JPH08503699A - 全身性炎症と炎症性肝炎の治療のためのピリミジンヌクレオチド前駆体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 シチジン、ウリジン、およびオロト酸塩のアシル誘導体を含むピリミジンヌクレオチド前駆体、およびウリジンホスホリラーゼ阻害剤、そして敗血症または全身性炎症に対する抵抗性を増強するためのこれらの使用が開示される。

Description

【発明の詳細な説明】 全身性炎症と炎症性肝炎の治療のためのピリミジンヌクレオチド前駆体発明の分野 本発明は一般に、シチジン、ウリジンおよびオロト酸塩のアシル誘導体を含む ピリミジンヌクレオチド前駆体、およびこれらの化合物の予防的および治療的使 用に関する。本発明はまた、これらの化合物単独、あるいは他の薬剤とのまたは 他の薬剤なしの組合せの動物への投与に関する。これらの化合物は、細菌のエン ドトキシンや他の炎症性刺激物、および炎症のメディエーターに対する動物の抵 抗性を増強することができる。発明の背景 敗血症症候群とも呼ばれる敗血症は、細菌、真菌、またはウイルスによる重篤 な感染の結果である。合衆国では毎年数万人が敗血症でしんでいる；これは外科 集中治療室の患者の主要な死因である。 敗血症は、細菌のエンドトキシン（グラム陰性細菌の細胞壁の成分）のような 炎症性刺激物に応答して産生または放出される内因性サイトカインや他の生物活 性分子が、発熱、好中球減少症、血液凝固疾患、低血圧ショック、臓器損傷を引 き起こす炎症性疾患である。 敗血症（またはそのさらに重篤な形である敗血症ショック）は、「全身性炎症 性応答症候群」（ＳＩＲＳ）と呼ばれる広い分類の疾患の１例であり、これはエ ンドトキシン（これは、例えば局所の感染または小腸から循環血へのグラム陰性 細菌からのエンドトキシンの漏出のため、菌血症がなくても血流中に存在するこ とがある）のような炎症性刺激物への生物体の反応であり；ＳＩＲＳはまた、グ ラム陽性細菌、真菌、ウイルスによっても誘発されることがあり、そして自己免 疫疾患または治療での炎症性サイトカインの投与の結果でもある。 現在のＳＩＲＳの治療は、循環系および呼吸器系の補助よりなるが、エンドト キシンのような炎症性刺激物、または炎症性メディエーターへの組織抵抗性の改 善を直接目指すものではない。 エンドトキシンまたはその生理的効果のメディエーターを中和するためのモノ クローナル抗体が開発中である。しかし、エンドトキシン中毒の症状の発症に先 立って感受性のある患者に、予防として抗体を使用することは、高価につくかま たは非実用的である。さらに、感染生物を培養し同定するのに要する時間は、し ばしば効果的治療を実施するための時間制限を超えるため、抗体治療で利益を受 けるであろう患者を決定することは困難である。インターロイキン−１のような 特異的炎症性メディエーターのリセプター拮抗物質を使用する試みでも、同様な 問題に遭遇してきた。 エンドトキシンの毒性は、エンドトキシンに応答してマクロファージ、クッパ ー細胞（Ｋｕｐｆｆｅｒ ｃｅｌｌｓ）（肝臓に着生のマクロファージ）および 他のタイプの細胞から放出される内因性のサイトカインや他の生物活性分子によ り部分的に媒介される。これらのメディエーターの中で最も重要なものは、腫瘍 壊死因子（ＴＮＦ）とインターロイキン−１（ＩＬ−１）である。他には血小板 活性化因子（ＰＡＦ）、インターロイキン−６、およびロイコトリエンや他のア ラキドン酸誘導体が含まれる。これらのサイトカインまたはメディエーターの投 与により、少なくともエンドトキシンにより現れる症状の幾つかと似た症状が引 き起こされる。細菌のエンドトキシン以外の薬剤または病状も、ＴＮＦまたはＩ Ｌ−１の産生または活性（またはこれらに対する感受性）の上昇を引き起こし、 その結果組織損傷をもたらす。このような病状には、グラム陽性細菌、ウイルス または真菌の感染、または肝臓損傷が含まれる。炎症性サイトカインは、過剰に 存在すると組織損傷をもたらすが、適度な量で存在する時には、感染性生物また はウイルスに対する防御において重要である。例えば、ＴＮＦに対する抗体は、 （エンドトキシンに誘発されるＴＮＦの悪影響を防ぐことにより）投与された用 量のエンドトキシンの毒性を低下させるが、幾つかの細菌感染の場合には、致死 前の状態の感染を圧倒的な致死感染に転換する有害な効果を有することがある（ ハベル（Ｈａｖｅｌｌ）、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１９８７、１３９：４２２５ −４２３１； エクテナチヤー（Ｅｃｈｔｅｎａｃｈｅｒ）ら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎ ｏｌ． 、１９９０ １４５：３７６２−３７６６）。このように、炎症性サイト カインを直接不活性化する薬剤により、敗血症症候群またはＳＩＲＳを治療する ための戦略には本質的な問題がある。 肝臓は、エンドトキシン（ファラーとコーウィン（Ｆａｒｒａｒ ａｎｄ Ｃ ｏｒｗｉｎ）、Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．、１９６６ １３３：６６ ８−６８６）やＴＮＦのような炎症性タンパクの浄化または解毒の主要な部位で あり；逆に言えば、肝臓はエンドトキシンやそのメディエーターによる損傷を受 けやすい。多くの発生原因による肝臓損傷（例えば四塩化炭素、コリン欠乏症、 ウイルス感染、レイ症候群、アルコール）は、全身性敗血症の症状が存在しない 時にさえ細菌のエンドトキシンまたはエンドトキシンに誘発されるメディエータ ーに部分的に媒介されている（ノラン（Ｎｏｌａｎ）、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒ ｏｌｏｇｖ 、１９７５、６９：１３４６−１３５６；ノラン、Ｈｅｐａｔｏｌｏ ｇ ｙ、１９８９、１０：８８７−８９１）。癌治療の効果のためにエンドトキシ ンの計画的注射を受ける患者では肝毒性の問題のために投与量が限定される（エ ンゲルハート（Ｅｎｇｅｌｈａｒｄｔ）ら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ］ 、１９９１、５１：２５２４−２５３０）。肝臓は、敗血症ショックで最初に病 的変性を示す必須器官であることが報告されている（カン（Ｋａｎｇ）ら、Ｊ． Ｈｉｓｔｏｃｈｅｍ．Ｃｙｔｏｃｈｅｍ． 、１９８８ ３６：６６５−６７８） 。さらに、肝機能不全は敗血症の初期に発生し、続いて臓器不全を引き起こす（ ワン（Ｗａｎｇ）ら、Ａｒｃｈ．Ｓｕｒｇ．、１９９１、１２６：２１９−２２ ４）。 肝臓は、動物のエンドトキシンに対する感受性を調節するのに重要である。肝 機能または代謝を害する種々の治療（例えば酢酸鉛による中毒、シクロヘキシミ ド、アクチノマイシンＤまたはガラクトサミン）は、動物のエンドトキシンまた はＴＮＦに対する感受性を数オーダーの大きさで増加させる場合がある。 ガラクトサミン誘導肝臓損傷は、細胞死が起こる前の時期には容易に可逆的で あることで独特である。ガラクトサミンは、遊離ヌクレオチドに転換して戻らな いＵＤＰ−ヘキソサミンに肝のウリジンヌクレオチドを閉じ込めることにより選 択的に涸渇させる。これにより、ウリジンヌクレオチドの涸渇が十分に長引くと 、ＲＮＡおよびタンパク合成の障害のため、肝臓損傷が起こる。ガラクトサミン に誘導される生化学的欠乏は、ガラクトサミンに捕われたウリジンヌクレオチド を補充するウリジンの投与により容易に元に戻る。このように、ガラクトサミン の投与の直前または直後のウリジンの投与により、ガラクトサミン誘導肝損傷は 減弱され、その結果エンドトキシンに対する感受性が正常値に復帰する（ガラノ ス（Ｇａｌａｎｏｓ）ら、ＰＮＡＳ、１９７９、７６：５９３９−５９４３）。 同様に、齧歯類の肝細胞毒素ＴＣＤＤで故意に処理したマウスのエンドトキシ ン過敏症は、ウリジンの投与により部分的に回復された（ローゼンタール（Ｒｏ ｓｅｎｔｈａｌ）ら、Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ、１９８９ ５６：２３９−２５１ ）。 しかし、実験的に低下させたエンドトキシンに対する抵抗性をウリジンが部分 的に復帰させるこれらの情況とは対照的に、エンドトキシンで抗原投与した正常 マウスには保護効果を有さないことが報告され（マークレー（Ｍａｒｋｌｅｙ） ら、Ｊ．Ｔｒａｕｍａ １９７０、１０：５９８−６０７）、すなわちウリジン はエンドトキシンに対する正常の抵抗性以上にはしなかった。 ウリジン、シチジン、およびオロト酸塩は、肝疾患および実験的モデルでの肝 機能に及ぼす効果について試験されたが、結果はまちまちであった。シェファー とイッセルバッチャー（Ｓｈａｆｅｒ ａｎｄ Ｉｓｓｅｌｂａｃｈｅｒ）（Ｇ ａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ 、１９６１、４０：７８２−７８４）は、肝硬 変の患者に、３から７日間毎日２５から１００ミリグラムのシチジンとウリジン の静脈注入を行ったが臨床症状に何の効果もなかったことを報告している。ラッ トの餌に１パーセントの濃度に添加したオロト酸は、肝臓の脂肪浸潤をもたらし （フォン・ユーラー（ｖｏｎ Ｅｕｌｅｒ）ら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、１ ９６３、２３８：２４６４−２４６９）；腹腔内注射により投与されたオロト酸 は、四塩化炭素、ジクロロエタン、ＤＤＴ、および９，１０−ジメチル−１，２ −ベンズアンスラセンで処理したラットの肝臓損傷を低下させた（ペーツ（Ｐａ ｔｅｓ）ら、Ｆａｒｍａｋｏｌ Ｔｏｋｓｉｋｏｌ．、１９６８、３１：７１７ −７１９）。リジンーオロト酸塩は、キノコのアマニタ・ファロイデス（Ａｍａ ｎｉｔａ Ｐｈａｌｌｏｉｄｅｓ）からの肝毒性抽出物の毒性を強化し；オロト 酸ナトリウムとオロト酸はテングダケ抽出物毒性に何ら影響しなかった（ハラチ エバ（Ｈａｌａｃｈｅｖａ）ら、Ｔｏｘｉｃｏｎ、１９８８、２６：５７１−５ ７６）。オロト酸は、新生児高ビリルビン血症の治療と心筋梗塞からの回復の改 善のためにヒトに臨床的に投与されてきた（オサリバン（Ｏ’Ｓｕｌｌｉｖａｎ ）、Ａｕｓｔ．Ｎ．Ｚ．Ｊ．Ｍｅｄ．、１９７３、３：４１７−４２２）。オロ ト酸塩は、一部は低い溶解性のため、経口投与後に充分吸収されない。 （例えば、抗腫瘍剤５−フルオロウラシルの宿主毒性を低下させるための）ウ リジンの投与を含む臨床試験は、ウリジン自体の生物学的特性のため複雑であっ た。ウリジンは経口投与後あまり吸収されず；下痢がヒトの投与量を限定してい る（ファン・グローニンゲン（ｖａｎ Ｇｒｏｅｎｉｎｇｅｎ）ら、Ｐｒｏｃｅ ｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ ＡＡＣＲ 、１９８７、２８：１９５）。初期臨床 試験でウリジンが腕静脈カテーテルで投与された時に静脈炎が間題になった（フ アン・グローニンゲン（ｖａｎ Ｇｒｏｅｎｉｎｇｅｎ）ら、Ｃａｎｃｅｒ Ｔ ｒｅａｔ Ｒｅｐ．、１９８６、７０：７４５−５０）ため、ウリジンの非経口 投与には中心静脈カテーテルの使用（結果として不快感と感染の危険を伴う）が 必要である。 消化管から血流中に容易に吸収され、次に循環系で加水分解されて遊離のウリ ジンまたはシチジンを生じる、ウリジンとシチジンのアシル誘導体の投与は、遊 離のヌクレオチドの経口吸収の低さの問題を克服する（参照のため本明細書に記 載した、合衆国特許出願４３８，４９３号、１１５，９２９号および９０３，１ ０７号）。発明の目的 本発明の主な目的は、敗血症を含む全身性炎症性応答症候群による生存率を改 善し、組織損傷を防止するのに有効な、治療薬および予防薬を提供することであ る。 本発明の主な目的は、全身性炎症に対する抵抗性を効果的に増強する一群の化 合物を提供することである。エンドトキシンまたは他の炎症性刺激物への暴露の 前、最中または後に、動物にこれらの化合物を投与することにより、全身性炎症 の影響が防止または治療される。 