JPH05208967A - 新規な１−（アルコキシベンジル）ピペラジンアミド化合物、それらの製造法およびそれらを含有する製薬組成物 - Google Patents

新規な１−（アルコキシベンジル）ピペラジンアミド化合物、それらの製造法およびそれらを含有する製薬組成物

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JPH05208967A
JPH05208967A JP4221733A JP22173392A JPH05208967A JP H05208967 A JPH05208967 A JP H05208967A JP 4221733 A JP4221733 A JP 4221733A JP 22173392 A JP22173392 A JP 22173392A JP H05208967 A JPH05208967 A JP H05208967A
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 抗低酸素症薬として有用な１−（アルコキシ
ベンジル）ピペラジンアミド化合物の提供。 【構成】 一般式（Ｉ）を有する化合物、その異性
体、製薬上許容可能な塩；カップリング手法を用い
て、１−（アルコキシベンジル）ピペラジンをアシル化
することによる一般式（Ｉ）の化合物を製造する方法；
一般式（Ｉ）の化合物、その異性体あるいはその塩を
含有する製薬学的組成物。 〔式中ｎは１，２または３；Ｒ１はＣ１−４アルキル；
Ｒ２は−ＣＨＲ３−（ＣＨ２）ｒ−ＮＲ４Ｒ５または−
ＣＨ２−ＣＨ（ＯＲ１２）−ＣＨ２−Ｎ （ＣＨ３）３であり；Ｒ３はＨ，場合によってはカルボ
キシル基、ＳＨ基等で置換されたＣ１−６アルキル、−
（ＣＨ２）ｍ−フェニル（但しｍ＝０，１，２，
３’）；Ｒ４はＨ，Ｃ１−６アルキル，−（ＣＨ２）ｐ
−アリール（但しｐ＝０，１，２，３）’等；Ｒ５は水
素または−（ＣＨ２）ｑ−アリール（但しｑは０，１，
２，３）；Ｒ１２は水等、アルコキシカルボニル等；γ
は１，２，３である〕

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、新規な１−（アルコキ
シベンジル）ピペラジンアミド化合物、それらの製造法
およびそれらを含有する製薬組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】多くの１−（アルコキシベンジル）ピペ
ラジンアミド化合物が、文献に知られている。
【０００３】例えば、一般式
【化１３】 を有する幾つかの化合物は、血小板活性化因子またはＰ
ＡＦ拮抗薬として記載されている（欧州特許第３１８，
２３５号明細書、欧州特許第２８４，３５９号明細
書）。
【０００４】４−オキソ−３−キノリル基を含む他の化
合物は、抗炎症特性を有し（日本国特許第８，９６１，
４６１号明細書）、ベンズアミド基を有する化合物はカ
ルボニックアンヒドラーゼ阻害剤として提供されている
（欧州特許第１７１，６３６号明細書）。
【０００５】幾つかの１−（アルコキシベンジル）ピペ
ラジンシンナミドは、抗高血圧薬として記載されている
ことも注目される（米国特許第４，３６８，１９９号明
細書）。
【０００６】本発明の化合物と構造的に近い１−（ｐ−
メトキシベンジル）ピペラジンピログルタミド化合物
は、文献に知られており、これらはヌートロピック（ｎ
ｏｏｔｒｏｐｉｃ）活性を有するものとして記載されて
いる（ＤＥ３，７０１，４９４号明細書）。
【０００７】式
【化１４】 （式中、Ｒb は、アミノ酸のアミン官能基の保護基を表
わす）を有する化合物も知られているが、これらの化合
物については薬理活性は述べられておらず、オキシラン
環の存在を特徴とし且つ特にタンパク質分解酵素の阻害
