JPH0524145B2 - - Google Patents
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- JPH0524145B2 JPH0524145B2 JP5528184A JP5528184A JPH0524145B2 JP H0524145 B2 JPH0524145 B2 JP H0524145B2 JP 5528184 A JP5528184 A JP 5528184A JP 5528184 A JP5528184 A JP 5528184A JP H0524145 B2 JPH0524145 B2 JP H0524145B2
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Landscapes
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は抗カリクレイン作用を有し、医薬とし
て有用な一般式〔〕 （式中、Ｒは低級アルキル基を表わす） で示される化合物の酸付加塩の新規な製造方法に
関するものである。
て有用な一般式〔〕 （式中、Ｒは低級アルキル基を表わす） で示される化合物の酸付加塩の新規な製造方法に
関するものである。
従来この種の化合物の製法としては、例えば酸
ハロゲン化物とフエノール類の反応により酸クロ
ライド法（特公昭49−2107）、あるいはＮ，N′−
ジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下、カル
ボン酸類とフエノール類との反応による縮合法
（特公昭57−34828）などが知られている。
ハロゲン化物とフエノール類の反応により酸クロ
ライド法（特公昭49−2107）、あるいはＮ，N′−
ジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下、カル
ボン酸類とフエノール類との反応による縮合法
（特公昭57−34828）などが知られている。
しかし、酸クロライド法は副反応の危険や悪臭
発生の難点がある。
発生の難点がある。
また、前記縮合法は試薬のＮ，N′−ジシクロ
ヘキシルカルボジイミドが有毒かつ高価であり、
生成物に含有するジシクロヘキシルウレアを分離
しなければならないという欠点がある。そのため
に酸クロライド法あるいは縮合法は工業上必ずし
も満足しうるものではなかつた。
ヘキシルカルボジイミドが有毒かつ高価であり、
生成物に含有するジシクロヘキシルウレアを分離
しなければならないという欠点がある。そのため
に酸クロライド法あるいは縮合法は工業上必ずし
も満足しうるものではなかつた。
本発明者らはこれらの問題を解決するため種々
研究した結果、ε−グアニジノカプロン酸の酸付
加塩に一般式〔〕 （式中、Ｒは低級アルキル基を表わす） で示される化合物を作用させることにより、一般
式〔〕 （式中、Ｒは前記と同じ意味を表わす） で示される化合物の酸付加塩を有利に製造しうる
ことを見出した。
研究した結果、ε−グアニジノカプロン酸の酸付
加塩に一般式〔〕 （式中、Ｒは低級アルキル基を表わす） で示される化合物を作用させることにより、一般
式〔〕 （式中、Ｒは前記と同じ意味を表わす） で示される化合物の酸付加塩を有利に製造しうる
ことを見出した。
本発明方法によれば、簡単かつ経済的な手段で
一般式〔〕の酸付加塩が高収率及び良好な純度
で得られる。
一般式〔〕の酸付加塩が高収率及び良好な純度
で得られる。
反応は、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセ
トアミド、ジメチルスルホキサイドなど反応に関
与しない溶媒中、0°〜60℃好ましくは15°〜30℃
で10〜30時間撹拌することにより容易に行われ
る。好ましくはピリジン、トリエチルアミンなど
の有機塩基の存在下行われる。
トアミド、ジメチルスルホキサイドなど反応に関
与しない溶媒中、0°〜60℃好ましくは15°〜30℃
で10〜30時間撹拌することにより容易に行われ
る。好ましくはピリジン、トリエチルアミンなど
の有機塩基の存在下行われる。
ε−グアニジノカプロン酸と酸付加塩を形成す
る酸としては塩酸、臭化水素酸、硫酸、トルエン
スルホン酸、メタンスルホン酸などがあげられ
る。
る酸としては塩酸、臭化水素酸、硫酸、トルエン
スルホン酸、メタンスルホン酸などがあげられ
る。
本発明方法において用いられる一般式〔〕で
示される化合物は、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エス
テルにハロゲン化チオニルを脱酸剤の存在下に反
