JPH05222077A

JPH05222077A - ベンズイミダゾールホスホノアミノ酸

Info

Publication number: JPH05222077A
Application number: JP4271403A
Authority: JP
Inventors: Reinhardt B Baudy; ラインハルト・ベルンハルト・バウディ; III Horace FLETCHER; ホレイス・フレッチャー・ザ・サード; John P Yardley; ジョン・パトリック・ヤードリー
Original assignee: American Home Products Corp
Current assignee: Wyeth LLC
Priority date: 1991-10-11
Filing date: 1992-10-09
Publication date: 1993-08-31
Also published as: ES2104841T3; HU211942A9; CA2080253A1; NO300690B1; GR3024767T3; AU656811B2; MX9205816A; SK279381B6; NO923940D0; EP0539057A1; RU2073004C1; IL103330A0; DK0539057T3; HUT62196A; SK308392A3; US5124319A; ATE155473T1; NZ244587A; ZA927535B; CZ308392A3

Abstract

(57)【要約】【目的】ＮＭＤＡ拮抗物質として有用な新規化合物お
よびそれを用いた神経病理学的疾患の治療・予防法を提
供する。【構成】式：【化１】 [式中、Ｒは水素原子や低級アルキル基など；Ｒ¹および
Ｒ²は水素原子や低級アルキル基など、あるいは一緒に
なって、メチレンジオキシ基を表す]で示される化合物
およびその薬理学的に許容される塩。興奮性アミノ酸受
容体の過剰刺激によって誘発される神経病理学的疾患の
治療または予防法は、この化合物またはその塩の神経保
護量を患者に投与することからなる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、神経病理学的な疾患の
治療に用いられる神経保護剤として有用な新規化合物お
よびそれを用いた治療・予防法に関する。

【０００２】

【従来の技術】内因性の酸性アミノ酸であるＬ-グルタ
ミン酸やＬ-アスパラギン酸が主要な興奮性の神経伝達
物質であることは充分に確立されている。これら興奮性
アミノ酸の作用は数種の異なるサブタイプの受容体によ
って媒介される。最もよく研究されているサブタイプの
受容体はＮ-メチル-Ｄ-アスパラギン酸(ＮＭＤＡ)受容
体である。ＮＭＤＡ受容体の複合体が過剰に活性化され
ると、神経細胞の興奮が過剰になり、病的な結果に至る
こともある。実験的な証拠によれば、作用物質がもたら
すＮＭＤＡゲート・イオンチャンネルの持続伝導性によ
ってカルシウム流入量が異常に増大し、その結果生じる
細胞内カルシウムの上昇レベルは、興奮毒性による神経
細胞の障害、神経変性および神経細胞の遅発死において
重要かつ有害な役割を果たす。

【０００３】興奮性アミノ酸は、外傷性、内因性遺伝的
および環境性要因による神経病理に関係している。無酸
素症、低血糖症、外傷、卒中、癲癇、特異的な代謝欠
陥、およびある種の慢性の神経変性疾患などに関連する
脳の損傷は、その大部分が興奮毒性機構によって発生す
る。

【０００４】様々な神経病理学的状況を疑似的に作り出
した動物モデル系において発生する神経細胞の損傷や損
失がＮＭＤＡサブクラス受容体の遮断によって有意に減
少することは数多くの研究によって示されている。これ
らの観察結果は、ＮＭＤＡ拮抗物質がいくつかの臨床的
状況において効果的な神経保護を行うことを強く示して
いる。したがって、ＮＭＤＡ受容体によって媒介される
興奮毒性効果を拮抗する薬剤は、虚血性症状、卒中、脳
や脊髄の損傷の治療に有用であり、また、一般的には、
興奮性伝達物質のレベルが増大している患者にとって有
益である。特別な用途としては、アルツハイマー型老人
性痴呆症、パーキンソン痴呆症候群、ハンチントン舞踏
病、他の優性または劣性の脊髄小脳変性などが挙げられ
るが、これらの疾患の場合、ＮＭＤＡ拮抗物質は、その
進行を予防または遅延させる。

【０００５】

【発明の概要】本発明の化合物は、式：

【化３】 [式中、Ｒは水素、低級アルキル基、ベンジル基または
ピバロイルオキシメチル基；Ｒ¹およびＲ²は、互いに独
立して、水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ
基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、
メタンスルホニルアミノ基、アセチルアミノ基またはハ
ロゲン原子であるか、あるいはＲ¹およびＲ²は、一緒に
なって、メチレンジオキシ基を表す]で示される競合的
ＮＭＤＡ拮抗物質およびその薬理学的に許容可能な塩で
ある。

【０００６】「低級アルキル基」および「低級アルコキシ
基」という用語は、１〜４個の炭素原子からなる炭素鎖
を有する部分を意味する。「ハロゲン原子」という用語
は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子
を意味する。

【０００７】本発明の化合物はキラリティーを示す。そ
れゆえ、本発明の化合物には、そのラセミ混合物だけで
なく、それぞれの鏡像異性体も同様に含まれる。鏡像異
性体は順位規則によるＲ/Ｓ表示によって表されてい
る。

【０００８】本発明の化合物は、いくつかの合成経路に
よって調製することができる。以下に示す好ましいスキ
ームによれば、保護化されたベンズイミダゾリル-Ｄ-ア
ラニン前駆物質をアルキルリン酸エステルと反応させた
後、脱保護化することによって、所望の最終生成物が得
られる。

【０００９】

【化４】

【００１０】上記の式中、Ｒ³およびＲ⁴は通常のアミノ
酸保護基を表す。例えば、Ｒ³としては、低級アルキル
基やベンジル基、Ｒ⁴としては、ｔ-ブチルオキシカルボ
ニル基やベンジルオキシカルボニル基が挙げられる。リ
ン酸保護基Ｒ⁵は、低級アルキル基、ベンジル基または
４-ニトロベンジル基である。アルキルリン酸反応物の
脱離基Ｘは、ハロゲン原子、メチルスルホニル基、トリ
ルスルホニル基またはトリフルオロスルホニル基であ
り、トリフルオロスルホニル基が特に好ましい。

【００１１】保護化されたベンズイミダゾリルアラニン
前駆物質は、Ｒ型またはＳ型のＮ-保護化アスパラギン
酸エステル誘導体から、ネストール(Nestor)らの方法
[ジャーナル・オブ・メディカル・ケミストリー(J.Med.
Chem.),27巻,320頁(1984年)]を用いた鏡像異性選択的合
成によって、光学的に純粋な形で得ることができる。ア
ルキルホスホニル化された中間体の脱保護化は、除去す
べき保護基によって異なるが、酸や塩基による加水分
解、水素化分解および/またはトリメチルシリルブロマ
イド処理によって行うことができる。これらの工程は、
必要かつ適当な場合には、順序を入れ換えたり、組み合
わせたりすることができる。Ｒ³がベンジル基、Ｒ⁴がベ
ンジルオキシカルボニル基、Ｒ⁵が４-ニトロベンジル基
である場合には、全て水素化分解による一段階の脱保護
化を行うことができる。

