JPH05246849A - 医薬組成物 - Google Patents
医薬組成物Info
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- JPH05246849A JPH05246849A JP4238166A JP23816692A JPH05246849A JP H05246849 A JPH05246849 A JP H05246849A JP 4238166 A JP4238166 A JP 4238166A JP 23816692 A JP23816692 A JP 23816692A JP H05246849 A JPH05246849 A JP H05246849A
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- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
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- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
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- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 1日1回投与に適した経口用ケトチフェン医
薬組成物を提供すること。 【構成】 脂肪親和性材料中にケトチフェンを含有する
経口用医薬組成物。
薬組成物を提供すること。 【構成】 脂肪親和性材料中にケトチフェンを含有する
経口用医薬組成物。
Description
【0001】
【産業上の利用分野】この発明は、特に活性成分として
4−(1−メチル−4−ピペリジリデン)−4H−ベンゾ
[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]チオフェン−10(9
H)−オンを含み、ケトチフェンとしても知られている
医薬組成物および特に持効性または遅延性製剤である組
成物に関する。
4−(1−メチル−4−ピペリジリデン)−4H−ベンゾ
[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]チオフェン−10(9
H)−オンを含み、ケトチフェンとしても知られている
医薬組成物および特に持効性または遅延性製剤である組
成物に関する。
【0002】
【従来の技術】ケトチフェンは、ドイツ国特許第211
1071号に記載されている。それは抗アナフィラキシ
ーおよび抗ヒスタミン特性を有し、例えば喘息の予防お
よびアレルギーの処置に有用である。一般にケトチフェ
ンは1日2回投与される。成人は通常1mgの単位用量
を服用する。
1071号に記載されている。それは抗アナフィラキシ
ーおよび抗ヒスタミン特性を有し、例えば喘息の予防お
よびアレルギーの処置に有用である。一般にケトチフェ
ンは1日2回投与される。成人は通常1mgの単位用量
を服用する。
【0003】
【発明が解決しようとする課題】単位用量製剤を1日1
回投与した場合に満足すべき治療効果をもたらすケトチ
フェン製剤に関しては、特許および技術文献にほとんど
発表されていない。ケトチフェンの生物薬剤学的および
物理的特性に関する広範な研究およびケトチフェン遅延
性組成物の広範な試験を行った後、商業的に許容し得る
ケトチフェン含有1日1回経口用医薬組成物を発明する
に至った。
回投与した場合に満足すべき治療効果をもたらすケトチ
フェン製剤に関しては、特許および技術文献にほとんど
発表されていない。ケトチフェンの生物薬剤学的および
物理的特性に関する広範な研究およびケトチフェン遅延
性組成物の広範な試験を行った後、商業的に許容し得る
ケトチフェン含有1日1回経口用医薬組成物を発明する
に至った。
【0004】
【課題を解決するための手段】この発明の医薬組成物
は、初めてケトチフェンの1日1回投与を可能にした。
これらの医薬組成物は特に喘息予防における使用に適し
ている。喘息発作は早朝に突然起きることも少なくな
い。この発明の医薬組成物は、長期間にわたって有効濃
度のケトチフェンを提供し、そのような発作を抑える。
この発明の医薬組成物は、ケトチフェンの持続的で高い
吸収性を提供する。医薬組成物の定常状態における投与
で観察されたケトチフェンの血漿濃度の変動は予想外に
小さい。この発明の医薬組成物の投与は、意外なことに
ほとんど副作用を伴わない。この発明は、1日1回投与
に適した経口用ケトチフェン医薬組成物を提供する。そ
れは単位用量形態であり、好ましくは2ミリグラムのケ
トチフェンを含有する。医薬組成物は好ましくはマトリ
ックス形態である。
は、初めてケトチフェンの1日1回投与を可能にした。
これらの医薬組成物は特に喘息予防における使用に適し
ている。喘息発作は早朝に突然起きることも少なくな
い。この発明の医薬組成物は、長期間にわたって有効濃
度のケトチフェンを提供し、そのような発作を抑える。
この発明の医薬組成物は、ケトチフェンの持続的で高い
吸収性を提供する。医薬組成物の定常状態における投与
で観察されたケトチフェンの血漿濃度の変動は予想外に
小さい。この発明の医薬組成物の投与は、意外なことに
ほとんど副作用を伴わない。この発明は、1日1回投与
に適した経口用ケトチフェン医薬組成物を提供する。そ
れは単位用量形態であり、好ましくは2ミリグラムのケ
トチフェンを含有する。医薬組成物は好ましくはマトリ
ックス形態である。
【0005】この発明の医薬組成物の生物学的利用能
は、例えば血漿中の薬剤濃度を測定するための特異的ラ
ジオイムノアッセイによる慣用的な方法で測定され得
る。ラジオイムノアッセイは、マンニッヒ反応によりケ
トチフェンのデスメチル誘導体を蛋白質としてのうし血
清アルブミンの遊離アミン基にコンジュゲートすること
により行うことができ、ポリクローナル抗体は羊におけ
るコンジュゲートから産生される。生成した抗血清の一
般的な力価は1:8000である。ラジオイムノアッセ
イは6位がトリチウムで標識されたケトチフェンを用い
て実施される。標識および非標識化合物に抗体の有効な
結合部位の奪い合いをさせる。平衡時にデキストラン被
覆活性炭を用いて遊離のリガンドと結合したリガンドを
分離する。可溶性部分の全放射能を液体シンチレーショ
ン計数により測定することができる。
は、例えば血漿中の薬剤濃度を測定するための特異的ラ
ジオイムノアッセイによる慣用的な方法で測定され得
る。ラジオイムノアッセイは、マンニッヒ反応によりケ
トチフェンのデスメチル誘導体を蛋白質としてのうし血
清アルブミンの遊離アミン基にコンジュゲートすること
により行うことができ、ポリクローナル抗体は羊におけ
