JP3273840B2 - ベンゾ縮合ラクタム類 - Google Patents
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- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は二重作用抑制剤、更に詳
しくは、アンギオテンシン変換酵素抑制活性と中性エン
ドペプチダーゼ抑制活性の両方を有する新規化合物およ
びその製造法に関する。また本発明は、上記二重抑制化
合物またはその医薬的に許容しうる塩を含有する医薬組
成物およびその使用用途にも関係する。
しくは、アンギオテンシン変換酵素抑制活性と中性エン
ドペプチダーゼ抑制活性の両方を有する新規化合物およ
びその製造法に関する。また本発明は、上記二重抑制化
合物またはその医薬的に許容しうる塩を含有する医薬組
成物およびその使用用途にも関係する。
【０００２】
【従来の技術】フライン(Flynn)らの欧州特許出願第４
８１５２２号に、式：
８１５２２号に、式：
【化４８】 および
【化４９】 [式中、ｎは０または１およびＺはＯ、Ｓ、−ＮＲ6−ま
たは
たは
【化５０】 である]で示されるエンケファリナーゼおよびアンギオ
テンシン変換酵素に対する二重作用抑制剤が記載されて
いる。さらに、三環式二重作用抑制剤がウォシャウスキ
ー(Warshawsky)らの欧州特許出願第５３４３６３号、同
第５３４３９６号、同第５３４４９２号に記載されてい
る。
テンシン変換酵素に対する二重作用抑制剤が記載されて
いる。さらに、三環式二重作用抑制剤がウォシャウスキ
ー(Warshawsky)らの欧州特許出願第５３４３６３号、同
第５３４３９６号、同第５３４４９２号に記載されてい
る。
【０００３】ライル(Ruyle)の米国特許第４５８４２９
４号に、式：
４号に、式：
【化５１】 で示されるアンギオテンシン変換酵素抑制剤が記載され
ている。
ている。
【０００４】
【発明の構成】本発明は、アンギオテンシン変換酵素抑
制作用を持つ新規ベンゾ縮合ラクタム含有化合物に関す
る。本発明化合物の中の幾つかは中性エンドペプチダー
ゼ抑制作用もまた有している。本発明はこのような選択
的または二重作用抑制剤を含有する医薬組成物およびこ
れらの組成物の用途にも関する。さらに本発明は、これ
らの新規化合物の製造法および新規中間体に関する。
制作用を持つ新規ベンゾ縮合ラクタム含有化合物に関す
る。本発明化合物の中の幾つかは中性エンドペプチダー
ゼ抑制作用もまた有している。本発明はこのような選択
的または二重作用抑制剤を含有する医薬組成物およびこ
れらの組成物の用途にも関する。さらに本発明は、これ
らの新規化合物の製造法および新規中間体に関する。
【０００５】本発明の新規ベンゾ縮合ラクタム含有抑制
化合物は、下式(Ｉ)で示され、その医薬的に許容しうる
塩をも包含する。
化合物は、下式(Ｉ)で示され、その医薬的に許容しうる
塩をも包含する。
【化５２】 [式中、Ａは
【化５３】 Ｒ1およびＲ12はそれぞれ独立して、水素、アルキル、
アルケニル、シクロアルキル、置換アルキル、置換アル
ケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、シ
クロアルキルアルキレン−、アリール−アルキレン−、
置換アリール−アルキレン−およびヘテロアリール−ア
ルキレン−、またはＲ1とＲ12はそれらが結合する炭素
と共にシクロアルキル環もしくはベンゾ縮合シクロアル
キル環を形成；Ｒ2は水素、
アルケニル、シクロアルキル、置換アルキル、置換アル
ケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、シ
クロアルキルアルキレン−、アリール−アルキレン−、
置換アリール−アルキレン−およびヘテロアリール−ア
ルキレン−、またはＲ1とＲ12はそれらが結合する炭素
と共にシクロアルキル環もしくはベンゾ縮合シクロアル
キル環を形成；Ｒ2は水素、
【化５４】 またはＲ11−Ｓ−；Ｒ3、Ｒ5およびＲ7はそれぞれ独立
して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール−(Ｃ
Ｈ2)ｐ−、置換アリール−(ＣＨ2)ｐ−、ヘテロアリー
ル−(ＣＨ2)ｐ−または
して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール−(Ｃ
Ｈ2)ｐ−、置換アリール−(ＣＨ2)ｐ−、ヘテロアリー
ル−(ＣＨ2)ｐ−または
【化５５】 Ｒ4はアルキル、シクロアルキル−(ＣＨ2)ｐ−、置換ア
ルキル、アリール−(ＣＨ2)ｐ−、置換アリール−(ＣＨ
2)ｐ−またはヘテロアリール−(ＣＨ2)ｐ−；Ｒ6はアル
キル、置換アルキル、シクロアルキル−(ＣＨ2)ｐ−、
アリール−(ＣＨ2)ｐ−、置換アリール−(ＣＨ2)ｐ−ま
たはヘテロアリール−(ＣＨ2)ｐ−；Ｒ8は水素、低級ア
ルキル、シクロアルキルまたはフェニル；Ｒ9は水素、
低級アルキル、低級アルコキシまたはフェニル；Ｒ10は
低級アルキルまたはアリール−(ＣＨ2)ｐ−；Ｒ11はア
ルキル、置換アルキル、シクロアルキル−(ＣＨ2)ｐ
−、アリール−(ＣＨ2)ｐ−、置換アリール−(ＣＨ2)ｐ
−またはヘテロアリール−(ＣＨ2)ｐ−、もしくは−Ｓ
−Ｒ11は対称ジスルフィドを形成し、ここでＲ11は式:
ルキル、アリール−(ＣＨ2)ｐ−、置換アリール−(ＣＨ
2)ｐ−またはヘテロアリール−(ＣＨ2)ｐ−；Ｒ6はアル
キル、置換アルキル、シクロアルキル−(ＣＨ2)ｐ−、
アリール−(ＣＨ2)ｐ−、置換アリール−(ＣＨ2)ｐ−ま
たはヘテロアリール−(ＣＨ2)ｐ−；Ｒ8は水素、低級ア
ルキル、シクロアルキルまたはフェニル；Ｒ9は水素、
低級アルキル、低級アルコキシまたはフェニル；Ｒ10は
低級アルキルまたはアリール−(ＣＨ2)ｐ−；Ｒ11はア
ルキル、置換アルキル、シクロアルキル−(ＣＨ2)ｐ
−、アリール−(ＣＨ2)ｐ−、置換アリール−(ＣＨ2)ｐ
−またはヘテロアリール−(ＣＨ2)ｐ−、もしくは−Ｓ
−Ｒ11は対称ジスルフィドを形成し、ここでＲ11は式:
【化５６】 ｍは１または２;ｎは０または１;ｐは０または１〜６の
整数;ｑは０または１〜３の整数;および破線----は２つ
の炭素間の任意の二重結合を表す]。
整数;ｑは０または１〜３の整数;および破線----は２つ
の炭素間の任意の二重結合を表す]。
【０００６】なお、上記「アルキル」とは、炭素数７以下
の直鎖または分枝鎖基を意味する。「低級アルキル」と
は、炭素数４以下の直鎖または分枝鎖基を意味し、アル
キルの好ましいサブグループである。「置換アルキル」と
は、１個以上、好ましくは１、２または３個の水素がヒ
ドロキシ、アミノ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチ
ル、−ＮＨ(低級アルキル)、−Ｎ(低級アルキル)2、低
級アルコキシ、低級アルキルチオまたはカルボキシで置
換された、炭素数１〜７の直鎖または分枝鎖基を意味す
る。
の直鎖または分枝鎖基を意味する。「低級アルキル」と
は、炭素数４以下の直鎖または分枝鎖基を意味し、アル
キルの好ましいサブグループである。「置換アルキル」と
は、１個以上、好ましくは１、２または３個の水素がヒ
ドロキシ、アミノ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチ
ル、−ＮＨ(低級アルキル)、−Ｎ(低級アルキル)2、低
級アルコキシ、低級アルキルチオまたはカルボキシで置
換された、炭素数１〜７の直鎖または分枝鎖基を意味す
る。
【０００７】「低級アルコキシ」および「低級アルキルチ
オ」とは、上述の低級アルキル基が酸素または硫黄に結
合したものを意味する。「シクロアルキル」とは、炭素数
３〜７の飽和環を意味し、シクロペンチルおよびシクロ
ヘキシルが最も好ましい。「アルケニル」とは、１または
２つの二重結合を有する炭素数３〜７の直鎖または分枝
鎖基を意味する。好ましいアルケニル基は１つの二重結
合を有する炭素数３〜５の直鎖基である。「置換アルケ
ニル」とは、水素がヒドロキシ、アミノ、ハロ、トリフ
ルオロメチル、シアノ、−ＮＨ(低級アルキル)、−Ｎ
(低級アルキル)2、低級アルコキシ、低級アルキルチオ
またはカルボキシで置換された、１または２つの二重結
合を有する炭素数３〜７の直鎖または分枝鎖基を意味す
る。
オ」とは、上述の低級アルキル基が酸素または硫黄に結
合したものを意味する。「シクロアルキル」とは、炭素数
３〜７の飽和環を意味し、シクロペンチルおよびシクロ
ヘキシルが最も好ましい。「アルケニル」とは、１または
２つの二重結合を有する炭素数３〜７の直鎖または分枝
鎖基を意味する。好ましいアルケニル基は１つの二重結
合を有する炭素数３〜５の直鎖基である。「置換アルケ
ニル」とは、水素がヒドロキシ、アミノ、ハロ、トリフ
ルオロメチル、シアノ、−ＮＨ(低級アルキル)、−Ｎ
(低級アルキル)2、低級アルコキシ、低級アルキルチオ
またはカルボキシで置換された、１または２つの二重結
合を有する炭素数３〜７の直鎖または分枝鎖基を意味す
る。
【０００８】「アルキレン」とは、炭素数７以下の直鎖ま
たは分枝鎖基を意味し、すなわち、−ＣＨ2−、−(ＣＨ
2)2−、−(ＣＨ2)3−、−(ＣＨ2)4−、
たは分枝鎖基を意味し、すなわち、−ＣＨ2−、−(ＣＨ
2)2−、−(ＣＨ2)3−、−(ＣＨ2)4−、
【化５７】 などである。「アリール」とは、フェニル、１−ナフチ
ル、および２−ナフチルを意味する。「置換アリール」と
は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチ
オ、ハロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アミノ、
−ＮＨ(低級アルキル)または−Ｎ(低級アルキル)2から
選ばれる置換基を有するフェニル、１−ナフチルおよび
２−ナフチル、並びに置換基がメチル、メトキシ、メチ
ルチオ、ハロ、ヒドロキシおよびアミノから選ばれる、
ジもしくはトリ置換のフェニル、１−ナフチルおよび２
−ナフチルを意味する。
ル、および２−ナフチルを意味する。「置換アリール」と
は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチ
オ、ハロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アミノ、
−ＮＨ(低級アルキル)または−Ｎ(低級アルキル)2から
選ばれる置換基を有するフェニル、１−ナフチルおよび
２−ナフチル、並びに置換基がメチル、メトキシ、メチ
ルチオ、ハロ、ヒドロキシおよびアミノから選ばれる、
ジもしくはトリ置換のフェニル、１−ナフチルおよび２
−ナフチルを意味する。
【０００９】「ヘテロアリール」とは、１または２個のＯ
およびＳ原子および／または１〜４個のＮ原子を含有
し、但し、環中のヘテロ原子の総数は４個以下である、
５員または６員の不飽和環を意味する。ヘテロアリール
環は、有効な炭素または窒素原子を介して結合してい
る。好ましいヘテロアリール基としては、２−、３−ま
たは４−ピリジル、４−イミダゾリル、４−チアゾリ
ル、２−および３−チエニル、および２−および３−フ
リルが包含される。またヘテロアリールには、上記Ｏ、
ＳおよびＮ原子を含有する５員または６員環がベンゼン
またはピリジル環に縮合したジ環式基も含まれる。好ま
しいジ環式基は、２−および３−インドリル、および４
−および５−キノリニルである。またモノあるいはジ環
式ヘテロアリール環はさらに、有効炭素原子において、
低級アルキル、ハロ、ヒドロキシ、ベンジルまたはシク
ロヘキシルメチルによる置換が可能である。モノあるい
はジ環式基が有効なＮ原子を有する場合、かかるＮ原子
もまた、
およびＳ原子および／または１〜４個のＮ原子を含有
し、但し、環中のヘテロ原子の総数は４個以下である、
５員または６員の不飽和環を意味する。ヘテロアリール
環は、有効な炭素または窒素原子を介して結合してい
る。好ましいヘテロアリール基としては、２−、３−ま
たは４−ピリジル、４−イミダゾリル、４−チアゾリ
ル、２−および３−チエニル、および２−および３−フ
リルが包含される。またヘテロアリールには、上記Ｏ、
ＳおよびＮ原子を含有する５員または６員環がベンゼン
またはピリジル環に縮合したジ環式基も含まれる。好ま
しいジ環式基は、２−および３−インドリル、および４
−および５−キノリニルである。またモノあるいはジ環
式ヘテロアリール環はさらに、有効炭素原子において、
低級アルキル、ハロ、ヒドロキシ、ベンジルまたはシク
ロヘキシルメチルによる置換が可能である。モノあるい
はジ環式基が有効なＮ原子を有する場合、かかるＮ原子
もまた、
【化５８】 、２,４−ジニトロフェニル、低級アルキル、ベンジ
ル、またはベンズヒドリルなどのＮ−保護基による置換
が可能である。
ル、またはベンズヒドリルなどのＮ−保護基による置換
が可能である。
【００１０】Ａが、
【化５９】 である本発明化合物(Ｉ)は、以下の手順で製造すること
ができる。すなわち、式:
ができる。すなわち、式:
【化６０】 で示されるアシルメルカプト含有側鎖化合物(ＩＩ)を、
式:
式:
【化６１】 で示されるベンゾ縮合ラクタム(ＩＩＩ)とカップリング
反応させて、式：
反応させて、式：
【化６２】 ［式中、Ｒ3は、メチル、エチル、ｔ−ブチルまたはベン
ジルなどの容易に脱離しうるエステル保護基である]で
示される生成物(ＩＶ)を得る。上記反応は、塩化メチレ
ンなどの有機溶媒中、１−エチル−３−(３−ジメチル
アミノプロピル)カルボジイミド、ジシクロヘキシルカ
ルボジイミド、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシト
リス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホス
フェートまたはカルボニルジイミダゾールなどのカップ
リング試薬の存在下で行うことができる。別法として、
式(ＩＩ)のアシルメルカプトカルボン酸は、カップリン
グ反応に先立ち、酸クロリド、混合無水物、対称無水
物、活性化エステルなどの活性体に変換することができ
る。上記生成物(ＩＶ)は、当分野で公知の方法によっ
て、Ｒ2が水素およびＲ3が水素であるメルカプタン生成
物(Ｉ)に変換することができる。たとえば、Ｒ6がメチ
ルおよびＲ3がメチルまたはエチルのとき、メタノール
性水酸化ナトリウムによる処理によって、Ｒ2およびＲ3
が水素である生成物が得られる。
ジルなどの容易に脱離しうるエステル保護基である]で
示される生成物(ＩＶ)を得る。上記反応は、塩化メチレ
ンなどの有機溶媒中、１−エチル−３−(３−ジメチル
アミノプロピル)カルボジイミド、ジシクロヘキシルカ
ルボジイミド、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシト
リス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホス
フェートまたはカルボニルジイミダゾールなどのカップ
リング試薬の存在下で行うことができる。別法として、
式(ＩＩ)のアシルメルカプトカルボン酸は、カップリン
グ反応に先立ち、酸クロリド、混合無水物、対称無水
物、活性化エステルなどの活性体に変換することができ
る。上記生成物(ＩＶ)は、当分野で公知の方法によっ
て、Ｒ2が水素およびＲ3が水素であるメルカプタン生成
物(Ｉ)に変換することができる。たとえば、Ｒ6がメチ
ルおよびＲ3がメチルまたはエチルのとき、メタノール
性水酸化ナトリウムによる処理によって、Ｒ2およびＲ3
が水素である生成物が得られる。
【００１１】Ｒ2が水素である生成物(Ｉ)を、式:
【化６３】 [式中、ハロはＦ、ＣlまたはＢrである]で示されるアシ
ルハライド(Ｖ)または式：
ルハライド(Ｖ)または式：
【化６４】 で示される無水物(ＶＩ)でアシル化することにより、Ｒ
2が
2が
【化６５】 である他の生成物(Ｉ)を得ることができる。
【００１２】Ｒ2が−Ｓ−Ｒ11およびＲ11がアルキル、
置換アルキル、シクロアルキル−(ＣＨ2)ｐ−、アリー
ル−(ＣＨ2)ｐ−、置換アリール−(ＣＨ2)ｐ−またはヘ
テロアリール−(ＣＨ2)ｐ−である生成物(Ｉ)は、以下
の手順で製造することができる。すなわち、Ｒ2が水素
である生成物(Ｉ)を水性アルコール溶媒中、式:(ＶＩ
Ｉ) Ｈ3Ｃ−ＳＯ2−Ｓ−Ｒ11 のスルホニル化合物(ＶＩＩ)と反応させて、所望生成物
を得る。化合物(ＶＩＩ)は、文献において公知である
か、あるいは公知の方法で製造することができる[スミ
ス(Smith)らの「Biochemistry」(１４、７６６〜７７１
頁、１９７５年)参照]。
置換アルキル、シクロアルキル−(ＣＨ2)ｐ−、アリー
ル−(ＣＨ2)ｐ−、置換アリール−(ＣＨ2)ｐ−またはヘ
テロアリール−(ＣＨ2)ｐ−である生成物(Ｉ)は、以下
の手順で製造することができる。すなわち、Ｒ2が水素
である生成物(Ｉ)を水性アルコール溶媒中、式:(ＶＩ
Ｉ) Ｈ3Ｃ−ＳＯ2−Ｓ−Ｒ11 のスルホニル化合物(ＶＩＩ)と反応させて、所望生成物
を得る。化合物(ＶＩＩ)は、文献において公知である
か、あるいは公知の方法で製造することができる[スミ
ス(Smith)らの「Biochemistry」(１４、７６６〜７７１
頁、１９７５年)参照]。
【００１３】式(Ｉ)の対称ジスルフィド生成物は、Ｒ2
が水素である生成物(Ｉ)を、たとえばオンデッティ(Ond
etti)らの米国特許第４１０５７７６号に記載のよう
に、ヨウ素で直接酸化することによって製造することが
できる。Ｒ12が水素であるアシルメルカプト側鎖化合物
(ＩＩ)は、文献に記載されている。たとえば、オンデッ
ティらの米国特許第４１０５７７６号および同第４３３
９６００号、ハスランジャー(Haslanger)らの米国特許
第４８０１６０９号、デラニー(Delaney)らの米国特許
第４７２２８１０号等を参照。
が水素である生成物(Ｉ)を、たとえばオンデッティ(Ond
etti)らの米国特許第４１０５７７６号に記載のよう
に、ヨウ素で直接酸化することによって製造することが
できる。Ｒ12が水素であるアシルメルカプト側鎖化合物
(ＩＩ)は、文献に記載されている。たとえば、オンデッ
ティらの米国特許第４１０５７７６号および同第４３３
９６００号、ハスランジャー(Haslanger)らの米国特許
第４８０１６０９号、デラニー(Delaney)らの米国特許
第４７２２８１０号等を参照。
【００１４】Ｒ1とＲ12が共に水素以外で、nが０である
アシルメルカプト側鎖化合物(ＩＩ)は、以下の手順で製
造することができる。すなわち、式:
アシルメルカプト側鎖化合物(ＩＩ)は、以下の手順で製
造することができる。すなわち、式:
【化６６】 で示される置換カルボン酸(ＶＩＩＩ)をリチウムジイソ
プロピルアミドの存在下、ビス[[(４−メトキシ)フェニ
ル]メチル]ジスルフィドと反応させ、式：
プロピルアミドの存在下、ビス[[(４−メトキシ)フェニ
ル]メチル]ジスルフィドと反応させ、式：
【化６７】 で示される化合物(ＩＸ)を得る。化合物(ＩＸ)をトリフ
ルオロメタンスルホン酸などの強酸で処理して、メトキ
シベンジル保護基を脱離し、次いでアシルハライド(Ｖ)
または無水物(ＶＩ)でアシル化することにより、Ｒ1と
Ｒ12が共に水素以外で、nが０である化合物(ＩＩ)を得
る。
ルオロメタンスルホン酸などの強酸で処理して、メトキ
シベンジル保護基を脱離し、次いでアシルハライド(Ｖ)
または無水物(ＶＩ)でアシル化することにより、Ｒ1と
Ｒ12が共に水素以外で、nが０である化合物(ＩＩ)を得
る。
【００１５】Ｒ1とＲ12が共に水素以外で、nが１である
アシルメルカプト側鎖化合物(ＩＩ)は、以下の手順で製
造することができる。すなわち、式：
アシルメルカプト側鎖化合物(ＩＩ)は、以下の手順で製
造することができる。すなわち、式：