【００１２】別の順序で反応を行うこともできる。ま
ず、ｏ-フェニレンジアミンをアルキルリン酸エステル
反応物と反応させて、ジアミノ中間体を得る。次いで、
このジアミノ中間体を、ネストール(Nestor)らの方法
[前出]によって、さらに反応させて、保護化された中間
体を得る。次いで、この中間体を上記のように脱保護化
する。

【００１３】

【化５】

【００１４】ベンズイミダゾール環上におけるＲ¹およ
びＲ²の置換パターンが非対称であって、上記の反応順
序におけるアルキルリン酸エステル反応物を用いたアル
キル化が生成物のジアステレオマー混合物を与える場合
には、生成物を分離するのに分別結晶化やクロマトグラ
フィーが必要である。このような事態は所望の前駆物質
を与える適当な出発物質を使用することによって回避す
ることができる。したがって、適当に置換されたｏ-ニ
トロアニリンまたはｏ-ハロニトロベンゼンを、それぞ
れアルキルリン酸エステル反応物またはアミノリン酸エ
ステル反応物と反応させて、適当な中間体を得る。次い
で、この中間体を、ネストール(Nestor)らの方法によっ
て、さらに反応させた後、脱保護化して所望の最終生成
物を得る。

【００１５】

【化６】

【００１６】上記の順序における出発物質は、すべて市
販品を利用することができるか、あるいは化学文献に報
告された公知の従来法によって調製することができる。

【００１７】本発明の化合物は、薬理学的に許容される
有機酸および無機酸から薬理学的に許容される塩を形成
することができる。使用される酸としては、塩酸、臭化
水素酸、スルホン酸、硫酸、リン酸、硝酸、マレイン
酸、フマール酸、安息香酸、アスコルビン酸、パモ酸、
コハク酸、メタンスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、酒
石酸、クエン酸、乳酸、リンゴ酸、マンデル酸、桂皮
酸、パルミチン酸、イタコン酸、ベンゼンスルホン酸な
どが挙げられる。ホスホノカルボン酸としての本発明の
化合物は、アルカリ金属やアルカリ土類金属のカルボン
酸塩、および、アンモニアや塩基性アミンから誘導され
る薬理学的に許容されるカチオンのカルボン酸塩を形成
することができる。後者の場合に使用されるカチオンと
しては、アンモニウム、モノ-、ジ-およびトリメチルア
ンモニウム、モノ-、ジ-およびトリエチルアンモニウ
ム、モノ-、ジ-およびトリプロピルアンモニウム(イソ
およびノーマル)、エチルジメチルアンモニウム、ベン
ジルジメチルアンモニウム、シクロヘキシルアンモニウ
ム、ベンジルアンモニウム、ジベンジルアンモニウム、
ピペリジニウム、モルホリニウム、ピロリジニウム、ピ
ペラジニウム、１-メチルピペリジニウム、４-エチルモ
ルホリニウム、１-イソプロピルピロリジニウム、１,４
-ジメチルピペラジニウム、１-ｎ-ブチルピペリジニウ
ム、２-メチルピペリジニウム、１-エチル-２-メチルピ
ペリジニウム、モノ-、ジ-、およびトリエタノールアン
モニウム、エチルジエタノールアンモニウム、ｎ-ブチ
ルモノエタノールアンモニウム、トリス(ヒドロキシメ
チル)メチルアンモニウム、フェニルモノエタノールア
ンモニウムなどが挙げられる。

【００１８】本発明の化合物は、痙攣、脳虚血、卒中、
脳や脊髄の損傷、中枢神経系(ＣＮＳ)の障害(例えば、
老人性痴呆症、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏
病)、他の優性または劣性の脊髄小脳変性などの治療に
有用な競合的ＮＭＤＡ拮抗物質である。これら化合物
は、脳や脊髄などの手術のように危険度の高い手術時、
あるいは、心臓や肺が停止する危険性があって、脳への
血流が部分的かつ一時的にあるいは完全に途絶えるよう
な外傷を受けた場合に行われる危険度の高い手術時に使
用する前麻酔薬および神経保護剤として、特に有用であ
る。また、本発明の化合物を前麻酔薬として使用する場
合には、不安除去性/鎮静作用が穏やかである、記憶障
害の期間が短い(短期の記憶喪失)、麻酔剤の効果を高め
るので麻酔剤を少ない用量で使用することができるなど
の利点もある。

【００１９】したがって、本発明は、上記の新規な化合
物に加えて、脳や脊髄における興奮性アミノ酸受容体の
過剰刺激によって誘発される神経病理学的疾患を治療ま
たは予防する方法を提供する。この方法は、このような
疾患状態に罹患している哺乳類に、上記の式で示される
ＮＭＤＡ拮抗物質またはその薬理学的に許容される塩を
投与することからなる。

【００２０】本発明の化合物は、そのまま投与しても、
薬学的に許容される担体と共に投与してもよく、錠剤や
カプセル剤などの経口投与形態に処方することができ
る。これら化合物は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸
マグネシウム、タルク、砂糖、乳糖、ペクチン、デキス
トリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセ
ルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、低
融点ワックス、カカオバターなどの通常の担体と組み合
わせて投与することができる。また、賦形剤、香味剤、
溶解剤、滑剤、懸濁剤、結合剤、崩壊剤などを使用して
もよい。さらに、これら化合物は非経口的に注射しても
よい。この場合、これら化合物は他の溶質を含む無菌溶
液の形態で使用される。使用される溶質としては、この
溶液を等張性にするのに充分な食塩水やブドウ糖が挙げ
られる。

【００２１】投薬必要量は、使用する特定の組成物、投
与経路、現れる症候の重篤度、治療中の特定の患者によ
って様々である。治療は、一般的には、化合物の至適な
投薬量より少ない少量の用量から始める。その後、かか
る状況下で至適な効果が達成されるまで用量を増加させ
る。一般的には、本発明の化合物は、いかなる有害かつ
危険な副作用をも生じることなく効果的な結果を与える
濃度で投与するのが最も望ましい。本発明の化合物は、
１日あたり１回の投薬で投与することもできるし、所望
により、１日あたりの用量を適当な数のサブユニットに
分割して投与してもよい。

