される。例えば錠剤、丸剤、液
剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤等は経口投与さ
れ、注射剤は単独で又はブドウ糖、アミノ酸等の通常の
補液と混合して静脈内投与され、更に必要に応じ単独で
筋肉内、皮内、皮下もしくは腹腔内投与され、坐剤は直
腸内投与される。

【００２８】本発明製剤の投与量は、その用法、患者の
年齢、性別その他の条件、疾患の程度等により適宜選択
されるが、通常有効成分の量が１日当り体重１ｋｇ当り
約５〜１２ｍｇ程度とするのがよく、該製剤は１日に１
〜４回に分けて投与することができる。また、輸液剤形
態の本発明製剤は、一般に１日成人１人当り約１０〜２
５０ｍｌ程度、好ましくは約２０〜１００ｍｌの範囲で
投与されるのがよい。

【００２９】かくして調製される本発明ＭＲＳＡ感染症
予防及び治療剤は、従来例を見ない有効成分を利用する
ことに基づいて、ＭＲＳＡ感染症の予防及び治療に非常
に優れた効果を奏し得る。

【００３０】

【実施例】以下、本発明を更に詳しく説明するため、本
発明予防及び治療剤の調製例を実施例として挙げ、次い
で本発明の有効成分につき行なわれた薬理試験例を挙げ
る。

【００３１】

【実施例１】

【００３２】

【表１】

【００３３】上記組成となる量の各核酸成分純結晶を注
射用蒸留水に添加し、攪拌溶解させた後、これに安定化
剤として亜硫酸水素ナトリウム０．３ｇを加え、ｐＨ調
節剤として塩酸を用いてｐＨを約７．４に調節した。次
いで、得られた核酸成分水溶液を無菌濾過し、輸液容器
に充填し、窒素置換後、容器を閉塞し、オートクレーブ
中、１０５℃で４０分間滅菌処理して、本発明のＭＲＳ
Ａ予防及び治療剤（遊離形態の総核酸成分濃度８ｗ／ｖ
％）を調製した。

【００３４】

【実施例２】

【００３５】

【表２】

【００３６】酢酸を用いてｐＨを約７．３に調製するこ
と及びオートクレーブ中１１０℃で４０分間滅菌処理す
ること以外は実施例１と同様にして、上記組成の本発明
のＭＲＳＡ予防及び治療剤（遊離形態の総核酸成分濃度
８ｗ／ｖ％）を調製した。

【００３７】

【実施例３】

【００３８】

【表３】

【００３９】塩酸を用いてｐＨを約６．４に調製する以
外は実施例１と同様にして、上記組成の本発明のＭＲＳ
Ａ予防及び治療剤（遊離形態の総核酸成分濃度４ｗ／ｖ
％）を調製した。

【００４０】

【実施例４】

【００４１】

【表４】

【００４２】ｐＨ調整剤を用いない以外は実施例１と同
様にして、上記組成の本発明のＭＲＳＡ予防及び治療剤
（遊離形態の総核酸成分濃度３．４ｗ／ｖ％）を調製し
た。

【００４３】

【実施例５】核酸構成成分純結晶として、イノシン２．
７ｇ及び５′−ＧＭＰ−２Ｎａ４．１ｇを用いて、之等
を６０メッシュの篩で篩過した後、均等に混和し、ガラ
ス容器に充填して、散剤形態の本発明のＭＲＳＡ予防及
び治療剤を調製した。このもののイノシン及び５′−Ｇ
ＭＰ−２Ｎａの比率はモル比で約１：１であった。

【００４４】このものは、用時に適量の精製水に溶解す
ることにより適宜所望の濃度の経腸投与用形態に調製す
ることができる。

【００４５】

【試験例１】ＭＲＳＡ感染マウスに対する予防効果試験 ４９匹の４週齢Ｂａｌｂ／ｃ系雌性マウスを２０％カゼ
イン飼料で３０日間飼育し、その内２５匹のマウスを本
発明ＭＲＳＡ感染症予防及び治療剤（１）投与群（実施
例１投与群）とし、また残りの２４匹を対照群（生理食
塩水投与群１）とした。飼育開始から毎日１回、両群マ
ウスの腹腔内にそれぞれ０．３５ｍｌの供試薬剤及び生
理食塩水を投与し、体重測定を行なった。