剤として提供される化合物の合成中間体として用いられ
ている（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｐｈａｒｍｏｃｏｌ
ｏｇｙ １９８５：３４（２１）；３８７５−３８８０
およびＡｒｚｎｅｉｍ．Ｆｏｒｓｃｈ．１９８６：３６
（４）：６７１−６７５）。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】本出願人は、大脳およ
び末梢のいずれの水準においても、最も緊密な１−（ア
ルコキシベンジル）ピペラジン例えばトリメタジジンま
たは１−（２，３，４−トリメトキシベンジル）ピペラ
ジンよりも著しく大きな抗虚血および抗無酸素作用を有
する新規なアルコキシベンジル−ピペラジンアミン化合
物を見出した。
【０００９】
【課題を解決するための手段】更に具体的には、本発明
は、一般式
【化１５】 ｛式中、ｎは整数であって、１、２または３の値を採る
ことができＲ1 は１〜４個の炭素原子を有する線形また
は分枝アルキルであり、Ｒ2 は、 １） 基
【化１６】 〔但し、ｒは整数であり、０、１または２の値を採るこ
とができ、 Ｒ3 は、ａ） 水素原子、 ｂ） １〜６個の炭素原子を有し、所望により−ＣＯＯ
Ｈ、−ＣＯ−Ｒ6 または−ＣＯ−Ｏ−Ｒ6 （但し、Ｒ6
は１〜１２個の炭素原子を有する飽和、不飽和またはポ
リ不飽和の線形または分枝アルキル、および−（ＣＨ2)
m −アリール（但し、ｍは整数であって、０、１、２ま
たは３の値を採ることができる）であって所望により置
換されているものから選択される基である）から選択さ
れる１または２の基、または ｉ） −ＯＨ、−Ｏ−Ｒ6 、−Ｏ−ＣＯ−Ｒ6 または−
Ｏ−ＣＯ−Ｏ−Ｒ6 （但し、Ｒ6 は前記に定義した通り
である）、 ｉｉ） −ＮＲ7 Ｒ8 であって、Ｒ7 およびＲ8 は同一
であってもまたは異なるものであってもよく、それぞれ
互いに独立に水素原子、１〜６個の炭素原子を有する線
形または分枝アルキル、−ＣＯ−Ｒ6 または−ＣＯ−Ｏ
−Ｒ6 （但し、Ｒ6 は前記に定義した通りである）、お
よび−（ＣＨ2)m −アリール（但し、ｍは整数であっ
て、０、１、２または３の値を採ることができる）であ
って所望により置換されているもの、 ｉｉｉ） −ＣＯ−ＮＲ9 Ｒ10であって、Ｒ9 およびＲ
10は同一であってもまたは異なるものであってもよく、
Ｒ6 （但し、Ｒ6 は前記に定義した通りである）と同じ
定義を有するか、または水素原子を表わすことができる
か、或いはＲ9 およびＲ10はそれらが結合している窒素
原子と一緒になって５または７員環系であって所望によ
り酸素、窒素および硫黄から選択される第二のヘテロ原
子を有することができる系を形成するもの、 ｉｖ） −ＳＨまたは−ＳｅＨ、 ｖ） 基−Ｓ−Ｒ6 、−Ｓｅ−Ｒ6 、−Ｓ−ＣＯ−Ｏ−
Ｒ6 、−Ｓ−Ｓ−Ｒ6 または−Ｓｅ−Ｓｅ−Ｒ6 （但
し、Ｒ6 は前記に定義した通りである）、 ｖｉ） グアニジノ基であって、未置換またはニトロお
よび−ＣＯ−Ｏ−Ｒ6 （但し、Ｒ6 は前記に定義した通
りである）から選択される１〜２個の基で置換されたも
の、 ｖｉｉ） インドールまたはイミダゾール基であって、
所望により置換されたもの、から選択される１個の基で
置換されているもの、 ｃ） 基−（ＣＨ2)m −フェニル、であって所望により
置換されており、ｍは整数であって、０、１、２または
３の値を採ることができるもの、を表わし（但しＲ3 は
イソブチル基を表わすことはできない）、Ｒ4 は、水素
原子、１〜６個の炭素原子を有する線形または分枝アル
キル、基−（ＣＨ2)p −アリールであって、所望により
置換されており、ｐが整数であって０、１、２または３
の値を採ることができるもの、またはアミジノ基であっ