【化６８】 で示される置換カルボン酸（Ｘ)をピリジン中、パラト
ルエンスルホン酸クロリドと反応させ、式：
ルエンスルホン酸クロリドと反応させ、式：
【化６９】 で示されるラクトン(ＸＩ)を得る。ラクトン(ＸＩ)をジ
メチルホルムアミドの存在下、式：
メチルホルムアミドの存在下、式：
【化７０】 で示されるチオ酸セシウム(ＸＩＩ)で処理することによ
り、Ｒ1とＲ12が共に水素以外で、nが１である所望のア
シルメルカプト側鎖化合物(ＩＩ)を得る。
り、Ｒ1とＲ12が共に水素以外で、nが１である所望のア
シルメルカプト側鎖化合物(ＩＩ)を得る。
【００１６】Ａが、
【化７１】 である本発明化合物(Ｉ)は、以下の手順で製造すること
ができる。すなわち、式:
ができる。すなわち、式:
【化７２】 [式中、Ｒ7はエステル保護基である]で示される酸(ＸＩ
ＩＩ)を、前述のカップリング試薬の存在下、ベンゾ縮
合ラクタム(ＩＩＩ)とカップリング反応させて、式:
ＩＩ)を、前述のカップリング試薬の存在下、ベンゾ縮
合ラクタム(ＩＩＩ)とカップリング反応させて、式:
【化７３】 で示される生成物(ＸＩＶ)を得る。別法として、カップ
リング反応に先立って、酸(ＸＩＩＩ)を酸クロリドなど
の活性体に変換することもできる。該酸(ＸＩＩＩ)はウ
ォシャウスキーらの欧州特許出願第５３４３９６号およ
び同第５３４４９２号に記載されている。
リング反応に先立って、酸(ＸＩＩＩ)を酸クロリドなど
の活性体に変換することもできる。該酸(ＸＩＩＩ)はウ
ォシャウスキーらの欧州特許出願第５３４３９６号およ
び同第５３４４９２号に記載されている。
【００１７】Ａが、
【化７４】 である本発明化合物(Ｉ)は、以下の手順で製造すること
ができる。すなわち、式:
ができる。すなわち、式:
【化７５】 で示されるケト酸またはエステル(ＸＶ)を、還元条件
下、ベンゾ縮合ラクタム(ＩＩＩ)と反応させて、式:
下、ベンゾ縮合ラクタム(ＩＩＩ)と反応させて、式:
【化７６】 で示される生成物(ＸＶＩ)を得る。該ケト酸およびエス
テル(ＸＶ)は文献に記載されている。例えば、ライルの
米国特許第４５８４２９４号およびパーソンズ(Parson
s)らの米国特許第４８７３２３５号参照。別法として、
ベンゾ縮合ラクタム(ＩＩＩ)を、式：
テル(ＸＶ)は文献に記載されている。例えば、ライルの
米国特許第４５８４２９４号およびパーソンズ(Parson
s)らの米国特許第４８７３２３５号参照。別法として、
ベンゾ縮合ラクタム(ＩＩＩ)を、式：
【化７７】 で示されるトリフレート(ＸＶＩＩ)と反応させて、生成
物(ＸＶＩ)を得ることができる。
物(ＸＶＩ)を得ることができる。
【００１８】Ａが、
【化７８】 である本発明化合物(Ｉ)は、以下の手順で製造すること
ができる。すなわち、式:
ができる。すなわち、式:
【化７９】 [式中、Ｒ5は低級アルキルまたはベンジルである]で示
されるホスホノクロリデート(ＸＶＩＩＩ)を、ベンゾ縮
合ラクタム(ＩＩＩ)とカップリング反応させて、式：
されるホスホノクロリデート(ＸＶＩＩＩ)を、ベンゾ縮
合ラクタム(ＩＩＩ)とカップリング反応させて、式：
【化８０】 で示される生成物（ＸＩＸ)を得る。上記反応におい
て、化合物(ＩＩＩ)が塩酸塩であり、Ｒ3が低級アルキ
ルまたはベンジルであるものが好ましい。Ｒ3およびＲ5
エステル保護基は、たとえば、水素添加によって脱離さ
れて、Ｒ3およびＲ5が水素である対応生成物(Ｉ)を得る
ことができる。ホスホノクロリデート(ＸＶＩＩＩ)は文
献に記載されている。例えば、カラニュースキーの米国
特許第４４３２９７１号およびカラニュースキーの米国
特許第４４６０５７９号参照。
て、化合物(ＩＩＩ)が塩酸塩であり、Ｒ3が低級アルキ
ルまたはベンジルであるものが好ましい。Ｒ3およびＲ5
エステル保護基は、たとえば、水素添加によって脱離さ
れて、Ｒ3およびＲ5が水素である対応生成物(Ｉ)を得る
ことができる。ホスホノクロリデート(ＸＶＩＩＩ)は文
献に記載されている。例えば、カラニュースキーの米国
特許第４４３２９７１号およびカラニュースキーの米国
特許第４４６０５７９号参照。
【００１９】Ｒ5またはＲ7が、
【化８１】 であるエステル生成物(Ｉ)は、Ｒ5またはＲ7が水素であ
り、Ｒ3がエステル保護基である対応化合物(Ｉ)を、
式：
り、Ｒ3がエステル保護基である対応化合物(Ｉ)を、
式：
【化８２】 [式中、Ｌはクロロ、ブロモまたはトリルスルホニルオ
キシなどの脱離可能基である]で示される化合物で処理
し、次いでＲ3エステル保護基を脱離することにより製
造することができる。
キシなどの脱離可能基である]で示される化合物で処理
し、次いでＲ3エステル保護基を脱離することにより製
造することができる。
【００２０】Ｒ3が、
【化８３】 であるエステル生成物(Ｉ)は、Ｒ3が水素であり、Ｒ2が
【化８４】 である対応化合物(Ｉ)を化合物(ＸＸ)で処理することに
より製造することができる。
より製造することができる。
【００２１】ベンゾ縮合ラクタム(ＩＩＩ)は次の工程に
従って製造することができ、この工程も本発明の一部で
ある。式：
従って製造することができ、この工程も本発明の一部で
ある。式：
【化８５】 で示されるＮ−フタルイミド化合物などのＮ−保護アス
パラギン酸γ−エステルを、その活性体に変換し、式：
パラギン酸γ−エステルを、その活性体に変換し、式：
【化８６】 で示されるインドールまたはキノリンエステル(ＸＸＩ
Ｉ)と反応させて、式：
Ｉ)と反応させて、式：
【化８７】 [式中、ProtはＲ3エステル基の存在下、選択的に脱離し
うる保護基である]で示される化合物を得る。たとえ
ば、Ｒ3がメチルまたはエチルであり、Protがベンジル
であるとき、化合物(ＸＸＩＩＩ)を水素添加して、選択
的にベンジル保護基を脱離して、式：
うる保護基である]で示される化合物を得る。たとえ
ば、Ｒ3がメチルまたはエチルであり、Protがベンジル
であるとき、化合物(ＸＸＩＩＩ)を水素添加して、選択
的にベンジル保護基を脱離して、式：
【化８８】 で示される酪酸(ＸＸＩＶ)を得ることができる。
【００２２】酪酸(ＸＸＩＶ)を対応ブタンチオ酸、エチ
ルエステル、次いで対応ブナナールに変換する。オルト
ギ酸トリ(低級アルキル)で処理して、式：
ルエステル、次いで対応ブナナールに変換する。オルト
ギ酸トリ(低級アルキル)で処理して、式：
【化８９】 で示される化合物を得る。ｍが１であるとき、ジ(低級
アルコキシ)化合物(ＸＸＶ)をポリリン酸などの酸およ
び加熱処理して、式：
アルコキシ)化合物(ＸＸＶ)をポリリン酸などの酸およ
び加熱処理して、式：
【化９０】 で示される化合物を得る。
【００２３】Ｎ−フタルイミド化合物(ＸＸＶＩ)を水素
添加し、ヒドラジン水和物で処理して、任意の二重結合
を有しないベンゾ縮合ラクタム(ＩＩＩ)、すなわち、
式：
添加し、ヒドラジン水和物で処理して、任意の二重結合
を有しないベンゾ縮合ラクタム(ＩＩＩ)、すなわち、
式：
【化９１】 で示される化合物を得る。別法として、Ｎ−フタルイミ
ド化合物(ＸＸＶＩ)をヒドラジン水和物で処理して、任
意の二重結合を有するベンゾ縮合ラクタム(ＩＩＩ)、す
なわち、式：
ド化合物(ＸＸＶＩ)をヒドラジン水和物で処理して、任
意の二重結合を有するベンゾ縮合ラクタム(ＩＩＩ)、す
なわち、式：
【化９２】 で示される化合物を得る。
【００２４】ｍが２であるとき、ジ(低級アルコキシ)化
合物(ＸＸＶ)をポリリン酸などの酸による処理および加
熱処理して、式：
合物(ＸＸＶ)をポリリン酸などの酸による処理および加
熱処理して、式：
【化９３】 および
【化９４】 で示される化合物を得る。
【００２５】Ｎ−フタルイミド化合物(ＸＸＶＩＩＩ)を
水素添加し、ヒドラジン水和物で処理して、ｍが２であ
り、任意の二重結合を有しないベンゾ縮合ラクタム(Ｉ
ＩＩ)、すなわち、式：
水素添加し、ヒドラジン水和物で処理して、ｍが２であ
り、任意の二重結合を有しないベンゾ縮合ラクタム(Ｉ
ＩＩ)、すなわち、式：
【化９５】 で示される化合物を得る。別法として、Ｎ−フタルイミ
ド化合物(ＸＸＶＩＩ)をヒドラジン水和物で処理して、
ｍが２であり、任意の二重結合を有するベンゾ縮合ラク
タム(ＩＩＩ)、すなわち、式：
ド化合物(ＸＸＶＩＩ)をヒドラジン水和物で処理して、
ｍが２であり、任意の二重結合を有するベンゾ縮合ラク
タム(ＩＩＩ)、すなわち、式：
【化９６】 で示される化合物を得る。
【００２６】本発明化合物(Ｉ)は、ベンゾ縮合ラクタム
部分に２つの不斉中心を含有し、側鎖にもさらに１つの
不斉中心を含有することが可能である。これまでに述べ
てきたようなベンゾ縮合ラクタムの光学的に純粋な形状
が好ましいが、すべての形状が本発明の技術的範囲に含
まれる。上述の工程において、ラセミ体、エナンチオマ
ーまたはジアステレオマーを出発物質として用いること
ができる。ジアステレオマー化合物を製造するとき、通
常のクロマトグラフィー法または分別結晶法を用いて分
離することができる。
部分に２つの不斉中心を含有し、側鎖にもさらに１つの
不斉中心を含有することが可能である。これまでに述べ
てきたようなベンゾ縮合ラクタムの光学的に純粋な形状
が好ましいが、すべての形状が本発明の技術的範囲に含
まれる。上述の工程において、ラセミ体、エナンチオマ
ーまたはジアステレオマーを出発物質として用いること
ができる。ジアステレオマー化合物を製造するとき、通
常のクロマトグラフィー法または分別結晶法を用いて分
離することができる。
【００２７】Ｒ3、Ｒ5および／またはＲ7が水素である
本発明化合物(Ｉ)は、医薬的に許容しうる塩の形状で単
離できる。この目的に適当な塩としては、ナトリウムお
よびカリウムなどのアルカリ金属塩、カルシウムおよび
マグネシウムなどのアルカリ土類金属塩、並びにアルギ
ニン、リシンなどのアミノ酸から誘導される塩が含まれ
る。これらの塩は、当該化合物の遊離の酸形状を、塩を
折出させうる媒体中、または水性媒体中で、所望のイオ
ンを供給する当量の塩基と反応させ、次いで凍結乾燥す
ることによって得られる。
本発明化合物(Ｉ)は、医薬的に許容しうる塩の形状で単
離できる。この目的に適当な塩としては、ナトリウムお
よびカリウムなどのアルカリ金属塩、カルシウムおよび
マグネシウムなどのアルカリ土類金属塩、並びにアルギ
ニン、リシンなどのアミノ酸から誘導される塩が含まれ
る。これらの塩は、当該化合物の遊離の酸形状を、塩を
折出させうる媒体中、または水性媒体中で、所望のイオ
ンを供給する当量の塩基と反応させ、次いで凍結乾燥す
ることによって得られる。
【００２８】本発明の好ましい化合物(Ｉ)は、Ａが、
【化９７】 Ｒ2が水素、
【化９８】 またはＲ11−Ｓ−;Ｒ3が水素または炭素数１〜４の低級
アルキル;nが０または１;Ｒ12が水素；Ｒ11が炭素数１
〜４の低級アルキル；Ｒ1がアリール−ＣＨ2−、置換ア
リール−ＣＨ2−、ヘテロアリール−ＣＨ2−、またはシ
クロアルキルの炭素数が５〜７のシクロアルキル−ＣＨ
2−または炭素数１〜７の直鎖もしくは分枝鎖アルキル;
Ｒ6が炭素数１〜４の低級アルキルまたはフェニル；お
よびｍが１または２である化合物である。
アルキル;nが０または１;Ｒ12が水素；Ｒ11が炭素数１
〜４の低級アルキル；Ｒ1がアリール−ＣＨ2−、置換ア
リール−ＣＨ2−、ヘテロアリール−ＣＨ2−、またはシ
クロアルキルの炭素数が５〜７のシクロアルキル−ＣＨ
2−または炭素数１〜７の直鎖もしくは分枝鎖アルキル;
Ｒ6が炭素数１〜４の低級アルキルまたはフェニル；お
よびｍが１または２である化合物である。
【００２９】本発明の最も好ましい化合物(Ｉ)は、Ｒ2
が水素または
が水素または
【化９８】 であり、特に水素が好ましい;Ｒ3が水素;nが０;Ｒ1がベ
ンジル;およびｍが１または２である化合物である。
ンジル;およびｍが１または２である化合物である。
【００３０】
【発明の効果および医薬としての用途】Ａが、
【化１００】 である本発明化合物(Ｉ)は、アンギオテンシン変換酵素
および中性エンドペプチダーゼの両方を抑制する能力を
持つ二重抑制剤である。Ａが、
および中性エンドペプチダーゼの両方を抑制する能力を
持つ二重抑制剤である。Ａが、
【化１０１】 である本発明化合物(Ｉ)は、アンギオテンシン変換酵素
抑制能力を持つ選択的抑制剤である。従って、すべての
本発明化合物(Ｉ)(その医薬的に許容しうる塩を包含)
は、アンギオテンシン変換酵素抑制剤が有用であること
がわかっている生理的状況の治療に使用できる。かかる
状況としては、高血圧症および鬱血性心不全などの心臓
血管病、緑内障および腎不全などの腎臓疾患などの、血
圧、小窩内圧およびレニンの異常を特徴とする疾病状態
が挙げられる。該二重抑制剤は中性エンドペプチダーゼ
抑制剤が有用であることがわかっている生理的状況の治
療にも使用できる。かかる状況としては、特に高血圧症
などの心臓血管病、高アルドステロン症、腎臓疾患、緑
内障、急性あるいは慢性の痛みの軽減などが挙げられ
る。従って、化合物(Ｉ)は血圧降下剤として有用であ
り、さらに二重作用抑制剤(Ｉ)は、その利尿およびナト
リウム***特性によってもこの目的に有用である。哺乳
動物、たとえばヒトにおいて、本発明化合物(Ｉ)(二重
抑制剤)もしくはその医薬的に許容しうる塩を、約１〜
１００mg／kg(体重)／日、好ましくは約１〜５０mg／kg
(体重)／日の量で投与する。本発明化合物(Ｉ)は経口投
与が好ましいが、皮下注射、筋肉注射および静脈注射な
どの非経口経路も、局所投与経路として使用しうる。１
日用量分は１日１回投与または２〜４回の分割投与が可
能である。
抑制能力を持つ選択的抑制剤である。従って、すべての
本発明化合物(Ｉ)(その医薬的に許容しうる塩を包含)
は、アンギオテンシン変換酵素抑制剤が有用であること
がわかっている生理的状況の治療に使用できる。かかる
状況としては、高血圧症および鬱血性心不全などの心臓
血管病、緑内障および腎不全などの腎臓疾患などの、血
圧、小窩内圧およびレニンの異常を特徴とする疾病状態
が挙げられる。該二重抑制剤は中性エンドペプチダーゼ
抑制剤が有用であることがわかっている生理的状況の治
療にも使用できる。かかる状況としては、特に高血圧症
などの心臓血管病、高アルドステロン症、腎臓疾患、緑
内障、急性あるいは慢性の痛みの軽減などが挙げられ
る。従って、化合物(Ｉ)は血圧降下剤として有用であ
り、さらに二重作用抑制剤(Ｉ)は、その利尿およびナト
リウム***特性によってもこの目的に有用である。哺乳
動物、たとえばヒトにおいて、本発明化合物(Ｉ)(二重
抑制剤)もしくはその医薬的に許容しうる塩を、約１〜
１００mg／kg(体重)／日、好ましくは約１〜５０mg／kg
(体重)／日の量で投与する。本発明化合物(Ｉ)は経口投
与が好ましいが、皮下注射、筋肉注射および静脈注射な
どの非経口経路も、局所投与経路として使用しうる。１
日用量分は１日１回投与または２〜４回の分割投与が可
能である。
【００３１】本発明化合物(Ｉ)は、ヒューマン(human)
ＡＮＦ９９−１２６と組合せて投与することができる。
かかる組合せは、本発明化合物(Ｉ)を約１〜１００mg／
kg(体重)、およびヒューマンＡＮＦ９９−１２６を約
０.００１〜０.１mg／kg(体重)の量で含有されてよい。
本発明化合物(Ｉ)は、他の医薬活性化合物と組合せて投
与することができる。たとえば、カルシウムチャンネル
遮断剤、カリウムチャンネル賦活剤、コレステロール降
下剤等。
ＡＮＦ９９−１２６と組合せて投与することができる。
かかる組合せは、本発明化合物(Ｉ)を約１〜１００mg／
kg(体重)、およびヒューマンＡＮＦ９９−１２６を約
０.００１〜０.１mg／kg(体重)の量で含有されてよい。
本発明化合物(Ｉ)は、他の医薬活性化合物と組合せて投
与することができる。たとえば、カルシウムチャンネル
遮断剤、カリウムチャンネル賦活剤、コレステロール降
下剤等。
【００３２】本発明抑制化合物(Ｉ)またはその医薬的に
許容しうる塩と他の医薬的に許容しうる成分を、上述の
医薬用途に合せて配合することができる。経口投与用の
適当な組成物(製剤)としては、錠剤、カプセル剤および
エリキシル剤が挙げられ、また非経口投与用の適当な組
成物としては、滅菌溶液および懸濁液が挙げられる。緑
内障の治療用の適当な組成物としては、米国特許第４４
４２０８９号に記載されているように、溶液剤、軟膏お
よび固体挿入剤などの局所投与用組成物も挙げられる。
約１０〜５００mgの有効成分を、製薬実務において行わ
れる方法で、生理学的に許容しうるビヒクル、担体、賦
形剤、結合剤、保存剤、安定化剤、フレーバー等と共に
配合して単位投与剤形とする。
許容しうる塩と他の医薬的に許容しうる成分を、上述の
医薬用途に合せて配合することができる。経口投与用の
適当な組成物(製剤)としては、錠剤、カプセル剤および
エリキシル剤が挙げられ、また非経口投与用の適当な組
成物としては、滅菌溶液および懸濁液が挙げられる。緑
内障の治療用の適当な組成物としては、米国特許第４４
４２０８９号に記載されているように、溶液剤、軟膏お
よび固体挿入剤などの局所投与用組成物も挙げられる。
約１０〜５００mgの有効成分を、製薬実務において行わ
れる方法で、生理学的に許容しうるビヒクル、担体、賦
形剤、結合剤、保存剤、安定化剤、フレーバー等と共に
配合して単位投与剤形とする。
【００３３】
【実施例】次にのべる実施例は本発明の具体例である
が、本発明はこれらに限定されるものではない。温度は
摂氏である。他に限定がない限り、薄層クロマトグラフ
ィー(ＴＬＣ)はシリカゲルで行う。 実施例１ [２Ｓ−[２α,５α(Ｒ＊)]]−１,２,４,５,６,７−ヘキ
サヒドロ−５−[(２−メルカプト−１−オキソ−３−フ
ェニルプロピル)アミノ]−４−オキソアゼピノ[３,２,
１−ｈｉ]インドール−２−カルボン酸の製造 ａ)(Ｓ)−β−カルボキシ−Ｎ−フタルイミドプロピオ
ン酸フェニルメチルエステル・ジシクロヘキシルアミン
塩 Ｎ−カルベトキシフタルイミド(２３.０g、１０５ミリ
モル)を、水性重炭酸ナトリウム(水２４０ml中、１０.
６g、１００ミリモル)およびジオキサン(１６０ml)中の
Ｌ−アスパラギン酸γ−フェニルメチルエステル(２２.
３g、１００ミリモル)の水溶液に室温で一度に加える。
室温で２.５時間撹拌後、さらにＮ−カルベトキシフタ
ルイミド(２.０g)を加える。室温でさらに１.５時間撹
拌後、得られる混合物を固体重硫酸カリウムで酸性化す
る。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を５％重硫酸
カリウムおよび飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥
(硫酸ナトリウム)し、蒸発乾固する。粗酸を酢酸エチル
(４００ml)に入れ、ジシクロヘキシルアミン(２０.０m
l、１０１ミリモル)で処理する。室温で１６時間静置
後、結晶性ジシクロヘキシルアミン塩を集め、エチルエ
ーテルで洗浄し、風乾して、標記化合物(４６.３５g)を
白色結晶固体で得る。 ｍ.ｐ.１３５〜１３７°；[α]Ｄ＝−２１.８°(ｃ＝
１.１,クロロホルム)；ＴＬＣ(酢酸：メタノール：塩化
メチレン＝１：１：２０)Ｒｆ＝０.６３。
が、本発明はこれらに限定されるものではない。温度は
摂氏である。他に限定がない限り、薄層クロマトグラフ
ィー(ＴＬＣ)はシリカゲルで行う。 実施例１ [２Ｓ−[２α,５α(Ｒ＊)]]−１,２,４,５,６,７−ヘキ
サヒドロ−５−[(２−メルカプト−１−オキソ−３−フ
ェニルプロピル)アミノ]−４−オキソアゼピノ[３,２,
１−ｈｉ]インドール−２−カルボン酸の製造 ａ)(Ｓ)−β−カルボキシ−Ｎ−フタルイミドプロピオ
ン酸フェニルメチルエステル・ジシクロヘキシルアミン
塩 Ｎ−カルベトキシフタルイミド(２３.０g、１０５ミリ
モル)を、水性重炭酸ナトリウム(水２４０ml中、１０.
６g、１００ミリモル)およびジオキサン(１６０ml)中の
Ｌ−アスパラギン酸γ−フェニルメチルエステル(２２.