るコンジュゲートから産生される。生成した抗血清の一
般的な力価は1:8000である。ラジオイムノアッセ
イは6位がトリチウムで標識されたケトチフェンを用い
て実施される。標識および非標識化合物に抗体の有効な
結合部位の奪い合いをさせる。平衡時にデキストラン被
覆活性炭を用いて遊離のリガンドと結合したリガンドを
分離する。可溶性部分の全放射能を液体シンチレーショ
ン計数により測定することができる。
【0006】別の態様においてこの発明は、ケトチフェ
ンを含み、投与後の血漿中におけるケトチフェンの平均
滞留時間が24〜28時間である1日1回経口用医薬組
成物を提供する。好ましくは2mgのケトチフェンが投
与される。好ましくは平均残存時間は25〜27時間で
ある。 血漿中における活性成分の平均滞留時間(MR
T)は、活性成分吸収の減速程度を測定する1つの認め
られた方法であり、例えば血漿中における活性成分濃度
の上昇開始の遅延および/またはピーク活性成分濃度に
達した後の活性成分濃度低下の速度における減少により
示される。MRTは、
ンを含み、投与後の血漿中におけるケトチフェンの平均
滞留時間が24〜28時間である1日1回経口用医薬組
成物を提供する。好ましくは2mgのケトチフェンが投
与される。好ましくは平均残存時間は25〜27時間で
ある。 血漿中における活性成分の平均滞留時間(MR
T)は、活性成分吸収の減速程度を測定する1つの認め
られた方法であり、例えば血漿中における活性成分濃度
の上昇開始の遅延および/またはピーク活性成分濃度に
達した後の活性成分濃度低下の速度における減少により
示される。MRTは、
【数1】 0 C(t).t.dt 0 C(t).dt. である。[式中、C(t)は単一用量投与試験を基礎とした
時間tにおける血漿中の活性成分の濃度である。]
時間tにおける血漿中の活性成分の濃度である。]
【0007】所望の血漿濃度を、好ましくはレファレン
ス形態の対応値と比較した定常状態生物学的利用能試験
(実際−実施例7参照またはシミュレーション(模擬)−
実施例8参照)における最大および最小活性成分濃度(C
maxおよびCmin)に関して分析する。別の態様においてこ
の発明は、ケトチフェンを含有し、定常状態で投与され
ると1.2〜2.4、例えば2.3のCmax/Cmin比を示
す1日1回経口用医薬組成物を提供する。好ましくはC
max/Cmin比は1.4〜2.0である。血漿濃度は、1日
2回投与されるケトチフェンの常用形態例えば錠剤およ
び/またはカプセルと比較され得る。ケトチフェン1日
用量の半分を用いた12時間毎の定常状態生物学的利用
能試験においてこれらを投与する。CmaxおよびCmin値
は、試験医薬組成物において比較され得る。好ましくは
相対Cmaxは0.5〜1.3、特に0.7〜1.1である。
好ましくは相対Cminは0.6〜1.3、例えば〜1.1で
ある。
ス形態の対応値と比較した定常状態生物学的利用能試験
(実際−実施例7参照またはシミュレーション(模擬)−
実施例8参照)における最大および最小活性成分濃度(C
maxおよびCmin)に関して分析する。別の態様においてこ
の発明は、ケトチフェンを含有し、定常状態で投与され
ると1.2〜2.4、例えば2.3のCmax/Cmin比を示
す1日1回経口用医薬組成物を提供する。好ましくはC
max/Cmin比は1.4〜2.0である。血漿濃度は、1日
2回投与されるケトチフェンの常用形態例えば錠剤およ
び/またはカプセルと比較され得る。ケトチフェン1日
用量の半分を用いた12時間毎の定常状態生物学的利用
能試験においてこれらを投与する。CmaxおよびCmin値
は、試験医薬組成物において比較され得る。好ましくは
相対Cmaxは0.5〜1.3、特に0.7〜1.1である。
好ましくは相対Cminは0.6〜1.3、例えば〜1.1で
ある。
【0008】所望により常用形態と比べた相対生物学的
利用能を例えば次の商の形で決定することができる。
利用能を例えば次の商の形で決定することができる。
【数2】1mg用量当たりのAUC(遅延形組成物) 1mg用量当たりのAUC(レファレンス形) [ただし、AUCは、無限大に補外された曲線下領域で
あり、例えば単一用量の場合0〜33時間測定し、次い
でさらに補外するか(実施例5参照)または定常状態試験
の場合に0〜24時間測定する。]好ましくは相対生物学
的利用能は、70〜125パーセント、特に80〜10
5パーセントである。またケトチフェンを含有する好ま
しい経口用医薬組成物は、特徴的なインビトロ放出デー
タを示し得ることが判った。この発明のさらに別の態様
では、500mlの0.1N-HCl中(120分後pH
6.8に変化)37℃で120rpmの回転バスケット法に
より、下記のインビトロケトチフェン放出速度を有する
ケトチフェン含有経口用医薬組成物が提供される。 15分後5〜20パーセント、30分後10〜25パー
セント、60分後15〜40パーセント、120分後2
5〜60パーセント、例、35〜50%、180分後3
5〜70パーセント、240分後40〜75パーセン
ト、300分後45〜80パーセント。
あり、例えば単一用量の場合0〜33時間測定し、次い
でさらに補外するか(実施例5参照)または定常状態試験
の場合に0〜24時間測定する。]好ましくは相対生物学
的利用能は、70〜125パーセント、特に80〜10
5パーセントである。またケトチフェンを含有する好ま
しい経口用医薬組成物は、特徴的なインビトロ放出デー
タを示し得ることが判った。この発明のさらに別の態様
では、500mlの0.1N-HCl中(120分後pH
6.8に変化)37℃で120rpmの回転バスケット法に
より、下記のインビトロケトチフェン放出速度を有する
ケトチフェン含有経口用医薬組成物が提供される。 15分後5〜20パーセント、30分後10〜25パー
セント、60分後15〜40パーセント、120分後2
5〜60パーセント、例、35〜50%、180分後3
5〜70パーセント、240分後40〜75パーセン
ト、300分後45〜80パーセント。
【0009】この発明の別の態様では、500mlの蒸
留水中に37℃で50rpmの回転パドル法により下記の
インビトロケトチフェン放出速度を有するケトチフェン
含有経口用医薬組成物が提供される。 120分後10〜30パーセント、240分後20〜5
0パーセント、360分後30〜60パーセント、48
0分後40〜75パーセント、720分後55〜90パ
ーセント、960分後70〜95パーセント、1440
分後80〜100パーセント。
留水中に37℃で50rpmの回転パドル法により下記の
インビトロケトチフェン放出速度を有するケトチフェン
含有経口用医薬組成物が提供される。 120分後10〜30パーセント、240分後20〜5
0パーセント、360分後30〜60パーセント、48