て、未置換であるかまたはニトロ基若しくは基−ＣＯ−
Ｏ−Ｒ6 （但し、Ｒ 6 は前記に定義した通りである）で
置換されているものを表わし、またはＲ4 は、Ｒ3 およ
びそれらが結合している原子と一緒になって、ピロリジ
ン、ピペリジン、ペルヒドロインドール、インドリン、
２−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタンおよび２−ア
ザ−ビシクロ〔３．３．０〕オクタンから選択される単
または二環系を形成し、これらの環系は、所望ならばヒ
ドロキシル、オキソ、１〜６個の炭素原子を有する線形
または分枝アルキルおよび１〜６個の炭素原子を有する
線形または分枝アルコキシから選択される１または２個
の基で置換されることができ、但し、Ｒ3 およびＲ
4 は、それらが結合している原子と一緒になって、窒素
に関してα−位がオキソ基で置換されているピロリジン
を形成することはできず、Ｒ5 は、水素原子、基−（Ｃ
Ｈ2)q −アリールであって、所望により置換されてお
り、ｑは整数であって、０、１、２または３の値を採る
ことができるもの、飽和、不飽和またはポリ不飽和の１
〜２０個の炭素原子を有する線形または分枝アルキルで
あり、所望により１個以上の酸素、硫黄または窒素原子
によって中断されており、所望により１個以上のヒドロ
キシルまたはアミノ基、１〜６個の炭素原子を有する線
形または分枝アルキルアミノ基または１〜６個の炭素原
子を有する線形または分枝アルコキシ基によって置換さ
れているもの、基−ＣＯ−Ｒ11または−ＣＯ−Ｏ−Ｒ11
であって、但し、Ｒ11は、飽和、不飽和またはポリ不飽
和の１〜２０個の炭素原子を有する線形または分枝アル
キルであり、所望により１個以上の酸素、硫黄または窒
素原子によって中断されており、所望により１個以上の
ヒドロキシルまたはアミノ基、１〜６個の炭素原子を有
する線形または分枝アルキルアミノ基または１〜６個の
炭素原子を有する線形または分枝アルコキシ基、グアニ
ジノ基またはニトロおよび−ＣＯ−Ｏ−Ｒ6 （但し、Ｒ
6 は前記に定義した通りである）から選択される１〜２
個の基で置換されたグアニジノ基で置換されているも
の、基（ＣＨ2)q −アリールであって、所望により置換
されており、ｑは整数であって、０、１、２または３の
値を採ることができるもの、を表わす〕、または ２） 基
【化１７】 〔但し、Ｒ12は、水素原子、または基−ＣＯ−Ｒ6 また
は−ＣＯ−Ｏ−Ｒ6 （但し、Ｒ6 は前記に定義した通り
である）を表わす〕であり、特に断らないかぎり、「ア
リール」という用語はフェニルまたはナフチル基を意味
し、「−（ＣＨ2 ）m −フェニル」、「−（ＣＨ2 ）m
−アリール」、「−（ＣＨ2）p −アリール」、「−
（ＣＨ2 ）q −アリール」、「イミダゾ−ル」およびイ
ンドール」という表現に関する「置換され」という用語
は、これらの基が環上で、ヒドロキシル、ハロゲン、ニ
トロ、トリフルオロメチル、１〜６個の炭素原子を有す
る線形または分枝アルキル、１〜６個の炭素原子を有す
る線形または分枝アルコキシ、−（ＣＨ2 ）t −フェニ
ル、−Ｏ−（ＣＨ2 ）ｔ−フェニルおよび−Ｏ−ＣＯ−
Ｏ−（ＣＨ2 ）t −フェニル（但し、ｔは整数であっ
て、０、１、２または３の値を採ることができる）から
選択される１個以上の基で置換されることができること
を意味する｝を有する化合物、および単離されたまたは
混合物の形態でのその異性体、ジアステレオ異性体およ
びエピマー、並びに、適当な場合には、製薬上許容可能
な酸または塩基とのその付加塩に関する。
【００１０】本発明の課題は、式（Ｉ）の化合物の製造
法であって、活性化エステル（ジシクロヘキシルカルボ
ジイミドの存在下では、ヒドロキシスクシンイミド、ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール）の形成を介して進行する