応させることにより容易に得られる。
示される化合物は、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エス
テルにハロゲン化チオニルを脱酸剤の存在下に反
応させることにより容易に得られる。
この反応において用いられる脱酸剤は、反応の
進行につれて副生するハロゲン化水素を捕捉、不
活性化するつもりであり、トリエチルアミン、ト
リブチルアミン、ジメチルアニリンなどの三級ア
ミン類が特に好ましい。反応はエーテル、ベンゼ
ン、トルエン、キシレンなどの溶媒中、０℃〜室
温で２〜10時間撹拌することにより容易に行われ
る。
進行につれて副生するハロゲン化水素を捕捉、不
活性化するつもりであり、トリエチルアミン、ト
リブチルアミン、ジメチルアニリンなどの三級ア
ミン類が特に好ましい。反応はエーテル、ベンゼ
ン、トルエン、キシレンなどの溶媒中、０℃〜室
温で２〜10時間撹拌することにより容易に行われ
る。
本発明方法を工業的に実施する場合、ｐ−ヒド
ロキシ安息香酸から一般式〔〕で示される化合
物を製造し、これを単離することなくそのままε
−グアニジノカブロン酸の酸付加塩を反応させ
て、一般式〔〕で示される目的化合物を製造す
ることもできる。
ロキシ安息香酸から一般式〔〕で示される化合
物を製造し、これを単離することなくそのままε
−グアニジノカブロン酸の酸付加塩を反応させ
て、一般式〔〕で示される目的化合物を製造す
ることもできる。
本発明の目的化合物〔〕は反応液中で酸付加
塩の形で生成する。この塩を収率よく単離、精製
するために重炭酸ナトリウム水溶液にて一度、炭
酸塩として取り出すことが望ましい。
塩の形で生成する。この塩を収率よく単離、精製
するために重炭酸ナトリウム水溶液にて一度、炭
酸塩として取り出すことが望ましい。
一般式〔〕で示される化合物は必要により薬
理学的に許容され得る酸付加塩にたやすく変換す
ることができる。このような酸としては例えば塩
酸、臭化水素酸、メタンスルホン酸、トルエンス
ルホン酸、フマル酸、酒石酸などがあげられる。
理学的に許容され得る酸付加塩にたやすく変換す
ることができる。このような酸としては例えば塩
酸、臭化水素酸、メタンスルホン酸、トルエンス
ルホン酸、フマル酸、酒石酸などがあげられる。
次に実施例をあげて本発明を説明する。
実施例
ε−グアニジノカプロン酸ｐ−エトキシカルボ
ニルフエニルエステルメタンスルホン酸塩 ε−グアニジノカプロン酸塩酸塩1.05ｇ、ビス
（ｐ−エトキシカルボニルフエニル）スルフアイ
ト2.1ｇ、及び乾燥ジメチルホルムアミド３mlの
混合物を撹拌し、これに乾燥ピリジン1.5mlを加
え室温で20時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、
残留物にイソプロピルエーテル20mlを加え約５分
間撹拌した。イソプロピルエーテルをデカンテー
シヨンにより除去し、残渣にイソプロピルエーテ
ール20ml及び水10mlを加えて撹拌した。水層を分
取し、有機層を水３mlで抽出した。水層を合わ
せ、これに氷冷下飽和重曹水10mlを加え20分間撹
拌した。生成した沈澱物を取し、水、イソプロ
ピルエーテルの順に洗浄し、乾燥することにより
白色粉末1.8ｇを得た。
ニルフエニルエステルメタンスルホン酸塩 ε−グアニジノカプロン酸塩酸塩1.05ｇ、ビス
（ｐ−エトキシカルボニルフエニル）スルフアイ
ト2.1ｇ、及び乾燥ジメチルホルムアミド３mlの
混合物を撹拌し、これに乾燥ピリジン1.5mlを加
え室温で20時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、
残留物にイソプロピルエーテル20mlを加え約５分
間撹拌した。イソプロピルエーテルをデカンテー
シヨンにより除去し、残渣にイソプロピルエーテ
ール20ml及び水10mlを加えて撹拌した。水層を分
取し、有機層を水３mlで抽出した。水層を合わ
せ、これに氷冷下飽和重曹水10mlを加え20分間撹
拌した。生成した沈澱物を取し、水、イソプロ
ピルエーテルの順に洗浄し、乾燥することにより
白色粉末1.8ｇを得た。
得られた粉末１ｇをとり、これをアセトン20ml
に懸濁させた。この懸濁液にメタンスルホン酸
0.25ｇを加え溶液とした。この溶液にエーテル40
mlを加え、生成した結晶を取し、エーテルで洗
浄した後乾燥させてmp91〜93℃の無色針状晶と
して目的化合物1.0ｇを得た（83％）。
に懸濁させた。この懸濁液にメタンスルホン酸
0.25ｇを加え溶液とした。この溶液にエーテル40
mlを加え、生成した結晶を取し、エーテルで洗
浄した後乾燥させてmp91〜93℃の無色針状晶と