0分後40〜75パーセント、720分後55〜90パ
ーセント、960分後70〜95パーセント、1440
分後80〜100パーセント。
【0010】この発明のさらに別の態様では、500m
lの0.1N-HCl(120分後pH6.8に変化)中37
℃で120rpmの回転パドル法により下記のインビトロ
ケトチフェン放出速度を有するケトチフェン含有経口用
医薬組成物が提供される。15分後10〜20パーセン
ト、30分後15〜25パーセント、60分後25〜3
5パーセント、120分後35〜50パーセント、15
0分後40〜55パーセント、180分後45〜60パ
ーセント。上記3セットの放出速度特性のうち初めの2
セットは、好ましい特性である。
lの0.1N-HCl(120分後pH6.8に変化)中37
℃で120rpmの回転パドル法により下記のインビトロ
ケトチフェン放出速度を有するケトチフェン含有経口用
医薬組成物が提供される。15分後10〜20パーセン
ト、30分後15〜25パーセント、60分後25〜3
5パーセント、120分後35〜50パーセント、15
0分後40〜55パーセント、180分後45〜60パ
ーセント。上記3セットの放出速度特性のうち初めの2
セットは、好ましい特性である。
【0011】インビトロ放出データは常法により得るこ
とができ、例えば回転パドル/回転バスケット法につい
て米国薬局方XXに記載されたものがある。HPLC(高
速液体クロマトグラフィー)または紫外線分光法を用い
て放出されたケトチフェンを測定することができる。こ
の発明の医薬組成物は常用の医薬用賦形剤を用いて製造
され得るが、ただしその中の少なくとも1種の賦形剤が
ケトチフェンの放出および/または吸収を遅らす作用を
有するものとする。広い範囲の医薬用賦形剤を用いるこ
とができる。当然存在する特定の医薬用賦形剤の組み合
わせおよび相対量を常用の実験法により測定しなければ
ならない。ケトチフェンは好ましくは酸付加塩形態、特
に酸性フマル酸塩として存在する。所望により遊離塩基
を用いることができる。この発明のさらに好ましい態様
では、脂肪親和性材料中にケトチフェンを含有する経口
用医薬組成物が提供される。
とができ、例えば回転パドル/回転バスケット法につい
て米国薬局方XXに記載されたものがある。HPLC(高
速液体クロマトグラフィー)または紫外線分光法を用い
て放出されたケトチフェンを測定することができる。こ
の発明の医薬組成物は常用の医薬用賦形剤を用いて製造
され得るが、ただしその中の少なくとも1種の賦形剤が
ケトチフェンの放出および/または吸収を遅らす作用を
有するものとする。広い範囲の医薬用賦形剤を用いるこ
とができる。当然存在する特定の医薬用賦形剤の組み合
わせおよび相対量を常用の実験法により測定しなければ
ならない。ケトチフェンは好ましくは酸付加塩形態、特
に酸性フマル酸塩として存在する。所望により遊離塩基
を用いることができる。この発明のさらに好ましい態様
では、脂肪親和性材料中にケトチフェンを含有する経口
用医薬組成物が提供される。
【0012】別の態様においてこの発明は、ケトチフェ
ンを含む経口用1日1回医薬組成物の製造方法であっ
て、ケトチフェンを脂肪親和性材料、好ましくは脂肪を
混合および所望により顆粒化し、後処理により単位用量
製剤、好ましくは錠剤組成物とすることからなる方法を
提供する。医薬組成物は、例えば持効性製剤の製造に用
いられる常法により製剤化され得る。当技術分野で用い
られる顆粒化およびフィルム被覆技術を使用することが
できる。好ましくは脂肪親和性材料は脂肪である。好ま
しい脂肪には、セチルパルミテートおよび特にグリセリ
ン脂肪酸エステル例えばグリセリンパルミテートまたは
ステアレートがある。脂肪は好ましくはグリセリンパル
ミトステアレート、好ましくはジトリパルミトステアレ
ートである。好ましくは、それは、約40パーセントの
完全トリエステル、パルミトステアリン酸トリグリセリ
ド、45パーセントの部分(ジ)エステル、パルミトステ
アリン酸ジグリセリド、14パーセントの部分モノエス
テル、ステアリン酸モノグリセリドおよび約1パーセン
トのグリセリンを含む。そのような生成物は、商標名プ
レシロール(Precirol)、例えばプレシロール・アト5(P
recirol Ato5)の名称でフランス国ガトゥフォシュ社
から販売されている。好ましくは脂肪はマトリックス中
に存在する。高用量の脂肪を含有する組成物、例えばケ
トチフェン対脂肪が約1:10〜約1:30、例えば1:
20〜1:25の割合である組成物が特に好ましい。組
成物は単位用量形態であり得る。それは好都合にはカプ
セル封入され得る。好ましくは錠剤化に適した組成物で
ある。このため好ましくはケトチフェンおよび脂肪は顆
粒形態である。好都合にはこの顆粒は、放出速度を調節
することができる希釈剤、充填剤またはバルク化剤、例
えばラクトース、澱粉、例えばコーンスターチ、微晶性
セルロースなどを含む。所望により酸化鉄が存在し得
る。
ンを含む経口用1日1回医薬組成物の製造方法であっ
て、ケトチフェンを脂肪親和性材料、好ましくは脂肪を
混合および所望により顆粒化し、後処理により単位用量
製剤、好ましくは錠剤組成物とすることからなる方法を
提供する。医薬組成物は、例えば持効性製剤の製造に用
いられる常法により製剤化され得る。当技術分野で用い
られる顆粒化およびフィルム被覆技術を使用することが
できる。好ましくは脂肪親和性材料は脂肪である。好ま
しい脂肪には、セチルパルミテートおよび特にグリセリ
ン脂肪酸エステル例えばグリセリンパルミテートまたは
ステアレートがある。脂肪は好ましくはグリセリンパル
ミトステアレート、好ましくはジトリパルミトステアレ
ートである。好ましくは、それは、約40パーセントの
完全トリエステル、パルミトステアリン酸トリグリセリ
ド、45パーセントの部分(ジ)エステル、パルミトステ
アリン酸ジグリセリド、14パーセントの部分モノエス
テル、ステアリン酸モノグリセリドおよび約1パーセン
トのグリセリンを含む。そのような生成物は、商標名プ
レシロール(Precirol)、例えばプレシロール・アト5(P
recirol Ato5)の名称でフランス国ガトゥフォシュ社
から販売されている。好ましくは脂肪はマトリックス中
に存在する。高用量の脂肪を含有する組成物、例えばケ
トチフェン対脂肪が約1:10〜約1:30、例えば1:
20〜1:25の割合である組成物が特に好ましい。組
成物は単位用量形態であり得る。それは好都合にはカプ
セル封入され得る。好ましくは錠剤化に適した組成物で
ある。このため好ましくはケトチフェンおよび脂肪は顆
粒形態である。好都合にはこの顆粒は、放出速度を調節
することができる希釈剤、充填剤またはバルク化剤、例
えばラクトース、澱粉、例えばコーンスターチ、微晶性