カップリング手法を用いて、式 ＨＯＯＣ−Ｒ′2 （ＩＩ） （式中、Ｒ′2 は一般式（Ｉ）におけるＲ2 と同じ意味
を有し、但し、Ｒ′2 が一般式（Ｉ）において定義した
通りの基
【化１８】 を表わし且つＲ4 が水素原子を表わすときには、Ｒ5 は
基−ＣＯ−Ｒ11または−ＣＯ−Ｏ−Ｒ11であり、Ｒ11は
一般式（Ｉ）におけるものと同じ意味を有する）の化合
物を、式
【化１９】 （式中、Ｒ1 およびｎは、式（Ｉ）に定義された通りで
ある）を有する（アルコキシベンジル）ピペラジンと縮
合させて、式
【化２０】 （Ｒ1 、Ｒ′2 およびｎは前記に定義した通りである）
を有する化合物を得て、式（Ｉ／ａ）の化合物を、Ｒ5
が基−ＣＯ−Ｏ−Ｒ11を表わすときには、所望ならば、
ペプチド合成に用いられるアミン官能基の脱保護の反応
（Ｒ11の性状によって、酸処理または接触水素化）に所
望により付し、式（Ｉ）の化合物（但し、Ｒ5 は水素で
ある）を得て、次いで、Ｒ5 が水素原子である式（Ｉ）
の化合物を、適宜、式 ＨＯＯＣ−Ｒ11 （ＩＶ） （式中、Ｒ11は前記に定義した通りである）を有する化
合物と反応させて、式（Ｉ）の化合物の特殊な場合であ
って、Ｒ2 が式
【化２１】 である、式
【化２２】 （式中、Ｒ1 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ11およびｎは、前記に定
義した通りである）を有する化合物を得るようにするこ
とが可能であり、必要であれば、式（Ｉ）の化合物を精
製し、適宜それらの異なる異性体へ分離することが可能
であり、製薬上許容可能な酸、または可能であり且つ所
望であれば、製薬上許容可能な塩基で塩形成することも
可能であることを特徴とする、方法でもある。
【００１１】前記の方法に用いられる出発物質は、市販
品であるか、または文献記載の方法によって当業者が容
易に入手することができるものである。
【００１２】トリメタジジンと比較して、本発明の化合
物は、イン・ビボおよびイン・ビトロのいずれにおいて
も、特に大脳に水準では極めて大きな細胞保護活性を示
す。
【００１３】低酸素条件下で培養されたラットの星状細
胞で行った試験では、本発明の化合物は、予想外に良好
に且つトリメタジジンよりも遙かに良好に、これらの星
状細胞の細胞としての一体性を保護することが示され
た。
【００１４】アレチネズミにおいてイン・ビボで行った
他の試験では、本発明の化合物は、左頸動脈を結紮する
ことによって大脳の虚血を生じている動物の生存率が有
意に且つトリメタジジンより遙かに良好に増加し、基準
気圧の無酸素症の条件下に置かれた動物における窒息の
最初の徴候の開始がかなり遅れることが示された。
【００１５】本発明の化合物は、その顕著な特性によ
り、特に大脳の水準での大脳虚血、脳血管性低酸素症、
脳血管性無酸素症および大脳水腫の治療および予防に極
めて重要である。
【００１６】更に一般的には、本発明の化合物は、その
保護力により、卒中、頭蓋損傷、脳障害、神経退化性疾
患および老化の疾患の治療に有用である。
【００１７】本発明の化合物は、無酸素症の際に細胞を
保護する能力があるため、心臓病学における末梢型虚
血、すなわち心筋虚血および冠虚血およびそれらの各種
の臨床的発現、すなわち狭心症、心筋梗塞、律動異常、
血管痙攣および心臓疾患、並びに脈絡網膜の血管病理、
血管性の眩暈、メニエル症候群または耳鳴りの場合にお
ける眼科学および耳鼻咽喉科学における末梢型虚血の治
療および予防に用いることができる。
【００１８】本発明は、製薬上許容可能な無機または有
機塩基または酸を用いて得られる式（Ｉ）の化合物の付
加塩にも関する。
【００１９】本発明の化合物と共に付加塩を形成するの