本発明の別の目的は、病因的に炎症性刺激物または炎症性サイトカインが関与 する種々の疾患の治療のための一群の化合物を提供することである。 本発明の別の目的は、エンドトキシン中毒または他の全身性炎症性疾患にかか った動物の生存率または生理的機能を改善する一群の化合物を提供することであ る。 本発明の別の目的は、炎症性肝炎を治療または防止する一群の化合物を提供す ることである。 本発明の別の目的は、経口または非経口で投与することができる化合物を提供 することである。発明の要約 本発明のこれら及び他の目的は、ヒトのような哺乳動物を含む動物に投与でき る、オロト酸またはその塩、ウリジン、シチジン、またはこれらの物質のプロド ラッグ誘導体（アシル誘導体またはリン酸エステルを含む）のようなピリミジン ヌクレオチドの前駆体により達成される。これらの化合物の単独または組合せ投 与は、全身性炎症の結果を治療または防止するのに有用である。全身性炎症は、 細菌、真菌、またはウイルス、または細菌、真菌またはウイルスの構成物質（例 えば各々エンドトキシン、多糖類またはウイルス性タンパク）の感染により、炎 症性メディエーターにより、または自己免疫疾患の結果として生じる。 このように、単独または組合せの本発明の化合物は、敗血症または炎症性サイ トカインの毒性の治療および防止に有用であり；敗血症の危険のある患者（例え ば、手術を受けている患者、または重症の火傷または傷害に苦しむ患者、または 癌または他の疾患の化学療法の結果として免疫不全の患者）への予防薬として有 用である。 本発明の重要な側面は、オロト酸塩、ウリジンまたはシチジン、およびこのよ うな化合物のアシル誘導体が予想外の治療的特性を有することの発見である。 本発明の１つの実施態様は、（例えば癌の治療のための）炎症性サイトカイン の治療的投与の間に遭遇する毒性の治療および防止における、本発明の化合物と 組成物の使用よりなる。 本発明の１つの実施態様は、炎症性肝炎の治療および防止における、本発明の 化合物と組成物の使用よりなる。本発明の化合物 炎症性刺激物または炎症性メディエーターへの抵抗性を増強するのに有用な化 合物は、下記の構造を有する： 他に記載のある場合を除き全ての場合に、本発明の化合物の化学構造の種々の 置換基を表す文字と下付文字は、記号の記載の直前の構造にのみ適用される。 （１）ウリジンまたは式： （式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄は同一であるかまたは異なり、各々水素または 代謝物のアシル基である）を有するウリジンのアシル誘導体、または薬剤として 許容されるその塩。 （２）シチジンまたは式： （式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄は同一であるかまたは異なり、各々水素または 代謝物のアシル基である）を有するシチジンのアシル誘導体、または薬剤として 許容されるその塩。 （３）式： （式中、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃は同一であるかまたは異なり、各々水素または ａ．５から２２個の炭素原子を含む非分岐鎖脂肪酸、 ｂ．グリシン、Ｌ型のアラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、チロシン、 プロリン、ヒドロキシプロリン、セリン、スレオニン、シスチン、システイン、 アスパラギン酸、グルタミン酸、アルギニン、リジン、ヒスチジン、カルニチン およびオルニチンよりなる群から選択されるアミノ酸、 ｃ．３−２２個の炭素原子を有するジカルボン酸、 ｄ．グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、エノールピルビン酸、リポ酸、パントテ ン酸、アセト酢酸、ｐ−アミノ安息香酸、β−ヒドロキシ酪酸、オロト酸、およ びクレアチンよりなる群の１つ以上から選択されるカルボン酸、 のアシル基である）を有するウリジンのアシル誘導体。 （４）式： （式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄は同一であるかまたは異なり、各々水素または ａ．５から２２個の炭素原子を含む非分岐鎖脂肪酸、 ｂ．グリシン、Ｌ型のフェニルアラニン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロ イシン、チロシン、プロリン、ヒドロキシプロリン、セリン、スレオニン、シス チン、システイン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アルギニン、リジン、ヒス チジン、カルニチンおよびオルニチンよりなる群から選択されるアミノ酸、 ｃ．３−２２個の炭素原子を有するジカルボン酸、 ｄ．グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、エノールピルビン酸、リポ酸、パントテ ン酸、アセト酢酸、ｐ−アミノ安息香酸、β−ヒドロキシ酪酸、オロト酸、およ びクレアチンよりなる群の１つ以上から選択されるカルボン酸、 のアシル基である）を有するシチジンのアシル誘導体。 （５）式： （式中、Ｒ₁、Ｒ₂、またはＲ₃の少なくとも１つは、２−２６個の炭素原子を含 有するヒドロカルビルオキシカルボニル残基であり、残りのＲ置換基は、独立に ヒドロカルビルオキシカルボニルまたはヒドロカルビルカルボニル残基またはＨ またはリン酸である）を有するウリジンのアシル誘導体。 （６）式： （式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃またはＲ₄の少なくとも１つは、２−２６個の炭素原子を 含有するヒドロカルビルオキシカルボニル残基であり、残りのＲ置換基は、独立 にヒドロカルビルオキシカルボニルまたはヒドロカルビルカルボニル残基または Ｈまたはリン酸である）を有するシチジンのアシル誘導体。 （７）オロト酸またはその塩： オロト酸の薬剤として許容される塩は、塩の陽イオン成分がナトリウム、カリ ウム、アルギニンまたはリジンのような塩基性アミノ酸、メチルグルカミン、コ リン、または他の分子量が約１０００ダルトン未満で実質的に非毒性の任意の水 溶性陽イオンであるものを含む。 （８）アルコール置換したオロト酸誘導体： （式中、Ｒ₁は、エステル結合を介してオロト酸に結合する、１から２０個の炭 素原子を含有するアルコールのラジカルである） 本発明には、上述の化合物の薬剤として許容される塩も包含される。 本発明の有利な化合物は、ウリジンまたはシチジンの短鎖脂肪酸エステルであ る。特に有利な化合物は、トリアセチルウリジン、トリアセチルシチジンまたは オロト酸の塩である。ウリジンホスホリラーゼの阻害剤 上述のピリミジンヌクレオチド前駆体の代替物または添加物として、下記の化 合物は本発明に有用である。これらの薬剤は、内因性または外因性ウリジンの異 化を阻害することにより組織のウリジンヌクレオチドレベルを上昇させる。ピリ ミジンヌクレオチド前駆体とウリジンホスホリラーゼ阻害剤の同時投与は、治療 効果を得るために要するヌクレオチド前駆体の量を低下させる。 ウリジンホスホリラーゼ阻害剤の例は、バルビツール酸５−ベンジル、バルビ ツール酸５−ベンジルオキシベンジル、バルビツール酸５−ベンジルオキシベン ジル−１−［（１−ヒドロキシ−２−エトキシ）メチル］、バルビツール酸５− ベンジルオキシベンジルアセチル−１−［（１−ヒドロキシ−２−エトキシ）メ チル］、および５−メトキシベンジルアセチルアシクロバルビツラートを含むバ ルビツール酸５−ベンジルまたはバルビツール酸５−ベンジリデン誘導体、２， ２’−アンヒドロ−５−エチルウリジン、およびアシクロウリジン化合物、特に ５−ベンジル置換アシクロウリジン類（ベンジルアシクロウリジン、ベンジルオ キシベンジルアシクロウリジン、アミノメチルーベンジルアシクロウリジン、ア ミノメチルベンジルオキシベンジルアシクロウリジン、ヒドロキシメチルベンジ ルアシクロウリジン、およびヒドロキシメチルーベンジルオキシベンジルアシク ロウリジンを含むがこれらに限定されない）を含むがこれらに限定されない。参 照により本明細書に記載した、ＷＯ８９／０９６０３およびＷＯ９１／１６３１ ５も参照のこと。発明の詳細な説明 本発明は、シチジン、ウリジン、およびオロト酸塩のアシル誘導体を含むピリ ミジンヌクレオチド前駆体、およびヒトを含む動物でのエンドトキシンおよび他 の炎症性刺激物またはメディエーターの病的な結果を治療または防止するための これらの化合物および／またはウリジンホスホリラーゼ阻害剤の使用に関する。 本明細書で開示される発明は、炎症性刺激物とメディエーターに対する動物の 抵抗性を増強するための方法に関する。以下に与えられる実施例は、エンドトキ シンと他の炎症性刺激物による毒性の予防と治療の両方を証明する。本発明の方 法は、敗血症または全身性炎症を治療または防止する他の方法と組合せて使用す ることができる。 Ａ．定義 本明細書で使用される「ピリミジンヌクレオチド前駆体」という用語は、動物 への投与後にピリミジンヌクレオチドに変換される化合物を意味する。これは特 にシチジン、ウリジン、またはオロト酸、またはこれらの化合物のプロドラッグ （アシル誘導体を含む）を含む。 本明細書で使用される「アシル誘導体」という用語は、カルボン酸から誘導さ れる実質的に非毒性の有機アシル置換基がオキシプリンヌクレオシドのリボース 残基の１つ以上のヒドロキシル基にエステル結合により結合している、および／ またはこのような置換基がシチジンのプリン環上のアミン置換基にアミド結合に より結合している、ピリミジンヌクレオチドの誘導体を意味する。このようなア シル置換基は、脂肪酸、アミノ酸、ニコチン酸、ジカルボン酸、乳酸、ｐ−アミ ノ安息香酸およびオロト酸よりなる群から選択される化合物を含むが、これらに 限定されないカルボン酸から誘導される。有利なアシル置換基は、食餌の成分ま たは中間代謝物として、標準的に体内に存在する化合物である。 本明細書で使用される「薬剤として許容される塩」という用語は、硫酸、塩酸 、またはリン酸を含むがこれらに限定されない、誘導体の薬剤として許容される 酸付加塩との塩を意味する。 「同時投与される」という用語は、本発明の少なくとも２つの化合物が薬理学 的活性の各々の期間が重複する時間枠で投与されることを意味する。 本明細書で使用される「アミノ酸」という用語は、グリシン、Ｌ型のアラニン 、バリン、ロイシン、イソロイシン、フェニルアラニン、チロシン、プロリン、 ヒドロキシプロリン、セリン、スレオニン、システイン、シスチン、メチオニン 、トリプトフアン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アルギニン、リジン、ヒス チジン、オルニチン、ヒドロキシリジン、カルニチン、および他の天然に存在す るアミノ酸を含むが、これらに限定されない。 本明細書で使用される「脂肪酸」という用語は、２−２２個の炭素原子を有す る脂肪族カルボン酸を意味する。このような脂肪酸は、飽和、部分飽和またはポ リ不飽和であってよい。 本明細書で使用される「ジカルボン酸」という用語は、第２のカルボン酸置換 基を含む脂肪酸を意味する。 本明細書で使用される「治療的に有効量」という用語は、与えられた条件と投 与法で治療効果を与える量を意味する。 本明細書で使用される「敗血症」という用語は、細菌のエンドトキシン（グラ ム陰性細菌の細胞壁の成分）のような炎症性刺激物に応答して産生または放出さ れる、内因性のサイトカインや他の生物活性分子が、発熱、好中球減少症、血液 凝固疾患、低血圧、ショック、および臓器損傷を含む種々の症状を引き起こす全 身性炎症性疾患のことである。 本明細書で使用される「炎症性刺激物」という用語は、動物の炎症性応答を引 き起こす外因性の物質を意味する。炎症性刺激物の例は、細菌、真菌、ウイルス 、細菌（エンドトキシンのような）の、真菌のまたはウイルスの無生物断片また は成分、あるいはアレルギーまたはアナフィラキシー応答を引き起こす薬剤を含 む。