セルロースなどを含む。所望により酸化鉄が存在し得
る。
【0013】脂肪顆粒を好ましくは錠剤化を助ける薬剤
を含むプラセボ顆粒と混合する。プラセボ顆粒もまた錠
剤用のバルクを提供し、錠剤製造機において粒子の流れ
を改善し、ケトチフェンの放出速度を僅かに変えるため
に用いられ得る補助薬剤を含み得る。好ましくはプラセ
ボ顆粒はラクトースのような充填剤を含む。別法とし
て、燐酸および硫酸カルシウムが含まれる。好ましくは
崩壊剤例えば澱粉、特にコーンスターチが存在する。好
ましくは結合剤例えばポリビニルピロリドンが存在す
る。プラセボ顆粒は好ましくは構造の崩壊を減速させる
ための別の結合剤を含む。例として、セルロース誘導体
例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースまたは特に
エチルセルロースがある。エチルセルロースは好ましく
は1グルコース部分当たり2.4〜2.5のヒドロキシ基
を含む。エチルセルロースは好ましくは5パーセント溶
液において4〜22、好ましくは7cpsの粘度を有す
る。錠剤は慣用の方法により製造され得る。脂肪顆粒
は、成分を混合し、それらをふるいに掛け、僅かに高い
温度、例えば約50℃で顆粒化し、約20〜40℃に冷
却し、塊をふるいに掛けるかまたは粉砕することにより
製造され得る。プラセボ顆粒は例えば西ドイツ国特許公
開第2426811号記載の方法と同様の方法で製造さ
れ得る。プラセボ顆粒は、例えば成分を混合し、ふるい
に掛け、例えばエタノールを用いて顆粒化し、乾燥し、
ふるいに掛けることにより製造される。次に脂肪および
プラセボ顆粒が混合され得る。
を含むプラセボ顆粒と混合する。プラセボ顆粒もまた錠
剤用のバルクを提供し、錠剤製造機において粒子の流れ
を改善し、ケトチフェンの放出速度を僅かに変えるため
に用いられ得る補助薬剤を含み得る。好ましくはプラセ
ボ顆粒はラクトースのような充填剤を含む。別法とし
て、燐酸および硫酸カルシウムが含まれる。好ましくは
崩壊剤例えば澱粉、特にコーンスターチが存在する。好
ましくは結合剤例えばポリビニルピロリドンが存在す
る。プラセボ顆粒は好ましくは構造の崩壊を減速させる
ための別の結合剤を含む。例として、セルロース誘導体
例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースまたは特に
エチルセルロースがある。エチルセルロースは好ましく
は1グルコース部分当たり2.4〜2.5のヒドロキシ基
を含む。エチルセルロースは好ましくは5パーセント溶
液において4〜22、好ましくは7cpsの粘度を有す
る。錠剤は慣用の方法により製造され得る。脂肪顆粒
は、成分を混合し、それらをふるいに掛け、僅かに高い
温度、例えば約50℃で顆粒化し、約20〜40℃に冷
却し、塊をふるいに掛けるかまたは粉砕することにより
製造され得る。プラセボ顆粒は例えば西ドイツ国特許公
開第2426811号記載の方法と同様の方法で製造さ
れ得る。プラセボ顆粒は、例えば成分を混合し、ふるい
に掛け、例えばエタノールを用いて顆粒化し、乾燥し、
ふるいに掛けることにより製造される。次に脂肪および
プラセボ顆粒が混合され得る。
【0014】錠剤化工程を助けるために、好ましくは脂
肪顆粒およびプラセボ顆粒があればこれも外部滑沢相に
より被覆する。所望ならば他の顆粒と混合する前に外部
相の成分の少なくとも一部または幾つかにより顆粒の1
つを被覆することができる。さらに次いで完全な外部相
を提供する被覆を行うことができる。滑沢剤の好ましい
例にはステアリン酸マグネシウムがある。グライダント
も存在し得る。グライダントの好ましい例には、コロイ
ド状シリカがある。シリカの好ましい形態は無定形であ
る。これはエアロジル(Aerosil)の名称で市販されてい
る。所望によりヒドロキシプロピルメチルセルロースが
存在し得る。好ましい一具体例において、この発明は次
のものを提供する。 a)ケトチフェン、ラクトースおよびグリセリンパルミト
ステアレートを含有する脂肪顆粒、 b)また澱粉およびポリビニルピロリドンおよび所望によ
りエチルセルロースを含有するラクトースプラセボ顆
粒、 c)ステアリン酸マグネシウムおよび所望によりシリカを
含有する外部相。脂肪顆粒対プラセボ顆粒の一般的重量
比は、約1:0.1〜約1:1、例えば1:0.5〜0.7で
ある。ケトチフェン対全ラクトースの一般的重量比は、
約1:6〜約1:40、例えば1:20〜1:40である。
外部相は全重量の約0.1〜約25、例えば0.5〜2パ
ーセントであり得る。錠剤化は、高脂肪含有混合物の圧
縮成形に関する常法により行なわれ得る。好ましい粉砕
強度(硬度係数)は約15〜50N、好都合には20〜4
0Nである。
肪顆粒およびプラセボ顆粒があればこれも外部滑沢相に
より被覆する。所望ならば他の顆粒と混合する前に外部
相の成分の少なくとも一部または幾つかにより顆粒の1
つを被覆することができる。さらに次いで完全な外部相
を提供する被覆を行うことができる。滑沢剤の好ましい
例にはステアリン酸マグネシウムがある。グライダント
も存在し得る。グライダントの好ましい例には、コロイ
ド状シリカがある。シリカの好ましい形態は無定形であ
る。これはエアロジル(Aerosil)の名称で市販されてい
る。所望によりヒドロキシプロピルメチルセルロースが
存在し得る。好ましい一具体例において、この発明は次
のものを提供する。 a)ケトチフェン、ラクトースおよびグリセリンパルミト
ステアレートを含有する脂肪顆粒、 b)また澱粉およびポリビニルピロリドンおよび所望によ
りエチルセルロースを含有するラクトースプラセボ顆
粒、 c)ステアリン酸マグネシウムおよび所望によりシリカを
含有する外部相。脂肪顆粒対プラセボ顆粒の一般的重量
比は、約1:0.1〜約1:1、例えば1:0.5〜0.7で
ある。ケトチフェン対全ラクトースの一般的重量比は、
約1:6〜約1:40、例えば1:20〜1:40である。
外部相は全重量の約0.1〜約25、例えば0.5〜2パ
ーセントであり得る。錠剤化は、高脂肪含有混合物の圧
縮成形に関する常法により行なわれ得る。好ましい粉砕
強度(硬度係数)は約15〜50N、好都合には20〜4
0Nである。
【0015】一般的な錠剤は約100〜200mgの重
量を有し、約2mgのフィルムコーティングを有する。
好都合には錠剤を例えば非腸溶コーティングにより被覆
してそれらの外見を改善することができる。これは例え
ばセルロースエーテル、例えばヒドロキシプロピルメチ
ルセルロースであり得る。他の賦形剤例えばシリカ、酸
化チタン、タルク、ポリエチレングリコールまたは酸化
鉄も存在し得る。そのようなフィルムは好ましくは遅延
効果に重大な影響を及ぼさない。この発明の医薬組成物
は、公知の錠剤と同じ適応症および同じ方法で使用され