３g、１００ミリモル)の水溶液に室温で一度に加える。
室温で２.５時間撹拌後、さらにＮ−カルベトキシフタ
ルイミド(２.０g)を加える。室温でさらに１.５時間撹
拌後、得られる混合物を固体重硫酸カリウムで酸性化す
る。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を５％重硫酸
カリウムおよび飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥
(硫酸ナトリウム)し、蒸発乾固する。粗酸を酢酸エチル
(４００ml)に入れ、ジシクロヘキシルアミン(２０.０m
l、１０１ミリモル)で処理する。室温で１６時間静置
後、結晶性ジシクロヘキシルアミン塩を集め、エチルエ
ーテルで洗浄し、風乾して、標記化合物(４６.３５g)を
白色結晶固体で得る。 ｍ.ｐ.１３５〜１３７°；[α]Ｄ＝−２１.８°(ｃ＝
１.１,クロロホルム)；ＴＬＣ(酢酸：メタノール：塩化
メチレン＝１：１：２０)Ｒｆ＝０.６３。
【００３４】ｂ)(Ｓ)−β−(フルオロカルボニル)−Ｎ
−フタルイミドプロピオン酸フェニルメチルエステル (a)項のジシクロヘキシルアミン塩(４.９４g、９.２５
ミリモル)を酢酸エチル−５％重硫酸カリウム(各６０m
l)に分配する。有機層を５％重硫酸カリウム(３×３０m
l)および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥(硫酸
ナトリウム)し、蒸発乾固する。遊離酸(油状物)を無水
塩化メチレン(２５ml)に入れ、ピリジン(０.７８ml、
９.７ミリモル)およびシアヌル酸フッ化物(０.９２ml、
１０.９ミリモル)で処理する。室温で３.５時間撹拌
後、反応物を酢酸エチルで希釈し、濾過する。濾液を冷
たい半飽和重炭酸ナトリウム、５％重硫酸カリウムおよ
び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリ
ウム)し、蒸発乾固する。粗酸フッ化物(油状物)をこれ
以上精製せずに直ちに次工程に用いる。
−フタルイミドプロピオン酸フェニルメチルエステル (a)項のジシクロヘキシルアミン塩(４.９４g、９.２５
ミリモル)を酢酸エチル−５％重硫酸カリウム(各６０m
l)に分配する。有機層を５％重硫酸カリウム(３×３０m
l)および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥(硫酸
ナトリウム)し、蒸発乾固する。遊離酸(油状物)を無水
塩化メチレン(２５ml)に入れ、ピリジン(０.７８ml、
９.７ミリモル)およびシアヌル酸フッ化物(０.９２ml、
１０.９ミリモル)で処理する。室温で３.５時間撹拌
後、反応物を酢酸エチルで希釈し、濾過する。濾液を冷
たい半飽和重炭酸ナトリウム、５％重硫酸カリウムおよ
び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリ
ウム)し、蒸発乾固する。粗酸フッ化物(油状物)をこれ
以上精製せずに直ちに次工程に用いる。
【００３５】ｃ)(Ｓ)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インド
ール−２−カルボン酸エチルエステル・塩酸塩 エタノール(７０ml)中の(Ｓ)−インドリン−２−カルボ
ン酸(６.０２g、３６.９ミリモル)の懸濁液を０℃にて
塩酸で飽和し、次いで、室温まで暖める。室温で３時間
後、得られる透明赤色溶液を窒素でパージし、エチルエ
ーテル(２００ml)で希釈する。結晶化した生成物を集
め、エチルエーテルで洗浄し、減圧乾燥して、標記化合
物(６.４３g)を白色針状晶で得る。 ｍ.ｐ.１６８〜１６９°；[α]Ｄ＝−７０.７°(ｃ＝
０.６８,クロロホルム)；ＴＬＣ(酢酸エチル：ヘキサン
＝１：１)Ｒｆ＝０.６３(遊離塩基として)。
ール−２−カルボン酸エチルエステル・塩酸塩 エタノール(７０ml)中の(Ｓ)−インドリン−２−カルボ
ン酸(６.０２g、３６.９ミリモル)の懸濁液を０℃にて
塩酸で飽和し、次いで、室温まで暖める。室温で３時間
後、得られる透明赤色溶液を窒素でパージし、エチルエ
ーテル(２００ml)で希釈する。結晶化した生成物を集
め、エチルエーテルで洗浄し、減圧乾燥して、標記化合
物(６.４３g)を白色針状晶で得る。 ｍ.ｐ.１６８〜１６９°；[α]Ｄ＝−７０.７°(ｃ＝
０.６８,クロロホルム)；ＴＬＣ(酢酸エチル：ヘキサン
＝１：１)Ｒｆ＝０.６３(遊離塩基として)。
【００３６】ｄ)[１(Ｓ),２Ｓ]−２−(エトキシカルボ
ニル)−２,３−ジヒドロ−γ−オキソ−β−フタルイミ
ド−１Ｈ−インドール−１−酪酸フェニルメチルエステ
ル (ｃ)項の塩酸塩(２.７２g、１２.０ミリモル)を酢酸エ
チル−飽和重炭酸ナトリウム(各３０ml)に分配する。有
機相を飽和重炭酸ナトリウムおよび飽和塩化ナトリウム
溶液で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、蒸発乾固す
る。遊離酸(油状物)を無水塩化メチレン(１０ml)に入
れ、２,６−ジ(ｔ−ブチル)ピリジン(２.１ml、９.３５
ミリモル)で処理し、無水塩化メチレン(２０ml)中の
(ｂ)項の粗(Ｓ)−β−(フルオロカルボニル)−Ｎ−フタ
ルイミドプロピオン酸フェニルメチルエステルの溶液
を、アルゴン下、−２５°(ドライアイス−四塩化炭素)
で加える。得られる溶液を−２５°(冷凍室)で１８時間
保持し、次いで酢酸エチル−５％重硫酸カリウムに分配
する。有機相を５％重硫酸カリウム、飽和重炭酸ナトリ
ウムおよび飽和塩化ナトリウム溶液で連続的に洗浄し、
乾燥(硫酸ナトリウム)し、蒸発乾固する。シリカゲル
(ワットマンＬＰＳ−１)を酢酸エチル−ヘキサン(３：
７)で溶離するフラッシュクロマトグラフィーに付して
精製し、標記化合物(４.４４g)を無色泡状物で得る。 ＴＬＣ(酢酸エチル：ヘキサン＝３：２)Ｒｆ＝０.５
２。
ニル)−２,３−ジヒドロ−γ−オキソ−β−フタルイミ
ド−１Ｈ−インドール−１−酪酸フェニルメチルエステ
ル (ｃ)項の塩酸塩(２.７２g、１２.０ミリモル)を酢酸エ
チル−飽和重炭酸ナトリウム(各３０ml)に分配する。有
機相を飽和重炭酸ナトリウムおよび飽和塩化ナトリウム
溶液で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、蒸発乾固す
る。遊離酸(油状物)を無水塩化メチレン(１０ml)に入
れ、２,６−ジ(ｔ−ブチル)ピリジン(２.１ml、９.３５
ミリモル)で処理し、無水塩化メチレン(２０ml)中の
(ｂ)項の粗(Ｓ)−β−(フルオロカルボニル)−Ｎ−フタ
ルイミドプロピオン酸フェニルメチルエステルの溶液
を、アルゴン下、−２５°(ドライアイス−四塩化炭素)
で加える。得られる溶液を−２５°(冷凍室)で１８時間
保持し、次いで酢酸エチル−５％重硫酸カリウムに分配
する。有機相を５％重硫酸カリウム、飽和重炭酸ナトリ
ウムおよび飽和塩化ナトリウム溶液で連続的に洗浄し、
乾燥(硫酸ナトリウム)し、蒸発乾固する。シリカゲル
(ワットマンＬＰＳ−１)を酢酸エチル−ヘキサン(３：
７)で溶離するフラッシュクロマトグラフィーに付して
精製し、標記化合物(４.４４g)を無色泡状物で得る。 ＴＬＣ(酢酸エチル：ヘキサン＝３：２)Ｒｆ＝０.５
２。
【００３７】ｅ)[１(Ｓ),２Ｓ]−２−エトキシカルボニ
ル−２,３−ジヒドロ−γ−オキソ−β−フタルイミド
−１Ｈ−インドール−１−酪酸 酢酸エチル(８０ml)中の(ｄ)項の生成物(９．６g、１
８．２ミリモル)の溶液を２０％水酸化パラジウム／炭
素触媒で処理し、パール器具にて３５ｐｓｉで６時間水
素添加する。混合物をセライトで濾過し、濾液を蒸発乾
固して、標記化合物(８.７７g、収率は理論値に対して
１１０％)を無色泡状物で得る。この粗生成物をこれ以
上精製せずに次工程用いる。 ＴＬＣ(メタノール：塩化メチレン＝１：９)Ｒｆ＝０.
３７。
ル−２,３−ジヒドロ−γ−オキソ−β−フタルイミド
−１Ｈ−インドール−１−酪酸 酢酸エチル(８０ml)中の(ｄ)項の生成物(９．６g、１
８．２ミリモル)の溶液を２０％水酸化パラジウム／炭
素触媒で処理し、パール器具にて３５ｐｓｉで６時間水
素添加する。混合物をセライトで濾過し、濾液を蒸発乾
固して、標記化合物(８.７７g、収率は理論値に対して
１１０％)を無色泡状物で得る。この粗生成物をこれ以
上精製せずに次工程用いる。 ＴＬＣ(メタノール：塩化メチレン＝１：９)Ｒｆ＝０.
３７。
【００３８】ｆ)[１(Ｓ),２Ｓ]−２−エトキシカルボニ
ル−２,３−ジヒドロ−γ−オキソ−β−フタルイミド
−１Ｈ−インドール−１−ブタンチオ酸・Ｓ−エチルエ
ステル 無水塩化メチレン(５０ml)中の(ｅ)項の粗生成物(約１
８.２ミリモル)の溶液に、エタンチオール(３.５ml、４
７.３ミリモル)、４−ジメチルアミノピリジン(０.４５
０g、３.７ミリモル)および１−エチル−３−(３−ジメ
チルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(３.８５g、
２０.１ミリモル)をアルゴン下、０°にて加える。０°
で１.５時間撹拌後、さらにカルボジイミド(０.４０g)
を加える。さらに０°で３０分間、室温で１時間撹拌
後、混合物を蒸発乾固する。残渣を酢酸エチル−５％重
硫酸カリウムに分配する。有機相を５％重硫酸カリウ
ム、飽和重炭酸ナトリウムおよび飽和塩化ナトリウム溶
液で連続的に洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、蒸発乾
固する。シリカゲル(ワットマンＬＰＳ−１)を酢酸エチ
ル−トルエン(４：２６)で溶離するフラッシュクロマト
グラフィーに付して精製し、標記化合物(７.０５g)を白
色結晶固体で得る。 ｍ.ｐ.１７４〜１７５°(エチルエーテル−ヘキサンで
トリチュレート後)；ＴＬＣ(酢酸エチル：ヘキサン＝
１：１)Ｒｆ＝０.３０；[α]Ｄ＝−２２４.４°(ｃ＝
０.６６,クロロホルム)。
ル−２,３−ジヒドロ−γ−オキソ−β−フタルイミド
−１Ｈ−インドール−１−ブタンチオ酸・Ｓ−エチルエ
ステル 無水塩化メチレン(５０ml)中の(ｅ)項の粗生成物(約１
８.２ミリモル)の溶液に、エタンチオール(３.５ml、４
７.３ミリモル)、４−ジメチルアミノピリジン(０.４５
０g、３.７ミリモル)および１−エチル−３−(３−ジメ
チルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(３.８５g、
２０.１ミリモル)をアルゴン下、０°にて加える。０°
で１.５時間撹拌後、さらにカルボジイミド(０.４０g)
を加える。さらに０°で３０分間、室温で１時間撹拌
後、混合物を蒸発乾固する。残渣を酢酸エチル−５％重
硫酸カリウムに分配する。有機相を５％重硫酸カリウ
ム、飽和重炭酸ナトリウムおよび飽和塩化ナトリウム溶
液で連続的に洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、蒸発乾
固する。シリカゲル(ワットマンＬＰＳ−１)を酢酸エチ
ル−トルエン(４：２６)で溶離するフラッシュクロマト
グラフィーに付して精製し、標記化合物(７.０５g)を白
色結晶固体で得る。 ｍ.ｐ.１７４〜１７５°(エチルエーテル−ヘキサンで
トリチュレート後)；ＴＬＣ(酢酸エチル：ヘキサン＝
１：１)Ｒｆ＝０.３０；[α]Ｄ＝−２２４.４°(ｃ＝
０.６６,クロロホルム)。
【００３９】ｇ)[１(Ｓ),２Ｓ]−２−(エトキシカルボ
ニル)−２,３−ジヒドロ−γ−オキソ−β−フタルイミ
ド−１Ｈ−インドール−１−ブタナール 無水アセトニトリル(８０ml)中の(ｆ)項の生成物(６.４
０g、１２.９ミリモル)の溶液１０％パラジウム／炭素
(０.９６g)を懸濁させ、トリエチルシラン(４.１６ml、
２６.０ミリモル)を１０分間かけて滴下する。室温で４
５分間撹拌後、混合物をセライトで濾過し、蒸発乾固す
る。残渣を酢酸エチルに入れ、シリカゲルパッドを通し
て酢酸エチルで溶離する。濾液を蒸発乾固し、残渣をエ
チルエーテルでトリチュレートして、純標記化合物(３.
９５g)を白色結晶固体で得る。 ｍ.ｐ.１７１〜１７２°；ＴＬＣ(酢酸エチル：トルエ
ン＝２５：７５)Ｒｆ＝０.３０；[α]Ｄ＝−２４５°
(ｃ＝０.５７,クロロホルム)。
ニル)−２,３−ジヒドロ−γ−オキソ−β−フタルイミ
ド−１Ｈ−インドール−１−ブタナール 無水アセトニトリル(８０ml)中の(ｆ)項の生成物(６.４
０g、１２.９ミリモル)の溶液１０％パラジウム／炭素
(０.９６g)を懸濁させ、トリエチルシラン(４.１６ml、
２６.０ミリモル)を１０分間かけて滴下する。室温で４
５分間撹拌後、混合物をセライトで濾過し、蒸発乾固す
る。残渣を酢酸エチルに入れ、シリカゲルパッドを通し
て酢酸エチルで溶離する。濾液を蒸発乾固し、残渣をエ
チルエーテルでトリチュレートして、純標記化合物(３.
９５g)を白色結晶固体で得る。 ｍ.ｐ.１７１〜１７２°；ＴＬＣ(酢酸エチル：トルエ
ン＝２５：７５)Ｒｆ＝０.３０；[α]Ｄ＝−２４５°
(ｃ＝０.５７,クロロホルム)。
【００４０】ｈ)[１(Ｓ),２Ｓ]−１−(４,４−ジエトキ
シ−１−オキソ−２−フタルイミドブチル)−２,３−ジ
ヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエス
テル エタノール(４８ml)−塩化メチレン(３２ml)中の(ｇ)項
の生成物(５.９２g、１４.３ミリモル)の溶液に、オル
トギ酸トリエチル(４.８ml)、次いで、ｐ−トルエンス
ルホン酸１水和物(０.０６０g)を、アルゴン下、室温に
て加える。室温で２.５時間撹拌後、反応物に飽和重炭
酸ナトリウム(２.０ml)を加えて反応を停止し、濃縮し
て小体積にする。残渣を酢酸エチル−水に分配し、有機
相を飽和重炭酸ナトリウムおよび飽和塩化ナトリウム溶
液で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、蒸発乾固する。
粗生成物を小スケールの反応物[(ｇ)項の生成物０.７４
０ｇから出発]の粗生成物と合わせ、シリカゲル(ワット
マンＬＰＳ−１)を酢酸エチル−ヘキサン(２５：７５)
で溶離するフラッシュクロマトグラフィーに付して精製
し、標記化合物(７.６７g)を無色泡状物で得る。 ＴＬＣ(酢酸エチル：ヘキサン＝６５：３５)Ｒｆ＝０.
５８。
シ−１−オキソ−２−フタルイミドブチル)−２,３−ジ
ヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエス
テル エタノール(４８ml)−塩化メチレン(３２ml)中の(ｇ)項
の生成物(５.９２g、１４.３ミリモル)の溶液に、オル
トギ酸トリエチル(４.８ml)、次いで、ｐ−トルエンス
ルホン酸１水和物(０.０６０g)を、アルゴン下、室温に
て加える。室温で２.５時間撹拌後、反応物に飽和重炭
酸ナトリウム(２.０ml)を加えて反応を停止し、濃縮し
て小体積にする。残渣を酢酸エチル−水に分配し、有機
相を飽和重炭酸ナトリウムおよび飽和塩化ナトリウム溶
液で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、蒸発乾固する。
粗生成物を小スケールの反応物[(ｇ)項の生成物０.７４
０ｇから出発]の粗生成物と合わせ、シリカゲル(ワット
マンＬＰＳ−１)を酢酸エチル−ヘキサン(２５：７５)
で溶離するフラッシュクロマトグラフィーに付して精製
し、標記化合物(７.６７g)を無色泡状物で得る。 ＴＬＣ(酢酸エチル：ヘキサン＝６５：３５)Ｒｆ＝０.
５８。
【００４１】ｉ)(２Ｓ−ｃｉｓ)−５−フタルイミド−
１,２,４,５−テトラヒドロ−４−オキソアゼピノ[３,
２,１−ｈｉ]インドール−２−カルボン酸エチルエステ
ル (ｈ)項の生成物(５.５４g、１１.２ミリモル)およびポ
リリン酸(５５.８g)の混合物をアルゴン下、１００℃
(浴温度)にて３０分間加熱する。反応物に氷水を加え
て、反応を停止し、獲られる黄褐色の沈殿を集め、水で
洗浄し、風乾する。固体を塩化メチレンに入れ、水で洗
浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、蒸発乾固する。得られ
る黄色の半固体を小スケールで出発した(ｈ)項の生成物
(２.０g)と合わせ、塩化メチレンに入れ、シリカゲルパ
ッドを通して、酢酸エチル−トルエン(１：９)で溶離す
る。溶離液を蒸発し、固体残渣を酢酸エチル−ヘキサン
から再結晶して、標記化合物(５.１７g)を羽毛状白色結
晶固体で得る。 ｍ.ｐ.２４９〜２５０°；ＴＬＣ(酢酸エチル：トルエ
ン＝１：４)Ｒｆ＝０.４０；[α]Ｄ＝−２１１.６°(ｃ
＝０.５７,クロロホルム)。
１,２,４,５−テトラヒドロ−４−オキソアゼピノ[３,
２,１−ｈｉ]インドール−２−カルボン酸エチルエステ
ル (ｈ)項の生成物(５.５４g、１１.２ミリモル)およびポ
リリン酸(５５.８g)の混合物をアルゴン下、１００℃
(浴温度)にて３０分間加熱する。反応物に氷水を加え
て、反応を停止し、獲られる黄褐色の沈殿を集め、水で
洗浄し、風乾する。固体を塩化メチレンに入れ、水で洗
浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、蒸発乾固する。得られ
る黄色の半固体を小スケールで出発した(ｈ)項の生成物
(２.０g)と合わせ、塩化メチレンに入れ、シリカゲルパ
ッドを通して、酢酸エチル−トルエン(１：９)で溶離す
る。溶離液を蒸発し、固体残渣を酢酸エチル−ヘキサン
から再結晶して、標記化合物(５.１７g)を羽毛状白色結
晶固体で得る。 ｍ.ｐ.２４９〜２５０°；ＴＬＣ(酢酸エチル：トルエ
ン＝１：４)Ｒｆ＝０.４０；[α]Ｄ＝−２１１.６°(ｃ
＝０.５７,クロロホルム)。
【００４２】ｊ)(２Ｓ−ｃｉｓ)−５−フタルイミド−
１,２,４,５,６,７−ヘキサヒドロ−４−オキソアゼピ
ノ[３,２,１−ｈｉ]インドール−２−カルボン酸エチル
エステル テトラヒドロフラン(２００ml)−エタノール(５０ml)中
の(ｉ)項の生成物(３.０g、７.４６ミリモル)の溶液
に、１０％パラジウム／炭素(１.０g)を加え、得られる
混合物を水素雰囲気下(バルーン)、６時間撹拌する。混
合物をセライトで濾過し、蒸発乾固する。粗生成物をエ
チルエーテル−ヘキサンでトリチュレートして、標記生
成物(２.９２g)を白色結晶固体で得る。 ｍ.ｐ.１７４〜１７６°；ＴＬＣ(酢酸エチル：塩化メ
チレン＝５：９５)Ｒｆ＝０.２９；[α]Ｄ＝−１５１.
５°(ｃ＝０.７１,クロロホルム)。
１,２,４,５,６,７−ヘキサヒドロ−４−オキソアゼピ
ノ[３,２,１−ｈｉ]インドール−２−カルボン酸エチル
エステル テトラヒドロフラン(２００ml)−エタノール(５０ml)中
の(ｉ)項の生成物(３.０g、７.４６ミリモル)の溶液
に、１０％パラジウム／炭素(１.０g)を加え、得られる
混合物を水素雰囲気下(バルーン)、６時間撹拌する。混
合物をセライトで濾過し、蒸発乾固する。粗生成物をエ
チルエーテル−ヘキサンでトリチュレートして、標記生
成物(２.９２g)を白色結晶固体で得る。 ｍ.ｐ.１７４〜１７６°；ＴＬＣ(酢酸エチル：塩化メ
チレン＝５：９５)Ｒｆ＝０.２９；[α]Ｄ＝−１５１.
５°(ｃ＝０.７１,クロロホルム)。
【００４３】ｋ)(２Ｓ−ｃｉｓ)−５−アミノ−１,２,
４,５,６,７−ヘキサヒドロ−４−オキソアゼピノ[３,
２,１−ｈｉ]インドール−２−カルボン酸エチルエステ
ル １.０Ｍヒドラジン水和物エタノール溶液(１４.４ml、
１４.４ミリモル)中の(ｊ)項の生成物(２.６４g、６.５
３ミリモル)の溶液をアルゴン下、室温にて撹拌する。
室温で８時間撹拌後、撹拌しやすくするためにエタノー
ル(１０ml)を加える。合計３２時間撹拌後、混合物を同
体積の酢酸エチルで希釈し、濾過し、濾液を蒸発乾固す
る。残渣をトルエンに入れ、濾過し、再度蒸発乾固す
る。粗生成物をシリカゲル(ワットマンＬＰＳ−１)をメ
タノール−塩化メチレン(５：１００)で溶離するフラッ
シュクロマトグラフィーに付して精製し、粗生成物(１.