に用いることができる製薬上許容可能な酸としては、例
えば、制限の意味ではなく、塩酸、硫酸、リン酸、酒石
酸、林檎酸、マレイン酸、フマル酸、シュウ酸、メタン
スルホン酸、エタンスルホン酸、樟脳酸およびクエン酸
が挙げられる。
【００２０】式（Ｉ）の化合物を塩形成することができ
る製薬上許容可能な塩基としては、例えば、制限の意味
でなく、ナトリウム、カリウム、カルシウムまたはアル
ミニウム水酸化物、アルカリ金属またはアルカリ土類金
属炭酸塩、或いは有機塩基、例えばトリエチルアミン、
ベンジルアミン、ジエタノールアミン、第三級ブチルア
ミン、ジシクロヘキシルアミンおよびアルギニンが挙げ
られる。
【００２１】本発明は、一般的（Ｉ）の化合物または製
薬上許容可能な無機または有機塩基若しくは酸とのその
付加塩の一つを活性成分として、１種類以上の無毒で不
活性な製薬に使用するのに好適な賦形剤および／または
結合剤、フレーバ剤、崩壊剤、甘味料および滑剤、或い
は静脈内投与に好適な液体ビヒクル、例えば発熱性物質
不含の滅菌水と組み合わせて含む製薬組成物も包含す
る。
【００２２】本発明による製薬組成物には、例えば、制
限の意味でなく、更に具体的には、経口、非経口、点
眼、皮下または経皮、経鼻、経直腸、経舌または呼吸に
よる投与に好適なもの、特に注射、エアゾール、点眼薬
または点鼻薬、錠剤、舌下錠、硬質ゼラチンカプセルの
ようなカプセル、トローチ、舌の下に置かれる製剤、座
薬、クリーム、軟膏およびゲルが挙げられる。
【００２３】このようにして得られる組成物は、通常は
計量された投与量の形態になっており、治療を行う病
気、患者の年令および性別によって、活性成分０．１〜
５００ｍｇを含むことができる。
【００２４】それらは、場合によっては、経口、経直腸
または非経口で０．１〜５００ｍｇの投与量で１日１回
から数回投与することができる。
【００２５】下記の例により本発明を説明するが、発明
を制限するためのものではない。
【００２６】
【実施例】
例１：１−（２，３，４−トリメトキシベンジル）−４
−（Ｓ−ベンジル−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ
−システイニル）ピペラジン 段階Ａ： Ｎ−〔（Ｓ−ベンジル−Ｎ−ベンジルオキシ
カルボニル−Ｌ−システイニル）オキシ〕スクシンイミ
ド Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド２９．４ミリモルを塩化
メチレン３０ｃｍ3 に溶解したものを、Ｓ−ベンジル−
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−システイン２９．
４ミリモルを塩化メチレン２０ｃｍ3 に溶解したものに
加える。混合物を１０℃に冷却した後、ジシクロヘキシ
ルカルボジイミド２９．４ミリモルを加える。混合物を
−１０℃で４時間撹拌した後、２０℃で１時間撹拌す
る。形成したジシクロヘキシル尿素を濾別し、Ｎ−
〔（Ｓ−ベンジル−Ｎ−ベンジルオキシ−カルボニル−
Ｌ−システイニル）オキシ〕スクシンイミドの溶液を、
更に処理することなく次の段階に用いる。
【００２７】段階Ｂ： １−（２，３，４−トリメトキ
シベンジル）−４−（Ｓ−ベンジル−Ｎ−ベンジルオキ
シカルボニル−Ｌ−システイニル）ピペラジン 前段階で得られたＮ−〔（Ｓ−ベンジル−Ｎ−ベンジル
オキシカルボニル−Ｌ−システイニル）オキシ〕スクシ
ンイミドの塩化メチレン溶液を、予め調整して４℃に保
持した１−（２，３，４−トリメトキシベンジル）ピペ
ラジン２９．４ミリモルを塩化メチレン４０ｃｍ3 に溶
解したものに加える。４℃で３時間撹拌し、２０℃で１
５時間撹拌した後、媒質を減圧下にて乾固し、シリカカ
ラム上でクロマトグラフィによって精製する（溶出剤：