得る。効果は、例えば喘息発作の数を減少させることに
より標準的臨床試験において測定され得る。好都合には
この発明の医薬組成物は2mgのケトチフェン用量を含
み朝または夜に投与される。臨床試験では、医薬組成物
の優れた許容性、鎮静のような副作用が殆ど無いこと、
および1日1回の投与における優れた効果が示される。
さらに、薬物動力学的試験において顕著な用量ダンピン
グまたは相互作用の形跡も無いと考えられる。
量を有し、約2mgのフィルムコーティングを有する。
好都合には錠剤を例えば非腸溶コーティングにより被覆
してそれらの外見を改善することができる。これは例え
ばセルロースエーテル、例えばヒドロキシプロピルメチ
ルセルロースであり得る。他の賦形剤例えばシリカ、酸
化チタン、タルク、ポリエチレングリコールまたは酸化
鉄も存在し得る。そのようなフィルムは好ましくは遅延
効果に重大な影響を及ぼさない。この発明の医薬組成物
は、公知の錠剤と同じ適応症および同じ方法で使用され
得る。効果は、例えば喘息発作の数を減少させることに
より標準的臨床試験において測定され得る。好都合には
この発明の医薬組成物は2mgのケトチフェン用量を含
み朝または夜に投与される。臨床試験では、医薬組成物
の優れた許容性、鎮静のような副作用が殆ど無いこと、
および1日1回の投与における優れた効果が示される。
さらに、薬物動力学的試験において顕著な用量ダンピン
グまたは相互作用の形跡も無いと考えられる。
【0016】〔実施例〕以下、実施例によりこの発明を
説明する。記載されたすべての値、例えばMRTの値は
特記しない限り平均値である。グリセリンジトリパルミ
トステアレートは、好都合には商標名プレシロール(Pre
cirol)、好ましくはプレシロール・アト(Precirol At
o)5(フランス国ガトゥフォシュ社製)である。シリカは
好都合には商標名エアロジル(Aerosil))200(西ドイ
ツ国、デグッサ社製)である。ポリビニルピロリドン
は、好都合には商標名プラスドン(Plasdone)K−29−
32である。エチルセルロースは好都合には商標名エチ
ルセルロースN7 cps(アメリカ合衆国ヘラクレス社製)
である。ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、好都
合にはフィルム層では商標名メトセル(Methocel)E5cp
sおよび外部相では好都合には商標名メトセルK15M
である。さらにこれらの成分の組成の詳細は、フィート
ラー、レキシコン・デル・ヒルフストッフェ(Lexicon
der Hilfsstoffe)第2版(エディト・カントール、西ド
イツ国アウレンドルフ)から得ることができる。
説明する。記載されたすべての値、例えばMRTの値は
特記しない限り平均値である。グリセリンジトリパルミ
トステアレートは、好都合には商標名プレシロール(Pre
cirol)、好ましくはプレシロール・アト(Precirol At
o)5(フランス国ガトゥフォシュ社製)である。シリカは
好都合には商標名エアロジル(Aerosil))200(西ドイ
ツ国、デグッサ社製)である。ポリビニルピロリドン
は、好都合には商標名プラスドン(Plasdone)K−29−
32である。エチルセルロースは好都合には商標名エチ
ルセルロースN7 cps(アメリカ合衆国ヘラクレス社製)
である。ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、好都
合にはフィルム層では商標名メトセル(Methocel)E5cp
sおよび外部相では好都合には商標名メトセルK15M
である。さらにこれらの成分の組成の詳細は、フィート
ラー、レキシコン・デル・ヒルフストッフェ(Lexicon
der Hilfsstoffe)第2版(エディト・カントール、西ド
イツ国アウレンドルフ)から得ることができる。
【0017】実施例1 錠剤の成分 a)脂肪顆粒 2.75*mgケトチフェン酸性フマル酸塩 23.50mgラクトース 2.50mgコーンスターチ 0.05mg酸化鉄(赤または黄色) 41.20mgグリセリンジトリパルミトステアレート b)プラセボ顆粒 35.54mgラクトース 1.33mgコーンスターチ 2.33mgポリビニルピロリドン 0.40mgエチルセルロース c)外部相 0.20mgシリカ 0.20mgステアリン酸マグネシウム *:2mgの塩基形ケトチフェンに相当。粉砕強度15
〜40N、厚さ2.5mm、直径7mm。 さらに後記実施例は上記組成物に関するものである。所
望により41.20mgのグリセリンジトリパルミトス
テアレートの代わりに30mgのグリセリンジトリパル
ミトステアレートを用いることができる。
〜40N、厚さ2.5mm、直径7mm。 さらに後記実施例は上記組成物に関するものである。所
望により41.20mgのグリセリンジトリパルミトス
テアレートの代わりに30mgのグリセリンジトリパル
ミトステアレートを用いることができる。
【0018】実施例2 錠剤の成分 a)脂肪顆粒 2.75mgケトチフェン酸性フマル酸塩 26.0 mgラクトース 0.05mg酸化鉄(赤または黄色) 41.20mgグリセリンジトリパルミトステアレート b)プラセボ顆粒 12.45mgラクトース 0.45mgコーンスターチ 1.00mgポリビニルピロリドン 0.70mgエチルセルロースおよび c)外部相 0.20mgシリカ 25.0 mgヒドロキシプロピルメチルセルロース 0.20mgステアリン酸マグネシウム 重量110mg、粉砕強度30〜40N、厚さ2.5m
m、直径7mm。
m、直径7mm。
【0019】実施例3 錠剤の成分 a)脂肪顆粒 2.75mgケトチフェン酸性フマル酸塩 31.5 mg微晶性セルロース 0.05mg酸化鉄(赤または黄色) 35.7 mgグリセリンジトリパルミトステアレート b)プラセボ顆粒 57.0 mgラクトース 7.0 mgコーンスターチ 5.5 mgポリビニルピロリドンおよび c)外部相 0.5 mgステアリン酸マグネシウム 重量140mg、粉砕強度40〜50N、厚さ2.8m
m、直径7mm。実施例1〜3の錠剤は、下記成分のフ
ィルムにより常法で被覆され得る。 重量部 ヒドロキシプロピルメチル セルロース 0.250 二酸化チタン 0.0475 タルク 0.025 酸化鉄 0.006
m、直径7mm。実施例1〜3の錠剤は、下記成分のフ
ィルムにより常法で被覆され得る。 重量部 ヒドロキシプロピルメチル セルロース 0.250 二酸化チタン 0.0475 タルク 0.025 酸化鉄 0.006
【0020】実施例4 インビトロおよびインビボ放出 実施例1の錠剤からのケトチフェンのインビトロ放出速
度は、37℃で500mlのHCl(0.1N)中120r
pmの回転パドル法(米国薬局方XX)により測定され得る。