６４g)を得る。エチルエーテル−ヘキサンから結晶化し
て純標記化合物(１.５１g)を白色結晶固体で得る。 ｍ.ｐ.１１０〜１１１.５°；ＴＬＣ(メタノール：塩化
メチレン＝１：９)Ｒｆ＝０.３１；[α]Ｄ＝−２５７.
７°(ｃ＝０.５１,クロロホルム)。
４,５,６,７−ヘキサヒドロ−４−オキソアゼピノ[３,
２,１−ｈｉ]インドール−２−カルボン酸エチルエステ
ル １.０Ｍヒドラジン水和物エタノール溶液(１４.４ml、
１４.４ミリモル)中の(ｊ)項の生成物(２.６４g、６.５
３ミリモル)の溶液をアルゴン下、室温にて撹拌する。
室温で８時間撹拌後、撹拌しやすくするためにエタノー
ル(１０ml)を加える。合計３２時間撹拌後、混合物を同
体積の酢酸エチルで希釈し、濾過し、濾液を蒸発乾固す
る。残渣をトルエンに入れ、濾過し、再度蒸発乾固す
る。粗生成物をシリカゲル(ワットマンＬＰＳ−１)をメ
タノール−塩化メチレン(５：１００)で溶離するフラッ
シュクロマトグラフィーに付して精製し、粗生成物(１.
６４g)を得る。エチルエーテル−ヘキサンから結晶化し
て純標記化合物(１.５１g)を白色結晶固体で得る。 ｍ.ｐ.１１０〜１１１.５°；ＴＬＣ(メタノール：塩化
メチレン＝１：９)Ｒｆ＝０.３１；[α]Ｄ＝−２５７.
７°(ｃ＝０.５１,クロロホルム)。
【００４４】ｌ)(Ｓ)−２−(アセチルチオ)ベンゼンプ
ロピオン酸ジシクロヘキシルアミン塩 硫酸(２.５Ｎ、３６５ml)中のＤ−フェニルアラニン(３
０.０g、１８１ミリモル)および臭化カリウム(７３．５
g)の溶液に、亜硝酸ナトリウム(１０.３g、２８０ミリモ
ル)を、反応混合物の温度を０℃に維持しながら１時間
かけて加える。混合物をさらに０°で、次いで室温で１
時間撹拌する。反応溶液をエーテルで抽出し、エーテル
を水で逆抽出し、エーテル層を硫酸ナトリウムで乾燥す
る。エーテルを減圧除去し、油状残渣を蒸留して、(Ｒ)
−２−ブロモ−３−ベンゼンプロピオン酸を得る。 ｂ.ｐ.１４１°(０.５５mmHg)；[α]Ｄ＝＋１４.５°
(ｃ＝２.４,クロロホルム)。
ロピオン酸ジシクロヘキシルアミン塩 硫酸(２.５Ｎ、３６５ml)中のＤ−フェニルアラニン(３
０.０g、１８１ミリモル)および臭化カリウム(７３．５
g)の溶液に、亜硝酸ナトリウム(１０.３g、２８０ミリモ
ル)を、反応混合物の温度を０℃に維持しながら１時間
かけて加える。混合物をさらに０°で、次いで室温で１
時間撹拌する。反応溶液をエーテルで抽出し、エーテル
を水で逆抽出し、エーテル層を硫酸ナトリウムで乾燥す
る。エーテルを減圧除去し、油状残渣を蒸留して、(Ｒ)
−２−ブロモ−３−ベンゼンプロピオン酸を得る。 ｂ.ｐ.１４１°(０.５５mmHg)；[α]Ｄ＝＋１４.５°
(ｃ＝２.４,クロロホルム)。
【００４５】アセトニトリル(１８０.５ml)中のチオ酢
酸(７ml、９７.９ミリモル)および水酸化カリウム(５.
４８g、９７.９ミリモル)の混合物をアルゴン下、室温
で１.７５時間撹拌する。混合物を氷浴で冷却し、アセ
トニトリル(２０ml)中の(Ｒ)−２−ブロモ−３−ベンゼ
ンプロピオン酸(２０.４g、８９ミリモル)の溶液を１０
分間かけて加える。反応物をアルゴン下、室温で５時間
撹拌し、濾過し、アセトニトリルを減圧除去する。油状
残渣を酢酸エチルに再溶解し、１０％重硫酸カリウムお
よび水で洗浄する。酢酸エチルを減圧除去して、粗生成
物(１９.６g)を得る。結晶化溶媒としてイソプロピルエ
ーテルを用いて、粗生成物をそのジシクロヘキシルアミ
ン塩から精製する。酢酸エチルから再結晶して、(Ｓ)−
２−(アセチルチオ)ベンゼンプロピオン酸ジシクロヘキ
シルアミン塩の分析用サンプルを調製する。 ｍ.ｐ.１４６〜１４７°；[α]Ｄ＝−３９.６°(ｃ＝
１.３９,クロロホルム)。 元素分析(Ｃ11Ｈ12Ｏ3Ｓ・Ｃ12Ｈ23Ｎとして)： 計算値：Ｃ６８.１１；Ｈ８.７０；Ｎ３.４５；Ｓ７.９
１； 実測値：Ｃ６７.９３；Ｈ８.７１；Ｎ３.３７；Ｓ７.９
４。
酸(７ml、９７.９ミリモル)および水酸化カリウム(５.
４８g、９７.９ミリモル)の混合物をアルゴン下、室温
で１.７５時間撹拌する。混合物を氷浴で冷却し、アセ
トニトリル(２０ml)中の(Ｒ)−２−ブロモ−３−ベンゼ
ンプロピオン酸(２０.４g、８９ミリモル)の溶液を１０
分間かけて加える。反応物をアルゴン下、室温で５時間
撹拌し、濾過し、アセトニトリルを減圧除去する。油状
残渣を酢酸エチルに再溶解し、１０％重硫酸カリウムお
よび水で洗浄する。酢酸エチルを減圧除去して、粗生成
物(１９.６g)を得る。結晶化溶媒としてイソプロピルエ
ーテルを用いて、粗生成物をそのジシクロヘキシルアミ
ン塩から精製する。酢酸エチルから再結晶して、(Ｓ)−
２−(アセチルチオ)ベンゼンプロピオン酸ジシクロヘキ
シルアミン塩の分析用サンプルを調製する。 ｍ.ｐ.１４６〜１４７°；[α]Ｄ＝−３９.６°(ｃ＝
１.３９,クロロホルム)。 元素分析(Ｃ11Ｈ12Ｏ3Ｓ・Ｃ12Ｈ23Ｎとして)： 計算値：Ｃ６８.１１；Ｈ８.７０；Ｎ３.４５；Ｓ７.９
１； 実測値：Ｃ６７.９３；Ｈ８.７１；Ｎ３.３７；Ｓ７.９
４。
【００４６】ｍ)[２Ｓ−[２α,５α(Ｒ＊)]]−１,２,
４,５,６,７−ヘキサヒドロ−５−[[２−(アセチルチ
オ)−１−オキソ−３−フェニルプロピル]アミノ]−４
−オキソアゼピノ[３,２,１−ｈｉ]インドール−２−カ
ルボン酸エチルエステル (Ｓ)−２−(アセチルチオ)ベンゼンプロピオン酸ジシク
ロヘキシルアミン塩(１.０４g、２.５７ミリモル)を酢
酸エチル(３０ml)−５％重硫酸カリウム(３０ml)に分配
する。有機相を５％重硫酸カリウム(２×２０ml)および
飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウ
ム)し、蒸発乾固する。得られる遊離酸(約２.５７ミリ
モル)を無水塩化メチレン(１５ml)に入れ、氷浴上に置
き、ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(０.３７g、
２.７４ミリモル)、(ｋ)項の５−アミノ生成物(０.６７
g、２.４５ミリモル)および１−エチル−３−(３−ジメ
チルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(０.５４０
g、２.８２ミリモル)で処理する。０°で２.５時間、室
温で１時間撹拌後、混合物を酢酸エチル−水に分配す
る。有機相を５％重硫酸カリウム、飽和重炭酸ナトリウ
ムおよび飽和塩化ナトリウム溶液で連続的に洗浄し、乾
燥(硫酸ナトリウム)し、蒸発乾固する。粗生成物をシリ
カゲル(ワットマンＬＰＳ−１)を酢酸エチル−トルエン
(１：９)で溶離するフラッシュクロマトグラフィーに付
して精製し、粗生成物(１.０７g)を得る。酢酸エチル−
ヘキサンから再結晶して純標記化合物(０.９９g)を白色
結晶固体で得る。 ｍ.ｐ.１３８〜１３９.５°；ＴＬＣ(酢酸エチル：トル
エン＝１：４)Ｒｆ＝０.４２；[α]Ｄ＝−１７９.５°
(ｃ＝０.５６,クロロホルム)。
４,５,６,７−ヘキサヒドロ−５−[[２−(アセチルチ
オ)−１−オキソ−３−フェニルプロピル]アミノ]−４
−オキソアゼピノ[３,２,１−ｈｉ]インドール−２−カ
ルボン酸エチルエステル (Ｓ)−２−(アセチルチオ)ベンゼンプロピオン酸ジシク
ロヘキシルアミン塩(１.０４g、２.５７ミリモル)を酢
酸エチル(３０ml)−５％重硫酸カリウム(３０ml)に分配
する。有機相を５％重硫酸カリウム(２×２０ml)および
飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウ
ム)し、蒸発乾固する。得られる遊離酸(約２.５７ミリ
モル)を無水塩化メチレン(１５ml)に入れ、氷浴上に置
き、ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(０.３７g、
２.７４ミリモル)、(ｋ)項の５−アミノ生成物(０.６７
g、２.４５ミリモル)および１−エチル−３−(３−ジメ
チルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(０.５４０
g、２.８２ミリモル)で処理する。０°で２.５時間、室
温で１時間撹拌後、混合物を酢酸エチル−水に分配す
る。有機相を５％重硫酸カリウム、飽和重炭酸ナトリウ
ムおよび飽和塩化ナトリウム溶液で連続的に洗浄し、乾
燥(硫酸ナトリウム)し、蒸発乾固する。粗生成物をシリ
カゲル(ワットマンＬＰＳ−１)を酢酸エチル−トルエン
(１：９)で溶離するフラッシュクロマトグラフィーに付
して精製し、粗生成物(１.０７g)を得る。酢酸エチル−
ヘキサンから再結晶して純標記化合物(０.９９g)を白色
結晶固体で得る。 ｍ.ｐ.１３８〜１３９.５°；ＴＬＣ(酢酸エチル：トル
エン＝１：４)Ｒｆ＝０.４２；[α]Ｄ＝−１７９.５°
(ｃ＝０.５６,クロロホルム)。
【００４７】ｎ)[２Ｓ−[２α,５α(Ｒ＊)]]−１,２,
４,５,６,７−ヘキサヒドロ−５−[[(２−メルカプト−
１−オキソ−３−フェニルプロピル)アミノ]−４−オキ
ソアゼピノ[３,２,１−ｈｉ]インドール−２−カルボン
酸 メタノール(１５ml)−テトラヒドロフラン(１５ml)中の
(ｍ)項の生成物(０.７９g、１.６５ミリモル)の脱ガス
溶液に、１.０Ｎ水酸化ナトリウム脱ガス水溶液(１０.
０ml、１０.０ミリモル)を加える。反応時間中、継続し
てアルゴンを反応混合物に通気する。０°で７０分間撹
拌後、反応物に濃塩酸(１.３ml)を加えて、反応を停止
し、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル抽出物を飽和塩
化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、
蒸発乾固する。粗生成物をエチルエーテルでトリチュレ
ートし、吸引して集め、５０°にて減圧乾燥して、標記
生成物(０.６５g)を白色固体で得る。 ｍ.ｐ.１３６〜１３８°；ＴＬＣ(塩化メチレン：酢
酸：メタノール＝２０：１：１)Ｒｆ＝０.５８；[α]Ｄ
＝−１６３.４°(ｃ＝０.５０,メタノール)。 元素分析(Ｃ22Ｈ22Ｎ2Ｏ4Ｓ・０.２６Ｃ4Ｈ10Ｏとし
て)： 計算値：Ｃ６４.３９；Ｈ５.７７；Ｎ６.５２；Ｓ７.４
６；ＳＨ７.６９； 実測値：Ｃ６４.２５；Ｈ５.５８；Ｎ６.４０；Ｓ７.６
１；ＳＨ８.１１。
４,５,６,７−ヘキサヒドロ−５−[[(２−メルカプト−
１−オキソ−３−フェニルプロピル)アミノ]−４−オキ
ソアゼピノ[３,２,１−ｈｉ]インドール−２−カルボン
酸 メタノール(１５ml)−テトラヒドロフラン(１５ml)中の
(ｍ)項の生成物(０.７９g、１.６５ミリモル)の脱ガス
溶液に、１.０Ｎ水酸化ナトリウム脱ガス水溶液(１０.
０ml、１０.０ミリモル)を加える。反応時間中、継続し
てアルゴンを反応混合物に通気する。０°で７０分間撹
拌後、反応物に濃塩酸(１.３ml)を加えて、反応を停止
し、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル抽出物を飽和塩
化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、
蒸発乾固する。粗生成物をエチルエーテルでトリチュレ
ートし、吸引して集め、５０°にて減圧乾燥して、標記
生成物(０.６５g)を白色固体で得る。 ｍ.ｐ.１３６〜１３８°；ＴＬＣ(塩化メチレン：酢
酸：メタノール＝２０：１：１)Ｒｆ＝０.５８；[α]Ｄ
＝−１６３.４°(ｃ＝０.５０,メタノール)。 元素分析(Ｃ22Ｈ22Ｎ2Ｏ4Ｓ・０.２６Ｃ4Ｈ10Ｏとし
て)： 計算値：Ｃ６４.３９；Ｈ５.７７；Ｎ６.５２；Ｓ７.４
６；ＳＨ７.６９； 実測値：Ｃ６４.２５；Ｈ５.５８；Ｎ６.４０；Ｓ７.６
１；ＳＨ８.１１。
【００４８】実施例２ [２Ｓ−[２α,５α(Ｒ＊)]]−１,２,４,５,６,７−ヘキ
サヒドロ−５−[[２−(メルカプトメチル)−１−オキソ
−３−フェニルプロピル]アミノ]−４−オキソアゼピノ
[３,２,１−ｈｉ]インドール−２−カルボン酸の製造 ａ)(Ｓ)−２−[(アセチルチオ)メチル]ベンゼンプロピ
オン酸エフェドリン塩 ジエチルエーテル(１７５ml)中の(１Ｒ,２Ｓ)−(−)−
エフェドリン(１７.３g、１０５ミリモル)の溶液を、ジ
エチルエーテル(１７５ml)中の２−[(アセチルチオ)メ
チル]ベンゼンプロピオン酸(５０.０g、２１０ミリモ
ル)の溶液に１度に加える。室温で１６時間静置した
後、結晶したエフェドリン塩(１９.７g)を濾過して集め
る。ｍ.ｐ.１１４〜１２５°；[α]Ｄ＝−４０.６°(ｃ
＝１,メタノール)。室温で２０時間放置した濾液からさ
らに固体(８.９g、ｍ.ｐ.１２１〜１２６°；[α]Ｄ＝
−４７.２°(ｃ＝１,メタノール))を分離する。固体を
合わせて、アセトニトリル(１５００ml)から再結晶す
る。室温で１６時間後、２０.８gの固体を収集する。
ｍ.ｐ.１２５〜１３０°；[α]Ｄ＝−４７.５°(ｃ＝
１,メタノール)。この物質を同様な方法でアセトニトリ
ル(３００ml)から再結晶して、１８.７４gを得る。ｍ.
ｐ.１２８〜１３０°；[α]Ｄ＝−４８.９°(ｃ＝１,メ
タノール)。アセトニトリル(２２５ml)から３回目の再
結晶を行い、(Ｓ)−２−[(アセチルチオ)メチル]ベンゼ
ンプロピオン酸エフェドリン塩の固体１７.４gを得る。
ｍ.ｐ.１２８〜１２９°；[α]Ｄ＝−５０.１°(ｃ＝
１,メタノール)。 元素分析(Ｃ12Ｈ14Ｏ3Ｓ・Ｃ10Ｈ15ＮＯとして)： 計算値：Ｃ６５.４８；Ｈ７.２４；Ｎ３.４７；Ｓ７.９
５； 実測値：Ｃ６５.４６；Ｈ７.３４；Ｎ３.２１；Ｓ８.０
０。
サヒドロ−５−[[２−(メルカプトメチル)−１−オキソ
−３−フェニルプロピル]アミノ]−４−オキソアゼピノ
[３,２,１−ｈｉ]インドール−２−カルボン酸の製造 ａ)(Ｓ)−２−[(アセチルチオ)メチル]ベンゼンプロピ
オン酸エフェドリン塩 ジエチルエーテル(１７５ml)中の(１Ｒ,２Ｓ)−(−)−
エフェドリン(１７.３g、１０５ミリモル)の溶液を、ジ
エチルエーテル(１７５ml)中の２−[(アセチルチオ)メ
チル]ベンゼンプロピオン酸(５０.０g、２１０ミリモ
ル)の溶液に１度に加える。室温で１６時間静置した
後、結晶したエフェドリン塩(１９.７g)を濾過して集め
る。ｍ.ｐ.１１４〜１２５°；[α]Ｄ＝−４０.６°(ｃ
＝１,メタノール)。室温で２０時間放置した濾液からさ
らに固体(８.９g、ｍ.ｐ.１２１〜１２６°；[α]Ｄ＝
−４７.２°(ｃ＝１,メタノール))を分離する。固体を
合わせて、アセトニトリル(１５００ml)から再結晶す
る。室温で１６時間後、２０.８gの固体を収集する。
ｍ.ｐ.１２５〜１３０°；[α]Ｄ＝−４７.５°(ｃ＝
１,メタノール)。この物質を同様な方法でアセトニトリ
ル(３００ml)から再結晶して、１８.７４gを得る。ｍ.
ｐ.１２８〜１３０°；[α]Ｄ＝−４８.９°(ｃ＝１,メ
タノール)。アセトニトリル(２２５ml)から３回目の再
結晶を行い、(Ｓ)−２−[(アセチルチオ)メチル]ベンゼ
ンプロピオン酸エフェドリン塩の固体１７.４gを得る。
ｍ.ｐ.１２８〜１２９°；[α]Ｄ＝−５０.１°(ｃ＝
１,メタノール)。 元素分析(Ｃ12Ｈ14Ｏ3Ｓ・Ｃ10Ｈ15ＮＯとして)： 計算値：Ｃ６５.４８；Ｈ７.２４；Ｎ３.４７；Ｓ７.９
５； 実測値：Ｃ６５.４６；Ｈ７.３４；Ｎ３.２１；Ｓ８.０
０。
【００４９】ｂ)[２Ｓ−[２α,５α(Ｒ＊)]]−１,２,
４,５,６,７−ヘキサヒドロ−５−[[２−[(アセチルチ
オ)メチル]−１−オキソ−３−フェニルプロピル]アミ
ノ]−４−オキソアゼピノ[３,２,１−ｈｉ]インドール
−２−カルボン酸エチルエステル (ａ)項のエフェドリン塩生成物(０.６４g、１.５８ミリ
モル)を酢酸エチル(２５ml)−水性塩酸(１.０Ｎ塩酸２.
５ml＋水１５ml)に分配する。有機相を水性塩酸(１Ｎ塩
酸１.０ml＋水１０ml)および飽和塩化ナトリウム溶液で
洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、蒸発乾固する。得ら
れる遊離酸(約１.５８ミリモル)を無水塩化メチレン(１
０.０ml)に入れ、氷浴上に置き、ヒドロキシベンゾトリ
アゾール水和物(０.２２g、１.５９ミリモル)、(２Ｓ−
ｃｉｓ)−５−アミノ−１,２,４,５,６,７−ヘキサヒド
ロ−４−オキソアゼピノ[３,２,１−ｈｉ]インドール−
２−カルボン酸エチルエステル(０.４１g、１.５０ミリ
モル、実施例１(ｋ)より)および１−エチル−３−(３−
ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(０.３
２０g、１.６７ミリモル)で処理する。０°で３時間、
室温で３時間撹拌後、混合物を酢酸エチル−５％重硫酸
カリウムに分配する。有機相を５％重硫酸カリウム、飽
和重炭酸ナトリウムおよび飽和塩化ナトリウム溶液で洗
浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、蒸発乾固する。粗生成
物をシリカゲル(ワットマンＬＰＳ−１)を酢酸エチル−
ヘキサン(４０：１１０)で溶離するフラッシュクロマト
グラフィーに付して精製し、標記生成物(０.６７g)を無
色泡状物で得る。 ＴＬＣ(酢酸エチル：ヘキサン＝１：１)Ｒｆ＝０.４
８。
４,５,６,７−ヘキサヒドロ−５−[[２−[(アセチルチ
オ)メチル]−１−オキソ−３−フェニルプロピル]アミ
ノ]−４−オキソアゼピノ[３,２,１−ｈｉ]インドール
−２−カルボン酸エチルエステル (ａ)項のエフェドリン塩生成物(０.６４g、１.５８ミリ
モル)を酢酸エチル(２５ml)−水性塩酸(１.０Ｎ塩酸２.