【００２２】本発明の化合物がＮＭＤＡ競合的拮抗活性
を有することは、ラット脳組織における[³Ｈ]ＣＣＰ結
合のインビトロ阻害と、マウスにおけるＮＭＤＡ誘発性
痙攣のインビボ拮抗とについて調べる標準的な薬理学的
方法によって示すことができる。

【００２３】

【実施例】以下の実施例および参考例によって、本発明
の範囲内にある化合物の調製および薬理学的試験を例示
するが、これらの実施例および参考例は本発明の範囲を
限定するためのものではない。

【００２４】なお、各実施例における鏡像体純度は、タ
プー・ワイ(Tapuh,Y.),ミラー・エヌ(Miller,N.),カル
ガー・ビー・エル(Karger,B.L.)の方法[ジャーナル・オ
ブ・クロマトグラフィー(Journal of Chromatography),
1981年,205巻,325〜337頁]の変法によって決定する。

【００２５】参考例トリフルオロメタンスルホン酸[ビス-(４-ニトロフェニ
ルメトキシ)ホスフィニル]メチルエステルの調製ジクロロメタン(５０ml)中におけるジ-４-ニトロベンジ
ルヒドロキシメチルホスホネート(３.８２ｇ,１０.０mm
ol)[ホフマン・エム(Hoffmann,M.),シンセシス(Synthes
is),1988年,62巻]およびピリジン(０.８７ｇ,１１.０mm
ol)の溶液を、−１０℃〜−２０℃にて、無水トリフル
オロメタンスルホン酸(３.１ｇ,１１.０mmol)で処理し
た後、−１０℃で１時間撹拌する。この溶液を冷１Ｎ
ＨＣｌ(２×５０ml)、冷水(３×５０ml)で洗浄し、Ｍｇ
ＳＯ₄で乾燥させる。この溶液を濾過し、溶媒を留去す
る。残渣の油状物を放置すると固化する。収量４.１８
ｇ(８０％)。この物質は充分に純粋であり、そのまま次
の反応に用いることができる。分析試料は、等級II-III
のシリカゲルを用いた乾式カラムクロマトグラフィー
(溶離剤は酢酸エチル)によって得る。生成物を含む画分
を蒸発処理に付し、残渣をジクロロメタン/ヘキサンか
ら結晶化し、乾燥させる：融点７３〜７５℃；¹Ｈ-ＮＭ
Ｒ(４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ₃)：δ８.２(ｄ,４Ｈ)，７.
５(ｄ,４Ｈ)，５.２(ｍ,４Ｈ)，４.８(ｄ,２Ｈ)；ＭＳ
(＋ＦＡＢ)５１５(Ｍ＋Ｈ)⁺。元素分析結果：理論値(Ｃ₁₆Ｈ₁₄Ｎ₂Ｏ₁₀ＰＳＦ₃として)
Ｃ,３７.３６；Ｈ,２.７４；Ｎ,５.４５；実測値Ｃ,３
７.２７；Ｈ,３.０３；Ｎ,５.５２。

【００２６】実施例１Ｒ-α-アミノ-１-(ホスホノメチル)-１Ｈ-ベンズイミダ
ゾール-２-プロパン酸の調製ベンジルＮ-(ベンジルオキシカルボニル)-３-(２-ベン
ズイミダゾリル)-Ｄ-アラニネート(３０ｇ,０.０７mol)
(ネストール(Nestor)らの方法[ジャーナル・オブ・メデ
ィカル・ケミストリー(J.Med.Chem.),27巻,320頁(1984
年)]によって調製)、トリフルオロメタンスルホン酸[ジ
エトキシホスフィニル]メチルエステル(２３.０４ｇ,
０.０７６mol)および無水炭酸カリウム粉末(３７ｇ,０.
２６８mol)を、アセトニトリル(５００ml)中、室温にて
２０時間撹拌する。この混合物を濾過し、濾液を蒸発処
理に付し、残渣をジクロロメタンに溶解する。このジク
ロロメタン溶液を、水(５００ml)、５％ＮａＨＣＯ₃(２
×３００ml)、水(３００ml)で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥
させる。この溶液を濾過し、溶媒を留去してゴム状物質
を得る。収量４３ｇ。

【００２７】上記のゴム状物質をジクロロメタン(３０
０ml)に溶解し、シリカゲルを用いた乾式カラムクロマ
トグラフィー(溶離剤は塩化メチレンから酢酸エチルに
変化させて勾配を設ける)によって精製する。生成物を
含む画分[Ｒ_f(塩化メチレン：酢酸エチル＝４：１)０.
１７]を集め、蒸発処理に付してゴム状物質を得る。収
量１０.６ｇ(２６％)。¹Ｈ-ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤ
Ｃｌ₃)：δ７.７(ｄ,１Ｈ),７.３５(ｓ,５Ｈ),７.３
(ｓ,５Ｈ),７.２(ｓ,２Ｈ),６.９(ｄ,１Ｈ),５.２〜５.
０(ｍ,５Ｈ),４.４〜４.２(ｍ,２Ｈ),４.１(ｍ,１Ｈ),
３.９(ｍ,４Ｈ),３.６(dd,１Ｈ),３.４(dd,１Ｈ),１.２
(ｔ,３Ｈ),１.１(ｔ,３Ｈ)；ＭＳ(＋ＦＡＢ)５８０(Ｍ
＋Ｈ)⁺。

【００２８】上記のゴム状物質(１０.６ｇ,０.０１８３
mol)を酢酸(３００ml)に溶解し、１気圧の水素雰囲気
下、室温にて、１０％Ｐｄ/Ｃ(１ｇ)と共に、Ｈ₂吸収が
止むまで震盪する。濾液を蒸発処理に付し、残渣をジオ
キサン(４×１００ml)と共に蒸発処理に付す。残渣(８
ｇ)のＩＲ、ＮＭＲおよび質量スベクトルはベンジル保
護基の除去を示す。残渣(７.５ｇ)およびトリメチルシ
リルブロマイド(１５ｇ,０.１mol)を、窒素雰囲気下、
ジクロロエタン(１１０ml)中で１.５時間還流する。溶
媒を留去し、残渣を水(５０ml)およびエーテル(５０ml)
中で撹拌する。固形物が形成するので、これを濾過し、
保存する。濾液を分離し、水相をエタノール(５０ml)で
希釈し、０.５時間撹拌しながらプロピレンオキシド(１
０ml)で処理する。この溶液を蒸発処理に付してエタノ
ールを除去し、形成する固形物を先に得た固形物と合わ
せる。この生成物を１ＮＨＣｌ(１００ml)に溶解し、
濾過した溶液を蒸発乾固する。収量は完全に保護化され
た中間体に基づいて４ｇ(６５％)である。この生成物を
温水(５０ml)およびエタノール(１００ml)から結晶化
し、真空中で乾燥させる。収量２.２７ｇ(３７％)。こ
の化合物は３１０℃以下では溶融しなかった。¹Ｈ-ＮＭ
Ｒ(４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ-ｄ₆)：δ７.５(ｔ,２Ｈ),
７.３(ｍ,２Ｈ),４.３５(ｄ,２Ｈ),４.２５(ｔ,１Ｈ),
３.５(ｍ,２Ｈ)；ＭＳ(^-ＦＡＢ)２９８(Ｍ−Ｈ)^-；[α]
²⁵ _D＝−４９.５°(ｃ＝１.０１；１ＮＨＣｌ)；ＨＰＬ
Ｃ分析による鏡像体純度：１Ｓ：９９Ｒ。元素分析結果：理論値(Ｃ₁₁Ｈ₁₄Ｎ₃Ｏ₅Ｐ・２Ｈ₂Ｏとし
て)Ｃ,３８.８８；Ｈ,５.４１；Ｎ,１２.３７；実測値
Ｃ,３８.９５；Ｈ,５.１３；Ｎ,１２.５２。