120分後緩衝液を加えることによりpHを6.8に変え
る。放出速度は下記のようになり得る。 15分後10〜20パーセント、30分後15〜25パ
ーセント、60分後25〜35パーセント、120分後
35〜50パーセント、150分後40〜55パーセン
ト、180分後45〜60パーセント。同じ条件下(pH
を6.8に変える)で行なわれた回転バスケット法による
と、実施例1の場合例えば下記の放出速度を示した。 15分後16パーセント、30分後22パーセント、6
0分後32パーセント、120分後46パーセント、1
80分後55パーセント、240分後59パーセント、
300分後64パーセント、480分後79パーセン
ト。代表的な放出速度を添付の第1図に示す。朝食の1
0分前にこの発明による2種の医薬組成物を8名の健康
な対象(女性4名および男性4名)に投与し、5.50m
gのケトチフェン酸性フマル酸塩に相当する量を含む前
記2種の錠剤からのインビボ放出を測定した。12個の
血液試料を採取することにより、血漿中の薬剤濃度を4
8時間にわたって追跡した。濃度は第2図による平均曲
線を示す。動力学プロフィールは実施例5の場合と類似
している。
度は、37℃で500mlのHCl(0.1N)中120r
pmの回転パドル法(米国薬局方XX)により測定され得る。
120分後緩衝液を加えることによりpHを6.8に変え
る。放出速度は下記のようになり得る。 15分後10〜20パーセント、30分後15〜25パ
ーセント、60分後25〜35パーセント、120分後
35〜50パーセント、150分後40〜55パーセン
ト、180分後45〜60パーセント。同じ条件下(pH
を6.8に変える)で行なわれた回転バスケット法による
と、実施例1の場合例えば下記の放出速度を示した。 15分後16パーセント、30分後22パーセント、6
0分後32パーセント、120分後46パーセント、1
80分後55パーセント、240分後59パーセント、
300分後64パーセント、480分後79パーセン
ト。代表的な放出速度を添付の第1図に示す。朝食の1
0分前にこの発明による2種の医薬組成物を8名の健康
な対象(女性4名および男性4名)に投与し、5.50m
gのケトチフェン酸性フマル酸塩に相当する量を含む前
記2種の錠剤からのインビボ放出を測定した。12個の
血液試料を採取することにより、血漿中の薬剤濃度を4
8時間にわたって追跡した。濃度は第2図による平均曲
線を示す。動力学プロフィールは実施例5の場合と類似
している。
【0021】実施例5 相対生物学的利用能の測定 実施例1、2および3の非被覆持効性錠剤を下記の組成
を有する非持効性レファレンスカプセルと比較した。 *:1mgの遊離塩基に相当する。 最初の試験では、9名の健康なボランティアにおいて実
施例3の錠剤をレファレンスカプセルと比較し、一定間
隔で両形態の血漿プロフィールを測定する。2回目の試
験では、実施例1および2の錠剤を最初の試験の場合と
同様の条件下8名の健康なボランティアにおいて試験す
る。血漿プロフィールを測定する。レファレンスカプセ
ルおよび実施例1および2の錠剤の血漿プロフィールを
33時間および実施例3の錠剤を28時間追跡する。持
効性形態として2錠剤(=4mgケトチフェン塩基)の単
一用量およびレファレンス形態として2カプセル(=2
mgケトチフェン塩基)を投与した。レファレンスの血
漿濃度を2倍して比較した。レファレンスの2倍値を、
第3図では実施例1の錠剤の血漿プロフィールと共に、
第4図では実施例2の錠剤の血漿プロフィールと共に、
および第5図では実施例3の錠剤の血漿プロフィールと
共に示す。(血漿プロフィールは投与後の時間T(時)に
対し、ナノグラム/mlで示す。)
を有する非持効性レファレンスカプセルと比較した。 *:1mgの遊離塩基に相当する。 最初の試験では、9名の健康なボランティアにおいて実
施例3の錠剤をレファレンスカプセルと比較し、一定間
隔で両形態の血漿プロフィールを測定する。2回目の試
験では、実施例1および2の錠剤を最初の試験の場合と
同様の条件下8名の健康なボランティアにおいて試験す
る。血漿プロフィールを測定する。レファレンスカプセ
ルおよび実施例1および2の錠剤の血漿プロフィールを
33時間および実施例3の錠剤を28時間追跡する。持
効性形態として2錠剤(=4mgケトチフェン塩基)の単
一用量およびレファレンス形態として2カプセル(=2
mgケトチフェン塩基)を投与した。レファレンスの血
漿濃度を2倍して比較した。レファレンスの2倍値を、
第3図では実施例1の錠剤の血漿プロフィールと共に、
第4図では実施例2の錠剤の血漿プロフィールと共に、
および第5図では実施例3の錠剤の血漿プロフィールと
共に示す。(血漿プロフィールは投与後の時間T(時)に
対し、ナノグラム/mlで示す。)
【0022】結果 第3図(実施例1の錠剤) 相対生物学的利用能=85.5% 第4図(実施例2の錠剤) 相対生物学的利用能=85% 第5図(実施例3の錠剤) 相対生物学的利用能=90.1% この発明の医薬組成物の相対生物学的利用能は好ましく
は70〜125%、特に80〜105%、さらに限定す
れば〜88%である。相対生物学的利用能を計算するた
めに曲線を無限大に補外する。
は70〜125%、特に80〜105%、さらに限定す
れば〜88%である。相対生物学的利用能を計算するた
めに曲線を無限大に補外する。
【0023】実施例6 平均滞留時間および相対的CmaxおよびCminおよびCma
x/Cminの測定これらのパラメーターは単一用量試験か
ら得られ、得られた結果は実施例1の持効性組成物を用
いた24時間にわたる定常状態試験に写した。この試験
において2.75mgのケトチフェン酸性フマル酸塩(=
2mg塩基)の持効性単一1日用量の血漿曲線を24時
間にわたって測定し、12時間にわたって測定された非
持効性レファレンス形態の1単位用量の血漿曲線と比較
する。(第7、8および9図において、点線の血漿曲線
を0〜12時間レファレンス曲線と比較するが、ただし
それらの図においてこの曲線は次に12〜24時間の間
隔へ引き写した。)第6図では比較として(点線)単一
用量投与後2.75mgのケトチフェン酸性フマル酸塩
(=2mg塩基)を含む非持効性錠剤を24時間測定し、
それぞれ第0時および第12時における2つの単一投与
後の非持効性レファレンス形態単位用量血漿曲線と比較
する。第6、7、8および9図に示した曲線から下記の
結果が得られる。
x/Cminの測定これらのパラメーターは単一用量試験か
ら得られ、得られた結果は実施例1の持効性組成物を用
いた24時間にわたる定常状態試験に写した。この試験
において2.75mgのケトチフェン酸性フマル酸塩(=
2mg塩基)の持効性単一1日用量の血漿曲線を24時
間にわたって測定し、12時間にわたって測定された非