５ml＋水１５ml)に分配する。有機相を水性塩酸(１Ｎ塩
酸１.０ml＋水１０ml)および飽和塩化ナトリウム溶液で
洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、蒸発乾固する。得ら
れる遊離酸(約１.５８ミリモル)を無水塩化メチレン(１
０.０ml)に入れ、氷浴上に置き、ヒドロキシベンゾトリ
アゾール水和物(０.２２g、１.５９ミリモル)、(２Ｓ−
ｃｉｓ)−５−アミノ−１,２,４,５,６,７−ヘキサヒド
ロ−４−オキソアゼピノ[３,２,１−ｈｉ]インドール−
２−カルボン酸エチルエステル(０.４１g、１.５０ミリ
モル、実施例１(ｋ)より)および１−エチル−３−(３−
ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(０.３
２０g、１.６７ミリモル)で処理する。０°で３時間、
室温で３時間撹拌後、混合物を酢酸エチル−５％重硫酸
カリウムに分配する。有機相を５％重硫酸カリウム、飽
和重炭酸ナトリウムおよび飽和塩化ナトリウム溶液で洗
浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、蒸発乾固する。粗生成
物をシリカゲル(ワットマンＬＰＳ−１)を酢酸エチル−
ヘキサン(４０：１１０)で溶離するフラッシュクロマト
グラフィーに付して精製し、標記生成物(０.６７g)を無
色泡状物で得る。 ＴＬＣ(酢酸エチル：ヘキサン＝１：１)Ｒｆ＝０.４
８。
【００５０】ｃ)[２Ｓ−[２α,５α(Ｒ＊)]]−１,２,
４,５,６,７−ヘキサヒドロ−５−[[(２−メルカプトメ
チル)−１−オキソ−３−フェニルプロピル]アミノ]−
４−オキソアゼピノ[３,２,１−ｈｉ]インドール−２−
カルボン酸 メタノール(１０ml)中の(ｂ)項の生成物(０.６６g、１.
３４ミリモル)の脱ガス溶液に、１.０Ｎ水酸化ナトリウ
ム脱ガス水溶液(８.０ml、８.０ミリモル)を加える。反
応時間中、継続してアルゴンを反応混合物に通気する。
０°で１.５時間撹拌後、反応物に濃塩酸(１.０ml)を加
えて、反応を停止し、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチ
ル抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥(硫
酸ナトリウム)し、蒸発乾固する。粗生成物をエチルエ
ーテル−ヘキサンでトリチュレートし、吸引して集め、
減圧乾燥して、標記生成物(０.５６g)を白色固体で得
る。 ｍ.ｐ.７８〜８０°(ガラス質になる)；ＴＬＣ(塩化メ
チレン：酢酸：メタノール＝４０：１：１)Ｒｆ＝０.３
７；[α]Ｄ＝−１４６.２°(ｃ＝０.６２,メタノー
ル)。 元素分析(Ｃ23Ｈ24Ｎ2Ｏ4Ｓ・０.３Ｃ4Ｈ10Ｏ・０.１７
Ｈ2Ｏとして)： 計算値：Ｃ６４.３９；Ｈ５.７７；Ｎ６.５２；Ｓ７.４
６；ＳＨ７.６９； 実測値：Ｃ６４.２５；Ｈ５.５８；Ｎ６.４０；Ｓ７.６
１；ＳＨ８.１１。
４,５,６,７−ヘキサヒドロ−５−[[(２−メルカプトメ
チル)−１−オキソ−３−フェニルプロピル]アミノ]−
４−オキソアゼピノ[３,２,１−ｈｉ]インドール−２−
カルボン酸 メタノール(１０ml)中の(ｂ)項の生成物(０.６６g、１.
３４ミリモル)の脱ガス溶液に、１.０Ｎ水酸化ナトリウ
ム脱ガス水溶液(８.０ml、８.０ミリモル)を加える。反
応時間中、継続してアルゴンを反応混合物に通気する。
０°で１.５時間撹拌後、反応物に濃塩酸(１.０ml)を加
えて、反応を停止し、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチ
ル抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥(硫
酸ナトリウム)し、蒸発乾固する。粗生成物をエチルエ
ーテル−ヘキサンでトリチュレートし、吸引して集め、
減圧乾燥して、標記生成物(０.５６g)を白色固体で得
る。 ｍ.ｐ.７８〜８０°(ガラス質になる)；ＴＬＣ(塩化メ
チレン：酢酸：メタノール＝４０：１：１)Ｒｆ＝０.３
７；[α]Ｄ＝−１４６.２°(ｃ＝０.６２,メタノー
ル)。 元素分析(Ｃ23Ｈ24Ｎ2Ｏ4Ｓ・０.３Ｃ4Ｈ10Ｏ・０.１７
Ｈ2Ｏとして)： 計算値：Ｃ６４.３９；Ｈ５.７７；Ｎ６.５２；Ｓ７.４
６；ＳＨ７.６９； 実測値：Ｃ６４.２５；Ｈ５.５８；Ｎ６.４０；Ｓ７.６
１；ＳＨ８.１１。
【００５１】実施例３ [２Ｓ−[２α,５α(Ｒ＊)]]−１,２,４,５−テトラヒド
ロ−５−[(２−メルカプト−１−オキソ−３−フェニル
プロピル)アミノ]−４−オキソアゼピノ[３,２,１−ｈ
ｉ]インドール−２−カルボン酸の製造 ａ)(２Ｓ−ｃｉｓ)−５−アミノ−１,２,４,５−テトラ
ヒドロ−４−オキソアゼピノ[３,２,１−ｈｉ]インドー
ル−２−カルボン酸エチルエステル エタノール(１５ml)中の(２Ｓ−ｃｉｓ)−５−フタルイ
ミド−１,２,４,５−テトラヒドロ−４−オキソアゼピ
ノ[３,２,１−ｈｉ]インドール−２−カルボン酸エチル
エステル(１.８１０g、４.５０ミリモル、実施例１(ｉ)
より)に、ヒドラジン水和物(０.４８ml、９.９ミリモ
ル)をアルゴン下、室温にて加える。室温で２６時間撹
拌後、混合物を同体積の酢酸エチルで希釈し、濾過し、
濾液を蒸発乾固する。残渣をトルエンに入れ、濾過し、
再度蒸発乾固する。粗生成物をシリカゲル(ワットマン
ＬＰＳ−１)をメタノール−塩化メチレン(５：１００)
で溶離するフラッシュクロマトグラフィーに付して精製
し、標記生成物(０.８５g)を白色固体で得る。エチルエ
ーテル−ヘキサンから結晶化して純標記生成物(０.８２
g)を白色結晶固体で得る。 ｍ.ｐ.８０〜８２°；ＴＬＣ(メタノール：クロロホル
ム＝５：９５；２回展開)Ｒｆ＝０.４５；[α]Ｄ＝−１
１９.１°(ｃ＝０.５２,クロロホルム)。
ロ−５−[(２−メルカプト−１−オキソ−３−フェニル
プロピル)アミノ]−４−オキソアゼピノ[３,２,１−ｈ
ｉ]インドール−２−カルボン酸の製造 ａ)(２Ｓ−ｃｉｓ)−５−アミノ−１,２,４,５−テトラ
ヒドロ−４−オキソアゼピノ[３,２,１−ｈｉ]インドー
ル−２−カルボン酸エチルエステル エタノール(１５ml)中の(２Ｓ−ｃｉｓ)−５−フタルイ
ミド−１,２,４,５−テトラヒドロ−４−オキソアゼピ
ノ[３,２,１−ｈｉ]インドール−２−カルボン酸エチル
エステル(１.８１０g、４.５０ミリモル、実施例１(ｉ)
より)に、ヒドラジン水和物(０.４８ml、９.９ミリモ
ル)をアルゴン下、室温にて加える。室温で２６時間撹
拌後、混合物を同体積の酢酸エチルで希釈し、濾過し、
濾液を蒸発乾固する。残渣をトルエンに入れ、濾過し、
再度蒸発乾固する。粗生成物をシリカゲル(ワットマン
ＬＰＳ−１)をメタノール−塩化メチレン(５：１００)
で溶離するフラッシュクロマトグラフィーに付して精製
し、標記生成物(０.８５g)を白色固体で得る。エチルエ
ーテル−ヘキサンから結晶化して純標記生成物(０.８２
g)を白色結晶固体で得る。 ｍ.ｐ.８０〜８２°；ＴＬＣ(メタノール：クロロホル
ム＝５：９５；２回展開)Ｒｆ＝０.４５；[α]Ｄ＝−１
１９.１°(ｃ＝０.５２,クロロホルム)。
【００５２】ｂ)[２Ｓ−[２α,５α(Ｒ＊)]]−１,２,
４,５−テトラヒドロ−５−[[２−(アセチルチオ)−１
−オキソ−３−フェニルプロピル]アミノ]−４−オキソ
アゼピノ[３,２,１−ｈｉ]インドール−２−カルボン酸
エチルエステル (Ｓ)−２−(アセチルチオ)ベンゼンプロピオン酸ジシク
ロヘキシルアミン塩(０.６４g、１.５８ミリモル)を酢
酸エチル(３０ml)−５％重硫酸カリウム(３０ml)に分配
する。有機相を５％重硫酸カリウム(２×２０ml)および
飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウ
ム)し、蒸発乾固する。得られる遊離酸(約１.５８ミリ
モル)を無水塩化メチレン(１０ml)に入れ、氷浴上に置
き、ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(０.２２４
g、１.６６ミリモル)、(ａ)項の５−アミノ生成物(０.
４１０g、１.５１ミリモル)および１−エチル−３−(３
−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(０.
３８０g、１.９８ミリモル)で処理する。０°で１.５時
間、室温で２時間撹拌後、混合物を酢酸エチル−５％重
硫酸カリウムに分配する。有機相を５％重硫酸カリウ
ム、飽和重炭酸ナトリウムおよび飽和塩化ナトリウム溶
液で連続的に洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、蒸発乾
固する。粗生成物をシリカゲル(ワットマンＬＰＳ−１)
を酢酸エチル−トルエン(１：９)で溶離するフラッシュ
クロマトグラフィーに付して精製し、粗生成物(０.５５
３g)を泡状物で得る。所望の生成物およびその側鎖エピ
マーを含有する混合画分(０.１０１g)もこのクロマトグ
ラフィーから得られる。生成物を酢酸エチル−ヘキサン
から結晶化して純標記生成物(０.５３０g)を白色結晶固
体で得る。 ｍ.ｐ.１６１.５〜１６２.５°；ＴＬＣ(酢酸エチル：
トルエン＝１：４)Ｒｆ＝０.４７；[α]Ｄ＝−１３２.
３°(ｃ＝０.５６,クロロホルム)。
４,５−テトラヒドロ−５−[[２−(アセチルチオ)−１
−オキソ−３−フェニルプロピル]アミノ]−４−オキソ
アゼピノ[３,２,１−ｈｉ]インドール−２−カルボン酸
エチルエステル (Ｓ)−２−(アセチルチオ)ベンゼンプロピオン酸ジシク
ロヘキシルアミン塩(０.６４g、１.５８ミリモル)を酢
酸エチル(３０ml)−５％重硫酸カリウム(３０ml)に分配
する。有機相を５％重硫酸カリウム(２×２０ml)および
飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウ
ム)し、蒸発乾固する。得られる遊離酸(約１.５８ミリ
モル)を無水塩化メチレン(１０ml)に入れ、氷浴上に置
き、ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(０.２２４
g、１.６６ミリモル)、(ａ)項の５−アミノ生成物(０.
４１０g、１.５１ミリモル)および１−エチル−３−(３
−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(０.
３８０g、１.９８ミリモル)で処理する。０°で１.５時
間、室温で２時間撹拌後、混合物を酢酸エチル−５％重
硫酸カリウムに分配する。有機相を５％重硫酸カリウ
ム、飽和重炭酸ナトリウムおよび飽和塩化ナトリウム溶
液で連続的に洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、蒸発乾
固する。粗生成物をシリカゲル(ワットマンＬＰＳ−１)
を酢酸エチル−トルエン(１：９)で溶離するフラッシュ
クロマトグラフィーに付して精製し、粗生成物(０.５５
３g)を泡状物で得る。所望の生成物およびその側鎖エピ
マーを含有する混合画分(０.１０１g)もこのクロマトグ
ラフィーから得られる。生成物を酢酸エチル−ヘキサン
から結晶化して純標記生成物(０.５３０g)を白色結晶固
体で得る。 ｍ.ｐ.１６１.５〜１６２.５°；ＴＬＣ(酢酸エチル：
トルエン＝１：４)Ｒｆ＝０.４７；[α]Ｄ＝−１３２.
３°(ｃ＝０.５６,クロロホルム)。
【００５３】ｃ)[２Ｓ−[２α,５α(Ｒ＊)]]−１,２,
４,５−テトラヒドロ−５−[(２−メルカプト−１−オ
キソ−３−フェニルプロピル)アミノ]−４−オキソアゼ
ピノ[３,２,１−ｈｉ]インドール−２−カルボン酸 メタノール(６ml)−テトラヒドロフラン(４ml)中の(ｂ)
項の生成物(０.４８g、１.０ミリモル)の脱ガス溶液
に、１.０Ｎ水酸化ナトリウム脱ガス水溶液(６..０ml、
６.０ミリモル)を加える。反応時間中、継続してアルゴ
ンを反応混合物に通気する。０°で４５分間撹拌後、反
応物に濃塩酸(０.７ml)を加えて、反応を停止し、酢酸
エチルで抽出する。酢酸エチル抽出物を飽和塩化ナトリ
ウム溶液で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、蒸発乾固
する。粗生成物をシリカゲル(ワットマンＬＰＳ−１)を
塩化メチレン−酢酸−メタノール(１００：０.２：４)
で溶離するフラッシュクロマトグラフィーに付して精製
し、標記生成物(０.３３６g)を泡状物で得る。メタノー
ル−エチルエーテルから結晶化して純標記化合物(０.３
１９g)を白色結晶固体で得る。 ｍ.ｐ.２１０〜２１２°；ＴＬＣ(塩化メチレン：酢
酸：メタノール＝４０：１：１)Ｒｆ＝０.２４；[α]Ｄ
＝−１４８.０°(ｃ＝０.４５,メタノール)。 元素分析(Ｃ22Ｈ20Ｎ2Ｏ4Ｓとして)： 計算値：Ｃ６４.６９；Ｈ４.９３；Ｎ６.８６；Ｓ７.８
５； 実測値：Ｃ６４.４４；Ｈ４.６５；Ｎ６.６２；Ｓ７.８
９。
４,５−テトラヒドロ−５−[(２−メルカプト−１−オ
キソ−３−フェニルプロピル)アミノ]−４−オキソアゼ
ピノ[３,２,１−ｈｉ]インドール−２−カルボン酸 メタノール(６ml)−テトラヒドロフラン(４ml)中の(ｂ)
項の生成物(０.４８g、１.０ミリモル)の脱ガス溶液
に、１.０Ｎ水酸化ナトリウム脱ガス水溶液(６..０ml、
６.０ミリモル)を加える。反応時間中、継続してアルゴ
ンを反応混合物に通気する。０°で４５分間撹拌後、反
応物に濃塩酸(０.７ml)を加えて、反応を停止し、酢酸
エチルで抽出する。酢酸エチル抽出物を飽和塩化ナトリ
ウム溶液で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、蒸発乾固
する。粗生成物をシリカゲル(ワットマンＬＰＳ−１)を
塩化メチレン−酢酸−メタノール(１００：０.２：４)
で溶離するフラッシュクロマトグラフィーに付して精製
し、標記生成物(０.３３６g)を泡状物で得る。メタノー
ル−エチルエーテルから結晶化して純標記化合物(０.３
１９g)を白色結晶固体で得る。 ｍ.ｐ.２１０〜２１２°；ＴＬＣ(塩化メチレン：酢
酸：メタノール＝４０：１：１)Ｒｆ＝０.２４；[α]Ｄ
＝−１４８.０°(ｃ＝０.４５,メタノール)。 元素分析(Ｃ22Ｈ20Ｎ2Ｏ4Ｓとして)： 計算値：Ｃ６４.６９；Ｈ４.９３；Ｎ６.８６；Ｓ７.８
５； 実測値：Ｃ６４.４４；Ｈ４.６５；Ｎ６.６２；Ｓ７.８
９。
【００５４】実施例４ [２Ｓ−[２α,５α(Ｒ＊)]]−１,２,４,５−テトラヒド
ロ−５−[[２−(メルカプトメチル)−１−オキソ−３−
フェニルプロピル)アミノ]−４−オキソアゼピノ[３,
２,１−ｈｉ]インドール−２−カルボン酸の製造 ａ)[２Ｓ−[２α,５α(Ｒ＊)]]−１,２,４,５−テトラ
ヒドロ−５−[[２−[(アセチルチオ)メチル]−１−オキ
ソ−３−フェニルプロピル]アミノ]−４−オキソアゼピ
ノ[３,２,１−ｈｉ]インドール−２−カルボン酸エチル
エステル (Ｓ)−２−[(アセチルチオ)メチル]ベンゼンプロピオン
酸エフェドリン塩(０.５８５g、１.４５ミリモル、実施
例２(ａ)より)を酢酸エチル(２５ml)−水性塩酸(１.０
Ｎ塩酸２.５ml＋水２５ml)に分配する。有機相を水性塩
酸(１Ｎ塩酸１.０ml＋水１０ml)および飽和塩化ナトリ
ウム溶液で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、蒸発乾固
する。得られる遊離酸(約１.４５ミリモル)を無水塩化
メチレン(１０.０ml)に入れ、氷浴上に置き、ヒドロキ
シベンゾトリアゾール水和物(０.２０５g、１.５２ミリ
モル)、(２Ｓ−ｃｉｓ)−５−アミノ−１,２,４,５−テ
トラヒドロ−４−オキソアゼピノ[３,２,１−ｈｉ]イン
ドール−２−カルボン酸エチルエステル(０.３７５g、
１.３８ミリモル、実施例３(ａ)より)および１−エチル
−３−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩
酸塩(０.２９５g、１.５４ミリモル)で処理する。０°
で２時間、室温で４時間撹拌後、混合物を酢酸エチル−
５％重硫酸カリウムに分配する。有機相を５％重硫酸カ
リウム、飽和重炭酸ナトリウムおよび飽和塩化ナトリウ
ム溶液で連続的に洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、蒸
発乾固する。粗生成物をシリカゲル(ワットマンＬＰＳ
−１)を酢酸エチル−ヘキサン(４０：１１０)で溶離す
るフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、標記
生成物(０.５９６g)を無色泡状物で得る。エチルエーテ
ル−ヘキサンから結晶化して、純標記生成物(０.５６６
g)を白色結晶固体で得る。 ｍ.ｐ.１３９〜１４１°；[α]Ｄ＝−１２４.２°(ｃ＝
０.５４,クロロホルム)；ＴＬＣ(酢酸エチル：ヘキサン
＝１：１)Ｒｆ＝０.４２。
ロ−５−[[２−(メルカプトメチル)−１−オキソ−３−
フェニルプロピル)アミノ]−４−オキソアゼピノ[３,
２,１−ｈｉ]インドール−２−カルボン酸の製造 ａ)[２Ｓ−[２α,５α(Ｒ＊)]]−１,２,４,５−テトラ
ヒドロ−５−[[２−[(アセチルチオ)メチル]−１−オキ
ソ−３−フェニルプロピル]アミノ]−４−オキソアゼピ
ノ[３,２,１−ｈｉ]インドール−２−カルボン酸エチル
エステル (Ｓ)−２−[(アセチルチオ)メチル]ベンゼンプロピオン
酸エフェドリン塩(０.５８５g、１.４５ミリモル、実施
例２(ａ)より)を酢酸エチル(２５ml)−水性塩酸(１.０
Ｎ塩酸２.５ml＋水２５ml)に分配する。有機相を水性塩
酸(１Ｎ塩酸１.０ml＋水１０ml)および飽和塩化ナトリ
ウム溶液で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、蒸発乾固
する。得られる遊離酸(約１.４５ミリモル)を無水塩化
メチレン(１０.０ml)に入れ、氷浴上に置き、ヒドロキ
シベンゾトリアゾール水和物(０.２０５g、１.５２ミリ
モル)、(２Ｓ−ｃｉｓ)−５−アミノ−１,２,４,５−テ
トラヒドロ−４−オキソアゼピノ[３,２,１−ｈｉ]イン
ドール−２−カルボン酸エチルエステル(０.３７５g、
１.３８ミリモル、実施例３(ａ)より)および１−エチル
−３−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩
酸塩(０.２９５g、１.５４ミリモル)で処理する。０°
で２時間、室温で４時間撹拌後、混合物を酢酸エチル−
５％重硫酸カリウムに分配する。有機相を５％重硫酸カ
リウム、飽和重炭酸ナトリウムおよび飽和塩化ナトリウ
ム溶液で連続的に洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、蒸
発乾固する。粗生成物をシリカゲル(ワットマンＬＰＳ
−１)を酢酸エチル−ヘキサン(４０：１１０)で溶離す
るフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、標記
生成物(０.５９６g)を無色泡状物で得る。エチルエーテ
ル−ヘキサンから結晶化して、純標記生成物(０.５６６
g)を白色結晶固体で得る。 ｍ.ｐ.１３９〜１４１°；[α]Ｄ＝−１２４.２°(ｃ＝
０.５４,クロロホルム)；ＴＬＣ(酢酸エチル：ヘキサン
＝１：１)Ｒｆ＝０.４２。
【００５５】ｂ)[２Ｓ−[２α,５α(Ｒ＊)]]−１,２,
４,５−テトラヒドロ−５−[[(２−メルカプトメチル)
−１−オキソ−３−フェニルプロピル]アミノ]−４−オ
キソアゼピノ[３,２,１−ｈｉ]インドール−２−カルボ
ン酸 メタノール(８.０ml)中の(ａ)項の生成物(０.５０５g、
１.０３ミリモル)の脱ガス溶液に、１.０Ｎ水酸化ナト
リウム脱ガス水溶液(６.０ml、６.０ミリモル)を加え
る。反応時間中、継続してアルゴンを反応混合物に通気
する。０°で５０分間撹拌後、反応物に濃塩酸(０.６m
l)を加えて、反応を停止する。得られる白色固体を濾別
し、水で洗浄し、風乾する。粗生成物をメタノール−エ
チルエーテルから再結晶し、４５°で減圧乾燥して、生
成物(０.３３４g)を微細白色針状晶で得る。ｍ.ｐ.約９
８°で縮み、約１０８〜１１２°で泡立つ。母液からの
残渣(０.０９g)をシリカゲル(ワットマンＬＰＳ−１)を
塩化メチレン−酢酸−メタノール(１００：０.２：４)
で溶離するフラッシュクロマトグラフィーに付して精製
し、追加の生成物(０.０５１g)を白色固体で得る。メタ
ノール−エチルエーテルから結晶化して、結晶質生成物
(０.０４８g)を得る(合計０.３８２g)。 ＴＬＣ(塩化メチレン：酢酸：メタノール＝４０：１：
１)Ｒｆ＝０.３３；[α]Ｄ＝−１２９.０°(ｃ＝０.５
４,メタノール)。 元素分析(Ｃ23Ｈ22Ｎ2Ｏ4Ｓ・０.１４Ｃ4Ｈ10Ｏ・０.２
５ＣＨ4Ｏ・０.３Ｈ2Ｏとして)： 計算値：Ｃ６４.０７；Ｈ５.６５；Ｎ６.２８；Ｓ７.１
８； 実測値：Ｃ６４.０７；Ｈ５.６３；Ｎ６.２９；Ｓ７.５
６。
４,５−テトラヒドロ−５−[[(２−メルカプトメチル)
−１−オキソ−３−フェニルプロピル]アミノ]−４−オ
キソアゼピノ[３,２,１−ｈｉ]インドール−２−カルボ
ン酸 メタノール(８.０ml)中の(ａ)項の生成物(０.５０５g、
１.０３ミリモル)の脱ガス溶液に、１.０Ｎ水酸化ナト
リウム脱ガス水溶液(６.０ml、６.０ミリモル)を加え
る。反応時間中、継続してアルゴンを反応混合物に通気
する。０°で５０分間撹拌後、反応物に濃塩酸(０.６m
l)を加えて、反応を停止する。得られる白色固体を濾別
し、水で洗浄し、風乾する。粗生成物をメタノール−エ
チルエーテルから再結晶し、４５°で減圧乾燥して、生
成物(０.３３４g)を微細白色針状晶で得る。ｍ.ｐ.約９
８°で縮み、約１０８〜１１２°で泡立つ。母液からの
残渣(０.０９g)をシリカゲル(ワットマンＬＰＳ−１)を
塩化メチレン−酢酸−メタノール(１００：０.２：４)
で溶離するフラッシュクロマトグラフィーに付して精製
し、追加の生成物(０.０５１g)を白色固体で得る。メタ
ノール−エチルエーテルから結晶化して、結晶質生成物
(０.０４８g)を得る(合計０.３８２g)。 ＴＬＣ(塩化メチレン：酢酸：メタノール＝４０：１：
１)Ｒｆ＝０.３３；[α]Ｄ＝−１２９.０°(ｃ＝０.５
４,メタノール)。 元素分析(Ｃ23Ｈ22Ｎ2Ｏ4Ｓ・０.１４Ｃ4Ｈ10Ｏ・０.２
５ＣＨ4Ｏ・０.３Ｈ2Ｏとして)： 計算値：Ｃ６４.０７；Ｈ５.６５；Ｎ６.２８；Ｓ７.１
８； 実測値：Ｃ６４.０７；Ｈ５.６３；Ｎ６.２９；Ｓ７.５
６。
【００５６】実施例５ [２Ｓ−(２α,５α)]−１,２,４,５,６,７−ヘキサヒド
ロ−５−[[２−メルカプト−１−オキソ−３−(１−ナ
フタレニル)プロピル]アミノ]−４−オキソアゼピノ
[３,２,１−ｈｉ]インドール−２−カルボン酸の製造 ａ)(アセチルアミノ)(１−ナフタレニルメチル)プロパ
ンジオン酸ジエチルエステル エタノール(１００ml)中のナトリウムエトキシド(エタ
ノールに対して２１重量％、４.６１３g、６７.８ミリ
モル)の溶液に、アセトアミドマロン酸ジエチル(１４.