自己免疫疾患の場合には、患者の組織の内因性の成分、例えば特定の細胞質 タンパクが炎症性刺激物として機能する。 本明細書で使用される「メディエーター」という用語は、典型的にはエンドト キシンまたは真菌の多糖類のような他の炎症性刺激物の生物学的効果を媒介する 、内因性または外因性（例えば、組み換えポリペプチド）の生物活性化合物、タ ンパク、またはポリペプチドを意味する。このような物質の例は、腫瘍壊死因子 （ＴＮＦ）、インターロイキン−１（ＩＬ−１）、インターロイキン−６（ＩＬ −６）、プラスミノーゲン・アクチベーター・インヒビター（ＰＡＩ）、ロイコ トリエン、補体カスケードの成分、一酸化窒素、または血小板活性化因子を含む が、これらに限定されない。 Ｂ．本発明の化合物 本発明の主要な特徴は、ウリジンと他のピリミジンヌクレオチド前駆体は実際 に、他の点では正常な動物（例えば、ガラクトサミンまたはＴＣＤＤのような臨 床的に不適切な肝毒性感作性薬剤をまだ投与されていない動物モデル）を、内因 性炎症性メディエーターの誘導を通して組織損傷を起こす細菌のエンドトキシン や他の炎症性刺激物による毒性から保護するという、予想外の発見である。 組織のウリジンヌクレオチドレベルは、幾つかの前駆体の投与により増加する 。ウリジンとシチジンは、５’位のリン酸化により細胞質ヌクレオチドのプール に取り込まれ；シチジンとウリジンヌクレオチドは、酵素的アミノ化および脱ア ミノ化反応により相互に転換可能である。オロト酸は、ピリミジンヌクレオチド の新規生合成の鍵となる中間体である。オロト酸のヌクレオチドプールへの取り 込みには、細胞質ピロリン酸ホスホリボシル（ＰＲＰＰ）が必要である。あるい は（または外因性ヌクレオチド前駆体の供給に加えて）、組織で利用可能なウリ ジンは、ウリジンの分解経路の最初の酵素であるウリジンホスホリラーゼを阻害 する化合物の投与により増加する。エンドトキシンまたは炎症性メデイエーター への抵抗性を増強するのに有用な本発明の化合物は、ウリジン、シチジン、オロ ト酸塩、これらのピリミジンヌクレオチド前駆体のプロドラッグ型、特にアシル 誘導体とリン酸エステル、およびウリジンホスホリラーゼ酵素の阻害剤を含む。 本発明の化合物は、下記の構造を有する： 他に記載のある場合を除き全ての場合に、本発明の化合物の化学構造の種々の 置換基を表す文字と下付文字は、記号の記載の直前の構造にのみ適用される。 （１）式： （式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄は同一であるかまたは異なり、各々水素または 代謝物のアシル基であるが、これらのＲ置換基の少なくとも１つは水素ではない ）を有するウリジンのアシル誘導体、または薬剤として許容されるその塩。 （２）式： （式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄は同一であるかまたは異なり、各々水素または 代謝物のアシル基であるが、これらのＲ置換基の少なくとも１つは水素ではない ）を有するシチジンのアシル誘導体、または薬剤として許容されるその塩。 エンドトキシンに対する抵抗性を増強するのに有用な本発明の化合物は下記の 化合物を含む： （３）式： （式中、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃は同一であるかまたは異なり、各々水素または ａ．５から２２個の炭素原子を含む非分岐鎖脂肪酸、 ｂ．グリシン、Ｌ型のアラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、チロシン、 プロリン、ヒドロキシプロリン、セリン、スレオニン、シスチン、システイン、 アスパラギン酸、グルタミン酸、アルギニン、リジン、ヒスチジン、カルニチン およびオルニチンよりなる群から選択されるアミノ酸、 ｃ．３−２２個の炭素原子を有するジカルボン酸、 ｄ．グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、エノールピルビン酸、リポ酸、パントテ ン酸、アセト酢酸、ｐ−アミノ安息香酸、β−ヒドロキシ酪酸、オロト酸、およ びクレアチンよりなる群の１つ以上から選択されるカルボン酸、 のアシル基である）を有するウリジンのアシル誘導体。 （４）式： （式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄は同一であるかまたは異なり、各々水素または ａ．５から２２個の炭素原子を含む非分岐鎖脂肪酸、 ｂ．グリシン、Ｌ型のフェニルアラニン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロ イシン、チロシン、プロリン、ヒドロキシプロリン、セリン、スレオニン、シス チン、システイン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アルギニン、リジン、ヒス チジン、カルニチンおよびオルニチンよりなる群から選択されるアミノ酸、 ｃ．３−２２個の炭素原子を有するジカルボン酸、 ｄ．グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、エノールピルビン酸、リポ酸、パントテ ン酸、アセト酢酸、ｐ−アミノ安息香酸、β−ヒドロキシ酪酸、オロト酸、およ びクレアチンよりなる群の１つ以上から選択されるカルボン酸、 のアシル基である）を有するシチジンのアシル誘導体。 （５）式： （式中、Ｒ₁、Ｒ₂、またはＲ₃の少なくとも１つは、２−２６個の炭素原子を含 有するヒドロカルビルオキシカルボニル残基であり、残りのＲ置換基は、独立に ヒドロカルビルオキシカルボニルまたはヒドロカルビルカルボニル残基またはＨ またはリン酸である）を有するウリジンのアシル誘導体。 （６）式： （式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃またはＲ₄の少なくとも１つは、２−２６個の炭素原子を 含有するヒドロカルビルオキシカルボニル残基であり、残りのＲ置換基は、独立 にヒドロカルビルオキシカルボニルまたはヒドロカルビルカルボニル残基または Ｈまたはリン酸である）を有するシチジンのアシル誘導体。 （７）オロト酸またはその塩： オロト酸の薬剤として許容される塩は、塩の陽イオン成分がナトリウム、カリ ウム、アルギニンまたはリジンのような塩基性アミノ酸、メチルグルカミン、コ リン、または他の分子量が約１０００ダルトン未満で実質的に非毒性の任意の水 溶性陽イオンであるものを含む。 （８）アルコール置換したオロト酸誘導体： （式中、Ｒ₁は、エステル結合を介してオロト酸に結合する、１から２０個の炭 素原子を含有するアルコールのラジカルである） 本発明には、上述の化合物の薬剤として許容される塩も包含される。 本発明の有利な化合物は、ウリジンまたはシチジンの短鎖脂肪酸エステルであ る。特に有利な化合物は、トリアセチルウリジンまたはトリアセチルシチジンで ある。ウリジンホスホリラーゼの阻害剤 ウリジンホスホリラーゼ阻害剤の例は、バルビツール酸５−ベンジル、バルビ ツール酸５−ベンジルオキシベンジル、バルビツール酸５−ベンジルオキシベン ジル−１−［（１−ヒドロキシ−２−エトキシ）メチル］、バルビツール酸５− ベンジルオキシベンジルアセチル−１−［（１−ヒドロキシ−２−エトキシ）メ チル］、および５−メトキシベンジルアセチルアシクロバルビツラートを含むバ ルビツール酸５−ベンジルまたはバルビツール酸５−ベンジリデン誘導体、２， ２’−アンヒドロ−５−エチルウリジン、およびアシクロウリジン化合物、特に ５−ベンジル置換アシクロウリジン類（ベンジルアシクロウリジン、ベンジルオ キシベンジルアシクロウリジン、アミノメチル−ベンジルアシクロウリジン、ア ミノメチルベンジルオキシベンジルアシクロウリジン、ヒドロキシメチルベンジ ルアシクロウリジン、およびヒドロキシメチル−ベンジルオキシベンジルアシク ロウリジンを含むがこれらに限定されない）を含むがこれらに限定されない。参 照により本明細書に記載した、ＷＯ８９／０９６０３およびＷＯ９１／１６３１ ５も参照のこと。本発明の組成物 本発明の１つの実施態様で、新規な薬剤組成物は、薬剤として許容される担体 と共に、活性物質として１つ以上のウリジン、シチジンまたはオロト酸またはそ の塩、およびこれらのピリミジンヌクレオチド前駆体のアシル誘導体よりなる群 から選択されるピリミジンヌクレオチド前駆体よりなる。 この組成物は、意図される用途と投与経路に依存して、液剤、懸濁剤、錠剤、 カプセル剤、糖衣錠、注射用溶液、または坐剤の形で製造される（以下の処方の 検討を参照のこと）。 本発明の別の実施態様では、組成物は、少なくとも１つのピリミジンヌクレオ チド前駆体と、ウリジンホスホリラーゼ酵素の阻害剤のようなウリジンの分解を 阻害する薬剤よりなる。ウリジンホスホリラーゼ阻害剤の例は、バルビツール酸 ５−ベンジル、バルビツール酸５−ベンジルオキシベンジル、バルビツール酸５ −ベンジルオキシベンジル−１−［（１−ヒドロキシ−２−エトキシ）メチル］ 、バルビツール酸５−ベンジルオキシベンジルアセチル−１−［（１−ヒドロキ シ−２−エトキシ）メチル］、および５−メトキシベンジルアセチルアシクロバ ルビッラートを含むバルビツール酸５−ベンジルまたはバルビツール酸５−ベン ジリデン誘導体、２，２’−アンヒドロ−５−エチルウリジン、およびアシクロ ウリジン化合物、特に５−ベンジル置換アシクロウリジン類（ベンジルアシクロ ウリジン、ベンジルオキシベンジルアシクロウリジン、アミノメチル−ベンジル アシクロウリジン、アミノメチルベンジルオキシベンジルアシクロウリジン、ヒ ドロキシメチルベンジルアシクロウリジン、およびヒドロキシメチル−ベンジル オキシベンジルアシクロウリジンを含むがこれらに限定されない）を含むがこれ らに限定されない。参照により本明細書に記載した、ＵＳ５，０７７，２８０お よびＷＯ９１／１６３１５も参照のこと。さらに、エンドトキシンまたは炎症性 メデイエーターへの組織抵抗性を改善する目的で、ピリミジンヌクレオチド前駆 体と同時投与することなく、ウリジンホスホリラーゼの阻害剤単独を使用するこ とも本発明の範囲に含まれる。 別の実施態様では、本発明の化合物は本発明の１つ以上の化合物に加えて、こ れもエンドトキシン毒性または敗血症を治療するのに有用である少なくとも１つ の下記の化合物を含む：エンドトキシン、ＴＮＦまたはＩＬ−１に結合する抗体 または他のタンパク；（エンドトキシンに結合し不活化する能力を利用しながら ポリミキシンＢの毒性を低下させるため）ポリマー性支持マトリックスに結合し たポリミキシンＢ；ＩＬ−１またはＴＮＦリセプターの拮抗物質；抗生物質；ア ラキドン酸カスケードの阻害剤；アルギニンまたはオルニチン；コルチコステロ イド；グルコース；ＡＴＰ；イノシン、アデノシン、またはそのアシル誘導体を 含むプリンヌクレオチド前駆体；サイクリックＡＭＰまたはそのアシル誘導体。 本発明の別の実施態様では、組成物は少なくとも１つの本発明の化合物と、抗 菌性、抗真菌性、または抗ウイルス性化合物よりなる。本発明の化合物および組成物の治療的使用 本発明の化合物、組成物および方法は、動物のエンドトキシンまたは他の炎症 性刺激物またはメディエーターへの抵抗性を増強するのに有用である。この化合 物は、ウリジンの酵素分解を阻害する化合物と共にピリミジンヌクレオチド前駆 体を含む。 本発明の化合物は、ヒトを治療するのに有用である；しかし、本発明はそのよ うに限定されることを意図せず、本発明の活性化合物の投与により有利な効果を 得る全ての動物を治療することも本発明の企図に含まれる。 本発明の主要な特徴は、ウリジンヌクレオチド前駆体の投与が、インビボでエ ンドトキシンまたは他の炎症性刺激物またはメディエーターの毒性または致死効 果に対する普通以上の抵抗性をもたらすことの発見である。 