【００２９】上記の遊離酸を２ＮＨＣｌに溶解し、蒸
発乾固し、真空中で乾燥させることによって、二塩酸塩
二水和物を調製する。¹Ｈ-ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＤＭＳ
Ｏ-ｄ₆)：δ９.２-８.２(ｍ,２Ｈ),７.９(ｄ,１Ｈ),７.
７(ｄ,１Ｈ),７.５(ｍ,２Ｈ),４.８(ｍ,３Ｈ),３.８
(ｄ,２Ｈ)；[α]²⁵ _D＝−４１.６°(ｃ＝１.０；１ＮＨ
Ｃｌ)。元素分析結果：理論値(Ｃ₁₁Ｈ₁₄Ｎ₃Ｏ₅Ｐ・２ＨＣｌ・
２Ｈ₂Ｏとして)Ｃ,３２.３７；Ｈ,４.９３；Ｎ,１０.２
９；実測値Ｃ,３２.５７；Ｈ,４.８７；Ｎ,１０.５３。

【００３０】実施例２Ｒ-α-アミノ-５,６-ジクロロ-１-(ホスホノメチル)-１
Ｈ-ベンズイミダゾール-２-プロパン酸の調製ベンジルＮ-(ベンジルオキシカルボニル)-３-[(５,６-
ジクロロ)-２-ベンズイミダゾリル)-Ｄ-アラニネート
(ネストール(Nestor)らの方法[ジャーナル・オブ・メデ
ィカル・ケミストリー(J.Med.Chem.),27巻,320頁(1984
年)]によって調製)を用いること以外は実施例１と同様
にして、表題化合物を調製する(収率１５.３％)。融点
は不明確。¹Ｈ-ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ-ｄ₆)：
δ８.５５(ｓ,３Ｈ),８.９５(ｓ,１Ｈ),８.８５(ｓ,１
Ｈ),４.６(ｄ,２Ｈ),４.５５(ｔ,１Ｈ),３.８(ｍ,２
Ｈ)；ＭＳ(−ＦＡＢ)３６６(Ｍ−Ｈ)^-；[α]²⁵ _D＝−５
０.０°(ｃ＝１.０１；１ＮＨＣｌ)；ＨＰＬＣ分析(遊
離酸)による鏡像体純度：２.６Ｓ：９７.４Ｒ。元素分析結果：理論値(Ｃ₁₁Ｈ₁₂Ｎ₃Ｏ₅ＰＣｌ₂・２ＨＣ
ｌとして)Ｃ,２９.９６；Ｈ,３.２０；Ｎ,９.５３；実
測値Ｃ,２９.７８；Ｈ,３.３１；Ｎ,９.６５。

【００３１】実施例３Ｒ-α-アミノ-５,６-ジメチル-１-(ホスホノメチル)-１
Ｈ-ベンズイミダゾール-２-プロパン酸の調製ベンジルＮ-(ベンジルオキシカルボニル)-３-[(５,６-
ジメチル)-２-ベンズイミダゾリル)-Ｄ-アラニネート
[ネストール(Nestor)ら,ジャーナル・オブ・メディカル
・ケミストリー(J.Med.Chem.),27巻,320頁(1984年)を参
照](３.７ｇ,０.８mmol)、トリフルオロメタンスルホン
酸[ビス-(４-ニトロフェニルメトキシ)ホスフィニル]メ
チルエステル(５.５ｇ,１０mmol)および無水炭酸カリウ
ム粉末(５.５ｇ,４０mmol)を、アセトニトリル(１００m
l)中で、窒素雰囲気下、室温にて２０時間撹拌する。ア
セトニトリルを蒸発させ、残渣をジクロロメタン(１０
０ml)および水(２×１００ml)と共に震盪する。ジクロ
ロメタン層を５％ＮａＨＣＯ ₃(２×１００ml)、食塩水
(１００ml)で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥させる。この溶
液を濾過した後、蒸発処理に付し、残渣のゴム状物質を
酢酸(１００ml)に溶解し、パール(Parr)の水素化装置
で、１０％Ｐｄ/Ｃ(１ｇ)および水素(初期圧３８p.s.
i.)と共に、水素の吸収が止むまで３時間震盪する。こ
の溶液を濾過した後、蒸発処理に付し、さらにジオキサ
ン(３×５０ml)と共に蒸発処理に付し、残渣を水(５０m
l)で希釈する。この混合物を６ＮＨＣｌでpH３に調節
し、冷却し、濾過する。風乾した固形物(２.８ｇ)を、
１ＮＨＣｌ(１ml)を含む水(５０ml)に溶解し、１ＮＮ
ａＯＨ(１ml)を添加することによって再沈殿させる。生
成物を水、エタノールおよびエーテルで洗浄する。Ｉ
Ｒ、ＮＭＲおよび質量スペクトルはホスホノメチルアミ
ノ酸であることを示す。この物質を１ＮＨＣｌ(２０m
l)に溶解し、活性炭で処理し、冷却する。二塩酸塩を濾
過し、氷水で洗浄し、真空中で乾燥する。収量１.２３
ｇ(３７.４％)。¹Ｈ-ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ-ｄ
₆＋２０％ＤＣｌ/Ｄ₂Ｏ(２滴))：δ７.７５(ｓ,１Ｈ),
５.７(ｓ,１Ｈ),５-４.７５(ｍ,３Ｈ),３.８５(ｍ,１
Ｈ),２.３５(ｓ,３Ｈ)；ＭＳ(−ＦＡＢ)３２６(Ｍ−Ｈ)
^-；[α]²⁵ _D＝−５４.４°(ｃ＝１.０１；１ＮＨＣ
ｌ)；ＨＰＬＣ分析による鏡像体純度：１Ｓ：９９Ｒ。元素分析結果：理論値(Ｃ₁₃Ｈ₁₈Ｎ₃Ｏ₅Ｐ・２ＨＣｌと
して)Ｃ,３９.０２；Ｈ,５.０４；Ｎ,１０.５０；実測
値Ｃ,３８.６２；Ｈ,５.２７；Ｎ,１０.３２。