７４g、６７.８ミリモル)、次いで１−(ブロモメチル)
ナフタレン(１０.０g、４５.２ミリモル)を加える。溶
液を室温で１時間撹拌する。次いで反応混合物を濃縮し
てオレンジ色油状物を得る。油状物を酢酸エチルに溶解
し、５０％飽和塩化アンモニウム、水および食塩水で洗
浄し、次いで乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、濃縮し
てオレンジ色固体を得る。固体を酢酸エチルおよびヘキ
サンから再結晶して、アセトアミドマロン酸ジエチルで
汚染されているベージュ色の結晶を得る。固体を５０％
酢酸エチル／ヘキサンに溶解し、５０％酢酸エチル／ヘ
キサンとメルクシリカゲルを用いるフラッシュクロマト
グラフィーに付して精製する。純生成物含有画分を合わ
せ、濃縮して、生成物(１０.２２５g)を白色固体で得
る。 ｍ.ｐ.１０５〜１０８°；Ｒｆ＝０.５７(５０％酢酸エ
チル／ヘキサン)。
ロ−５−[[２−メルカプト−１−オキソ−３−(１−ナ
フタレニル)プロピル]アミノ]−４−オキソアゼピノ
[３,２,１−ｈｉ]インドール−２−カルボン酸の製造 ａ)(アセチルアミノ)(１−ナフタレニルメチル)プロパ
ンジオン酸ジエチルエステル エタノール(１００ml)中のナトリウムエトキシド(エタ
ノールに対して２１重量％、４.６１３g、６７.８ミリ
モル)の溶液に、アセトアミドマロン酸ジエチル(１４.
７４g、６７.８ミリモル)、次いで１−(ブロモメチル)
ナフタレン(１０.０g、４５.２ミリモル)を加える。溶
液を室温で１時間撹拌する。次いで反応混合物を濃縮し
てオレンジ色油状物を得る。油状物を酢酸エチルに溶解
し、５０％飽和塩化アンモニウム、水および食塩水で洗
浄し、次いで乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、濃縮し
てオレンジ色固体を得る。固体を酢酸エチルおよびヘキ
サンから再結晶して、アセトアミドマロン酸ジエチルで
汚染されているベージュ色の結晶を得る。固体を５０％
酢酸エチル／ヘキサンに溶解し、５０％酢酸エチル／ヘ
キサンとメルクシリカゲルを用いるフラッシュクロマト
グラフィーに付して精製する。純生成物含有画分を合わ
せ、濃縮して、生成物(１０.２２５g)を白色固体で得
る。 ｍ.ｐ.１０５〜１０８°；Ｒｆ＝０.５７(５０％酢酸エ
チル／ヘキサン)。
【００５７】ｂ)α−アミノ−１−ナフタレンプロピオ
ン酸 (ａ)項の生成物(１６.１８２g、４７.５ミリモル)の溶
液を４８％臭化水素(１００ml)に懸濁し、アルゴン下、
１４時間還流する。生成物の臭化水素塩を白色固体とし
て溶液から濾別し、次いで５０°の温湯(５００ml)に入
れ、溶液を濃水酸化アンモニウムで中性化する。生成物
が微細白色固体として溶液から沈殿する。濾過し、一夜
(１８時間)高減圧乾燥し、生成物(８.３３５g)を羽毛状
白色固体で得る。ｍ.ｐ.２６４°。
ン酸 (ａ)項の生成物(１６.１８２g、４７.５ミリモル)の溶
液を４８％臭化水素(１００ml)に懸濁し、アルゴン下、
１４時間還流する。生成物の臭化水素塩を白色固体とし
て溶液から濾別し、次いで５０°の温湯(５００ml)に入
れ、溶液を濃水酸化アンモニウムで中性化する。生成物
が微細白色固体として溶液から沈殿する。濾過し、一夜
(１８時間)高減圧乾燥し、生成物(８.３３５g)を羽毛状
白色固体で得る。ｍ.ｐ.２６４°。
【００５８】ｃ)α−ブロモ−１−ナフタレンプロピオ
ン酸 ０°に維持した２.５Ｎ硫酸(３５ml)中の(ｂ)項の生成
物(４.００g、１８.６ミリモル)および臭化カリウム
(７.６３g、６３.２ミリモル)の溶液に、亜硝酸ナトリ
ウム(１.９２g、２７.８ミリモル)を１時間かけて加え
る。混合物を０°でさらに１時間撹拌し、次いで室温ま
で暖め、２.５時間撹拌する。次いで反応混合物をエー
テルで抽出する(３回)。エーテル層を合わせ、水および
食塩水で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過
し、濃縮してオレンジ色油状物を得る。油状物を７０％
酢酸エチル／ヘキサン＋１％酢酸とメルクシリカゲルを
用いるフラッシュクロマトグラフィーに付して精製す
る。臭化物含有画分を合わせ、濃縮して、僅かに汚染さ
れた生成物(２.１３g)をオレンジ色油状物で得、これを
一夜静置して固化させる。Ｒｆ＝０.４０(４０％酢酸エ
チル／ヘキサン＋１％酢酸)。
ン酸 ０°に維持した２.５Ｎ硫酸(３５ml)中の(ｂ)項の生成
物(４.００g、１８.６ミリモル)および臭化カリウム
(７.６３g、６３.２ミリモル)の溶液に、亜硝酸ナトリ
ウム(１.９２g、２７.８ミリモル)を１時間かけて加え
る。混合物を０°でさらに１時間撹拌し、次いで室温ま
で暖め、２.５時間撹拌する。次いで反応混合物をエー
テルで抽出する(３回)。エーテル層を合わせ、水および
食塩水で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過
し、濃縮してオレンジ色油状物を得る。油状物を７０％
酢酸エチル／ヘキサン＋１％酢酸とメルクシリカゲルを
用いるフラッシュクロマトグラフィーに付して精製す
る。臭化物含有画分を合わせ、濃縮して、僅かに汚染さ
れた生成物(２.１３g)をオレンジ色油状物で得、これを
一夜静置して固化させる。Ｒｆ＝０.４０(４０％酢酸エ
チル／ヘキサン＋１％酢酸)。
【００５９】ｄ)α−(アセチルチオ)−１−ナフタレン
プロピオン酸 アセトニトリル(３００ml)中のチオ酢酸カリウム(０.９
１２g、８.００ミリモル)のスラリーに、０°にて(ｃ)
項の生成物(２.０３０g、７.２７ミリモル)をアセトニ
トリル溶液(３ml)として加える。溶液を０°で１時間、
次いで室温まで暖めて１５時間撹拌する。次いで臭化カ
リウムを反応混合物から濾別し、濾液を濃縮してオレン
ジ色油状物を得る。油状物を酢酸エチルに溶解し、１０
％重硫酸カリウムおよび食塩水で洗浄し、次いで硫酸ナ
トリウムで乾燥する。油状物を５０％酢酸エチル／ヘキ
サン＋１％酢酸とメルクシリカゲルを用いるフラッシュ
クロマトグラフィーに付して精製する。所望の画分を集
め、濃縮してオレンジ色油状物を得る。オレンジ色油状
物をエーテルに溶解し、溶液に当量のジシクロヘキシル
アミン(１８.１３g、１００ミリモル)を加えることによ
って、粗生成物をジシクロヘキシルアミン塩を経て精製
する。ジシクロヘキシルアミン塩は僅かに不純物で汚染
された茶色の結晶として２クロップ(１.４５０g)得られ
る。結晶を酢酸エチルに懸濁し、１０％重硫酸カリウム
とともに振とうする(３回)。次いで有機層を水および食
塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮
して、精製物(８７５mg)を黄色油状物で得る。Ｒｆ＝
０.４０(４０％酢酸エチル／ヘキサン＋１％酢酸)。
プロピオン酸 アセトニトリル(３００ml)中のチオ酢酸カリウム(０.９
１２g、８.００ミリモル)のスラリーに、０°にて(ｃ)
項の生成物(２.０３０g、７.２７ミリモル)をアセトニ
トリル溶液(３ml)として加える。溶液を０°で１時間、
次いで室温まで暖めて１５時間撹拌する。次いで臭化カ
リウムを反応混合物から濾別し、濾液を濃縮してオレン
ジ色油状物を得る。油状物を酢酸エチルに溶解し、１０
％重硫酸カリウムおよび食塩水で洗浄し、次いで硫酸ナ
トリウムで乾燥する。油状物を５０％酢酸エチル／ヘキ
サン＋１％酢酸とメルクシリカゲルを用いるフラッシュ
クロマトグラフィーに付して精製する。所望の画分を集
め、濃縮してオレンジ色油状物を得る。オレンジ色油状
物をエーテルに溶解し、溶液に当量のジシクロヘキシル
アミン(１８.１３g、１００ミリモル)を加えることによ
って、粗生成物をジシクロヘキシルアミン塩を経て精製
する。ジシクロヘキシルアミン塩は僅かに不純物で汚染
された茶色の結晶として２クロップ(１.４５０g)得られ
る。結晶を酢酸エチルに懸濁し、１０％重硫酸カリウム
とともに振とうする(３回)。次いで有機層を水および食
塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮
して、精製物(８７５mg)を黄色油状物で得る。Ｒｆ＝
０.４０(４０％酢酸エチル／ヘキサン＋１％酢酸)。
【００６０】ｅ)[２Ｓ−(２α,５α)]−１,２,４,５,
６,７−ヘキサヒドロ−５−[[２−(アセチルチオ)−１
−オキソ−３−(１−ナフタレニル)プロピル]アミノ]−
４−オキソアゼピノ[３,２,１−ｈｉ]インドール−２−
カルボン酸エチルエステル (ｄ)項のラセミ酸生成物(３３８mg、１.２３ミリモル)
および(２Ｓ−ｃｉｓ)−５−アミノ−１,２,４,５,６,
７−ヘキサヒドロ−４−オキソアゼピノ[３,２,１−ｈ
ｉ]インドール−２−カルボン酸エチルエステル(３３８
mg、１.２３ミリモル、実施例１(ｋ)より)を塩化メチレ
ン(１１ml)にアルゴン下、室温にて溶解する。混合物を
０°に冷却し、ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
(１６６mg、１.２３ミリモル)および１−エチル−３−
(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(２５９m
g、１.３５ミリモル)で処理する。１時間撹拌後、混合
物を室温まで暖め、さらに５時間撹拌する。揮発物を蒸
発し、残渣を酢酸エチルに溶解し、１Ｎ塩酸、水、飽和
重炭酸ナトリウムおよび食塩水で連続的に洗浄する。有
機層を乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、濃縮し、次い
で残渣を５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するフラッ
シュクロマトグラフィー(メルクシリカゲル)に付して精
製し、標記化合物(６６０mg)を透明油状物で得る(ジア
ステレオマーの１：１混合物)。ＴＬＣ(酢酸エチル：ヘ
キサン＝１：１)Ｒｆ＝０.５１および０.５５。
６,７−ヘキサヒドロ−５−[[２−(アセチルチオ)−１
−オキソ−３−(１−ナフタレニル)プロピル]アミノ]−
４−オキソアゼピノ[３,２,１−ｈｉ]インドール−２−
カルボン酸エチルエステル (ｄ)項のラセミ酸生成物(３３８mg、１.２３ミリモル)
および(２Ｓ−ｃｉｓ)−５−アミノ−１,２,４,５,６,
７−ヘキサヒドロ−４−オキソアゼピノ[３,２,１−ｈ
ｉ]インドール−２−カルボン酸エチルエステル(３３８
mg、１.２３ミリモル、実施例１(ｋ)より)を塩化メチレ
ン(１１ml)にアルゴン下、室温にて溶解する。混合物を
０°に冷却し、ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
(１６６mg、１.２３ミリモル)および１−エチル−３−
(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(２５９m
g、１.３５ミリモル)で処理する。１時間撹拌後、混合
物を室温まで暖め、さらに５時間撹拌する。揮発物を蒸
発し、残渣を酢酸エチルに溶解し、１Ｎ塩酸、水、飽和
重炭酸ナトリウムおよび食塩水で連続的に洗浄する。有
機層を乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、濃縮し、次い
で残渣を５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するフラッ
シュクロマトグラフィー(メルクシリカゲル)に付して精
製し、標記化合物(６６０mg)を透明油状物で得る(ジア
ステレオマーの１：１混合物)。ＴＬＣ(酢酸エチル：ヘ
キサン＝１：１)Ｒｆ＝０.５１および０.５５。
【００６１】ｆ)[２Ｓ−(２α,５α)]−１,２,４,５,
６,７−ヘキサヒドロ−５−[[２−メルカプト−１−オ
キソ−３−(１−ナフタレニル)プロピル]アミノ]−４−
オキソアゼピノ[３,２,１−ｈｉ]インドール−２−カル
ボン酸 メタノール(８ml、アルゴン通気により脱酸素)中の(ｅ)
項の生成物(６５８mg、１.２３ミリモル)の溶液を０°
に冷却し、１Ｎ水酸化ナトリウム(８ml、アルゴン通気
により脱酸素)で処理する。得られる混合物をアルゴン
下に４５分間撹拌する。溶液を１０％重硫酸カリウムで
酸性化し、酢酸エチルで抽出する。有機層を食塩水で洗
浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、濃縮して、透
明油状物を得る。この残渣を、最初に１％酢酸＋２：３
酢酸エチル：ヘキサン、次いで１％酢酸＋１：１酢酸エ
チル：ヘキサンで溶離するフラッシュクロマトグラフィ
ー(メルクシリカゲル)に付す。生成物含有画分を合わ
せ、濃縮し、酢酸エチルで共沸蒸留し、水で洗浄して酢
酸を除去する。有機層を乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過
し、濃縮する。残渣を酢酸エチルに入れ、エチルエーテ
ルおよびヘキサンでトリチュレートする。溶媒を除去し
残渣をヘキサンでスラリーにし、かき取り、減圧乾燥し
て、標記生成物(３２０mg)を白色粉末泡状物で得る。Ｒ
ｆ＝０.６３；[α]Ｄ＝−１７０.６°(ｃ＝０.４６,ク
ロロホルム)。 元素分析(Ｃ26Ｈ24Ｎ2Ｏ4Ｓ・０.４５Ｃ4Ｈ8Ｏ2とし
て)： 計算値：Ｃ６６.７５；Ｈ５.５６；Ｎ５.６０；Ｓ６.４
１； 実測値：Ｃ６６.６１；Ｈ５.８５；Ｎ５.２２；Ｓ５.９
８。
６,７−ヘキサヒドロ−５−[[２−メルカプト−１−オ
キソ−３−(１−ナフタレニル)プロピル]アミノ]−４−
オキソアゼピノ[３,２,１−ｈｉ]インドール−２−カル
ボン酸 メタノール(８ml、アルゴン通気により脱酸素)中の(ｅ)
項の生成物(６５８mg、１.２３ミリモル)の溶液を０°
に冷却し、１Ｎ水酸化ナトリウム(８ml、アルゴン通気
により脱酸素)で処理する。得られる混合物をアルゴン
下に４５分間撹拌する。溶液を１０％重硫酸カリウムで
酸性化し、酢酸エチルで抽出する。有機層を食塩水で洗
浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、濃縮して、透
明油状物を得る。この残渣を、最初に１％酢酸＋２：３
酢酸エチル：ヘキサン、次いで１％酢酸＋１：１酢酸エ
チル：ヘキサンで溶離するフラッシュクロマトグラフィ
ー(メルクシリカゲル)に付す。生成物含有画分を合わ
せ、濃縮し、酢酸エチルで共沸蒸留し、水で洗浄して酢
酸を除去する。有機層を乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過
し、濃縮する。残渣を酢酸エチルに入れ、エチルエーテ
ルおよびヘキサンでトリチュレートする。溶媒を除去し
残渣をヘキサンでスラリーにし、かき取り、減圧乾燥し
て、標記生成物(３２０mg)を白色粉末泡状物で得る。Ｒ
ｆ＝０.６３；[α]Ｄ＝−１７０.６°(ｃ＝０.４６,ク
ロロホルム)。 元素分析(Ｃ26Ｈ24Ｎ2Ｏ4Ｓ・０.４５Ｃ4Ｈ8Ｏ2とし
て)： 計算値：Ｃ６６.７５；Ｈ５.５６；Ｎ５.６０；Ｓ６.４
１； 実測値：Ｃ６６.６１；Ｈ５.８５；Ｎ５.２２；Ｓ５.９
８。
【００６２】実施例６ [３Ｓ−[３α,６α(Ｒ＊)]]−２,３,５,６,７,８−ヘキ
サヒドロ−６−[(２−メルカプト−１−オキソ−３−フ
ェニルプロピル)アミノ]−５−オキソ−１Ｈ−アゼピノ
[３,２,１−ｉｊ]キノリン−３−カルボン酸の製造 ａ)１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン
酸メチルエステルトシレート塩 米国特許第４４６１８９６号に準じて(Ｓ)−Ｎ−カルボ
ベンシルオキシ−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン
−２−カルボン酸を調製する。無水ジメチルホルムアミ
ド(７０ml)中のこの酸(１８.７４３g、６０.３ミリモ
ル)の溶液に、粉末炭酸カリウム(１０.５g、７６ミリモ
ル)およびヨウ化メチル(５.６ml、１２.８g、９０.０ミ
リモル)をアルゴン下、室温にて加える。２時間撹拌
後、混合物を酢酸エチル(２００ml)と５％重硫酸カリウ
ム(２００ml)に分配する。有機相を水(２回)および食塩
水で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、蒸発乾固する。
粗生成物をメタノール(１５０ml)に入れ、ｐ−トルエン
スルホン酸１水和物(１２.０３g、６３.２ミリモル)お
よび２０％水酸化パラジウム／炭素(０.２g)で処理し、
水素雰囲気(バルーン)下で１.５時間撹拌する。混合物
をセライトで濾過し、濃縮して体積を小さくし、結晶固
体を析出させて分離する。この物質をエチルエーテルで
トリチュレートし、固体を集めて、標記生成物(１９.９
６５g)を得る。
サヒドロ−６−[(２−メルカプト−１−オキソ−３−フ
ェニルプロピル)アミノ]−５−オキソ−１Ｈ−アゼピノ
[３,２,１−ｉｊ]キノリン−３−カルボン酸の製造 ａ)１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン
酸メチルエステルトシレート塩 米国特許第４４６１８９６号に準じて(Ｓ)−Ｎ−カルボ
ベンシルオキシ−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン
−２−カルボン酸を調製する。無水ジメチルホルムアミ
ド(７０ml)中のこの酸(１８.７４３g、６０.３ミリモ
ル)の溶液に、粉末炭酸カリウム(１０.５g、７６ミリモ
ル)およびヨウ化メチル(５.６ml、１２.８g、９０.０ミ
リモル)をアルゴン下、室温にて加える。２時間撹拌
後、混合物を酢酸エチル(２００ml)と５％重硫酸カリウ
ム(２００ml)に分配する。有機相を水(２回)および食塩
水で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、蒸発乾固する。
粗生成物をメタノール(１５０ml)に入れ、ｐ−トルエン
スルホン酸１水和物(１２.０３g、６３.２ミリモル)お
よび２０％水酸化パラジウム／炭素(０.２g)で処理し、
水素雰囲気(バルーン)下で１.５時間撹拌する。混合物
をセライトで濾過し、濃縮して体積を小さくし、結晶固
体を析出させて分離する。この物質をエチルエーテルで
トリチュレートし、固体を集めて、標記生成物(１９.９
６５g)を得る。
【００６３】ｂ)[１(Ｓ),２Ｓ]−２−メトキシカルボニ
ル−３,４−ジヒドロ−γ−オキソ−β−フタルイミド
−１(２Ｈ)−キノリン酪酸フェニルメチルエステル (Ｓ)−β−カルボキシ−Ｎ−フタルイミドプロピオン酸
フェニルメチルエステル・ジシクロヘキシルアミン塩
(１０.６８g、２０.０ミリモル)を実施例１(ｂ)で記載
した遊離酸に変換する。この遊離酸を無水エチルエーテ
ル(３５ml)に入れ、五塩化リン(４.３７g、２１.０ミリ
モル)で０°にて３０分間、室温で１５分間処理する。
得られる透明無色の溶液を蒸発し、トルエンで共沸蒸留
し、次いでトルエン(４０ml)に入れ、トルエン(５０ml)
および水性重炭酸ナトリウム(水７０ml中、重炭酸ナト
リウム６.８g)中の(ａ)項の生成物(７.９８６g、２２.