クロロホルム／メタノール（９９：１）、次いでクロロ
ホルム／メタノール（９８：２））。集めた画分を乾固
したところ、１−（２，３，４−トリメトキシベンジ
ル）−４−（Ｓ−ベンジル−Ｎ−ベンジルオキシカルボ
ニル−Ｌ−システイニル）ピペラジンが得られる。 旋光度（ｃ＝１、無水エタノール） 〔α〕20 D ＝−２１．７° スペクトル特性： 赤外（ＣＨＣｌ3 ；５ｍｇ／ｃｍ3 ；０．１ｍｍ）、ｃ
ｍ-1：３０００，２９２０，１７０５，１６３５，１４
８５，１４６０，１２５０および１０９０。1 ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 、内部標準：テトラメチルシラ
ン）
【化２３】 ２． ３０〜２．８０ｐｐｍ；三重線 ； ４Ｈ ； ｃ ３． ３０〜３．７０ｐｐｍ；三重線 ； ４Ｈ ； ｂ ３． ７５ｐｐｍ ；一重線 ； ２Ｈ ； ｄ ３． ８９ｐｐｍ ；２×一重線； ９Ｈ ； ｅ，ｆ，ｇ ４． ７８ｐｐｍ ；多重線 ； １Ｈ ； ａ ５． １２ｐｐｍ ；一重線 ； ２Ｈ ； ｊ ５． ３２ｐｐｍ ；一重線 ； ２Ｈ ； ｌ ５． ７０ｐｐｍ ；二重線 ； １Ｈ ； −ＮＨ− ６． ６５および６．９５ ｐｐｍ ；二重線 ； ２Ｈ ； ｈ，ｉ（Ｊ＝10Hz) ７． ２２ｐｐｍ ；多重線 ； ５Ｈ ； フェニル ７． ３３ｐｐｍ ；多重線 ； ５Ｈ ； フェニル。
【００２８】段階Ｃ： １−（２，３，４−トリメトキ
シベンジル）−４−（Ｓ−ベンジル−Ｎ−ベンジルオキ
シカルボニル−Ｌ−システイニル）ピペラジン塩酸塩 段階Ｂで得られる塩基を、水２００ｃｍ3 に懸濁させ
る。塩酸で酸性にして完全に溶解させた後（ｐＨ２〜
３）、得られる溶液を凍結乾燥によって乾固する。１−
（２，３，４−トリメトキシベンジル）−４−（Ｓ−ベ
ンジル−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−システイ
ニル）ピペラジン塩酸塩が、これによって白色結晶の形
態で得られる。 旋光度（ｃ＝１、無水エタノール）、 〔α〕20 D ＝−１１．８°。
【００２９】例２： １−（２，３，４−トリメトキシ
ベンジル）−４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ
−プロリル）ピペラジン 段階ＡにおいてＳ−ベンジル−Ｎ−ベンジルオキシカル
ボニル−Ｌ−システインをＮ−ベンジルオキシカルボニ
ル−Ｌ−プロリンに代えたことを除き、例１に記載の方
法を用いて、１−（２，３，４−トリメトキシベンジ
ル）−４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−プロ
リル）ピペラジン塩酸塩を得る。 融点（塩基）；１１７℃。 旋光度（ｃ＝１、無水エタノール）（塩基）、 〔α〕20 D ＝−４．４°、 旋光度（ｃ＝１、水）、（塩酸塩）、 〔α〕20 D ＝−８．９°。 スペクトル特性（塩基）： 赤外（ＣＨＣｌ3 ；５ｍｇ／ｃｍ3 ；０．１ｍｍ）、ｃ
ｍ-1：３０００，２９３０，１６９０，１６４５，１４
９０，１４６５，１４１５，１０９０。1 ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 、内部標準：テトラメチルシラ
ン）
【化２４】 １． ８〜２．６ｐｐｍ 多重線 ； ８Ｈ ； ｃ，ｊ，ｋ ３． ３〜３．８ｐｐｍ 多重線 ； ８Ｈ ； ｂ，ｄ，ｌ ３． ８９ｐｐｍ ２×一重線； ９Ｈ ； ｅ，ｆ，ｇ ４． ７ｐｐｍ 多重線 ； １Ｈ ； ａ ５． １２ｐｐｍ ； ２Ｈ ； ｍ ６． ６６および６．９６ ｐｐｍ 二重線 ； ２Ｈ ； ｈ，ｉ（Ｊ＝９Hz) ７． ３５ｐｐｍ 多重線 ； ５Ｈ ； フェニル。
【００３０】例３： １−（２，３，４−トリメトキシ