【００３２】実施例４Ｒ-(−)-α-アミノ-１-(ホスホノメチル)-１Ｈ-ベンズ
イミダゾール-２-プロパン酸の調製実施例３の手順に従い、ベンジルＮ-(ベンジルオキシカ
ルボニル)-３-(２-ベンズイミダゾリル)-Ｄ-アラニネー
トを用いて、表題化合物を調製する。熱水から再結晶
し、真空中で長時間乾燥すると、３.５モルの水を含む
水和物が得られる。収率(６１％)。¹Ｈ-ＮＭＲ(４００
ＭＨｚ,ＤＭＳＯ-ｄ₆＋ＤＣｌ)：δ７.９５(ｑ,１Ｈ),
７.８(ｑ,１Ｈ),７.５５(２Ｈ),４.８(ｍ,３Ｈ),３.８
(ｄ,２Ｈ)；[α]²⁵ _D＝−５３.１°(ｃ＝１.０３；１Ｎ
ＨＣｌ)；ＨＰＬＣ分析による鏡像体純度：１.３Ｓ：９
８.７Ｒ。元素分析結果：理論値(Ｃ₁₁Ｈ₁₄Ｎ₃Ｏ₅Ｐ・３.５Ｈ₂Ｏ
として)Ｃ,３６.４６；Ｈ,５.８４；Ｎ,１１.５９；実
測値Ｃ,３６.６７；Ｈ,５.６４；Ｎ,１１.７４。

【００３３】２ＮＨＣｌ(５ml)および水(１５ml)に溶
解し、蒸発乾固することによって、二塩酸塩を調製す
る。[α]²⁵ _D＝−４０.２°(ｃ＝１.０；１ＮＨＣｌ)。元素分析結果：理論値(Ｃ₁₁Ｈ₁₄Ｎ₃Ｏ₅Ｐ・２ＨＣｌ・
Ｈ₂Ｏとして)Ｃ,３３.８６；Ｈ,４.６５；Ｎ,１０.７
７；実測値Ｃ,３３.７７；Ｈ,４.５９；Ｎ,１０.６７。

【００３４】実施例５Ｒ-α-アミノ-１-(ホスホノメチル)-１Ｈ-ベンズイミダ
ゾール-２-プロパン酸、２-アミノ-２-(ヒドロキシメチ
ル)-１,３-プロパンジオール(１：２)の調製実施例４の遊離酸化合物(１.８６ｇ,５mmol)およびトロ
メタミン塩基(１.３３ｇ,１１mmol)を水(１０ml)中で温
め、エタノール(１００ml)で沈殿させる。この物質を濾
過し、エタノール、次いでエーテルで洗浄し、一晩風乾
する。生成物を温水(３０ml)およびエタノール(２００m
l)から再結晶し、濾過し、エタノールで洗浄し、真空
中、五酸化リン上で乾燥させる。収量２.５８ｇ(８６.
６％)。元素分析結果：理論値(Ｃ₁₁Ｈ₁₄Ｎ₃Ｏ₅Ｐ・２Ｃ₄Ｈ₁₁Ｎ
Ｏ₃・３Ｈ₂Ｏとして)Ｃ,３８.３５；Ｈ,７.１１；Ｎ,１
１.７７；実測値Ｃ,３８.３９；Ｈ,６.７６；Ｎ,１１.
８６。

【００３５】実施例６Ｓ-α-アミノ-１-(ホスホノメチル)-１Ｈ-ベンズイミダ
ゾール-２-プロパン酸の調製ベンジルＮ-(ベンジルオキシカルボニル)-３-(２-ベン
ズイミダゾリル)-Ｌ-アラニネート(２.８５ｇ,６.３mmo
l)、トリフルオロメタンスルホン酸[ビス-(４-ニトロフ
ェニルメトキシ)ホスフィニル]メチルエステル(３.６７
ｇ,８.９mmol)および無水炭酸カリウム粉末(４ｇ,２８.
９mmol)を、アセトニトリル(１００ml)中で、室温にて
一晩撹拌する。その後、実施例１の手順を続けて、テト
ラベンジル誘導体を得る。粗生成物(４.３ｇ)を、ウォ
ーターズ・プレップ(Waters prep)５００ＨＰＬＣ(溶離
剤はヘキサン(１００％)から酢酸エチル(１００％)に変
化させて勾配を設ける)で精製する。収量１.０ｇ。生成
物を、１０％Ｐｄ/Ｃ(０.５ｇ)を含む酢酸に溶解し、１
気圧で水素化する。この混合物を濾過し、ロトベイパー
(Rotovapor)を用いた蒸発処理に付し、ジオキサンで２
回フラッシュし、水(１０ml)中で撹拌する。生成物を濾
過し、乾燥させる。収量０.３５ｇ(１７.６％)；ＮＭＲ
は実施例１の生成物のものと同一である。ＭＳ(＋ＦＡ
Ｂ)３００(Ｍ＋Ｈ)⁺；[α]²⁵ _D＝＋３２.８°(ｃ＝１.４
５；メタノール＋ＨＣｌ)；ＨＰＬＣ分析による鏡像体
純度：９８.２Ｓ：１.８Ｒ。元素分析結果：理論値(Ｃ₁₁Ｈ₁₄Ｎ₃Ｏ₅Ｐ・Ｈ₂Ｏとし
て)Ｃ,４１.６５；Ｈ,５.０８；Ｎ,１３.２５；実測値
Ｃ,４１.６０；Ｈ,５.０４；Ｎ,１３.０９。