さらに本発明は、エンドトキシン、他の炎症性刺激物、またはそのメディエー ターに対する抵抗性を増強することを目的とする、ピリミジンヌクレオチド前駆 体（またはそのプロドラッグ）および／またはウリジンの異化を阻害する薬剤を 含有する薬剤化合物または組成物の経口または全身性投与に具体化される。ＳＩＲＳ、敗血症および敗血症ショック 本発明の化合物、組成物および方法は、細菌性（グラム陽性とグラム陰性の両 方）、ウイルス性、真菌性、または寄生虫性（例えばマラリア）生物体により引 き起こされる敗血症を含む全身性炎症性応答症候群（ＳＩＲＳ）による組織損傷 を低下させるのに有用である。これらの型の全ての感染性生物体は、組織損傷を もたらす内因性の炎症性メディエーターの形成または放出を刺激する。 本発明の化合物は、敗血症の症状（例えば、発熱、好中球減少症、低血圧など ）の患者、または敗血症の危険のある患者（例えば、手術患者、重篤な火傷また は傷害患者、または尿路カテーテルを付けた患者）に予防的に投与される。 本発明の化合物、組成物、および方法は、随時、敗血症を治療するのに有用な 、下記の１つ以上を含むがこれらに限定されない他の薬剤と一緒に投与される： エンドトキシン、ＴＮＦまたはＩＬ−１に結合する抗体または他のタンパク；（ エンドトキシンに結合し不活化する能力を利用しながらポリミキシンＢの毒性を 低下させるため）ポリマー性支持マトリックスに結合したポリミキシンＢ；ＩＬ −１またはＴＮＦリセプターの拮抗物質；抗生物質；アラキドン酸カスケードの 阻害剤；ロイコトリエン拮抗物質であるアルギニンまたはオルニチン；コルチコ ステロイド；グルコース；ＡＴＰ；イノシン；サイクリックＡＭＰまたはそのア シル誘導体。本発明の化合物は、これらの他の薬剤の１つ以上に動物または患者 を暴露する前、後、または最中のいずれかに投与される。 敗血症による組織損傷の治療または予防のために、患者の治療応答と症状に依 存して、約０．５から約４０グラム／日の範囲、有利には３から３０グラム／日 の本発明の化合物の用量が投与される。重篤な敗血症症候群の患者には、本発明 の化合物は典型的には、栄養懸濁剤または他の経腸栄養物を与えるために経鼻胃 管が既に配置されている場合には特に、経鼻胃管を介して液剤または懸濁剤の形 で投与される。それ程重篤な病気ではない患者は、典型的には本発明の化合物を 液剤の形、またはカプセルまたは錠剤で投与される。本発明の化合物の経口投与 に耐えられない患者（例えば、胃腸管損傷により完全静脈栄養の患者）は、ウリ ジン自体のような十分に水溶性の本発明の化合物を静脈注入により投与される。 ショック、外傷または敗血症の発現後に、しばしば患者は、普通肝不全から始 まる多臓器不全に至る高代謝の持続状態になる。高代謝相は、エンドトキシンと そのメディエーターの代謝調節に及ぼす影響によるものである（セラ（Ｃｅｒｒ ａ）ら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ａｎｄ Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｓ ｏｆ Ｓｅｐｔｉｃ Ｓｈｏｃｋ 中、２６５−２７７、アラン・アール・リ ス（Ａｌａｎ Ｒ．Ｌｉｓｓ）、１９８９）。高代謝−臓器不全は、外科集中治 療の患者の主要な死因の１つである。実施例で証明されるように、本発明の化 合物は、エンドトキシンまたは敗血症と臓器不全の他の誘発物質を投与された動 物の、組織損傷を低下させ、生存率を改善するのに有効である。本発明の化合物 、組成物、および方法は、高代謝性臓器不全の危険にある患者の治療に有用であ る。 敗血症の重大な結果は、凝固疾患、特に播種性血管内血液凝固（ＤＩＣ）へと 向かう傾向である。ＤＩＣでは、血液凝固と繊維素溶解の両方が活性化している ため、血液凝固因子が急速に消費され、トロンビンの凝集が血流内に形成する。 ＤＩＣは、出血または血栓形成のいずれか（または両方）をもたらす。肝臓は、 凝固因子の合成のための、およびトロンビンの微小凝集物を血流から一掃するた めの主要な部位である。本発明の化合物、組成物、および方法の保護的および治 療効果は、敗血症誘発性の血液凝固の変動を減少させる（実施例１１を参照のこ と）。治療用サイトカインの毒性の低下 エンドトキシンと他の炎症性刺激物の生物学的効果の多くは、標的細胞、特に マクロファージとクッパー細胞（肝臓に着生のマクロファージ）からの内因性の 生物活性分子（メディエーター）の放出に媒介される。これの証拠は、Ｃ３Ｈ／ ＨＥＪ株のマウスのマクロファージが遺伝子的にエンドトキシンに非応答性であ り（エンドトキシンの暴露によるサイトカインの放出の点で）、エンドトキシン はこの株には比較的に非毒性であることである。しかし、これらのマウスはマク ロファージから正常に放出される生物活性ペプチド（例えば、腫瘍壊死因子（Ｔ ＮＦ））に対しては感受性であり、ＬＰＳの毒性は正常マクロファージの移植に より復帰する。ＴＮＦは一般にエンドトキシン毒性の主要なメディエーターであ ると考えられているが、インターロイキン−１（ＩＬ−１）や他の物質もエンド トキシン毒性と敗血症の発現に関与している。 このように、本発明の化合物、組成物、および方法は、体内で産生される（特 にマクロファージから）か、または体外の供給源から導入される（例えば、組み 換えＤＮＡと発酵技術により産生されたポリペプチド）炎症性サイトカインの生 物学的効果を修飾するのに有用である。 種々の炎症性サイトカインおよびエンドトキシン自体さえ、治療適用の可能性 を有する。腫瘍壊死因子は、その名前が示唆するように腫瘍を破壊し、インター フェロン−アルファの作用と相乗作用を示してウイルス感染を阻害することがで きる。こうしてＴＮＦ、および細菌のエンドトキシン自体（内因性ＴＮＦの放出 を促す）さえ、癌の治療のために患者に投与されてきた。臨床的使用を限定して いる、治療活性と毒性の両方での炎症性サイトカインは、ＴＮＦ、インターロイ キンおよびインターフェロンを含む。本発明の化合物、組成物および方法は、炎 症性刺激物の他にこのようなサイトカインの治療投与の間に発生する毒性を防止 または治療するのに有用である。 癌患者に静脈注入によりエンドトキシンを投与する時には、肝毒性により投与 できるエンドトキシンの用量が制限される（アール・エンゲルハート（Ｅｎｇｅ ｌｈａｒｄｔ Ｒ）ら、Ｃａｎｃｅｒ．Ｒｅｓ．、１９９１ ５１：２５２４− ３０）。非肝臓癌では、エンドトキシンからの肝臓の保護により抗癌効果を最大 にするための、高用量エンドトキシン投与が可能である。エンドトキシンはまた 、免疫刺激特性も有する。すなわち本発明の化合物は、エンドトキシン、エンド トキシン類似体または誘導体（例えば、リピッドＡ、リピッドＸ、モノホスホリ ルリピッドＡなど）またはそのメディエーターの治療指数を改善するのに有用で ある。肝毒性はまた、ヒトへのＴＮＦの集中投与の間、投与量を限定している（ キムラ（Ｋｉｍｕｕｒａ）ら、Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．Ｐｈａｒｍ ａｃｏｌ． 、１９８７、２０：２２３−２２９）。多糖類グルカンまたはレンチ ナンのような酵母または真菌由来の炎症性刺激物もまた、感染症または癌の治療 に免疫調節剤として治療に使用される（セルジェリド（Ｓｅｌｊｅｌｉｄ）、Ｓ ｃａｎｄ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ． 、１９８９、２９：１８１−９２；バウアーズ （Ｂｏｗｅｒｓ）ら、Ｊ．Ｓｕｒｇ．Ｒｅｓ．、１９８９；４７：１８３−８） 。ポリイノシン−ポリシチジンのような２本鎖ＲＮＡもまた、癌または感染症の 治療に炎症性刺激物として治療活性を有する。 エンドトキシンの幾つかの作用を媒介する炎症性ペプチドであるインターロイ キン−１（ＩＬ−１）は、同様に重要な治療可能性（例えば、癌の化学療法によ り生じた損傷後の肝細胞新生を復帰させる）を有するが、本発明の化合物、組成 物、および方法の利用により減弱させられる毒性副作用によりその使用は制限さ れている。 インターロイキン−２（ＩＬ−２）は、種々の癌の治療に臨床的に使用される ；これはまた、種々の感染症の治療およびワクチンへの応答の調節のために免疫 調節剤として潜在的な活性を有する。ＩＬ−２に応答しての肝毒性は、癌治療の ためにＩＬ−２の治療用量を投与されている患者に稀なことではない（ビーンズ （Ｖｉｅｎｓ）ら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．、１９９２ １１：２１８−２ ４）。マウスへのコンカナバリンＡの投与により誘発される自己免疫性肝炎の実 験モデルでは、肝臓損傷が内因性ＩＬ−２の産生に比例して上昇することが報告 されている（ティーグス（Ｔｉｅｇｓ）ら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、１ ９９２ ９０：１９６−２０３）；実施例１０で証明されるように、本発明の化 合物、組成物、および方法は、このモデルの肝臓損傷を減弱させるのに有効であ る。本発明の化合物、組成物、および方法は、ＩＬ−２と一緒に投与される時に 副作用を低下させるのに有用である；さらに、本発明の化合物、組成物、および 方法は、自己免疫性肝炎を治療するのに有用である。 インターロイキン−６は、血小板産生を改善する治療能力を有し、肝臓のＴＮ Ｆリセプターを誘導し、そしてＴＮＦに対する組織感受性を上昇させる。本発明 の化合物、組成物、および方法は、ＩＬ−６、あるいはＴＮＦに対する組織感受 性、またはＴＮＦの産生に影響する同様な物質との組合せで使用するのに有用で ある（バン・ブレイデル（Ｖａｎ Ｂｌａｄｅｌ）ら、Ｃｖｔｏｋｉｎｅ、１９ ９１ ３：１４９−５４）。 特定の治療のサイトカインとピリミジンヌクレオチド前駆体および／またはウ リジンホスホリラーゼ阻害剤の組合せは、特定の治療的サイトカインが有効であ ることが公知の疾患の治療に使用される。例えば、インターロイキン−２は、腎 臓癌、大腸癌、黒色腫、リンパ腫、白血病および他の新生物形成状態の治療に使 用される。ＴＮＦは種々の型の癌に対して抗腫瘍効果を有するが、その毒性によ り、これまで治療での使用は制限されてきた（キムラ（Ｋｉｍｕｒａ）ら、Ｃａ ｎｃｅｒ．Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． 、１９８７；２０：２２ ３−９）。エンドトキシンは著しい抗腫瘍効果を示している（アール・エンゲル ハート（Ｅｎｇｅｌｈａｒｄｔ Ｒ）ら、Ｃａｎｃｅｒ．Ｒｅｓ．、１９９１ ５１：２５２４−３０）。 治療的サイトカインの投与による毒性の防止あるいは治療のために、サイトカ イン治療の期間に依存して１から数日間、毎日約０．５から４０グラムのピリミ ジンヌクレオチド前駆体が投与される。ピリミジンヌクレオチド前駆体は、治療 的サイトカインの投与の前、最中、または後に投与される。治療的サイトカイン は、各サイトカインまたは炎症性刺激物について単純用量上昇検討で測定される よりも、本発明のピリミジンヌクレオチド前駆体を投与する時に高用量のサイト カインが許容される場合を除いて、種々の型の癌の実験的および臨床的治療のた めに既に確立された特定の用量と用法で投与される。炎症性肝炎：エンドトキシンまたはメディエーターが関係する肝疾患 肝臓は、特に肝機能が障害されている時には、エンドトキシンまたはそのメデ ィエーターによる損傷を受けやすい。エンドトキシンに対する肝臓の感受性を上 昇させるか、またはエンドトキシンの浄化を阻害する多くの原因（例えば、コリ ン欠乏症、レイ症候群、またはアルコール）による肝臓損傷は、細菌のエンドト キシン（普通は腸から血流中への少量の漏出により門脈循環に存在する）または エンドトキシンにより誘導されたメディエーター（ノラン（Ｎｏｌａｎ）、Ｇａ ｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ 、１９７５ ６９：１３４６−１３５６；ノラン 、Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ、１９８９ １０：８８７−９１）により部分的に媒介 される。