【００４６】また、上記本発明ＭＲＳＡ感染症予防及び
治療剤（１）に代えて、下記本発明ＭＲＳＡ感染症予防
及び治療剤（２）０．３５ｍｌ（これを実施例４投与群
とする）及び同（３）０．３５ｍｌ（これを表５注射液
投与群とする）を、同マウス各２５匹に腹腔内投与し
て、同様の試験を繰り返した。之等試験に対しては、別
途２５匹を対照群（生理食塩水投与群２）とした。

【００４７】本発明ＭＲＳＡ感染症予防及び治療剤
（２）…実施例４の薬剤 本発明ＭＲＳＡ感染症予防及び治療剤（３）…実施例４
と同様にして調製した下記表５記載の処方の注射液

【００４８】

【表５】

【００４９】黄色ブドウ球菌（スタフィロコッカス オ
ーレウス、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕ
ｓ）として、患者より分離した８９８５Ｎ系統の菌（メ
チシリン耐性を確認）を寒天培地で維持し、次いでＢＨ
Ｉブロスに植え継いで１８〜２４時間、３７℃で維持
し、培養液より遠心分離（１００００ｒｐｍ 、１５分
間）して細菌を集めた後、生理食塩水に懸濁させ、吸光
度６６０ｎｍで１．０に調製したものを用いた。この菌
液の菌数は、エクランド及びランクフォード（Eklund a
nd Lankford ）の方法による測定の結果、２．１×１０
⁸ ＣＦＵ／ｍｌであった。

【００５０】マウスの飼育開始から１０日目に、各群マ
ウスの尾静脈内へ上記菌液０．３ｍｌを投与（接種）し
た。その後、マウスの生存率及び体重変動等による罹病
率を求めた。また、細菌投与後２０日目に生存する全て
のマウスを屠殺し、脾、腎、心臓を無菌的に採取し、生
理食塩水でホモジネートしてそれぞれの臓器試料の菌数
を平板希釈法で測定すると共に、各臓器重量を測定し
た。尚、細菌感染２０日迄に既に死亡した個体について
も同様にして臓器の菌数及び重量を測定した。

【００５１】前記（１）、（２）及び（３）の各供試薬
剤を用いて得られた各群マウスのＭＲＳＡ感染後の生存
率の結果を、図１〔縦軸：生存率（％）、横軸：接種後
日数〕に示す。該図中、グラフ（１）は本発明ＭＲＳＡ
感染症予防及び治療剤（１）投与群（実施例１投与群）
を、グラフ（３）は本発明ＭＲＳＡ感染症予防及び治療
剤（２）投与群（実施例４投与群）を、グラフ（４）は
本発明ＭＲＳＡ感染症予防及び治療剤（表５注射液投与
群）をそれぞれ示す。

【００５２】また図１には、グラフ（２）として、前記
生理食塩水投与群１（２４匹）及び２（２５匹）の結果
を合わせて対照群として示す。

【００５３】上記図１より、対照群におけるマウスの生
存率は、生理食塩水投与群１で２５％（２４匹中６匹）
及び生理食塩水投与群２で１６％（２５匹中４匹）であ
り、合計２０．４％（４９匹中１０匹）であったのに対
して、本発明群（実施例１投与群）では７２％（２５匹
中１８匹）、本発明群（実施例４投与群）では８０％
（２５匹中２０匹）及び本発明群（表５注射液投与群）
では６４％（２５匹中１６匹）と、いずれも有意に高率
であった。これは上記対照群に対する各本発明群の接種
２０日後の生存率を、χ2 −テストに従い統計学的処置
した結果、いずれもｐ＜０．０１であったことからも明
らかである。このことから本発明薬剤のＭＲＳＡ感染症
予防効果が明らかとなった。

【００５４】更に、前記（１）の供試薬剤を用いて得ら
れた、マウスの生存個体及び死亡個体のそれぞれの体重
測定結果〔縦軸：体重（ｇ）、横軸：接種後日数〕を、
対照群のそれらと対比して、図２に示す。

【００５５】該図中、グラフ（１）は本発明群（生存個
体）を、グラフ（２）は本発明群（死亡個体）、グラフ
（３）は対照群（生存個体）を、またグラフ（４）は対
照群（死亡個体）をそれぞれ示す。