して目的化合物1.0ｇを得た（83％）。
IRνKBr naxcm-1：3500〜3200（NH）
1755、1710（Ｃ＝Ｏ）
1670、1630（グアニジウム塩）
1200、1050（SO2）
NMR（CD3OD）δ：1.36（3H、ｔ、Ｊ＝８Hz、−
ＣＨ 3） 1.30−2.00（6H、ｍ、−（ＣＨ 2）3−） 2.63（2H、ｔ、Ｊ＝７Hz、−ＣＨ 2COO） 2.78（3H、ｓ、ＣＨ 3SO3H） 3.00−3.30（2H、ｍ、−ＣＨ 2NH−） 4.32（2H、ｑ、Ｊ＝８Hz、−ＣＨ 2CH3） 7.04〜8.08（4H、ｍ、芳香族水素） 参考例 ビス（ｐ−エトキシカルボニルフエニル）スル
フアイト ｐ−ハイドロキシ安息香酸エチル16.6ｇ及び乾
燥エーテル100mlを氷冷しながら撹拌した。これ
にチオニルクロライド６ｇを加えた。この混合物
にトリエチルアミン10.1ｇを含有する乾燥エーテ
ル溶液20mlを15分を要して滴下した。反応混合物
を室温にて一夜放置した後不溶物を去し、エー
テルで洗浄した。液と洗液を合わせた後溶媒を
留去することにより淡かつ色油状物としてビス
（ｐ−エトキシカルボニルフエニル）スルフアイ
ト19ｇを得た。
ＣＨ 3） 1.30−2.00（6H、ｍ、−（ＣＨ 2）3−） 2.63（2H、ｔ、Ｊ＝７Hz、−ＣＨ 2COO） 2.78（3H、ｓ、ＣＨ 3SO3H） 3.00−3.30（2H、ｍ、−ＣＨ 2NH−） 4.32（2H、ｑ、Ｊ＝８Hz、−ＣＨ 2CH3） 7.04〜8.08（4H、ｍ、芳香族水素） 参考例 ビス（ｐ−エトキシカルボニルフエニル）スル
フアイト ｐ−ハイドロキシ安息香酸エチル16.6ｇ及び乾
燥エーテル100mlを氷冷しながら撹拌した。これ
にチオニルクロライド６ｇを加えた。この混合物
にトリエチルアミン10.1ｇを含有する乾燥エーテ
ル溶液20mlを15分を要して滴下した。反応混合物
を室温にて一夜放置した後不溶物を去し、エー
テルで洗浄した。液と洗液を合わせた後溶媒を
留去することにより淡かつ色油状物としてビス
（ｐ−エトキシカルボニルフエニル）スルフアイ
ト19ｇを得た。
IRνNaCl naxcm-1：1715（Ｃ＝Ｏ）
1270（Ｓ＝Ｏ）
NMR（CDCl3）δ：1.80（3H、ｔ、Ｊ＝８Hz、−
ＣＨ 3CH2） 4.80（2H、ｑ、Ｊ＝８Hz、CH3CＨ 2− 7.10〜8.20（4H、ｍ、芳香族水素）
ＣＨ 3CH2） 4.80（2H、ｑ、Ｊ＝８Hz、CH3CＨ 2− 7.10〜8.20（4H、ｍ、芳香族水素）
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ ε−グアニジノカプロン酸の酸付加塩に一般
式 （式中、Ｒは低級アルキル基を表わす） で示される化合物を作用させることを特徴とする
一般式 （式中、Ｒは前記と同じ意味を表わす） で示される化合物の酸付加塩の製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5528184A JPS60199869A (ja) | 1984-03-24 | 1984-03-24 | エステル化法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5528184A JPS60199869A (ja) | 1984-03-24 | 1984-03-24 | エステル化法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS60199869A JPS60199869A (ja) | 1985-10-09 |
| JPH0524145B2 true JPH0524145B2 (ja) | 1993-04-06 |
Family
ID=12994202
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5528184A Granted JPS60199869A (ja) | 1984-03-24 | 1984-03-24 | エステル化法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS60199869A (ja) |
-
1984
- 1984-03-24 JP JP5528184A patent/JPS60199869A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS60199869A (ja) | 1985-10-09 |
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