【００３６】実施例７Ｒ-α-アミノ-６-クロロ-１-(ホスホノメチル)-１Ｈ-ベ
ンズイミダゾール-２-プロパン酸の調製Ａ)乾燥窒素雰囲気下で、Ｎ-Ｂoc-Ｄ-アスパラギン酸α
-ベンジルエステル(１３.４mmol,４.３４ｇ)を乾燥テト
ラヒドロフラン(６７ml)に溶解し、−１０℃に冷却す
る。引き続いて、トリエチルアミン(１３.４mmol,１.８
６ml)およびクロロギ酸エチル(１３.４mmol,１.２８ml)
を添加し、反応混合物を−１０℃で１０分間撹拌する。
その後、乾燥テトラヒドロフラン(２７ml)中における市
販４-クロロ-１,２-フェニレンジアミン(１４.７mmol,
２.１ｇ)の溶液を徐々に添加する。この混合物を徐々に
周囲温度に加温する。次いで、氷冷の食塩水(１５０ml)
に注ぎ込み、酢酸エチル(２×１００ml)で抽出する。合
わせた有機層を、氷冷の飽和ＮａＨＣＯ₃(１００ml)、
次いで食塩水(１００ml)で連続的に洗浄し、次いでＭｇ
ＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発乾固する。残
渣をクロマトグラフィー(ＨＰＬＣ)に付す。酢酸エチル
/ヘキサンで溶出すると、２.９ｇのＮ⁴-(２-アミノ-５-
クロロフェニル)-Ｎ²-[(ジメチルエトキシ)カルボニル]
-Ｄ-アスパラギンフェニルメチルエステルが得られる。

【００３７】Ｂ)氷酢酸(７０ml)中における上記油状物
(４.８mmol,２.１５ｇ)の溶液を、湿気を排除する条件
下で、７０℃に５時間加熱する。次いで、この混合物を
真空中での蒸発処理に付し、残渣をシリカゲル(６０ｇ)
上でのフラッシュクロマトグラフィーに付す。２０％酢
酸エチル/ヘキサンで抽出すると、１.６ｇの６-クロロ-
α[(１,１-ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]-１Ｈ
-ベンズイミダゾール-２-プロパン酸フェニルメチルエ
ステルが油状物として得られる。

【００３８】Ｃ)アセトニトリル(５０ml)中における工
程Ｂの油状物(３.７mmol,１.６ｇ)の溶液を、乾燥窒素
下、２５℃にて、トリフルオロメタンスルホン酸[ジメ
トキシホスフィニル]メチルエステル(４.１mmol,１.１
１５ｇ)および無水炭酸カリウム粉末(１０mmol,１.３８
ｇ)で処理する。この反応混合物を２５℃で一晩撹拌
し、濾過し、塩化メチレン(２０ml)で洗浄し、合わせた
濾液を真空中での蒸発処理に付し、残渣を塩化メチレン
と水との間に分配する。有機層を分離し、ＭｇＳＯ₄で
乾燥させ、濾過し、真空中での蒸発処理に付す。残渣を
シリカゲル(６０ｇ)上のフラッシュクロマトグラフィー
に付す。クロロホルム/酢酸エチルで溶出すると、１.４
ｇの６-クロロ-１-[(ジメトキシホスフィニル)メチル]-
α-[[(１,１-ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]-１
Ｈ-ベンズイミダゾール-２-プロパン酸フェニルメチル
エステルが油状物として得られる。

【００３９】Ｄ)氷酢酸(２０ml)中における工程Ｃの油
状物(２.５mmol,１.４ｇ)の溶液を、炭素上の１０％パ
ラジウム(１４０mg)で処理し、２５℃で約３時間水素化
する。この反応混合物を窒素でパージし、ソルカ・フロ
ック(Solka-floc)で濾過し、ケーキを酢酸(１０ml)で洗
浄し、濾液を真空中で蒸発乾固する。残渣をトルエン
(２×１０ml)でストリップし、高真空下での蒸発処理に
付すと、１.１５ｇの６-クロロ-１-[(ジメトキシホスフ
ィニル)メチル]-α[[１,１-ジメチルエトキシ)カルボニ
ル]アミノ]]-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-プロピオン
酸が油状物として得られる。

【００４０】Ｅ)工程Ｄの油状物(１.９mmol,０.９ｇ)を
６ＮＨＣｌ(２０ml)中で４５分間還流する。次いで、
この反応混合物を真空中で蒸発乾固し、残渣をトルエン
(２×２０ml)でストリップし、次いで熱水/アセトニト
リルから結晶化して、３３０mgの表題化合物を得る；融
点１９８-２００℃。¹Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ₆＝１滴Ｄ
Ｃｌ,４００ＭＨｚ)：δ３.８７(dd,Ｊ₁＝５.５Ｈｚ,Ｊ
₂＝７.２Ｈｚ,２Ｈ,ＣＨ-ＣＨ ₂),４.８６(ｔ,Ｊ＝７.２
Ｈｚ,１Ｈ,ＣＨ-ＣＨ₂),４.９６(dd,Ｊ₁＝１２Ｈｚ,Ｊ₂
＝３２.７Ｈｚ,２Ｈ,ＣＨ₂-Ｐ),７.５９(dd,Ｊ₀＝８.７
Ｈｚ,Ｊ_m＝２Ｈｚ,１Ｈ,Ｈ-５),７.８３(ｄ,Ｊ₀＝８.８
Ｈｚ,１Ｈ,Ｈ-４),８.１３(ｄ,Ｊ_m＝１.９Ｈｚ,１Ｈ,Ｈ
-７)。元素分析結果：理論値(Ｃ₁₁Ｈ₁₃ＣｌＮ₃Ｏ₅Ｐ・０.８Ｈ
Ｃｌ・Ｈ₂Ｏとして)Ｃ,３６.６２；Ｈ,４.４７；Ｎ,１
１.６４；実測値Ｃ,３６.３２；Ｈ,４.５５；Ｎ,１１.
３５。

【００４１】実施例８Ｒ-α-アミノ-５-クロロ-１-(ホスホノメチル)-１Ｈ-ベ
ンズイミダゾール-２-プロパン酸の調製Ａ)実施例７Ａ)と同様の手順。ただし、得られる残渣は
純粋ではないが、次の工程でそのまま使用する。Ｂ)実施例７Ｂ)と同様の手順。ただし、得られる残渣は
純粋ではないが、次の工程でそのまま使用する。

【００４２】Ｃ)アセトニトリル(２５０ml)中における
工程Ｂで得られた油状物(２１.８mmol,９.４ｇ,５-およ
び６-クロロレジオアイソマーの混合物)を、乾燥窒素雰
囲気下で、トリフルオロメタンスルホン酸[ジメトキシ
ホスフィニル]メチルエステル(２４mmol,６.５２８ｇ)
および無水炭酸カリウム粉末(６５mmol,８.９７ｇ)と共
に撹拌しながら、一度に処理する。この反応混合物を２
５℃で一晩撹拌し、濾過し、アセトニトリルで洗浄す
る。濾液を蒸発処理に付し、残渣を水と塩化メチレンと
の間に分配する。分離した有機層を乾燥させ、次いで真
空中で蒸発乾固する。残渣をクロマトグラフィー(ＨＰ
ＬＣ)に付し、酢酸エチル/ヘキサンで溶出すると、４ｇ
の５-クロロ-１-[(ジメトキシホスフィニル)メチル]-α
-[[(１,１-ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]-１Ｈ
-ベンズイミダゾール-２-プロパン酸フェニルメチルエ
ステルが油状物として得られる。