【００５６】両群の生存マウスのＭＲＳＡ感染からの回
復は、体重減少の回復経過から伺うことができ、該図よ
り、両群とも生存個体では、感染後１０日目頃より体重
が増加しているおり、ＭＲＳＡ感染からの回復が判る。
一方、両群とも死亡例では感染後の体重減少が継続して
死亡することが判る。

【００５７】また下記表６に、前記（１）の供試薬剤を
用いた場合について、ＭＲＳＡ感染後２０日間生存して
いたマウス（生存個体）及び死亡したマウス（死亡個
体）の死亡時の、それぞれの臓器（脾、腎、心）の菌数
測定結果及び各臓器重量（ｇ）を示す。

【００５８】

【表６】

【００５９】該表より、死亡個体の腎の菌数は両群とも
２．０×１０⁸ ＣＦＵ以上であったが、生存個体では
２．０×１０⁶ ＣＦＵ以下であること、心及び脾の菌数
は、両群の死亡個体及び生存個体とも極めて少ないこ
と、臓器重量では脾が両群とも生存個体では死亡個体よ
りも２倍以上となっていることがそれぞれ判る。之等の
ことから、生存個体における免疫応答の昂進が認められ
る。

【００６０】以上の結果より、本発明のＭＲＳＡ感染症
予防及び治療剤は、ＭＲＳＡ感染症に対して有意に個体
の抵抗性を高め得ることが明らかである。

【００６１】

【試験例２】ＭＲＳＡ感染マウスに対する治療効果試験 ６９匹の４週齢Ｂａｌｂ／ｃ系雌性マウスを２０％カゼ
イン飼料で３０日間飼育し、飼育開始から１０日目に、
試験例１と同様にしてＭＲＳＡ菌を接種し、菌接種の翌
日から、供試マウス３５匹（本発明群）に実施例１で調
製した本発明ＭＲＳＡ感染症予防及び治療剤（前記供試
薬剤（１））を、また他の３４匹（対照群）には生理食
塩水を、それぞれ０．３５ｍｌずつ毎日１回腹腔内投与
した。

【００６２】上記菌接種から２０日目の各群マウスの生
存率を比較検討した結果を、表７に示す。

【００６３】

【表７】

【００６４】表７より、対照群におけるマウス生存率に
比して、本発明群におけるそれは有意に高値であり、本
発明薬剤のＭＲＳＡ感染症治療効果が明らかである。

【００６５】また上記において、本発明ＭＲＳＡ感染症
予防及び治療剤として前記供試薬剤（１）に代えて、下
記供試薬剤（２）〜（９）のそれぞれを用い、同様の試
験を行なった。

【００６６】（２）実施例４の薬剤（０．３５ｍｌ投
与） （３）実施例４と同様にして調製した前記表５記載の処
方の注射液（０．３５ｍｌ投与） （４）実施例１と同様にして調製された総遊離核酸成分
含量０．８０ｗ／ｖ％のイノシン注射液（イノシン含量
０．８０ｗ／ｖ％、０．３５ｍｌ投与） （５）実施例１の薬剤０．３５ｍｌとアルギニン０．１
４ｇとの併用投与（経口投与） （６）実施例４の薬剤０．３５ｍｌとグルタミン０．２
８ｇとの併用投与（経口投与） （７）実施例４の薬剤０．３５ｍｌとアルギニン０．１
４ｇ及びグルタミン０．２８ｇとの併用投与（経口投
与） （８）上記（４）のイノシン注射液０．３５ｍｌとアル
ギニン０．１４ｇ及びグルタミン０．２８ｇとの併用投
与（経口投与） （９）生理食塩水投与（０．３５ｍｌ） 得られた結果を下記表８に示す。

【００６７】

【表８】

【００６８】該表８からも、本発明薬剤のＭＲＳＡ感染
症治療効果が明らかである。

【００６９】

【試験例３】ＭＲＳＡ感染抵抗性の経口摂取核酸の効果
試験 ８４匹の４週齢Ｂａｌｂ／ｃ系雌性マウスを３群に分
け、３４匹のマウスを核酸フリーの精製飼料（ＮＦ、下
記組成）で、他の４０匹をＮＦにＲＮＡを０．５％添加
した０．５％ＲＮＡ飼料で、更に残りの１０匹を２．５
％ＲＮＡ飼料で、それぞれ３０日間飼育した。