癌の治療効果の可能性のためにエンドトキシンの注射をされる患者では 、肝毒性のため投与量が制限される（エンゲルハート（Ｅｎｇｅｌｈａｒｄｔ） ら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、１９９１ ５１：２５２４−２５３０） 。 以下の実施例で証明されるように、本発明の化合物、組成物、および方法は、 エンドトキシンおよび他の炎症性刺激物およびメディエーターにより誘発される 肝臓損傷を著しく低下させる。本発明の化合物、組成物、および方法は、エンド トキシンまたは他の炎症性刺激物またはメディエーターによる肝毒性がその病因 （いずれにせよ全身性敗血症症候群が存在する）に関与している種々多くの状態 における肝臓損傷を治療、防止、または減少させるのに有用である。エンドトキ シンまたはそのメディエーター（例えばＴＮＦ）による肝臓への損傷が関与して いる状態は、以下の病状を含むがこれらに限定されない： Ａ．レイ症候群 レイ症候群は、急速な肝不全により特徴付けられ、インフルエンザおよび他の ウイルス感染症の合併症として子供に最も一般的に見うけられる；アスピリンが 危険因子である。レイ症候群の病因は、エンドトキシンまたは炎症性メディエー ターが関係していると信じられている。エンドトキシン血症はレイ症候群の大部 分または全ての患者に見い出される；レイ症候群の動物モデルはエンドトキシン とアスピリンの組合せでラットを処理することよりなる（キルパトリック（Ｋｉ ｌｐａｔｒｉｃｋ）ら、Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ、１９８９、３８：７３−７）。 Ｂ．アルコール性肝臓損傷 エンドトキシンとＴＮＦは、アルコールへの暴露に関係する肝臓の問題に寄与 している（ジェイ・ピー・ノラン（Ｎｏｌａｎ ＪＰ）、Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ 、１９８９ １０：８８７−９１；エム・アライ、エス・ナカノ、エフ・オクノ （Ａｒａｉ Ｍ、Ｎａｋａｎｏ Ｓ、Ｏｋｕｎｏ Ｆ）ら、Ｈｅｐａｔｏｌｏｇ ｙ 、１９８９；９：８４６−８５１；シー・ジェイ・マクレインとディー・エイ ・コーエン（ＭｃＣｌａｉｎ ＤＪ ａｎｄ Ｃｏｈｅｎ ＤＡ）、Ｈｅｐａｔ ｏｌｏｇｙ 、１９８９；９：３４９−３５１）。 Ｃ．劇症肝炎 急速に肝不全と死に至る劇症肝炎の病因と進行には腫瘍壊死因子が関与してい る（アダーカ（Ａｄｅｒｋａ）ら、Ｍｅｄ Ｈｙｐｏｔｈｅｓｅｓ、１９８８２ ７：１９３−６）。 Ｄ．ウイルス性肝炎 エンドトキシンは、ウイルス性肝炎で生じる肝細胞損傷に寄与している。ウイ ルス肝炎は、動物モデルでエンドトキシンのＬＤ₅₀を低下させ、そして実験動物 から内因性エンドトキシンを排除する（結腸切除または無菌齧歯類の使用により ）と、ウイルスの抗原投与により引き起こされる肝臓損傷が低下する（ガット（ Ｇｕｔ）ら、Ｊ．Ｉｎｆｅｃｔ．Ｄｉｓｅａｓｅ．、１９８４、１４９：６２１ ）。肝炎の幾つかの場合には、Ｔリンパ球またはマクロファージに媒介される、 肝臓のウイルス感染への免疫または炎症性応答が肝臓損傷に寄与している。いず れの情況でも、本発明の化合物、組成物、および方法は、ウイルス感染に関係す る肝臓損傷を治療するのに有用である。 Ｅ．寄生虫感染 マラリア感染で生じる肝臓損傷と病的状態は、部分的にＴＮＦにより媒介され る（クラーク（Ｃｌａｒｋ）ら、Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．、１９８７、１２９ ：１９２−９）。 Ｆ．完全静脈栄養での肝臓損傷 潜在する肝臓疾患のない完全静脈栄養（ＴＰＮ）を受けている患者では、肝臓 合併症が一般的である。パッポ（Ｐａｐｐｏ）ら（Ｊ．Ｓｕｒｇ．Ｒｅｓ．、１ ９９１、５１：１０６−１２）は、あるいは腸内グラム陰性細菌の異常増殖によ り誘導されたエンドトキシン（ＬＰＳ）がＴＰＮ関連脂肪肝の原因であり、腸の 除染とポリミキシンＢの特異的抗ＬＰＳ活性がＴＰＮ中の肝臓の脂肪浸潤を低下 させることを報告している。ＬＰＳに結合して不活化するポリミキシンＢは、ヒ トに毒性であるが、ＴＰＮ中に観察される肝障害が実際にエンドトキシンまたは ＴＮＦにより部分的に媒介されることを証明することに有用であった。従って、 ＴＰＮ溶液への本発明の化合物の添加は、ＴＰＮ誘発性の肝臓損傷を低下させる のに有用である。 Ｇ．鉛中毒 鉛中毒は、エンドトキシンに対する感受性を劇的に上昇させる。鉛が誘発する 肝臓の代謝の妨害が、エンドトキシン毒性に及ぼす鉛の効果に関係している（タ キ（Ｔａｋｉ）ら、Ｅｕｒ．Ｓｕｒｇ．Ｒｅｓ．、１９８５、１７：１４０−９ ）。 Ｈ．部分的肝切除 部分的肝切除（例えば、癌組織の除去のため）後、肝不全による病的状態と死 亡は稀なものではない。部分的肝切除後に再生している動物の肝臓組織は、エン ドトキシンやメデイエーターの有害な効果に非常に過敏である（シライ（Ｓｈｉ ｒａｉ）ら、Ａｃｔａ Ｐａｔｈｏｌ．Ｊｐｎ．、１９８７、３７：１１２７− １１３４）。 Ｉ．麻酔後肝炎 ハロセンのような吸入麻酔薬は、肝臓血流も障害されている場合には特に、肝 炎を誘発することがある。麻酔後肝炎の病因にはエンドトキシンが関わっている （ロマント（Ｌｏｍａｎｔｏ）ら、Ａｎｅｓｔｈ．Ａｎａｌｇ．、１９７２、５ １：２６４−２７０）；そして本発明の化合物は、肝炎を防止および治療するた めに、（予防的に、治療的に、またはその両方で）吸入麻酔を受けている患者へ の投与に有用である。外傷自体が麻酔後肝炎に寄与しているかもしれない。さら に外傷はしばしば、血流を介する腸管から他の組織への細菌とエンドトキシンの 移動を誘発する。手術患者は、最もエンドトキシン中毒（感染による）に罹りや すい群に属する。従って、ピリジルヌクレオチド前駆体による手術患者の治療（ 手術の前、最中、または後に）は、エンドトキシン中毒に対する抵抗性を著しく 改善する。 Ｊ．胆汁鬱帯肝炎 胆管閉塞または肝臓内胆汁鬱帯による肝障害は、部分的に腸由来のエンドトキ シンが原因である（ワイ・シバヤマ（Ｓｈｉｂａｙａｍａ Ｙ）、１９８９、Ｊ ．Ｐａｔｈｏｌ． １５９：３３５−９）。 Ｋ．肝臓移植 肝臓移植を受ける患者では、術前および無肝臓期間の最後の高エンドトキシン レベルの存在が、移植片不全と高死亡率に関係している。移植片が最初から機能 しない患者は、典型的には重篤なエンドトキシン血症を有する。エンドトキシン 血症は、手術関連合併症および移植片喪失の影響というよりはむしろ原因である （ヨコヤマ（Ｙｏｋｏｙａｍａ）ら、１９８９、Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ Ｐｒｏ ｃ． ２１：３８３３−４１）。臨床においては、動物（例えばヒト）は、移植後 、経腸的にまたは腸管外に、約２から約４０グラム／日の範囲の用量で、有利に は１から約４用量に分割して本発明の化合物を投与される。本発明の化合物、有 利にはウリジン、シチジン、オロト酸またはその塩またはアシル誘導体で、受容 者に移植する前かまたは最中に、供与肝臓を潅流することもできる。 エンドトキシンと炎症性メディエーターはまた、他の肝臓疾患にも関与してい る；上述の具体例の多様性は、本発明の化合物、組成物、および方法が広い範囲 の肝臓疾患を治療または防止するのに有用であることを示すのに役立つ。 炎症性肝炎の治療のためには、毎日０．５から４０グラム（有利には３から３ ０グラム）のピリミジンヌクレオチド前駆体が、有利には１から約４用量に分割 して投与される。治療期間は、臨床症状の改善度に依存する；典型的には、急性 炎症性肝臓疾患は、慢性退行性状態よりも治療に要する期間は短い。他の疾患 実施例２、４−６、および９に証明されるように、本発明の化合物は、エンド トキシンまたは真菌の炎症性物質であるチモサンで処理した動物の血清クレアチ ンホスホキナーゼ（ＣＰＫ）レベルによって示される通り、肝臓以外の組織（例 えば筋肉）を保護する。血清ＣＰＫ活性は、骨格筋または心筋への損傷の結果と して上昇する。 体重減少、組織消耗および栄養の誤用の症候群である悪液質は、癌患者に一般 的な合併症である。悪液質状態の開始と維持にＴＮＦが関与している；「カケク チン」はＴＮＦの同意語である。本発明の化合物、組成物、および方法は、悪液 質の患者を治療するのに有用である。動物への適用 ウマや他の大型動物では、エンドトキシンの腸から全身循環血への流入の１つ の結果である、蹄葉炎として知られる一般的な症候群がある（しばしば動物が炭 化水素の多い食物を過食した後、腸内細菌の菌叢が変化して起こる）。本発明の 化合物、組成物、および方法は、エンドトキシンによる組織損傷を減弱させるた め、蹄葉炎や動物の他のエンドトキシン中毒の影響を治療または防止するのに有 用である。本発明の化合物と組成物の投与と処方 本発明の化合物と組成物は、治療される症状と患者の状態に依存して、経口、 非経口の注射、静脈内、または他の手段で投与される。 本発明の化合物と組成物は、慢性的に、間欠的に、または必要ならば急性に投 与される。エンドトキシン毒性または全身性炎症性症候群に関係する発症の場合 には、この化合物と組成物はこのような発症の前、最中、または後に投与される 。 この薬理学的活性のある化合物は随時、活性化合物の処理を容易にする賦形剤 と補助剤よりなる、適切な薬剤として許容される担体と組合せられる。これらは 、錠剤、糖衣錠、カプセル、および坐剤として投与される。この組成物は、例え ば経口で、直腸内に、膣内に投与されるか、または口内の頬面窩洞を通して放出 され、そして溶液剤の形で注射で、経口でまたは局所投与により適用されてもよ い。この組成物は、約０．１から９９パーセント、好ましくは約５０から９０パ ーセントの活性化合物を、賦形剤と共に含有してよい。 注射または静脈内注入による非経口投与のために、活性化合物は、無菌水また は生理食塩水のような水性媒体に懸濁または溶解される。注射可能な溶液または 懸濁液は、随時ポリオキシエチレンソルビタンエステル、ソルビタンエステル、 ポリオキシエチレンエーテルのような界面活性剤、またはプロピレングリコール またはエタノールのような可溶化剤を含有する。この溶液は、典型的には１から ２５％の活性化合物を含有する。 適切な賦形剤は、糖類（例えば、乳糖、蔗糖、マンニトールまたはソルビトー ル）、セルロース調製物および／またはリン酸カルシウム（例えば、リン酸三カ ルシウムまたはリン酸水素カルシウム）のような増量剤、ならびに（例えば、ト ウモロコシ澱粉、小麦澱粉、米澱粉または馬鈴薯澱粉を使用した）澱粉糊、ゼラ チン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロ ース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび／またはポリビニルピロリ ドンのような結合剤を含む。 補助剤は、流動性調節剤と潤滑剤を含み、それらは、例えば、シリカ、タルク 、ステアリン酸またはその塩（例えばステアリン酸マグネシウムまたはステアリ ン酸カルシウム）、および／またはポリエチレングリコールである。糖衣錠の芯 は、必要なら胃液に抵抗性の、適切なコーティングにより調製される。この目的 のために、随時アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレング リコールおよび／または二酸化チタン、ラッカー溶液および適切な有機溶媒また は溶媒混合物を含有する、濃縮糖溶液が使用される。胃液に抵抗性のコーテイン グを調製するために、フタル酸アセチルセルロースまたはフタル酸ヒドロキシプ ロピルメチルセルロースのような、適切なセルロース調製物の溶液が使用される 。例えば識別のため、または異なる化合物の用量を表すために、錠剤または糖衣 錠のコーティングに、染料または顔料が随時添加される。 本発明の薬剤調製物は、それ自体公知の方法、例えば、従来法による混合、顆 粒化、糖衣錠調製、溶解、または凍結乾燥工程で製造される。