持効性レファレンス形態の1単位用量の血漿曲線と比較
する。(第7、8および9図において、点線の血漿曲線
を0〜12時間レファレンス曲線と比較するが、ただし
それらの図においてこの曲線は次に12〜24時間の間
隔へ引き写した。)第6図では比較として(点線)単一
用量投与後2.75mgのケトチフェン酸性フマル酸塩
(=2mg塩基)を含む非持効性錠剤を24時間測定し、
それぞれ第0時および第12時における2つの単一投与
後の非持効性レファレンス形態単位用量血漿曲線と比較
する。第6、7、8および9図に示した曲線から下記の
結果が得られる。
【表1】 一般に血漿中における平均残存時間は、この発明の医薬
組成物の場合24〜28、および特に25〜27時間で
ある。単一1日経口投与後の相対Cmaxは、半日用量に
おいて12時間にわたる非持効性形態に基づくと特に
0.5〜1.3、例えば0.7〜1.1であり、相対Cmin
は、特に0.6〜1.3、例えば0.6〜1.1であり、C
max/Cminは特に1.2〜2.3、例えば1.4〜2.0で
ある。
組成物の場合24〜28、および特に25〜27時間で
ある。単一1日経口投与後の相対Cmaxは、半日用量に
おいて12時間にわたる非持効性形態に基づくと特に
0.5〜1.3、例えば0.7〜1.1であり、相対Cmin
は、特に0.6〜1.3、例えば0.6〜1.1であり、C
max/Cminは特に1.2〜2.3、例えば1.4〜2.0で
ある。
【0024】実施例7 実施例6と同様、12名の健康な対象において実施例1
の持効性錠剤(朝に投与)およびレファレンス形態(実施
例5参照)(朝および12時間後に投与)を用いた完全定
常状態試験を行った。結果を第10図に示す。実施例6
における試験との違いは、持効性製剤の曲線(太線)は第
7日目以後に得られたもので補外は行なわれていないと
いう事実に存する。2番目のレファレンス曲線はレファ
レンス形態に由来する。この定常状態試験においてこの
発明の医薬組成物の相対生物学的利用能は73%であっ
た(0〜24時間のAUCに基づく)。Cmaxの相対比は
第7日目に基づくと83%であり、Cmin(第7日目に基
づく)は84%であり、第7日目におけるCmax対Cmin
の比率はこの発明の医薬組成物の場合1.63およびレ
ファレンスの場合1.65であった。
の持効性錠剤(朝に投与)およびレファレンス形態(実施
例5参照)(朝および12時間後に投与)を用いた完全定
常状態試験を行った。結果を第10図に示す。実施例6
における試験との違いは、持効性製剤の曲線(太線)は第
7日目以後に得られたもので補外は行なわれていないと
いう事実に存する。2番目のレファレンス曲線はレファ
レンス形態に由来する。この定常状態試験においてこの
発明の医薬組成物の相対生物学的利用能は73%であっ
た(0〜24時間のAUCに基づく)。Cmaxの相対比は
第7日目に基づくと83%であり、Cmin(第7日目に基
づく)は84%であり、第7日目におけるCmax対Cmin
の比率はこの発明の医薬組成物の場合1.63およびレ
ファレンスの場合1.65であった。
【0025】実施例8 錠剤製造 成 分 重 量(mg)脂肪顆粒 ケトチフェン酸性フマル酸塩 2.75 ラクトース(200メッシュ) 23.55 コーンスターチ 2.5 グリセリンジトリパルミトステアレート41.2プラセボ顆粒 ラクトース(200メッシュ) 35.6 コーンスターチ 1.3 ポリビニルピロリドン 2.3 エチルセルロース 0.4外部相 シリカ 0.2 ステアリン酸マグネシウム 0.2フィルムコーティング ヒドロキシプロピルメチル セルロース 1.25 ポリエチレングリコール6000 0.125 二酸化チタン 0.356 タルク 0.125 シリカ 0.125 酸化鉄、黄色 0.0188 全重量(112mg、コア110mg、フィルム・コー
ティング2mg)。脂肪顆粒 脂肪顆粒を2バッチ製造する。1バッチの製法は次の通
りである。2.75kgのケトチフェン酸性フマル酸塩
を5分間8.55kgのラクトースと混合する。塊をふ
るいに掛ける(振動によるふるい、メッシュ幅500、
孔サイズ250ミクロン)。15kgのラクトースおよ
び2.5kgのコーンスターチを別にふるいに掛けて混
合する(振動によるふるい、孔サイズ1600ミクロ
ン、ワイヤー直径630ミクロン)。グリセリンジトリ
パルミトステアレートをふるいに掛け(メッシュ幅16
00、孔サイズ630ミクロン)、その41.2kgを2
つの予めふるいに掛けられた塊と混合すると、約30分
にわたり約50℃でケトチフェン脂肪顆粒を生成する。
脂肪顆粒を約20〜30℃に冷却する。ふるい(孔サイ
ズ1.5mm)を用いて塊を粉砕する。全重量(2バッチ)
140kg。
ティング2mg)。脂肪顆粒 脂肪顆粒を2バッチ製造する。1バッチの製法は次の通
りである。2.75kgのケトチフェン酸性フマル酸塩
を5分間8.55kgのラクトースと混合する。塊をふ
るいに掛ける(振動によるふるい、メッシュ幅500、
孔サイズ250ミクロン)。15kgのラクトースおよ
び2.5kgのコーンスターチを別にふるいに掛けて混
合する(振動によるふるい、孔サイズ1600ミクロ
ン、ワイヤー直径630ミクロン)。グリセリンジトリ
パルミトステアレートをふるいに掛け(メッシュ幅16
00、孔サイズ630ミクロン)、その41.2kgを2
つの予めふるいに掛けられた塊と混合すると、約30分
にわたり約50℃でケトチフェン脂肪顆粒を生成する。
脂肪顆粒を約20〜30℃に冷却する。ふるい(孔サイ
ズ1.5mm)を用いて塊を粉砕する。全重量(2バッチ)
140kg。
【0026】プラセボ顆粒 71.2kgのラクトース、2.6kgのコーンスター
チ、4.6kgのポリビニルピロリドンおよび0.8kg
のエチルセルロースN7をふるいに掛け(振動によるふ
るい、メッシュ幅1600、孔サイズ630ミクロ
ン)、約2分間混合する。8kgの94%エタノールを
加え、塊を顆粒化する。塊を50℃の室温(顆粒温度3
6℃)で乾燥する。脂肪顆粒と同様塊を粉砕してプラセ
ボ顆粒を製造する。全重量79.2kg。錠剤組成物 0.4kgのシリカを4kgの脂肪顆粒と混合してふる
い(メッシュ幅1000、孔サイズ400ミクロン)に掛
け、ふるいに掛けられた塊を残りの脂肪顆粒と混合す
る。3kgのプラセボ顆粒および0.4kgのステアリ
ン酸マグネシウムを混合し、ふるいに掛ける(メッシュ
幅1000、孔サイズ400ミクロン)。この塊を残り
のプラセボ顆粒、次いでシリカ/脂肪顆粒塊と混合す
る。150kgの塊は200万個の錠剤の製造に充分で
ある。例えばフェッテ1000ペルフェクタ機を用いて
錠剤製造を行うと、3−6KNの圧力下重量220m
g、厚さ2.8mmの錠剤が得られる。フィルムコーティング 4.5kgのヒドロキシプロピルメチルセルロース、0.