【００７０】ＮＦ飼料組成 （重量％） コーンスターチ ４１．５ カゼイン ２５．０ アルファ澱粉 １０．０ セルロースパウダー ８．０ リノールサラダ油 ６．０ ＡＩＮ７６ＴＭ塩混合（オリエンタル酵母社製） ３．５ グラニュー糖 ５．０ＡＩＮ７６ＴＭビタミン混合（同上社製）＋重酒石酸コリン １．０ 合計 １００．０ 飼育開始から１０日目に、試験例２と同様にして各群マ
ウスにＭＲＳＡ菌を接種し、菌接種の翌日から、ＮＦ飼
料飼育マウスと２．５％ＲＮＡ飼料飼育マウスとのそれ
ぞれに、毎日１回、生理食塩水を０．３５ｍｌ腹腔内投
与した。また、４０匹の０．５％ＲＮＡ飼料飼育マウス
は、これを更に２群に分けて、その一方（２０匹）には
実施例１で調製した本発明ＭＲＳＡ感染症予防及び治療
剤を（本発明群）、他方（２０匹）には生理食塩水を、
それぞれ０．３５ｍｌずつ毎日１回腹腔内投与した。

【００７１】上記菌接種から２０日目の各群マウスの生
存率を比較検討した結果を、表９に示す。

【００７２】

【表９】

【００７３】表９から、経口摂取ＲＮＡではＭＲＳＡ感
染抵抗性は認められないが、本発明薬剤の非経口摂取に
よって、ＭＲＳＡ感染抵抗性を増強できることが明らか
である。

【００７４】

【試験例４】ＭＲＳＡ感染抵抗性試験 ６５匹の４週齢Ｂａｌｂ／ｃ系雌性マウスを２０％カゼ
イン飼料で３０日間飼育し、１０〜１２匹ずつの６群に
分け、飼育開始から毎日１回、之等のそれぞれに、実施
例１と同様にして調製した０．８０％（ｗ／ｖ％、以下
同じ）イノシン注射液、１．２２％５′−ＧＭＰ−２Ｎ
ａ注射液、０．７３％シチジン注射液、０．５５％ウリ
ジン注射液及び０．１８％チミジン注射液の各０．３５
ｍｌを投与するか、或は生理食塩水０．３５ｍｌ投与
（対照群）した。

【００７５】飼育開始から１０日目に、試験例１と同様
にしてＭＲＳＡ菌を接種し、菌接種から２０日目の各群
マウスの生存率を比較検討した。その結果を表１０に示
す。

【００７６】

【表１０】

【００７７】表１０より、対照群におけるマウス生存率
に比して、本発明群（イノシン注射液、５′−ＧＭＰ−
２Ｎａ注射液、シチジン注射液及びチミジン注射液投与
群）におけるそれは高値であり、特にイノシン注射液投
与群におけるマウス生存率が有意に高値であり、このこ
とから本発明薬剤のＭＲＳＡ感染症治療効果が明らかで
ある。

【００７８】

【試験例５】アミノ酸強化試料飼育マウスにおけるＭＲ
ＳＡ感染抵抗試験 １００匹の４週齢Ｂａｌｂ／ｃ系雌性マウスを５群に分
け、第１群は２０％カゼイン飼料を与えて飼育した。第
２群及び第３群は２０％カゼイン飼料にアミノ酸として
アルギニンとグルタミンとを２％及び４％となる量で配
合した添加した飼料を与え、更に第３群は実施例４で調
整した本発明ＭＲＳＡ感染症予防及び治療剤を毎日１
回、０．３５ｍｌ腹腔内投与し、それぞれ飼育した。第
４群は２０％カゼイン飼料にアミノ酸としてアルギニン
２％を添加した飼料を与え、更に実施例４で調整した本
発明ＭＲＳＡ感染症予防及び治療剤を毎日１回、０．３
５ｍｌ腹腔内投与して飼育した。また、第５群は２０％
カゼイン飼料にアミノ酸としてグルタミン４％を添加し
た飼料を与え、更に実施例４で調整した本発明ＭＲＳＡ
感染症予防及び治療剤を毎日１回、０．３５ｍｌ腹腔内
投与して飼育した。