０ミリモル)の混合物に滴下する。一夜激しく撹拌した
後、水性相を分離し、有機相を飽和重炭酸ナトリウムお
よび食塩水で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、かき取
る。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ＬＰＳ−１
シリカゲル、１６０g、３５：６５＝酢酸エチル：ヘキ
サン)に付して精製し、所望の生成物(９.０４g)を白色
泡状物で得る。ＨＰＬＣにより、所望生成物のＳとＲエ
ピマーの比率は９９.４：０.６であることが示される。
ＴＬＣ(酢酸エチル：ヘキサン＝４０：６０)Ｒｆ＝０.
３６；[α]Ｄ＝−２２１.４°(ｃ＝０.５８,クロロホル
ム)。
ル−３,４−ジヒドロ−γ−オキソ−β−フタルイミド
−１(２Ｈ)−キノリン酪酸フェニルメチルエステル (Ｓ)−β−カルボキシ−Ｎ−フタルイミドプロピオン酸
フェニルメチルエステル・ジシクロヘキシルアミン塩
(１０.６８g、２０.０ミリモル)を実施例１(ｂ)で記載
した遊離酸に変換する。この遊離酸を無水エチルエーテ
ル(３５ml)に入れ、五塩化リン(４.３７g、２１.０ミリ
モル)で０°にて３０分間、室温で１５分間処理する。
得られる透明無色の溶液を蒸発し、トルエンで共沸蒸留
し、次いでトルエン(４０ml)に入れ、トルエン(５０ml)
および水性重炭酸ナトリウム(水７０ml中、重炭酸ナト
リウム６.８g)中の(ａ)項の生成物(７.９８６g、２２.
０ミリモル)の混合物に滴下する。一夜激しく撹拌した
後、水性相を分離し、有機相を飽和重炭酸ナトリウムお
よび食塩水で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、かき取
る。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ＬＰＳ−１
シリカゲル、１６０g、３５：６５＝酢酸エチル：ヘキ
サン)に付して精製し、所望の生成物(９.０４g)を白色
泡状物で得る。ＨＰＬＣにより、所望生成物のＳとＲエ
ピマーの比率は９９.４：０.６であることが示される。
ＴＬＣ(酢酸エチル：ヘキサン＝４０：６０)Ｒｆ＝０.
３６；[α]Ｄ＝−２２１.４°(ｃ＝０.５８,クロロホル
ム)。
【００６４】ｃ)[１(Ｓ),２Ｓ]−２−メトキシカルボニ
ル−３,４−ジヒドロ−γ−オキソ−β−フタルイミド
−１(２Ｈ)−キノリン酪酸 酢酸エチル(６０ml)中の(ｂ)項の生成物(９.８７g、１
８.８ミリモル)および２０％水酸化パラジウム／炭素
(１.５g)の混合物をパール器具で２時間水素添加する
(３０ｐｓｉ)。溶液をセライトで濾過し、アセトン／塩
化メチレンで完全に洗浄する。溶媒を除去し、酢酸エチ
ル／エチルエーテルから残渣を結晶化して、標記生成物
(８.１５２g)をオフホワイトの結晶固体で得る。 ＴＬＣ(５％メタノール／塩化メチレン)Ｒｆ＝０.１
８；[α]Ｄ＝−２４７.９°(ｃ＝０.６７,メタノー
ル)；ｍ.ｐ.１８８〜１９０°。
ル−３,４−ジヒドロ−γ−オキソ−β−フタルイミド
−１(２Ｈ)−キノリン酪酸 酢酸エチル(６０ml)中の(ｂ)項の生成物(９.８７g、１
８.８ミリモル)および２０％水酸化パラジウム／炭素
(１.５g)の混合物をパール器具で２時間水素添加する
(３０ｐｓｉ)。溶液をセライトで濾過し、アセトン／塩
化メチレンで完全に洗浄する。溶媒を除去し、酢酸エチ
ル／エチルエーテルから残渣を結晶化して、標記生成物
(８.１５２g)をオフホワイトの結晶固体で得る。 ＴＬＣ(５％メタノール／塩化メチレン)Ｒｆ＝０.１
８；[α]Ｄ＝−２４７.９°(ｃ＝０.６７,メタノー
ル)；ｍ.ｐ.１８８〜１９０°。
【００６５】ｄ)[１(Ｓ),２Ｓ]−２−メトキシカルボニ
ル−３,４−ジヒドロ−γ−オキソ−β−フタルイミド
−１(２Ｈ)−キノリンブタンチオ酸・Ｓ−エチルエステ
ル 塩化メチレン(６０ml)中の(ｃ)項の生成物(７.７２８
g、１７.７ミリモル)の懸濁液に、エタンチオール(３.
４ml、２.８５g、４５.９ミリモル)、ジメチルアミノピ
リジン(４４０mg、３.６ミリモル)および１−エチル−
３−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸
塩(３.７４g、１９.５ミリモル)を０°にて加える。０
°で１時間撹拌後、さらに１−エチル−３−(３−ジメ
チルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(０.４０g)
を加え、混合物を室温で２時間撹拌する。溶媒を減圧除
去後、残渣を酢酸エチル−５％重硫酸カリウムに分配す
る。酢酸エチル抽出物を５％重硫酸カリウム(２回)、飽
和重炭酸ナトリウム(２回)および食塩水で連続的に洗浄
し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、濾過物を取り出
す。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ＬＰＳ−１
シリカゲル、酢酸エチル：ヘキサン(３：７)、次いで酢
酸エチル：塩化メチレン(１５：８５))に付して、純生
成物画分を集め、取り出し、エチルエーテル／ヘキサン
から結晶化して、標記生成物(７.７３６g)を白色結晶固
体で得る。 ＴＬＣ(メタノール：塩化メチレン＝１：９)Ｒｆ＝０.
８８；[α]Ｄ＝−２８８.４°(ｃ＝１.０６,クロロホル
ム)；ｍ.ｐ.１３６〜１３７°。
ル−３,４−ジヒドロ−γ−オキソ−β−フタルイミド
−１(２Ｈ)−キノリンブタンチオ酸・Ｓ−エチルエステ
ル 塩化メチレン(６０ml)中の(ｃ)項の生成物(７.７２８
g、１７.７ミリモル)の懸濁液に、エタンチオール(３.
４ml、２.８５g、４５.９ミリモル)、ジメチルアミノピ
リジン(４４０mg、３.６ミリモル)および１−エチル−
３−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸
塩(３.７４g、１９.５ミリモル)を０°にて加える。０
°で１時間撹拌後、さらに１−エチル−３−(３−ジメ
チルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(０.４０g)
を加え、混合物を室温で２時間撹拌する。溶媒を減圧除
去後、残渣を酢酸エチル−５％重硫酸カリウムに分配す
る。酢酸エチル抽出物を５％重硫酸カリウム(２回)、飽
和重炭酸ナトリウム(２回)および食塩水で連続的に洗浄
し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、濾過物を取り出
す。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ＬＰＳ−１
シリカゲル、酢酸エチル：ヘキサン(３：７)、次いで酢
酸エチル：塩化メチレン(１５：８５))に付して、純生
成物画分を集め、取り出し、エチルエーテル／ヘキサン
から結晶化して、標記生成物(７.７３６g)を白色結晶固
体で得る。 ＴＬＣ(メタノール：塩化メチレン＝１：９)Ｒｆ＝０.
８８；[α]Ｄ＝−２８８.４°(ｃ＝１.０６,クロロホル
ム)；ｍ.ｐ.１３６〜１３７°。
【００６６】ｅ)[１(Ｓ),２Ｓ]−２−メトキシカルボニ
ル−３,４−ジヒドロ−γ−オキソ−β−フタルイミド
−１(２Ｈ)−キノリンブタナール 無水アセトニトリル(５０ml)中の(ｄ)項の生成物(７.６
０５g、１５.３ミリモル)および１０％パラジウム／炭
素(１.１５g)の混合物に、４オングストロームのモレキ
ュラーシーブスを加える。室温で１５分間撹拌後、トリ
エチルシラン(４.９５ml、３.６０g、３１.０ミリモル)
を１０分間かけて滴下する。１.５時間撹拌後、混合物
をセライトで濾過し、蒸発乾固する。残渣をフラッシュ
クロマトグラフィー(ＬＰＳ−１シリカゲル、酢酸エチ
ル：塩化メチレン(１：９))に付して、純生成物画分を
集め、取り出し、酢酸エチル／エチルエーテルから結晶
化して、標記化合物(４.４２８g)を白色固体で得る。 ＴＬＣ(酢酸エチル：ヘキサン＝１：１)Ｒｆ＝０.３
１；[α]Ｄ＝−２３９.４°(ｃ＝０.６２,クロロホル
ム)；ｍ.ｐ.１６３〜１６４°。
ル−３,４−ジヒドロ−γ−オキソ−β−フタルイミド
−１(２Ｈ)−キノリンブタナール 無水アセトニトリル(５０ml)中の(ｄ)項の生成物(７.６
０５g、１５.３ミリモル)および１０％パラジウム／炭
素(１.１５g)の混合物に、４オングストロームのモレキ
ュラーシーブスを加える。室温で１５分間撹拌後、トリ
エチルシラン(４.９５ml、３.６０g、３１.０ミリモル)
を１０分間かけて滴下する。１.５時間撹拌後、混合物
をセライトで濾過し、蒸発乾固する。残渣をフラッシュ
クロマトグラフィー(ＬＰＳ−１シリカゲル、酢酸エチ
ル：塩化メチレン(１：９))に付して、純生成物画分を
集め、取り出し、酢酸エチル／エチルエーテルから結晶
化して、標記化合物(４.４２８g)を白色固体で得る。 ＴＬＣ(酢酸エチル：ヘキサン＝１：１)Ｒｆ＝０.３
１；[α]Ｄ＝−２３９.４°(ｃ＝０.６２,クロロホル
ム)；ｍ.ｐ.１６３〜１６４°。
【００６７】ｆ)[１(Ｓ),２Ｓ]−(４,４−ジメトキシ−
１−オキソ−２−フタルイミドブチル)−１,２,３,４−
テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸メチルエステル 塩化メチレン(２０ml)およびメタノール(３５ml)中の
(ｅ)項の生成物(４.３２６g、１０.３ミリモル)の溶液
に、オルトギ酸トリメチル(３.５ml)およびｐ−トルエ
ンスルホン酸１水和物(４５mg)を室温にて加える。４５
分間撹拌後、反応物に飽和重炭酸ナトリウム(２ml)を加
えて反応を停止し、蒸発乾固する。残渣を酢酸エチルお
よび水に分配する。有機相を飽和重炭酸ナトリウムおよ
び食塩水で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、
濾過物を取り出し、標記生成物(４.８１g)を白色泡状物
で得る。 ＴＬＣ(酢酸エチル：ヘキサン＝１：１)Ｒｆ＝０.３
３；[α]Ｄ＝−１８８.９°(ｃ＝０.６４,クロロホル
ム)。
１−オキソ−２−フタルイミドブチル)−１,２,３,４−
テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸メチルエステル 塩化メチレン(２０ml)およびメタノール(３５ml)中の
(ｅ)項の生成物(４.３２６g、１０.３ミリモル)の溶液
に、オルトギ酸トリメチル(３.５ml)およびｐ−トルエ
ンスルホン酸１水和物(４５mg)を室温にて加える。４５
分間撹拌後、反応物に飽和重炭酸ナトリウム(２ml)を加
えて反応を停止し、蒸発乾固する。残渣を酢酸エチルお
よび水に分配する。有機相を飽和重炭酸ナトリウムおよ
び食塩水で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、
濾過物を取り出し、標記生成物(４.８１g)を白色泡状物
で得る。 ＴＬＣ(酢酸エチル：ヘキサン＝１：１)Ｒｆ＝０.３
３；[α]Ｄ＝−１８８.９°(ｃ＝０.６４,クロロホル
ム)。
【００６８】ｇ)(ｃｉｓ)−６−フタルイミド−２,３,
５,６−テトラヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−アゼピノ
[３,２,１−ｉｊ]キノリン−３−カルボン酸メチルエス
テルおよび(Ｓ)−６−フタルイミド−２,３,５,８−テ
トラヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−アゼピノ[３,２,１−
ｉｊ]キノリン−３−カルボン酸メチルエステル (ｆ)項の生成物(４.６２７g、９.９３ミリモル)および
ポリリン酸(４６g)の混合物をアルゴン下、１１５°(浴
温)で２時間加熱する。冷却した混合物を氷浴で処理
し、得られる黄褐色の沈殿を濾過して集め、水で洗浄す
る。固体残渣を塩化メチレンに入れ、水で洗浄し、乾燥
(硫酸ナトリウム)し、溶媒を蒸発乾固する。残渣をエチ
ルエーテルでトリチュレートして、明茶色の固体(３.１
６６g)を得る。母液からさらに４７３mgの固体を得る。
固体を塩化メチレン(４０ml)、テトラヒドロフラン(２
０ml)およびメタノール(５ml)に溶解し、氷浴で冷却
し、過剰のエーテル性ジアゾメタンで処理する。次いで
混合物を蒸発乾固し、酢酸エチル：塩化メチレン(１：
９)で溶離するシリカゲル(ＬＰＳ−１)のショートカラ
ムを通して、残渣を濾過する。溶媒を蒸発し、残渣をエ
チルエーテルでトリチュレートして、ほとんどラセミの
(Ｓ)−６−フタルイミド−２,３,５,８−テトラヒドロ
−５−オキソ−１Ｈ−アゼピノ[３,２,１−ｉｊ]キノリ
ン−３−カルボン酸メチルエステル(２.３３２g)を淡黄
色結晶固体で得る。 ＴＬＣ(酢酸エチル：ヘキサン＝１：１)Ｒｆ＝０.４
２；[α]Ｄ＝−５.０°(ｃ＝０.６２,クロロホルム)；
ｍ.ｐ.２２１〜２２３°。 前述の母液を上記エーテル性ジアゾメタンで処理し、反
応物をフラッシュクロマトグラフィー(ＬＰＳ−１シリ
カゲル、エチルエーテル：塩化メチレン：ヘキサン
(５：９５：５０))に付して精製し、(ｃｉｓ)−６−フ
タルイミド−２,３,５,６−テトラヒドロ−５−オキソ
−１Ｈ−アゼピノ[３,２,１−ｉｊ]キノリン−３−カル
ボン酸メチルエステル(１９６mg)を得る。
５,６−テトラヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−アゼピノ
[３,２,１−ｉｊ]キノリン−３−カルボン酸メチルエス
テルおよび(Ｓ)−６−フタルイミド−２,３,５,８−テ
トラヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−アゼピノ[３,２,１−
ｉｊ]キノリン−３−カルボン酸メチルエステル (ｆ)項の生成物(４.６２７g、９.９３ミリモル)および
ポリリン酸(４６g)の混合物をアルゴン下、１１５°(浴
温)で２時間加熱する。冷却した混合物を氷浴で処理
し、得られる黄褐色の沈殿を濾過して集め、水で洗浄す
る。固体残渣を塩化メチレンに入れ、水で洗浄し、乾燥
(硫酸ナトリウム)し、溶媒を蒸発乾固する。残渣をエチ
ルエーテルでトリチュレートして、明茶色の固体(３.１
６６g)を得る。母液からさらに４７３mgの固体を得る。
固体を塩化メチレン(４０ml)、テトラヒドロフラン(２
０ml)およびメタノール(５ml)に溶解し、氷浴で冷却
し、過剰のエーテル性ジアゾメタンで処理する。次いで
混合物を蒸発乾固し、酢酸エチル：塩化メチレン(１：
９)で溶離するシリカゲル(ＬＰＳ−１)のショートカラ
ムを通して、残渣を濾過する。溶媒を蒸発し、残渣をエ
チルエーテルでトリチュレートして、ほとんどラセミの
(Ｓ)−６−フタルイミド−２,３,５,８−テトラヒドロ
−５−オキソ−１Ｈ−アゼピノ[３,２,１−ｉｊ]キノリ
ン−３−カルボン酸メチルエステル(２.３３２g)を淡黄
色結晶固体で得る。 ＴＬＣ(酢酸エチル：ヘキサン＝１：１)Ｒｆ＝０.４
２；[α]Ｄ＝−５.０°(ｃ＝０.６２,クロロホルム)；
ｍ.ｐ.２２１〜２２３°。 前述の母液を上記エーテル性ジアゾメタンで処理し、反
応物をフラッシュクロマトグラフィー(ＬＰＳ−１シリ
カゲル、エチルエーテル：塩化メチレン：ヘキサン
(５：９５：５０))に付して精製し、(ｃｉｓ)−６−フ
タルイミド−２,３,５,６−テトラヒドロ−５−オキソ
−１Ｈ−アゼピノ[３,２,１−ｉｊ]キノリン−３−カル
ボン酸メチルエステル(１９６mg)を得る。
【００６９】ｈ)(ｃｉｓ)−２,３,５,６,７,８−ヘキサ
ヒドロ−５−オキソ−６−フタルイミド−１Ｈ−アゼピ
ノ[３,２,１−ｉｊ]キノリン−３−カルボン酸メチルエ
ステル メタノール(４０ml)およびジメチルホルムアミド(４０m
l)中の(Ｓ)−６−フタルイミド−２,３,５,８−テトラ
ヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−アゼピノ[３,２,１−ｉｊ]
キノリン−３−カルボン酸メチルエステル(２.０８４
g、５.２ミリモル）の懸濁液に１０％パラジウム／炭素
（１.０g)を加え、得られる混合物をパール器具(５０ｐ
ｓｉ,５５°)で３０時間水素添加する。混合物をセライ
トで濾過し、蒸発乾固する。粗生成物をフラッシュクロ
マトグラフィー(酢酸エチル：塩化メチレン：ヘキサン
(５：９５：４０)、次いで酢酸エチル：塩化メチレン
(５：９５))に付して精製し、標記生成物(１.０６g)を
白色固体で得る。酢酸エチル／ヘキサンから再結晶し
て、分析用サンプルを得る。 ｍ.ｐ.１２８〜１３０°；[α]Ｄ＝−１.１°(ｃ＝０.
５３,クロロホルム)；ＴＬＣ(酢酸エチル：塩化メチレ
ン＝５：９５；２回展開)Ｒｆ＝０.４２。
ヒドロ−５−オキソ−６−フタルイミド−１Ｈ−アゼピ
ノ[３,２,１−ｉｊ]キノリン−３−カルボン酸メチルエ
ステル メタノール(４０ml)およびジメチルホルムアミド(４０m
l)中の(Ｓ)−６−フタルイミド−２,３,５,８−テトラ
ヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−アゼピノ[３,２,１−ｉｊ]
キノリン−３−カルボン酸メチルエステル(２.０８４
g、５.２ミリモル）の懸濁液に１０％パラジウム／炭素
（１.０g)を加え、得られる混合物をパール器具(５０ｐ
ｓｉ,５５°)で３０時間水素添加する。混合物をセライ
トで濾過し、蒸発乾固する。粗生成物をフラッシュクロ
マトグラフィー(酢酸エチル：塩化メチレン：ヘキサン
(５：９５：４０)、次いで酢酸エチル：塩化メチレン
(５：９５))に付して精製し、標記生成物(１.０６g)を
白色固体で得る。酢酸エチル／ヘキサンから再結晶し
て、分析用サンプルを得る。 ｍ.ｐ.１２８〜１３０°；[α]Ｄ＝−１.１°(ｃ＝０.