【００４３】Ｄ)氷酢酸(６０ml)中における工程Ｃの油
状物(７.２５mmol,４ｇ)の溶液を、１０％パラジウム
(炭素上,４００mg)で処理し、大気圧下、２５℃で４時
間水素化する。次いで、この混合物を窒素でパージし、
ソルカ・フロック(Solka-floc)で濾過し、酢酸(２０ml)
で洗浄し、濾液を真空中で蒸発乾固する。残渣をトルエ
ン(２×２０ml)でストリップし、最終的に、高真空下で
の蒸発処理に付すと、３.４３ｇの５-クロロ-１-[(ジメ
トキシホスフィニル)メチル]-α[[１,１-ジメチルエト
キシ)カルボニル]アミノ]-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２
-プロピオン酸が油状物として得られる。

【００４４】Ｅ)工程Ｄの油状物(７.２mmol,３.４３ｇ)
を６ＮＨＣｌ(６０ml)中で５０分間還流する。次い
で、この混合物を真空中で蒸発乾固し、残渣を水(１５m
l)と共に再度蒸発処理に付す。残渣を高真空下で乾燥さ
せ、次いで、熱水/アセトニトリルから結晶化する。こ
の化合物を濾過し、エーテル(１０ml)で洗浄し、五酸化
リン上、１Ｔorr、６０℃で乾燥させて、１.４ｇの所望
生成物を得る；融点１１３〜１１６℃(分解)。¹Ｈ-ＮＭ
Ｒ(ＤＭＳＯ-ｄ₆＋１滴ＤＣｌ,４００ＭＨｚ)：δ３.８
６(ｔ,Ｊ＝６.４Ｈｚ,２Ｈ,ＣＨ-ＣＨ ₂),４.８３(ｔ,Ｊ
＝６.８Ｈｚ,１Ｈ,ＣＨ-ＣＨ₂),４.９５(ｍ,２Ｈ,ＣＨ₂
-Ｐ),７.６１(dd,Ｊ₀＝８.９Ｈｚ,Ｊ_m＝１.９Ｈｚ,１
Ｈ,Ｈ-６),７.９１(ｄ,Ｊ_m＝１.７Ｈｚ,１Ｈ,Ｈ-４),
７.９６(ｄ,Ｊ₀＝８.９Ｈｚ,１Ｈ,Ｈ-７)。元素分析結果：理論値(Ｃ₁₁Ｈ₁₃ＣｌＮ₃Ｏ₅Ｐ・ＨＣｌ
として)Ｃ,３５.６９；Ｈ,３.８１；Ｎ,１１.３５；実
測値Ｃ,３５.８７；Ｈ,３.９４；Ｎ,１１.２６。

【００４５】実施例９Ｓ-α-アミノ-５,６-ジクロロ-１-(ホスホノメチル)-１
Ｈ-ベンズイミダゾール-２-プロパン酸の調製実施例７の手順に従って化合物を調製する；融点２３０
℃(分解)。¹Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ₆＋１滴ＤＣｌ)：δ
３.７８(ｄ,Ｊ＝７Ｈｚ,２Ｈ,ＣＨ ₂-ＣＨ),４.７２(ｔ,
Ｊ＝７Ｈｚ,１Ｈ,ＣＨ-ＣＨ₂),４.８６(ｍ,２Ｈ,ＣＨ₂-
Ｐ),８.０６(ｓ,１Ｈ,Ａｒ-Ｈ),８.２３(ｓ,１Ｈ,Ａｒ-
Ｈ)；ＭＳ：(−ＦＡＢ)ｍ/ｅ：３６６(Ｍ−Ｈ)；[α]²⁵
_D＋５８.８°(１ＮＨＣｌ)。元素分析結果：理論値(Ｃ₁₁Ｈ₁₂Ｃｌ₂Ｎ₃Ｏ₅Ｐ・２Ｈ₂
Ｏとして)Ｃ,３２.６９；Ｈ,３.９９；Ｎ,１０.３９；
実測値Ｃ,３２.６６；Ｈ,４.１３；Ｎ,１０.３４。

【００４６】実施例１０インビトロ[³Ｈ]ＣＰＰ結合アッセイにおいて、ラット
の前頭皮質ホモジネート中の公知の競合的ＮＭＤＡ拮抗
物質である三重水素化３-(２-カルボキシピペラジン-４
-イル)プロピル-１-ホスホン酸(ＣＰＰ)を置き換える能
力によって、本発明の化合物をＮＭＤＡ競合的拮抗物質
活性について試験する。

【００４７】このアッセイは以下のように実施する。ラ
ットを斬首し、直ちに脳を取り出し、重量を計り、約１
５容量の氷冷１０％ブドウ糖水溶液中に入れる。テフロ
ン製乳棒を備えたポッテル・エルベージェム(Potter El
vehjem)のガラス製ホモジナイザーを用いて(８４０rpm
で１２ストローク)、各脳をホモジナイズする。次い
で、このホモジネートを１,０００×ｇで１０分間遠心
分離する。生じたペレットを捨てて、上澄を２０,００
０×ｇで２０分間遠心分離する。粗製のミトコンドリア
ペレットを氷冷の蒸留水に再懸濁し、ブリンクマン・ポ
リトロン(Brinkmann Polytron)[ＰＴ-１０、６に設定し
て３０秒間]を用いて分散させる。この懸濁液を８,００
０×ｇで２０分間遠心分離する。得られた上澄およびバ
フィーコートを４８,０００×ｇで２０分間遠心分離す
る。最終的な粗製のシナプスメンブレンペレットを氷冷
の蒸留水に再懸濁し、４８,０００×ｇで２０分間遠心
分離する。

【００４８】内因性グルタミン酸の除去を容易にするた
めに、上記のメンブレンを、０.０４％Triton Ｘ-１０
０を含む１５容量の氷冷５０mM ＴＲＩＳ(pH７.６)に再
懸濁する。この懸濁液を３７℃で１５分間インキュベー
トし、次いで２０,０００×ｇで２０分間遠心分離す
る。ペレットを２回洗浄する(すなわち、氷冷のＴＲＩ
Ｓ緩衝液に再懸濁し、２０,０００×ｇで２０分間遠心
分離する)。メンブレンペレットを最終的に１５容量の
氷冷５０mM ＴＲＩＳに再懸濁し、数本の遠心管に分注
し、２０,０００×ｇで２０分間遠心分離し、ペレット
を、次の結合アッセイに用いるために冷凍する(−７０
℃)。