こうして、経口使 用のための薬剤調製物は、活性化合物を固体賦形剤と合わせて、随時生じた混合 物を粉砕し、混合物を顆粒に加工し、必要ならば、適切な補助剤を添加後に、錠 剤または糖衣錠の芯を得ることにより、得られる。 経口投与に有用な他の薬剤調製物は、ゼラチンで作られた硬カプセル剤（ｐｕ ｓｈ−ｆｉｔ ｃａｐｓｕｌｅｓ）、およびゼラチンと可塑剤（例えばグリセロ ールまたはソルビトール）から作られた軟カプセル剤（ｓｏｆｔ−ｓｅａｌｅｄ ｃａｐｓｕｌｅｓ）を含む。硬カプセル剤は、随時乳糖などの増量剤、澱粉な どの結合剤および／またはタルクまたはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤 、および随時安定剤と混合した、顆粒の形で活性化合物を含有する。軟カプセル 剤では、活性化合物は、好ましくは適切な液体（例えば、脂肪油、液体パラフィ ン、またはポリエチレングリコール）に溶解または懸濁される。さらに、随時安 定剤が添加される。経口投与のための他の処方は、溶液剤、懸濁剤、または乳剤 を含む。特に、腸カテーテル（例えば経鼻胃管）を介しての投与に適切な液体剤 型が、特に寝たきりのまたは意識不明の患者に有利である。 直腸内に使用される薬剤調製物は、例えば活性化合物と坐剤基剤との組合せよ りなる坐剤を含む。適切な坐剤基剤は、例えば天然または合成トリグリセリド、 パラフィン炭化水素、ポリエチレングリコールまたは高級アルカノールである。 さらに、活性化合物と基剤との組合せよりなるゼラチン直腸用カプセルは有用で ある。基剤物質は、例えば液体トリグリセリド、ポリエチレングリコール、また はパラフィン炭化水素を含む。 非経口投与のための適切な処方は、水溶性の形（例えば水溶性塩）の活性化合 物の水溶液を含む。さらに、油性注射用懸濁液に適した活性化合物の懸濁液が適 宜投与される。適切な脂肪親和性溶媒または担体は、脂肪油（例えばゴマ油）ま たは合成脂肪酸エステル（例えばオレイン酸エチルまたはトリグリセリド）を含 む。水性注射懸濁液は、随時、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、 ソルビトールおよび／またはデキストランを含む、懸濁液の粘性を上昇させる物 質を含む。この懸濁液は、随時安定剤を含有する。本発明の化合物の合成 ピリミジンヌクレオチドのアシル化誘導体は、ピリミジンヌクレオチドまたは 同種の化合物を活性化カルボン酸と反応させることにより合成される。活性化カ ルボン酸は、適切な試薬で処理して、元々のカルボン酸の場合よりも、そのカル ボン酸の炭素が求核攻撃を受けやすくしたものである。本発明の化合物の合成に 有用な活性化カルボン酸の例は、酸クロリド、酸無水物、ｎ−ヒドロキシスクシ ンイミドエステル、またはＢＯＰ−ＤＣで活性化したカルボン酸である。カルボ ン酸はまた、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）のようなカップリング 試薬で、ピリミジンヌクレオチドまたは同種の化合物に結合してもよい。 本発明のアシル化合物の調製中、目的のアシル誘導体の酸の供給源がアシル化 反応を妨害する基（例えば、ヒドロキシルまたはアミノ基）を有する時、無水物 の調製の前に、これらの基は保護基（例えば、各々ｔ−ブチルジメチルシリルエ ーテルまたはｔ−ＢＯＣ基）でブロックされる。例えば、乳酸は、ｔ−ブチルジ メチルクロロシランで２−ｔ−ブチルジメチルシロキシプロピオン酸に変換され て、続いて生じたシリルエステルが水性塩基で加水分解される。保護された酸を ＤＣＣと反応させることにより、無水物が形成される。標準的方法を用いてアミ ノ酸でＮ−ｔ−ＢＯＣ誘導体が調製されて、次にＤＣＣで無水物に変換される。 １つ以上のカルボン酸基を含有する酸（例えば、コハク酸、フマル酸、またはア ジピン酸）で、目的のジカルボン酸の酸無水物を、ピリジンまたはピリジン＋ジ メチルホルムアミドまたはジメチルアセトアミド中で、ピリミジンヌクレオシド と反応させる。 適切な溶媒（特に（ｉ）塩化メチレンおよび（ｉｉ）ジメチルアセトアミドま たはジメチルホルムアミドの混合物）中でＤＣＣを使用して、標準的方法により 、シチジンの環外アミノ基、およびピリミジンヌクレオシドまたはその同種体の アルドース残基上のヒドロキシル基に、アミノ酸を結合させる。 非メチル化ピリミジンヌクレオシドのカルビルオキシカルボニル誘導体は、ピ リジンまたはピリジン＋ジメチルホルムアミドのような溶媒中で、無水条件下で 、ヌクレオシドを適切なカルビルクロロギ酸塩と反応させることにより調製され る。溶媒を真空下で除去して、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製する 。 本発明の化合物を調製するために、他の合成方法を使用することができること は、当業者には明白である。 下記の実施例は、本発明の方法と組成物を説明するものであり、決してこれを 限定するものではない。他の、当業者にとって明白な臨床治療で普通に遭遇する 種々の条件やパラメーターの適切な修飾や適用は、本発明の精神と範囲の中に含 まれる。 実施例実施例１： トリアセチルウリジンとウリジンは、死んだ大腸菌で処理したマウス の生存率を改善する 目的： 敗血症症候群は、主要な引きがねが細菌の細胞壁の成分であるエンドトキシン であるため、グラム陰性細菌（生きていないものであっても）により開始する。 本試験の目的は、経口のトリアセチルウリジンと非経口のウリジンが、死んだ大 腸菌の致死量で処理したマウスの生存率に及ぼす効果を測定することであった。 方法： １８匹のメスＢａｌｂ／ｃマウス（８週齢）を各６匹の動物の群に分割した。 全てのマウスに、０．２ｍｌの生理食塩水に超音波で分解して懸濁した、５００ マイクログラムの大腸菌（血清型０１１１：Ｂ４）のアセトン粉末を投与した。 １群のマウスには、大腸菌の投与の２時間前に腹腔内注射によりウリジン（０． ２ｍｌ生理食塩水中、２０００ｍｇ／ｋｇ）を投与した。別の群のマウスには、 経口挿管によりトリアセチルウリジン（２．５％ツイン８０を含有する１：１コ ーン油／水の担体中、６０００ｍｇ／ｋｇ）を投与した。１週間生存をモニター した。 Ａ．ｎ＝６、大腸菌（対照） Ｂ．ｎ＝６、大腸菌（対照）＋Ｕｒｄ腹腔内 Ｃ．ｎ＝６、大腸菌（対照）＋ＴＡＵ経口 結果： 対照群の動物は、ショックに陥ったようで、大腸菌粉末の投与の１８時間後に 低体温になった。処理群の動物は、観察期間の最初の４８時間は外被（毛皮）が ぼさぼさに汚くなっていたが、活動し体温を維持していた。４８時間生存した動 物は完全に回復した。大腸菌のみで処理したマウスは全て４８時間以内に死んだ 。ウリジンまたはトリアセチルウリジンのみで処理したマウスは全て、死んだ大 腸菌の投与に耐えて生き残った。実施例２： エンドトキシン損傷から組織の保護におけるウリジンの用量作用検討 目的： 本試験の目的は、エンドトキシン（ＬＰＳ）により生じる炎症性組織損傷を防 止するウリジンの用量作用特性を決定することであった。 方法： メスＢａｌｂ／ｃマウス（８週齢）を各６匹の動物の６群に分割した。１群の 動物は、組織損傷の血清化学指標の基礎値を得るために未処理のままにした。残 りの５群のマウスに、１００マイクログラムのサルモネラ・ティフィムリウム（ Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ Ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ）のエンドトキシンを腹腔内注 射により体積０．２ｍｌの生理食塩水で投与した。エンドトキシン投与の２時間 前に、５群のマウスに各々０、５００、１０００、２０００および４０００ｍｇ ／ｋｇの用量（生理食塩水０．２ｍｌ中）のウリジンを腹腔内投与した。エンド トキシン投与の１８時間後、組織損傷の指標の血清化学値の測定のために、血液 試料を集めた。 結果： ウリジンは、エンドトキシン投与からの損傷に対して、組織を用量依存的に保 護した。ＡＬＴ、ＡＳＴ、およびＳＤＨは肝臓損傷の特異的指標であり；ＣＰＫ は筋肉に対する損傷の指標であり；ＬＤＨは肝臓と筋肉の両方から放出される。 本実験ではマウスにおける最も有効なウリジンの用量は、２０００ｍｇ／ｋｇで あった。 実施例３：経口トリアセチルウリジンは致死量のサルモネラ・ティフィムリウム のエンドトキシンで処理したマウスの生存率を改善する 目的： グラム陰性細菌により引き起こされる敗血症症候群は、主に細菌壁のリポ多糖 類成分であるエンドトキシンにより媒介される。本実験の目的は、経口投与した ウリジンプロドラッグ（トリアセチルウリジン；ＴＡＵ）が、致死量の精製した サルモネラ・ティフィムリウムのエンドトキシンで処理したマウスの生存率に及 ぼす効果を決定することであった。 方法： ２０匹のメスＢａｌｂ／ｃマウス（８週齢）を、各１０匹の動物の２群に分割 した。全てのマウスに、１００マイクログラムのサルモネラ・ティフィムリウム のエンドトキシンを腹腔内注射により０．２ｍｌの生理食塩水で投与した。１群 のマウスには、経口挿管によりトリアセチルウリジン（２．５％ツイン８０を含 有する１：１コーン油／水の担体中、６０００ｍｇ／ｋｇ）を投与した。生存を １週間モニターした。 結果： エンドトキシン単独を投与した１０匹の動物は全て、４８時間以内に死んだ。 経口ＴＡＵを投与した１０匹のマウスの内９匹は７日間の観察期間生存し、完全 に回復したようであった。実施例４： 経口トリアセチルウリジンはエンドトキシンにより引き起こされる組 織損傷を低下させる 目的： 細菌のエンドトキシンは、酵素や他の組織の形態と機能のマーカーの血清レベ ルを測定することにより評価し定量することのできる損傷を、肝臓や他の臓器に 引き起こす。本試験の目的は、エンドトキシンによる組織損傷を減弱させる、経 口投与したトリアセチルウリジン（ＴＡＵ）の用量作用特性を決定することであ った。 方法： メスＢａｌｂ／ｃマウス（８週齢）を各６匹の動物の群に分割した。１群の動 物は、組織損傷の血清化学指標の基礎値を得るために未処理のままにした。他の ４群のマウスに、１００マイクログラムのサルモネラ・ティフィムリウムのエン ドトキシンを腹腔内注射により体積０．２ｍｌの生理食塩水で投与した。３群の エンドトキシン処理したマウスには、エンドトキシンの２４、６、および２時間 前に、用量２０００、４０００、および６０００ｍｇ／ｋｇで、経口挿管により 体積０．４ｍｌでＴＡＵも投与した；追加の群にはエンドトキシンの２時間前に 、単回用量６０００ｍｇ／ｋｇのＴＡＵを投与した。ＴＡＵは、水中の１％カル ボキシメチルセルロースの懸濁液として処方した。残りの群（対照）には、経口 挿管によりカルボキシメチルセルロース担体を投与した。 結果： 経口ＴＡＵ投与により、組織損傷の血清化学指標のレベルが低下した。エンド トキシン誘発性臓器損傷の防止に及ぼす有利な効果は、用量依存性であった。エ ンドトキシン投与の２時間前の６０００ｍｇ／ｋｇのＴＡＵの単回用量は、エン ドトキシン投与の２４、６、および２時間前の３回のこの用量とおよそ同程度に 保護した。 実施例５：ウリジンはエンドトキシン毒性の強化物質としてのカラゲーニンで処 理したマウスの組織損傷を低下させる カラゲーニンは、エンドトキシンへの全身性炎症性応答の主な細胞質メディエ ーターであるマクロファージの活性を修飾する、海草から得られる多糖類である 。マクロファージは、エンドトキシンに応答して炎症性ペプチドや他の化合物を 放出する。カラゲーニンによる前処理はマクロファージを感作するため、重篤な 全身性炎症性応答を起こすのに、正常よりもはるかに少ないエンドトキシンしか 要さない。さらに、炎症性メディエーターの多少異なるスペクトルは、エンドト キシン単独に比較したカラゲーニン＋エンドトキシンの毒性に関係している（フ ランクス（Ｆｒａｎｋｓ）ら、Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｉｍｍｕｎｉｔ、 ５９：２６０９−２６１４［１９９１］）。本実験の目的は、カラゲーニンとエ ンドトキシンの組合せにより誘発される組織損傷に及ぼすウリジンの効果を測定 することであった。 