５３,クロロホルム)；ＴＬＣ(酢酸エチル：塩化メチレ
ン＝５：９５；２回展開)Ｒｆ＝０.４２。
【００７０】ｉ)(ｃｉｓ)−２,３,５,６,７,８−ヘキサ
ヒドロ−５−オキソ−６−アミノ−１Ｈ−アゼピノ[３,
２,１−ｉｊ]キノリン−３−カルボン酸メチルエステル メタノール(１０ml)および塩化メチレン(２.０ml)中の
(ｈ)項の生成物(１.０９８g、２.７ミリモル)の溶液を
ヒドラジン１水和物(２８０μl、２８９mg、５.８ミリ
モル)とともに室温で４８時間撹拌する。混合物を酢酸
エチルで希釈し、濾過し、濾過物を取り出す。残渣をフ
ラッシュクロマトグラフィー(ＬＰＳ−１シリカゲル、
メタノール：塩化メチレン(５：９５))に付して、生成
物画分を集め、取り出し、酢酸エチル／ヘキサンから結
晶化して、標記生成物(５７４mg)を高度結晶化固体で得
る。 ｍ.ｐ.１０１〜１０２°；ＴＬＣ(メタノール：塩化メ
チレン＝５：９５)Ｒｆ＝０.２９。
ヒドロ−５−オキソ−６−アミノ−１Ｈ−アゼピノ[３,
２,１−ｉｊ]キノリン−３−カルボン酸メチルエステル メタノール(１０ml)および塩化メチレン(２.０ml)中の
(ｈ)項の生成物(１.０９８g、２.７ミリモル)の溶液を
ヒドラジン１水和物(２８０μl、２８９mg、５.８ミリ
モル)とともに室温で４８時間撹拌する。混合物を酢酸
エチルで希釈し、濾過し、濾過物を取り出す。残渣をフ
ラッシュクロマトグラフィー(ＬＰＳ−１シリカゲル、
メタノール：塩化メチレン(５：９５))に付して、生成
物画分を集め、取り出し、酢酸エチル／ヘキサンから結
晶化して、標記生成物(５７４mg)を高度結晶化固体で得
る。 ｍ.ｐ.１０１〜１０２°；ＴＬＣ(メタノール：塩化メ
チレン＝５：９５)Ｒｆ＝０.２９。
【００７１】ｊ)[３Ｓ−[３α,６α(Ｒ＊)]]−２,３,
５,６,７,８−ヘキサヒドロ−６−[[２−(アセチルチ
オ)−１−オキソ−３−フェニルプロピル]アミノ]−５
−オキソ−１Ｈ−アゼピノ[３,２,１−ｉｊ]キノリン−
３−カルボン酸メチルエステルおよびその[３Ｓ−[３
α,６α(Ｓ＊)]]ジアステレオマー (Ｓ)−２−(アセチルチオ)ベンゼンプロピオン酸ジシク
ロヘキシルアミン塩(７４５mg、１.８４ミリモル)を酢
酸エチル(２５ml)と５％重硫酸カリウム(２１５ml)に分
配する。酢酸エチル抽出物を５％重硫酸カリウムおよび
食塩水で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、濾
過物を取り出し、遊離酸を油状物で得る。この酸を無水
塩化メチレン(１０ml)に溶解し、０°に冷却し、(ｉ)項
の生成物(４８０mg、１.７５ミリモル)、トリエチルア
ミン(２５５μｌ、１８６mg、１.８４ミリモル)および
ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−１−イルオ
キシ−トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム(８３０m
g、１.８８ミリモル)で連続的に処理する。０°で３時
間撹拌後、溶媒を回転蒸発により除去し、残渣を酢酸エ
チルと５％重硫酸カリウムに分配する。酢酸エチル抽出
物を飽和重炭酸ナトリウムおよび食塩水で洗浄し、次い
で乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、濾過物を取り出
す。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ＬＰＳ−１
シリカゲル、酢酸エチル：ヘキサン(３５：６５))に付
して精製し、[３Ｓ−[３α,６α(Ｒ＊)]]−２,３,５,
６,７,８−ヘキサヒドロ−６−[[２−(アセチルチオ)−
１−オキソ−３−フェニルプロピル]アミノ]−５−オキ
ソ−１Ｈ−アゼピノ[３,２,１−ｉｊ]キノリン−３−カ
ルボン酸メチルエステル(３４０mg)；[α]Ｄ＝−２４
７.６°(ｃ＝０.５５,クロロホルム)；ＴＬＣ(酢酸エチ
ル：ヘキサン＝４：６)Ｒｆ＝０.２６、および[３Ｓ−
[３α,６α(Ｓ＊)]]−２,３,５,６,７,８−ヘキサヒド
ロ−６−[[２−(アセチルチオ)−１−オキソ−３−フェ
ニルプロピル]アミノ]−５−オキソ−１Ｈ−アゼピノ
[３,２,１−ｉｊ]キノリン−３−カルボン酸メチルエス
テル(３４２mg)；[α]Ｄ＝＋１６２.０°(ｃ＝０.５４,
クロロホルム)；ＴＬＣ(酢酸エチル：ヘキサン＝４：
６)Ｒｆ＝０.２０を得る。
５,６,７,８−ヘキサヒドロ−６−[[２−(アセチルチ
オ)−１−オキソ−３−フェニルプロピル]アミノ]−５
−オキソ−１Ｈ−アゼピノ[３,２,１−ｉｊ]キノリン−
３−カルボン酸メチルエステルおよびその[３Ｓ−[３
α,６α(Ｓ＊)]]ジアステレオマー (Ｓ)−２−(アセチルチオ)ベンゼンプロピオン酸ジシク
ロヘキシルアミン塩(７４５mg、１.８４ミリモル)を酢
酸エチル(２５ml)と５％重硫酸カリウム(２１５ml)に分
配する。酢酸エチル抽出物を５％重硫酸カリウムおよび
食塩水で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、濾
過物を取り出し、遊離酸を油状物で得る。この酸を無水
塩化メチレン(１０ml)に溶解し、０°に冷却し、(ｉ)項
の生成物(４８０mg、１.７５ミリモル)、トリエチルア
ミン(２５５μｌ、１８６mg、１.８４ミリモル)および
ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−１−イルオ
キシ−トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム(８３０m
g、１.８８ミリモル)で連続的に処理する。０°で３時
間撹拌後、溶媒を回転蒸発により除去し、残渣を酢酸エ
チルと５％重硫酸カリウムに分配する。酢酸エチル抽出
物を飽和重炭酸ナトリウムおよび食塩水で洗浄し、次い
で乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、濾過物を取り出
す。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ＬＰＳ−１
シリカゲル、酢酸エチル：ヘキサン(３５：６５))に付
して精製し、[３Ｓ−[３α,６α(Ｒ＊)]]−２,３,５,
６,７,８−ヘキサヒドロ−６−[[２−(アセチルチオ)−
１−オキソ−３−フェニルプロピル]アミノ]−５−オキ
ソ−１Ｈ−アゼピノ[３,２,１−ｉｊ]キノリン−３−カ
ルボン酸メチルエステル(３４０mg)；[α]Ｄ＝−２４
７.６°(ｃ＝０.５５,クロロホルム)；ＴＬＣ(酢酸エチ
ル：ヘキサン＝４：６)Ｒｆ＝０.２６、および[３Ｓ−
[３α,６α(Ｓ＊)]]−２,３,５,６,７,８−ヘキサヒド
ロ−６−[[２−(アセチルチオ)−１−オキソ−３−フェ
ニルプロピル]アミノ]−５−オキソ−１Ｈ−アゼピノ
[３,２,１−ｉｊ]キノリン−３−カルボン酸メチルエス
テル(３４２mg)；[α]Ｄ＝＋１６２.０°(ｃ＝０.５４,
クロロホルム)；ＴＬＣ(酢酸エチル：ヘキサン＝４：
６)Ｒｆ＝０.２０を得る。
【００７２】ｋ)[３Ｓ−[３α,６α(Ｒ＊)]]−２,３,
５,６,７,８−ヘキサヒドロ−６−[(２−メルカプト−
１−オキソ−３−フェニルプロピル)アミノ]−５−オキ
ソ−１Ｈ−アゼピノ[３,２,１−ｉｊ]キノリン−３−カ
ルボン酸 メタノール(５ml)中の(ｊ)項の[３Ｓ−[３α,６α(Ｒ
＊)]]生成物(３１２mg、０.６５ミリモル)の脱酸素(ア
ルゴンパージ)溶液に、脱酸素１Ｎ水酸化ナトリウム(５
ml)を０°にて加える。反応過程の間、混合物にアルゴ
ンを通気する。０°で２.５時間後、溶液を濃塩酸(０.
７ml)で酸性化し、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル
抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾
過し、濾過物を取り出す。残渣をエチルエーテル／ヘキ
サンでトリチュレートし、標記生成物(２７２mg)を白色
固体で得る。 [α]Ｄ＝−２４７.１°(ｃ＝０.５１,メタノール)；Ｔ
ＬＣ(酢酸：メタノール：塩化メチレン＝１：１：４０)
Ｒｆ＝０.２９。 元素分析(Ｃ23Ｈ24Ｎ2Ｏ4Ｓ・０.４７Ｈ2Ｏ・０.１４Ｃ
4Ｈ10Ｏ・０.０９Ｃ6Ｈ14として)： 計算値：Ｃ６４.１７；Ｈ６.１７；Ｎ６.２１；Ｓ７.１
１； 実測値：Ｃ６４.１７；Ｈ５.９８；Ｎ６.２０；Ｓ６.９
７。
５,６,７,８−ヘキサヒドロ−６−[(２−メルカプト−
１−オキソ−３−フェニルプロピル)アミノ]−５−オキ
ソ−１Ｈ−アゼピノ[３,２,１−ｉｊ]キノリン−３−カ
ルボン酸 メタノール(５ml)中の(ｊ)項の[３Ｓ−[３α,６α(Ｒ
＊)]]生成物(３１２mg、０.６５ミリモル)の脱酸素(ア
ルゴンパージ)溶液に、脱酸素１Ｎ水酸化ナトリウム(５
ml)を０°にて加える。反応過程の間、混合物にアルゴ
ンを通気する。０°で２.５時間後、溶液を濃塩酸(０.
７ml)で酸性化し、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル
抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾
過し、濾過物を取り出す。残渣をエチルエーテル／ヘキ
サンでトリチュレートし、標記生成物(２７２mg)を白色
固体で得る。 [α]Ｄ＝−２４７.１°(ｃ＝０.５１,メタノール)；Ｔ
ＬＣ(酢酸：メタノール：塩化メチレン＝１：１：４０)
Ｒｆ＝０.２９。 元素分析(Ｃ23Ｈ24Ｎ2Ｏ4Ｓ・０.４７Ｈ2Ｏ・０.１４Ｃ
4Ｈ10Ｏ・０.０９Ｃ6Ｈ14として)： 計算値：Ｃ６４.１７；Ｈ６.１７；Ｎ６.２１；Ｓ７.１
１； 実測値：Ｃ６４.１７；Ｈ５.９８；Ｎ６.２０；Ｓ６.９
７。
【００７３】実施例７ 実施例６の精製物とコーンスターチをゼラチン水溶液と
ともに混合して、十分なバルク量から各錠剤が上記の成
分を含有する１０００個の錠剤を製造する。混合物を乾
燥し、磨砕して微粉末にする。次いでアビセルとステア
リン酸マグネシウムを加えて造粒する。次いで混合物を
タブレット成形機で打錠し、各錠剤当たり有効成分２０
０mgを含有する１０００個の錠剤を製造する。同様な方
法で実施例１〜５の生成物２００mgを含有する錠剤も製
造することができる。類似の操作で有効成分５０mg〜１
００mgを含有するカプセル剤も製造することができる。
ともに混合して、十分なバルク量から各錠剤が上記の成
分を含有する１０００個の錠剤を製造する。混合物を乾
燥し、磨砕して微粉末にする。次いでアビセルとステア
リン酸マグネシウムを加えて造粒する。次いで混合物を
タブレット成形機で打錠し、各錠剤当たり有効成分２０
０mgを含有する１０００個の錠剤を製造する。同様な方
法で実施例１〜５の生成物２００mgを含有する錠剤も製
造することができる。類似の操作で有効成分５０mg〜１
００mgを含有するカプセル剤も製造することができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 43/00 １１６ Ａ６１Ｐ 43/00 １１６ Ｃ０７Ｄ 487/06 Ｃ０７Ｄ 487/06 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 471/06 A61K 31/55 C07D 487/06 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (12)
- 【請求項１】 式: 【化１】 [式中、Ａは、 【化２】 Ｒ１およびＲ１２はそれぞれ独立して、水素、アルキ
ル、アルケニル、シクロアルキル、置換アルキル、置換
アルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリー
ル、シクロアルキルアルキレン−、アリール−アルキレ
ン−、置換アリール−アルキレン−およびヘテロアリー
ル−アルキレン−、またはＲ１とＲ１２はそれらが結合
する炭素と共にシクロアルキル環もしくはベンゾ縮合シ
クロアルキル環を形成； Ｒ２は水素、 【化３】 またはＲ１１−Ｓ−； Ｒ３、Ｒ５およびＲ７はそれぞれ独立して、水素、アル
キル、置換アルキル、アリール−(ＣＨ２)ｐ−、置換ア
リール−(ＣＨ２)ｐ−、ヘテロアリール−(ＣＨ２)ｐ−
または 【化４】 Ｒ４はアルキル、シクロアルキル−(ＣＨ２)ｐ−、置換
アルキル、アリール−(ＣＨ２)ｐ−、置換アリール−
(ＣＨ２)ｐ−またはヘテロアリール−(ＣＨ２)ｐ−； Ｒ６はアルキル、置換アルキル、シクロアルキル−(Ｃ
Ｈ２)ｐ−、アリール−(ＣＨ２)ｐ−、置換アリール−
(ＣＨ２)ｐ−またはヘテロアリール−(ＣＨ２)ｐ−； Ｒ８は水素、低級アルキル、シクロアルキルまたはフェ
ニル； Ｒ９は水素、低級アルキル、低級アルコキシまたはフェ
ニル； Ｒ１０は低級アルキルまたはアリール−(ＣＨ２)ｐ−； Ｒ１１はアルキル、置換アルキル、シクロアルキル−
(ＣＨ２)ｐ−、アリール−(ＣＨ２)ｐ−、置換アリール
−(ＣＨ２)ｐ−またはヘテロアリール−(ＣＨ２)ｐ−、
もしくは−Ｓ−Ｒ１１は対称ジスルフィドを形成し、こ
こでＲ１１は式: 【化５】 ｍは１または２; ｎは０または１; ｐは０または１〜６の整数; ｑは０または１〜３の整数;および破線----は２つの炭
素間の任意の二重結合を表す]で示される化合物、また
はその医薬的に許容しうる塩。 - 【請求項２】 式： 【化６】 [式中、Ａが 【化７】 Ｒ２が水素、 【化８】 またはＲ１１−Ｓ−; Ｒ３が水素または炭素数１〜４の低級アルキル; ｎが０または１； Ｒ１２が水素； Ｒ１１が炭素数１〜４の低級アルキル; Ｒ１がアリール−ＣＨ２−、置換アリール−ＣＨ２−、
ヘテロアリール−ＣＨ２−、シクロアルキルの炭素数が
５〜７のシクロアルキル−ＣＨ２−または炭素数１〜７
の直鎖もしくは分枝鎖アルキル; Ｒ６が炭素数１〜４の低級アルキルまたはフェニル；お
よびｍが１または２]で示される請求項１記載の化合
物。 - 【請求項３】 Ｒ２が水素、Ｒ１がベンジル、ｎが０お
よびｍが１；またはＲ２が水素、Ｒ１がベンジル、ｎが
１およびｍが１；またはＲ２が水素、Ｒ１がベンジル、
ｎが０およびｍが２；またはＲ２が水素、Ｒ１が１−ナ
フチル、ｎが０およびｍが１である請求項２記載の化合
物。 - 【請求項４】 式： 【化９】 [式中、Ａが 【化１０】 Ｒ２が水素、 【化１１】 またはＲ１１−Ｓ−; Ｒ３が水素または炭素数１〜４の低級アルキル; ｎが０または１； Ｒ１２が水素； Ｒ１１が炭素数１〜４の低級アルキル; Ｒ１がアリール−ＣＨ２−、置換アリール−ＣＨ２−、
ヘテロアリール−ＣＨ２−、シクロアルキルの炭素数が
５〜７のシクロアルキル−ＣＨ２−または炭素数１〜７
の直鎖もしくは分枝鎖アルキル; Ｒ６が炭素数１〜４の低級アルキルまたはフェニル；お
よびｍが１または２]で示される請求項１記載の化合
物。 - 【請求項５】 Ｒ２が水素、Ｒ１がベンジル、ｎが０お
よびｍが１；またはＲ２が水素、Ｒ１がベンジル、ｎが
１およびｍが１である請求項４記載の化合物。 - 【請求項６】 [２Ｓ−[２α,５α(Ｒ＊)]]−１,２,４,
５,６,７−ヘキサヒドロ−５−[(２−メルカプト−１−
オキソ−３−フェニルプロピル)アミノ]−４−オキソア
ゼピノ[３,２,１−ｈｉ]インドール−２−カルボン酸； [２Ｓ−[２α,５α(Ｒ＊)]]−１,２,４,５,６,７−ヘキ
サヒドロ−５−[[２−(メルカプトメチル)−１−オキソ
−３−フェニルプロピル]アミノ]−４−オキソアゼピノ
[３,２,１−ｈｉ]インドール−２−カルボン酸； [３Ｓ−[３α,６α(Ｒ＊)]]−２,３,５,６,７,８−ヘキ
サヒドロ−６−[(２−メルカプト−１−オキソ−３−フ
ェニルプロピル)アミノ]−５−オキソ−１Ｈ−アゼピノ
[３,２,１−ｉｊ]キノリン−３−カルボン酸； [２Ｓ−(２α,５α)]−１,２,４,５,６,７−ヘキサヒド
ロ−５−[[２−メルカプト−１−オキソ−３−(１−ナ
フタレニル)プロピル]アミノ]−４−オキソアゼピノ
[３,２,１−ｈｉ]インドール−２−カルボン酸； [２Ｓ−[２α,５α(Ｒ＊)]]−１,２,４,５−テトラヒド
ロ−５−[(２−メルカプト−１−オキソ−３−フェニル
プロピル)アミノ]−４−オキソアゼピノ[３,２,１−ｈ
ｉ]インドール−２−カルボン酸；または[２Ｓ−[２α,
５α(Ｒ＊)]]−１,２,４,５−テトラヒドロ−５−[[２
−(メルカプトメチル)−１−オキソ−３−フェニルプロ
ピル)アミノ]−４−オキソアゼピノ[３,２,１−ｈｉ]イ
ンドール−２−カルボン酸である請求項１記載の化合
物。 - 【請求項７】 式: 【化１３】 で示される化合物の製造法であって、 a)Ａが、 【化１４】 およびＲ３が水素のとき、式: 【化１５】 で示されるアシルメルカプト側鎖またはその活性体を、
式: 【化１６】 で示されるベンゾ縮合ラクタムとカップリング反応さ
せ、次いで、式： 【化１７】 で示されるアシル基およびエステル保護基Ｒ３を脱離す
る[上記各式中、ｍ、ｎ、Ｒ１、Ｒ６および破線は請求
項１の記載と同意義であり、Ｒ３は容易に脱離しうるエ
ステル保護基である]ことを特徴とする製造法。 - 【請求項８】 式: 【化２８】 [式中、Ｒ３は水素、低級アルキルまたはアリール−(Ｃ
Ｈ２)ｐ−；ｐは０または１〜６の整数；ｍは１または
２；および破線---は２個の炭素間の任意の二重結合を
表す]で示される化合物。 - 【請求項９】 式： 【化２９】 [式中、Ｒ３は低級アルキルおよびｍは０または１であ
る]で示される請求項８記載の化合物。 - 【請求項１０】 式： 【化３０】 [式中、Ｒ３は低級アルキルおよびｍは０または１であ
る]で示される請求項８記載の化合物。 - 【請求項１１】 式： 【化３１】 [式中、Ｒ３は低級アルキルおよび破線は任意の二重結
合を表す]で示される化合物の製造法であって、 a)式： 【化３２】 で示されるＮ−フタルイミドアスパラギン酸エステルの
活性体を、式： 【化３３】 で示されるインドールと反応させ、式： 【化３４】 [式中、ProtはＲ３の存在下で選択的に脱離しうる保護
基である]で示される化合物を得； b)(a)項の生成物から保護基Protを脱離し； c)(b)項の酪酸生成物を対応チオ酪酸、エチルエステ
ル、次いで対応ブタナールに変換し； d)(c)項のブタナール生成物をオルトギ酸トリ(低級アル
キル)で処理して、式： 【化３５】 で示される化合物を得； e)(d)項の生成物を酸処理および加熱処理して環化し
て、式： 【化３６】 で示される化合物を得；次いで、 f)(e)項の生成物を水素添加し、ヒドラジン水和物で処
理して、式： 【化３７】 で示されるベンゾ縮合ラクタムを得るかまたは(e)項の
生成物をヒドラジン水和物で処理して、式： 【化３８】 で示されるベンゾ縮合ラクタムを得る、 ことを特徴とする製造法。 - 【請求項１２】 式： 【化３９】 [式中、Ｒ３は低級アルキルおよび破線は任意の二重結合
を表す]で示される化合物の製造法であって、 a)式： 【化４０】 で示されるＮ−フタルイミドアスパラギン酸エステルの
活性体を、式： 【化４１】 で示されるインドールと反応させ、式： 【化４２】 [式中、ProtはＲ３の存在下で選択的に脱離しうる保護
基である]で示される化合物を得； b)(a)項の生成物から保護基Protを脱離し； c)(b)項の酪酸生成物を対応チオ酪酸、エチルエステ
ル、次いで対応ブタナールに変換し； d)(c)項のブタナール生成物をオルトギ酸トリ(低級アル
キル)で処理して、式： 【化４３】 で示される化合物を得； e)(d)項の生成物を酸および加熱処理して環化して、
式： 【化４４】 および 【化４５】 で示される化合物を得；次いで、 f)化合物[ＸＸＶＩＩＩ]を水素添加し、ヒドラジン水和
物で処理して、式： 【化４６】 で示されるベンゾ縮合ラクタムを得るかまたは化合物
[ＸＸＶＩＩ]をヒドラジン水和物で処理して、式： 【化４７】 で示されるベンゾ縮合ラクタムを得る、 ことを特徴とする製造法。
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