4kgのポリエチレングリコールおよび67.5kgの
脱イオン水からなる溶液を調製し、0.18kgの25
%アンモニアを加える。8.1kgの脱イオン水を加え
る。1.2825kgの二酸化チタン、0.45kgのタ
ルク、0.45kgのシリカおよび0.0675kgの黄
色酸化鉄を混合し、粉砕し、7.02kgの水と混合
し、前記溶液に加えるとフィルム懸濁液(98kg)が得
られる。錠剤を約35℃でコーティングパン(アクセラ-
コタ48インチ)中前記溶液により被覆する。
チ、4.6kgのポリビニルピロリドンおよび0.8kg
のエチルセルロースN7をふるいに掛け(振動によるふ
るい、メッシュ幅1600、孔サイズ630ミクロ
ン)、約2分間混合する。8kgの94%エタノールを
加え、塊を顆粒化する。塊を50℃の室温(顆粒温度3
6℃)で乾燥する。脂肪顆粒と同様塊を粉砕してプラセ
ボ顆粒を製造する。全重量79.2kg。錠剤組成物 0.4kgのシリカを4kgの脂肪顆粒と混合してふる
い(メッシュ幅1000、孔サイズ400ミクロン)に掛
け、ふるいに掛けられた塊を残りの脂肪顆粒と混合す
る。3kgのプラセボ顆粒および0.4kgのステアリ
ン酸マグネシウムを混合し、ふるいに掛ける(メッシュ
幅1000、孔サイズ400ミクロン)。この塊を残り
のプラセボ顆粒、次いでシリカ/脂肪顆粒塊と混合す
る。150kgの塊は200万個の錠剤の製造に充分で
ある。例えばフェッテ1000ペルフェクタ機を用いて
錠剤製造を行うと、3−6KNの圧力下重量220m
g、厚さ2.8mmの錠剤が得られる。フィルムコーティング 4.5kgのヒドロキシプロピルメチルセルロース、0.
4kgのポリエチレングリコールおよび67.5kgの
脱イオン水からなる溶液を調製し、0.18kgの25
%アンモニアを加える。8.1kgの脱イオン水を加え
る。1.2825kgの二酸化チタン、0.45kgのタ
ルク、0.45kgのシリカおよび0.0675kgの黄
色酸化鉄を混合し、粉砕し、7.02kgの水と混合
し、前記溶液に加えるとフィルム懸濁液(98kg)が得
られる。錠剤を約35℃でコーティングパン(アクセラ-
コタ48インチ)中前記溶液により被覆する。
【0027】インビトロ放出速度6錠剤において500
mlの蒸留水中37℃で50rpmの回転パドル法により
放出速度を測定。 時間(分) 放出のパーセント SEM 120 16.0 2.7 240 34.5 2.4 360 47.3 2.9 480 56.3 4.8 600 63.5 3.7 720 70.9 3.1 960 80.5 4.8 1200 89.5 3.9 1440 92.1 3.2 500mlの0.1N-HCl(2時間後pH6.8に変化)
中37℃で120rpmの回転バスケット法により放出速
度を測定。 時間(分) 放出のパーセント 60 23 120 34 150 34 180 37 240 41 300 46
mlの蒸留水中37℃で50rpmの回転パドル法により
放出速度を測定。 時間(分) 放出のパーセント SEM 120 16.0 2.7 240 34.5 2.4 360 47.3 2.9 480 56.3 4.8 600 63.5 3.7 720 70.9 3.1 960 80.5 4.8 1200 89.5 3.9 1440 92.1 3.2 500mlの0.1N-HCl(2時間後pH6.8に変化)
中37℃で120rpmの回転バスケット法により放出速
度を測定。 時間(分) 放出のパーセント 60 23 120 34 150 34 180 37 240 41 300 46
【図1】 バスケット法において実施例1の錠剤から得
た濃度曲線の図である。
た濃度曲線の図である。
【図2】 インビボ試験において実施例1の錠剤から得
た濃度曲線の図である。
た濃度曲線の図である。
【図3】 実施例1の錠剤をレファレンスと比較して示
す血漿濃度曲線の図である。
す血漿濃度曲線の図である。
【図4】 2の錠剤をレファレンスと比較して示す血漿
濃度曲線の図である。
濃度曲線の図である。
【図5】 3の錠剤をレファレンスと比較して示す血漿
濃度曲線の図である。
濃度曲線の図である。
【図6】 レファレンスの錠剤を用いた場合(点線)を1
2時間毎投与と比較した図である。
2時間毎投与と比較した図である。
【図7】 実施例1の錠剤を用いた場合(点線)を12時
間毎投与と比較した図である。
間毎投与と比較した図である。
【図8】 実施例2の錠剤を用いた場合(点線)を12時
間毎投与と比較した図である。
間毎投与と比較した図である。
【図9】 実施例3の錠剤を用いた場合(点線)を12時
間毎投与と比較した図である。
間毎投与と比較した図である。
【図10】 実施例1の錠剤(太線)とレファレンスを比
較した図である。
較した図である。
Claims (12)
- 【請求項1】 脂肪親和性材料中にケトチフェンを含有
する経口用医薬組成物。 - 【請求項2】投与した場合、1日2回投与の常用形態と
比較して70〜125パーセントの相対的定常状態生物
学的利用能を有する、特許請求の範囲第1項記載の医薬
組成物。 - 【請求項3】 脂肪親和性材料が脂肪である、特許請求
の範囲第1または2項記載の医薬組成物。 - 【請求項4】 脂肪がグリセリンパルミトステアレート
である、特許請求の範囲第3項記載の医薬組成物。 - 【請求項5】 脂肪が混合物形態である、特許請求の範
囲第3項記載の医薬組成物。 - 【請求項6】 組成物が錠剤組成物である、特許請求の
範囲第1〜5項のいずれか1項記載の医薬組成物。 - 【請求項7】 ケトチフェン対脂肪の比が1:10〜1:
30である、特許請求の範囲第3〜5項記載の医薬組成
物。 - 【請求項8】 ケトチフェンが脂肪顆粒状である、特許
請求の範囲第3〜7項のいずれか1項記載の医薬組成
物。 - 【請求項9】 ケトチフェンをプラセボ顆粒と混合した
状態である、特許請求の範囲第1〜8項のいずれか1項
記載の医薬組成物。 - 【請求項10】 ケトチフェンが外部滑沢相で被覆され
ている、特許請求の範囲第8または9項記載の医薬組成
物。 - 【請求項11】 ケトチフェンおよびグリセリンパルミ
トステアレートを含む脂肪顆粒、澱粉およびポリビニル
ピロリドンを含むラクトースプラセボ顆粒およびステア
リン酸マグネシウムを含む外部滑沢相を含む特許請求の
範囲第1項記載の医薬組成物。 - 【請求項12】 非腸溶性被覆された錠剤形態である、
特許請求の範囲第1〜11項のいずれか1項記載の医薬
組成物。
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