方法： メスのＢａｌｂ／ｃマウス（８週齢）を各６匹の動物の５群に分割した。１群 の動物は、組織損傷の血清化学指標の基礎値を得るために未処理のままにした。 他の４群のマウスに、０．２ｍｌの生理食塩水中の２ｍｇのラムダカラゲーニン を腹腔内注射により投与した；この内の３群には、１時間後、２マイクログラム のサルモネラ・ティフィムリウムのエンドトキシンを、これも腹腔内注射により 体積０．２ｍｌの生理食塩水で投与した。カラゲーニンとエンドトキシンの両方 を投与した内の２群にはウリジン（０．２ｍｌ生理食塩水中、２０００ｍｇ／ｋ ｇ腹腔内投与）も投与した；１群はエンドトキシンの投与の３０分後ウリジンで 処理し、もう１群はエンドトキシン投与の２４、６、および２時間前に、３回の ウリジン前処理を、２０００ｍｇ／ｋｇ／用量の腹腔内投与で行った。エンドト キシン投与の１８時間後、組織損傷の指標の血清化学値の測定のために、血液試 料を集めた。 結果： カラゲーニンのエンドトキシンの低用量（２ｍｇ）との組合せは、血清化学指 標により評価されるように著しい組織損傷をもたらした。エンドトキシン投与の 前または後のウリジンによる処理により、カラゲーニン−エンドトキシン組合せ による組織損傷は著しく低下した。以下にデータを示す。 実施例６：ウリジンはチモサン処理マウスの生存率を改善する 目的： チモサンは、全身性炎症と補体の活性化を誘発する、主として多糖類の酵母の 成分である。真菌感染では一般に（酵母の感染を含むが限定はされない）、この ような多糖類が敗血症応答の誘導に関与する。齧歯類へのチモサンの投与は、多 臓器不全症候群の適切なモデルであると考えられている（ゴリス（Ｇｏｒｉｓ） ら、（１９８６）Ａｒｃｈ．Ｓｕｒｇ．１２１：８９７−９０１；スタインバー グ（Ｓｔｅｉｎｂｅｒｇ）ら、（１９８９）Ａｒｃｈ．Ｓｕｒｇ．１２４：１１ ３９０−１３９５）。チモサンの最小致死量での死亡率のは、一部腸から細菌や 細菌毒素を血流中へ移動させる、腸の損傷に基づく（デイチ（Ｄｅｉｔｃｈ）ら 、（１９９２）Ｊ．Ｔｒａｕｍａ ３２：１４１−１４７）。 方法： メスのＢａｌｂ／ｃマウス（８週齢）を各５匹の動物の群： １．チモサン１５ｍｇ ２．チモサン１５ｍｇ＋ウリジン ３．チモサン２０ｍｇ ４．チモサン２０ｍｇ＋ウリジン ５．基礎 に分割した。 チモサンＡを５０ｍｇ／ｍｌの濃度で鉱物油に懸濁して、腹腔内注射により投 与した。チモサンの投与の２時間前に、腹腔内注射により体積０．２ｍｌでウリ ジン（２０００ｍｇ／ｋｇ）を投与した。 チモサンの投与の１８時間後、その後の組織損傷の血清化学指標の測定のため に、２０ｍｇのチモサン投与したマウスの両群および基礎（未処理）群から血液 試料を集めた。 結果：Ａ．４８時間後の生存： 群 生存 チモサン１５ｍｇ／ｋｇ ０／５ チモサン１５ｍｇ／ｋｇ＋ウリジン ５／５ チモサン２０ｍｇ／ｋｇ ０／５ チモサン２０ｍｇ／ｋｇ＋ウリジン ３／５Ｂ．１４日後の生存（完全回復） チモサン１５ｍｇ／ｋｇ ０／５ チモサン１５ｍｇ／ｋｇ＋ウリジン ４／５ ウリジンは、チモサン処理マウスの生存期間と長期生存動物の発生率を著しく 改善した。Ｃ．組織損傷の血清化学指標 実施例７：エンドトキシン処理マウスの生存率に及ぼすウリジン対アルギニンの 効果の比較 目的： アミノ酸のアルギニンは敗血症症候群に有利な効果を有することが報告されて いる（レオン（Ｌｅｏｎ）ら、Ｊ．Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ ａｎｄ Ｅｎｔｅｒ ａｌ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ 、１９９１、１５：５０３−５０８）。本試験の目的 は、ウリジンの効力を、敗血症症候群での肝機能を支持しこの目的で臨床的に使 用されている薬剤であるアルギニンの効力と比較することであった。 方法： 体重２５グラムのメスのＢａｌｂ／ｃマウスを各５または６匹の動物の５群に 分割した。残りの５群のマウスに、１２５マイクログラムのサルモネラ・ティフ ィムリウムのエンドトキシン（ＬＰＳ）を腹腔内注射により体積０．２ｍｌの生 理食塩水で投与した。エンドトキシン投与の２時間前に、５群のマウスに、 １）生理食塩水（対照） ２）ウリジン２０００ｍｇ／ｋｇ ３）アルギニン２５ｍｇ／ｋｇ ４）アルギニン２５０ｍｇ／ｋｇ ５）アルギニン１２５０ｍｇ／ｋｇ を注射した。全ての薬剤は０．２ｍｌの生理食塩水で腹腔内投与した。各群の生 存マウスの数を１６、２０、および２４時間後に測定した。 結果： ＬＰＳから１６時間後対照動物では１匹のみが生存していた；これに対して、 ウリジンまたはアルギニンで処理した動物の大部分はこの時点で生存していた。 しかしエンドトキシンの投与から２４時間後までには、ウリジンで処理した群に のみ生存動物がいた。アルギニンの３用量全てが生存期間を改善（しかし長期生 存動物は生じなかった）し、そして最低用量（２５ｍｇ／ｋｇ）が最高用量（１ ２５０ｍｇ／ｋｇ）よりも有効であった。エンドトキシン処理動物の生存率を促 進することにおいて、ウリジンはアルギニンよりも明白に有効であった。 実施例８：オロト酸はサルモネラ・ティフィムリウムのエンドトキシンで処理し たマウスの生存率を改善する 目的： グラム陰性細菌により引き起こされる敗血症症候群は、主に細菌壁のリポ多糖 類成分であるエンドトキシンにより媒介される。本実験の目的は、致死量の精製 したサルモネラ・ティフィムリウムのエンドトキシンで処理したマウスの生存率 に及ぼすオロト酸塩の効果を測定することであった。 方法： ２０匹のメスのＢａｌｂ／ｃマウス（８週齢）を各１０匹の動物の２群に分割 した。１群のマウスは、オロト酸リジンで４回処理した（２００ｍｇ／ｋｇ／用 量；各々連続した２日間の午前９時と午後２時に）。オロト酸リジンは、オロト 酸の水溶性塩である；リジン単独ではエンドトキシン処理マウスの生存率を改善 しない。対照動物には、同じ処理スケジュールで０．２ｍｌの無菌水を投与した 。オロト酸リジンの最後の投与直後に、１００マイクログラムのサルモネラ・テ ィフィムリウムのエンドトキシン（ＬＰＳ）を腹腔内注射により０．２ｍｌの生 理食塩水で、全てのマウスに投与した。生存を１週間モニターした。 結果： 対照群の全てのマウスが４８時間以内に死んだ。オロト酸リジンで処理した１ ０匹のマウスの内９匹が全７２時間の観察期間生存し、まだ生きており、ＬＰＳ 投与の１週間後に完全に回復したようであった。 実施例９：オロト酸はエンドトキシン損傷に対して組織を保護する 目的： 本試験の目的は、エンドトキシンにより引き起こされる炎症性組織損傷の防止 におけるオロト酸の保護効果を証明することであった。 方法： メスのＢａｌｂ／ｃマウス（８週齢）を各６匹の動物の３群に分割した。１群 の動物は、組織損傷の血清化学指標の基礎値を得るために未処理のままにした。 残りの２群のマウスに、１００マイクログラムのサルモネラ・ティフィムリウム のエンドトキシン（ＬＰＳ）を腹腔内注射により体積０．２ｍｌの生理食塩水で 投与した。エンドトキシン投与の２時間前に、１群のマウスに、１００ｍｇ／ｋ ｇの遊離オロト酸に相当する用量でオロト酸リジンを投与した。エンドトキシン 投与の１８時間後、組織損傷の指標の血清化学含有量の測定のために血液試料を 集めた。 結果： オロト酸塩は、エンドトキシン投与による損傷に対して組織を保護した。 実施例１０：ウリジンとトリアセチルウリジンはコンカナバリンＡにより引き起 こされる肝臓損傷を減弱させる 目的： インターロイキン−２（ＩＬ−２）は、数種の癌の治療に臨床的に使用されて いる。ＩＬ−２に応答しての肝毒性は、癌治療のためにＩＬ−２の臨床用量を投 与されている患者には稀なものではない。（ヴィーンズ（Ｖｉｅｎｓ）ら、Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ． 、１９９２ １１：２１８−２４）。マウスへのコンカ ナバリンＡ（コンＡ）の投与により誘発される自己免疫性肝炎の実験モデルで、 肝臓損傷は内因性ＩＬ−２の産生の上昇に関係していることが報告されている（ ティーグス （Ｔｉｅｇｓ）ら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、１９９２ ９ ０：１９６−２０３）。本試験の目的は、コンＡの投与により開始する肝臓損傷 を減少させることにおける、本発明の化合物と方法の有用性を証明することであ った。 方法： メスのＢａｌｂ／ｃマウス（８週齢）を各５匹の動物の４群に分割した。１群 の動物は、組織損傷の血清化学指標の基礎値を得るために未処理のままにした。 残りの３群のマウスには、１０ｍｇ／ｋｇのコンカナバリンＡを静脈（尾静脈） 注射により体積０．２ｍｌの生理食塩水で投与した。コンＡ投与の２時間前に、 これらの内の１群のマウスに、ウリジン（０．２ｍｌの生理食塩水中、２０００ ｍｇ／ｋｇ腹腔内投与）を投与し、別の１群にトリアセチルウリジン（２．５％ のツイン８０を含有する０．６ｍｌの１：１コーン油／水乳液中、６０００ｍｇ ／ｋｇ経口）を投与した；残りのコンＡ処理群（対照）に、コンＡの２時間前に 腹腔内投与により０．２ｍｌの生理食塩水を投与した。コンＡの投与の２０時間 後、組織損傷または代謝機能不全の種々の指標の血清レベルの測定のために、全 てのマウスから血液試料を集めた。 結果： 酵素ＡＬＴ、ＡＳＴ、およびＳＤＨの血清レベルにより評価されるように、コ ンＡ投与は、肝臓に著しい損傷をもたらした。コンＡは、主に筋肉に見い出され る酵素であるクレアチンホスホキナーゼ（ＣＰＫ）のレベルを著しくは上昇させ なかつた；このモデルでのコンＡによる組織損傷は、エンドトキシンによる損傷 よりも、より特異的に肝臓に局在している。表８に示すように、ウリジンとＴＡ Ｕは両方ともコンＡ投与による肝臓損傷を低下させた。 本試験で使用したコンＡモデルにおける肝臓損傷は、ＩＬ−２レベルの上昇に 関係し、Ｔリンパ球により媒介される。従って、本発明の化合物と方法は、ＩＬ −２の治療的投与による副作用を低下させるのに有用であり；さらに本発明の化 合物と方法は、自己免疫性肝炎を治療するのに有用である。実施例１１： ウリジンが敗血症誘発性の血液凝固における変動を減弱させる 目的： 播種性血管内血液凝固（ＤＩＣ）は、血液凝固と繊維素溶解の両方が活性化さ れている、敗血症の重篤な結果であるため、血液凝固因子が急速に消費される。 ＤＩＣは出血または血栓形成をもたらす。肝臓は、凝固因子の合成のため、およ びトロンビンの微小凝集物を血流から一掃するための主要な部位である。本実験 の目的は、敗血症により誘発される凝固疾患に及ぼすピリミジンヌクレオチド前 駆体の効果を測定することであった。部分トロンボプラスチン時間を血液凝固系 の状態の指標として使用した。 方法： ３０匹のメスＢａｌｂ／ｃマウス（８週齢）を各１０匹の動物の３群に分割し た。１群のマウスは未処理のままにして、部分トロンボプラスチン時間の基礎値 を測定するために使用した。２群のマウスに３０ｍｇ／ｋｇの死んだ大腸菌（菌 株０１１１：Ｂ４）を投与した；大腸菌投与の２時間前に、１群には腹腔内注射 によりウリジン（２０００ｍｇ／ｋｇ）を投与した。大腸菌投与の２０時間後に 、部分トロンボプラスチン時間（ＰＴＴ）の測定のために、３０匹全てのマウス から血漿試料を集めた。眼窩後叢（ｒｅｔｒｏ−ｏｒｂｉｔａｌ ｐｌｅｘｕｓ ）から、ｐＨ４の０．０３ｍｌの３．５％クエン酸ナトリウムを含有するチュー ブに０．２７ｍｌの血液を集めた。血漿を遠心分離により分離して、市販のキッ トを用いたＰＴＴの測定のために、１００マイクロリットルの血漿を清浄な１． ５ｍｌのエツペンドルフ管に移した。 結果： 死んだ大腸菌の投与は、正常な部分トロンボプラスチン時間の延長をもたらし た。表９に示すように、ウリジンは凝固時間の敗血症誘発性変化を減少させた。 実施例１２：Ｔ細胞とエンドトキシンによる複合肝臓損傷 自己免疫性肝炎と共に幾つかの重要な型のウイルス性肝炎は、適当なウイルス 性のまたは他の抗原を有する肝細胞を攻撃する細胞毒性Ｔ細胞により開始する。 