【００７９】飼育開始から１０日目に、各群マウスに試
験例１と同様にしてＭＲＳＡ菌を静脈内に１回接種し、
菌接種から８日目に各群マウスの脾臓を採取し、滅菌生
理食塩水でホモジナイズしてマンニット寒天培地を用い
た表面塗抹法により生菌数を調べ、この生菌数をマウス
の菌排除の状態と見なしてＭＲＳＡ感染抵抗性を評価し
た。

【００８０】得られた結果を表１１に示す。

【００８１】

【表１１】

【００８２】表１１より、第１群（対照）の脾臓の菌数
は１０⁵ 〜１０⁶ 個に分布しているのに対して、第２群
（アミノ酸配合群）では１０⁴ 〜１０⁸ 個に、第３群
（アミノ酸配合＋本発明予防及び治療剤投与群）では１
０² 以下〜１０⁶ 個に、第４群（アミノ酸配合＋本発明
予防及び治療剤投与群）では１０² 以下〜１０⁷ 個に、
また第５群（アミノ酸配合＋本発明予防及び治療剤投与
群）では１０⁴ 〜１０⁷個に、それぞれ分布しているこ
とが判る。之等の結果を累積χ² 検定すると、第１群に
比して第２、３、４及び５群は有意に菌数が低く、第２
群に比べて第３及び４群は有意に菌数が低く、また第４
及び５群に比べて第３群は有意に菌数が低いことが明ら
かとなる。これらのことから、通常の飼料にアルギニン
及びグルタミンを配合してアミノ酸を強化するとＭＲＳ
Ａ感染抵抗性は増強され、このアミノ酸強化飼料と本発
明ＭＲＳＡ感染症予防及び治療剤との併用によれば、更
に一層ＭＲＳＡ感染抵抗性が増強され、この効果は殊に
アミノ酸としてのアルギニン及びグルタミンをそれぞれ
本発明予防及び治療剤と併用する場合に比しても、より
顕著であることが判る。

【図面の簡単な説明】

【図１】試験例１に従う試験における本発明ＭＲＳＡ感
染症予防及び治療剤投与群及び対照群（生理食塩水投与
群）マウスのそれぞれのＭＲＳＡ感染後の生存率を示す
グラフである。

【図２】試験例１に従う試験における本発明ＭＲＳＡ感
染症予防及び治療剤投与群及び対照群（生理食塩水投与
群）マウスのそれぞれの生存個体及び死亡個体の体重測
定結果を示すグラフである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｈ 19/20 (Ａ６１Ｋ 31/70 31:505） 7252−4Ｃ

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】イノシン、グアノシン−ｎ′−一リン酸
   （ＧＭＰ）（ｎ′＝２′、３′又は５′）、ウリジン及
   びチミジンから選ばれる少なくとも１種の核酸構成成分
   を有効成分として含有することを特徴とするＭＲＳＡ感
   染症予防及び治療剤。
2. 【請求項２】有効成分が以下の成分組成物から選ばれる
   ものである請求項１に記載のＭＲＳＡ感染症予防及び治
   療剤。 イノシン：シチジン：グアノシン−ｎ′−一リン酸（Ｇ
   ＭＰ）：ウリジン：チミジン＝４：４：４：３：１（モ
   ル比、以下同じ）及び４：０．０４：４：３：１、アデ
   ノシン−ｎ′−一リン酸（ＡＭＰ）：シチジン−ｎ′−
   一リン酸（ＣＭＰ）：グアノシン−ｎ′−一リン酸（Ｇ
   ＭＰ）：ウリジン−ｎ′−一リン酸（ＵＭＰ）：チミジ
   ン＝４：４：４：３：１並びにシチジン−ｎ′−一リン
   酸（ＣＭＰ）：グアノシン−ｎ′−一リン酸（ＧＭ
   Ｐ）：ウリジン−ｎ′−一リン酸（ＵＭＰ）：イノシン
   −ｎ′−一リン酸（ＩＭＰ）：チミジン＝４：４：３：
   ４：１及び２：２：１：２：１［但し、ｎ′は２′、
   ３′又は５′を示す］。
3. 【請求項３】アルギニン及びグルタミンから選ばれる少
   なくとも１種を更に含有する請求項１又は２に記載のＭ
   ＲＳＡ感染症予防及び治療剤。