【００４９】結合アッセイを行うために、メンブレンペ
レットを解凍し、１５容量の氷冷の５０mM ＴＲＩＳ(pH
７.６)緩衝液に再懸濁する。０.２〜０.４mgタンパク/m
lを含むメンブレン懸濁液の３通りの試料(１,０００μ
l)を、８nM [³Ｈ]ＣＰＰ[ニュー・イングランド・ニュ
ークリア(New England Nuclear)]、様々な試験溶液の１
つ、および緩衝液と共に、プラスチック製ミニバイアル
[スカトロン(Skatron)]を用いて、最終インキュベーシ
ョン容量２ml、２３℃で１５分間インキュベートする。
次いで、試料を４８,０００×ｇで２０分間遠心分離
し、上澄を捨てる。ペレットを組織可溶化剤[ＮＣＳ,ア
メルシャム(Amersham)；５００μl/試料]で１時間消化
する。各試料にＨＣｌ(４Ｎを１００μl)を添加して、
次の計測の間の化学ルミネッセンスを低減させる。シン
チレーションカクテル[アクアゾル(Aquasol),デュポン
(DuPont)；３.２ml]を各ミニバイアルに添加し、次い
で、これらミニバイアルに蓋をして、計測の前に１５分
間震盪する。これらのバイアルをパッカード(Packard)
の４６０ＣＤカウンター(または同等品)に入れ、放射活
性を測定する。

【００５０】全特異的結合を、１mM ＮＭＤＡの存在下
における結合より少ない全結合と定義する。試験薬剤の
存在下における特異的結合を、薬剤が存在しない場合の
全特異的結合の百分率(％)として表す。試験化合物を用
量-応答間の関係について調べる場合には、次いで、こ
れらの結果を、(％結合の対数)対(試験薬剤濃度の対数)
としてプロットする。直線回帰分析によって直線を得
て、これからＩＣ₅₀を信頼限界９５％で計算することが
できる。

【００５１】

【表１】

【００５２】このアッセイで試験すると、本発明の化合
物は以下の結果を与えた。

【表２】

【００５３】実施例１１本発明の化合物を、ネズミのＮＭＤＡ誘発痙攣アッセイ
において、ＮＭＤＡを拮抗するインビボでの能力につい
て、さらに試験する。

【００５４】このアッセイは以下のように実施する。餌
を１８時間与えなかった体重１８〜２２ｇの雄スイス-
アルビノ(Swiss-albino)マウス[ＣＤ-１系統、チャール
ズ・リバー(Charles River)]を観察室に３０分間慣らし
た。これらマウスを代表的な試験化合物で前処理し、３
０分後に、１９５mg/kgのＮＭＤＡを腹腔内投与して処
理する。この量は、通常、制御不能な後脚によるひっか
きや、肢および/または胴の筋肉痙攣を含む運動発作を
起こし、立直り反射が消失して、やがてＮＭＤＡ投与後
３０分間の観察期間内に死亡する際の死亡率が９０％に
なる用量である。後者から生存に対するＥＤ₅₀を求め
る。

【００５５】プロビット解析プログラムＰＳ-ＮＯＮＬ
ＩＮ[自然応答速度版(Natural Response Rate Versio
n)]を用いて、データ解析を行った。このプログラムの
出力には、用量-応答曲線の傾きの統計学的有意性と、
信頼限界５０％および９５％での生存に対するＥＤ₅₀と
が含まれている。

【００５６】

【表３】

【００５７】＊すべての報告された値は、(ピアソンの
χ²検定を用いると)、プロビットモデルに適合し、有意
な用量応答(原点での傾きの有意性＜０.０５、両側検
定)を示す。この試験方法で活性を示す化合物は、科学
文献では、抗痙攣薬として広く有用であると一般に認識
されている。

【００５８】このアッセイで試験すると、本発明の化合
物は以下の結果を与えた。

【表４】

【００５９】

【発明の効果】本発明によれば、ＮＭＤＡ拮抗物質とし
て作用する新規化合物が得られる。これらの化合物は、
ＮＭＤＡ受容体によって媒介される興奮毒性効果を拮抗
するので、例えば、興奮性アミノ酸受容体の過剰刺激に
よって誘発される神経病理学的疾患を治療または予防す
るのに有用である。

フロントページの続き (72)発明者ホレイス・フレッチャー・ザ・サードアメリカ合衆国19464ペンシルベニア州ポッツタウン、シャエファー・ロード2382番 (72)発明者ジョン・パトリック・ヤードリーアメリカ合衆国19406ペンシルベニア州ガルフ・ミルズ、ヒューズ・ロード154番

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式：【化１】 [式中、Ｒは水素原子、低級アルキル基、ベンジル基ま
たはピバロイルオキシメチル基；Ｒ¹およびＲ²は、互い
に独立して、水素原子、低級アルキル基、低級アルコキ
シ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ
基、メタンスルホニルアミノ基、アセチルアミノ基また
はハロゲン原子であるか、あるいはＲ¹およびＲ²は、一
緒になって、メチレンジオキシ基を表す]で示される化
合物およびその薬理学的に許容される塩。
【請求項２】Ｒ-α-アミノ-１-(ホスホノメチル)-１
Ｈ-ベンズイミダゾール-２-プロパン酸である請求項１
記載の化合物。
【請求項３】Ｒ-α-アミノ-５,６-ジクロロ-１-(ホス
ホノメチル)-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-プロパン酸
である請求項１記載の化合物。
【請求項４】Ｒ-α-アミノ-５,６-ジメチル-１-(ホス
ホノメチル)-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-プロパン酸
である請求項１記載の化合物。
【請求項５】Ｒ-α-アミノ-６-クロロ-１-(ホスホノ
メチル)-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-プロパン酸であ
る請求項１記載の化合物。
【請求項６】Ｒ-α-アミノ-５-クロロ-１-(ホスホノ
メチル)-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-プロパン酸であ
る請求項１記載の化合物。
【請求項７】式：【化２】 [式中、Ｒは水素原子、低級アルキル基、ベンジル基ま
たはピバロイルオキシメチル基；Ｒ¹およびＲ²は、互い
に独立して、水素原子、低級アルキル基、低級アルコキ
シ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ
基、メタンスルホニルアミノ基、アセチルアミノ基また
はハロゲン原子であるか、あるいはＲ¹およびＲ²は、一
緒になって、メチレンジオキシ基を表す]で示されるＮ
ＭＤＡ拮抗物質またはその薬理学的に許容される塩の神
経保護量を、興奮性アミノ酸受容体の過剰刺激によって
誘発される神経病理学的疾患に罹患している哺乳類に投
与することからなることを特徴とする該疾患を治療また
は予防する方法。