エンドトキシンは、四塩化炭素、コリン欠乏症、エタノール、または胆汁鬱帯の ような他の多くの物質により開始する肝臓損傷に関与しているため、Ｔ細胞によ り引き起こされる肝臓損傷がエンドトキシンに対する肝臓の過敏性を誘発するか どうかを測定するために試験を行った。本実験後、Ｔリンパ球とエンドトキシン 両方による複合肝臓損傷に及ぼすＴＡＵの効果を検討した。実施例１２Ａ： コンカナバリンＡはエンドトキシン誘発性組織損傷を強化する ８週齢のメスＢａｌｂ／ｃマウスの群（ｎ＝６）に、コンカナバリンＡ（２． ５ｍｇ／ｋｇ静脈内）、エンドトキシン（サルモネラ・ティフィムリウム、０． ５ｍｇ／ｋｇ）、またはコンＡとエンドトキシンの組合せを投与した。コンＡは エンドトキシンの２４時間前に投与した。エンドトキシン（またはエンドトキシ ンを投与しないマウスの群ではその担体）の注射の１８時間後に血液試料を採取 した。「基礎の」群のマウスは、コンＡまたはエンドトキシンの代わりに担体の み（生理食塩水）を投与した。 本実験で使用した用量のエンドトキシンまたはコンＡ単独では、血清酵素レベ ル（ＡＬＴ、ＡＳＴ、ＬＤＨおよびＳＤＨは肝臓損傷のマーカーであり；ＣＰＫ は筋肉損傷の指標である）により測定されるように、肝臓と筋肉にを与えた損傷 は最小であった。しかし、コンＡとエンドトキシンの組合せで処理したマウスで は、著しく大きな損傷が観察された。本モデルでのコンＡの毒性は、Ｔリンパ球 媒介性肝臓損傷に特異的に関係していると考えられる（ティーグス（Ｔｉｅｇｓ ）ら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．９０：１９６−２０３、１９９２）。従っ てこれらの結果は、四塩化炭素、コリン欠乏症、Ｄ−ガラクトサミン、およびウ イルス感染を含む他の１次傷害により開始する肝臓損傷について証明されたよう に、腸由来のエンドトキシンが、細胞毒性Ｔリンパ球に起因する肝臓損傷に関与 しているという考察を支持している。実施例１２Ｂ： ＴＡＵはＣＴＬとエンドトキシンによる複合肝臓損傷を減弱させ る コンカナバリンＡ（コンＡ）の静脈内投与により開始する実験肝炎は、細胞毒 性Ｔリンパ球の活性化により媒介される。本モデルの肝臓損傷は、細菌のエンド トキシンの毒性への感受性を大きく上昇させる。コンＡとエンドトキシンの連続 投与は、足し算以上の肝臓損傷をもたらす（実施例１２Ａを参照のこと）。ウイ ルス性および自己免疫性肝炎での肝細胞損傷は、損傷がＴ細胞により開始して腸 由来のエンドトキシンや他の炎症の過程により増悪するという、同様な機作より なる。 ＴＡＵは、エンドトキシンまたはコンＡにより開始する損傷から実験動物の肝 臓を保護する。本実験で、コンＡとエンドトキシン両方の連続投与により引き起 こされた複合肝臓損傷に供されたマウスにおける肝細胞保護効果についてＴＡＵ を試験した。 方法： メスのＢａｌｂ／ｃマウス（８週齢）を各７匹の動物の３群に分割した。１群 の動物は、組織損傷の血清化学指標の基礎値を得るために、未処理のままにした 。残りの２群のマウスに、２ｍｇ／ｋｇのコンカナバリンＡを静脈内（尾静脈） 注射により体積０．２ｍｌの生理食塩水で投与して、続いて２４時間後にサルモ ネラ・ティフィムリウムのエンドトキシン（１０マイクログラム腹腔内）を投与 した。これらの内の１群には、ＴＡＵ（６０００ｍｇ／ｋｇ）を経口投与により ０．６ｍｌの０．５％メチルセルロースで、コンＡの２時間前と再度エンドトキ シンの２時間前に投与して；残りのコンＡ／エンドトキシン処理群（対照）には 、担体（メチルセルロース）単独を投与した。エンドトキシンの投与の１８時間 後に、組織損傷または代謝機能不全の種々の指標の血清レベルの測定のために、 全てのマウスから血液試料を集めた。 結果： コンＡとエンドトキシンの連続投与は、肝臓損傷の血清化学指標により評価さ れたように、著しい肝臓損傷をもたらした。経口投与されたＴＡＵは、この複合 肝臓損傷を大きく減弱させた。 以上は、本発明を説明することを意図したものであり、これを限定するもので はない。本発明の真の精神と範囲から逸脱することなく、多くの変形と修飾が可 能である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/715 ＡＤＱ 9454−4Ｃ 38/00 ＡＤＺ // Ｃ０７Ｈ 19/06 8615−4Ｃ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ， ＣＡ，ＣＨ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，Ｈ Ｕ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＵ，ＭＧ，ＭＮ ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ， ＳＤ，ＳＥ，ＳＫ，ＵＡ，ＶＮ (72)発明者 ヒルトブランド，ブラッドリィ エム. アメリカ合衆国20144 メリーランド州コ ロンビア，リトル パットゥクセント パ ークウェイ 11517

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 請求項１．治療的に有効量のピリミジンヌクレオチド前駆体を動物に投与するこ とよりなる、全身性炎症性応答症候群による組織損傷を治療または防止する方法 。 請求項２．治療的に有効量のピリミジンヌクレオチド前駆体を動物に投与するこ とよりなる、敗血症を治療または防止する方法。 請求項３．ピリミジンヌクレオチド前駆体は、ウリジン、シチジン、オロト酸、 あるいはウリジン、シチジン、またはオロト酸のアシル誘導体、あるいは薬剤と して許容されるその塩である、請求項２に記載の方法。 請求項４．ウリジンのアシル誘導体はトリアセチルウリジンである、請求項３に 記載の方法。 請求項５．動物はヒトである、請求項２に記載の方法。 請求項６．さらにウリジンホスホリラーゼの阻害剤を投与することよりなる、請 求項２に記載の方法。 請求項７．治療的に有効量のウリジンホスホリラーゼの阻害剤を動物に投与する ことよりなる、敗血症を治療または防止する方法。 請求項８．治療用サイトカインまたは炎症剌激物の毒性を低下させる方法であっ て、サイトカインまたは刺激物の投与の前、最中、または後に治療的に有効量の ピリミジンヌクレオチド前駆体を動物に投与することよりなる、上記方法。 請求項９．ピリミジンヌクレオチド前駆体は、ウリジン、シチジン、オロト酸、 あるいはウリジン、シチジン、またはオロト酸のアシル誘導体、あるいは薬剤と して許容されるその塩である、請求項８に記載の方法。 請求項１０．ウリジンのアシル誘導体はトリアセチルウリジンである、請求項９ に記載の方法。 請求項１１．サイトカインまたは剌激物は、インターロイキン−１、インターロ イキン−２、インターロイキン−６、腫瘍壊死因子、エンドトキシン、真菌の多 糖類、および２本鎖ＲＮＡよりなる群から選択される、請求項８に記載の方法。 請求項１２．さらにウリジンホスホリラーゼの阻害剤を投与する工程よりなる、 請求項８に記載の方法。 請求項１３．治療用サイトカインまたは炎症刺激物の毒性を低下させる方法であ って、サイトカインまたは刺激物の投与の前、最中、または後に治療的に有効量 のウリジンホスホリラーゼの阻害剤を動物に投与することよりなる、上記方法。 請求項１４．サイトカインまたは刺激物は、インターロイキン−１、インターロ イキン−２、インターロイキン−６、腫瘍壊死因子、エンドトキシン、真菌の多 糖類、および２本鎖ＲＮＡよりなる群から選択される、請求項１３に記載の方法 。 請求項１５．治療的に有効量の治療用サイトカインまたは炎症性刺激物、および サイトカインまたは刺激物の投与の前、最中、または後に治療的に有効量のピリ ミジンヌクレオチド前駆体を動物に投与することよりなる、癌を治療する方法。 請求項１６．ピリミジンヌクレオチド前駆体は、ウリジン、シチジン、オロト酸 、あるいはウリジン、シチジン、またはオロト酸のアシル誘導体、あるいは薬剤 として許容されるその塩である、請求項１５に記載の方法。 請求項１７．ウリジンのアシル誘導体はトリアセチルウリジンである、請求項１ ６に記載の方法。 請求項１８．サイトカインまたは刺激物は、インターロイキン−１、インターロ イキン−２、インターロイキン−６、腫瘍壊死因子、エンドトキシン、真菌の多 糖類、および２本鎖ＲＮＡよりなる群から選択される、請求項１５に記載の方法 。 請求項１９．さらにウリジンホスホリラーゼの阻害剤を投与する工程よりなる、 請求項１５に記載の方法。 請求項２０．治療的に有効量の治療用サイトカインまたは炎症性剌激物、および サイトカインまたは刺激物の投与の前、最中、または後に治療的に有効量のウリ ジンホスホリラーゼの阻害剤を動物に投与することよりなる、癌を治療する方法 。 請求項２１．サイトカインまたは刺激物は、インターロイキン−１、インターロ イキン−２、インターロイキン−６、腫瘍壊死因子、エンドトキシン、真菌の多 糖類、および２本鎖ＲＮＡよりなる群から選択される、請求項２０に記載の方法 。 請求項２２．治療的に有効量のウリジン、シチジンまたはオロト酸のアシル誘導 体、あるいは薬剤として許容されるその塩を動物に投与することよりなる、炎症 性肝炎を治療または防止する方法。 請求項２３．ウリジンのアシル誘導体はトリアセチルウリジンである、請求項２ ２に記載の方法。 請求項２４．さらにウリジンホスホリラーゼの阻害剤を投与する工程を含む、請 求項２２に記載の方法。 請求項２５．治療的に有効量のウリジンホスホリラーゼの阻害剤を動物に投与す ることよりなる、炎症性肝炎を治療または防止する方法。 請求項２６．治療的に有効量のウリジンまたはシチジンを動物に投与することよ りなる、炎症性肝炎を治療または防止する方法。 請求項２７．１日当たり２から４０グラムのウリジンまたはシチジンを投与する 、請求項２６に記載の方法。 請求項２８．治療的に有効量のピリミジンヌクレオチド前駆体を動物に静脈内投 与することよりなる、完全静脈栄養を受けている動物の肝臓損傷を治療または防 止する方法。 請求項２９．ピリミジンヌクレオチド前駆体は、ウリジン、シチジン、オロト酸 、あるいはウリジン、シチジン、またはオロト酸のアシル誘導体、あるいは薬剤 として許容されるその塩である、請求項２８に記載の方法。 請求項３０．１日当たり２から４０グラムのピリミジンヌクレオチド前駆体を投 与する、請求項２８に記載の方法。 請求項３１．さらにウリジンホスホリラーゼの阻害剤を投与する工程を含む、請 求項２８に記載の方法。 請求項３２．ウリジンホスホリラーゼの阻害剤を動物に投与することよりなる、 完全静脈栄養を受けている動物の肝臓損傷を治療または防止する方法。 請求項３３．治療的に有効量のピリミジンヌクレオチド前駆体を動物に投与する ことよりなる、肝臓移植を受けている動物の肝臓損傷を治療または防止する方法 。 請求項３４．ピリミジンヌクレオチド前駆体は、ウリジン、シチジン、オロト酸 、あるいはウリジン、シチジン、またはオロト酸のアシル誘導体、あるいは薬剤 として許容されるその塩である、請求項３３に記載の方法。 請求項３５．１日当たり２から４０グラムのピリミジンヌクレオチド前駆体を投 与する、請求項３３に記載の方法。 請求項３６．さらにウリジンホスホリラーゼの阻害剤を投与する工程を含む、請 求項３３に記載の方法。 請求項３７．ウリジンホスホリラーゼの阻害剤を動物に投与することよりなる、 肝臓移植を受けている動物の肝臓損傷を治療または防止する方法。 請求項３８．ａ）ピリミジンヌクレオチド前駆体のアシル誘導体、およびｂ）ウ リジンホスホリラーゼの阻害剤よりなる組成物。 請求項３９．ａ）ピリミジンヌクレオチド前駆体のアシル誘導体、およびｂ）プ リンヌクレオチド前駆体よりなる組成物。 請求項４０．ピリミジンヌクレオチド前駆体は、ウリジン、シチジン、またはオ ロト酸塩である、請求項３９に記載の組成物。 請求項４１．プリンヌクレオチド前駆体は、イノシン、アデノシン、あるいはイ ノシンまたはアデノシンのアシル誘導体である、請求項３９に記載の組成物。