ベンジル）−４−（Ｌ−プロリル）ピペラジン １−（２，３，４−トリメトキシベンジル）−４−（Ｎ
−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−プロリル）ピペラジ
ン３ｇをメタノール１００ｃｍ3 に溶解したものを、パ
ラジウム／炭（１０％Ｐｄ）の存在下にて水素１バール
の圧で１時間水素化する。触媒を濾別し、反応媒質を乾
固したところ、１−（２，３，４−トリメトキシベンジ
ル）−４−（Ｌ−プロリル）ピペラジンを、オイルの形
態で１００％の定量的収率で得る。このオイルを水に吸
収させて、１Ｎ塩酸で酸性にし、凍結乾燥によって単離
すると、１−（２，３，４−トリメトキシベンジル）−
４−（Ｌ−プロリル）ピペラジン二塩酸を得ることがで
きる。
【００３１】例４： １−（２，３，４−トリメトキシ
ベンジル）−４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｓ
−エチルチオ−Ｌ−システイニル）ピペラジン Ｓ−ベンジル−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−シ
ステインをＳ−エチルチオ−Ｎ−ベンジルオキシカルボ
ニル−Ｌ−システインに代えることを除き、例１に記載
の方法を用いると、１−（２，３，４−トリメトキシベ
ンジル）−４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｓ−
エチルチオ−Ｌ−システイニル）ピペラジン塩酸塩が得
られる。
【００３２】例５： １−（２，３，４−トリメトキシ
ベンジル）−４−（Ｓ−エチルチオ−Ｌ−システイニ
ル）ピペラジン １−（２，３，４−トリメトキシベンジル）−４−（Ｎ
−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−プロリル）ピペラジ
ンを１−（２，３，４−トリメトキシベンジル）−４−
（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｓ−エチルチオ−Ｌ
−システイニル）ピペラジンに代えることを除き、例３
に記載の方法を用いると、１−（２，３，４−トリメト
キシベンジル）−４−（Ｓ−エチルチオ−Ｌ−システイ
ニル）ピペラジン二塩酸塩が得られる。
【００３３】例６： １−（２，３，４−トリメトキシ
ベンジル）−４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ
−アラニル）ピペラジン Ｓ−ベンジル−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−シ
ステインをＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アラニ
ンに代えたことを除き、例１に記載の方法を用いると、
１−（２，３，４−トリメトキシベンジル）−４−（Ｎ
−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アラニル）ピペラジ
ン塩酸塩が得られる。 旋光度（ｃ＝１、無水エタノール）、（塩基）、 〔α〕20 D ＝−８．４°、 旋光度（ｃ＝１、水）、（塩酸塩）、 〔α〕20 D ＝−１°。 スペクトル特性（塩基）： 赤外（ＣＨＣｌ3 ；５ｍｇ／ｃｍ3 ；０．１ｍｍ）、ｃ
ｍ-1：３０６０，２９９０，１７１０，１６４０，１４
９０，１４６５，１４４５，１０９５。1 ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 、内部標準：テトラメチルシラ
ン）
【化２５】 １． ０９〜１．１８ｐｐｍ；二重線 ； ３Ｈ ； ｋ ２． ４６〜ｐｐｍ ；多重線 ； ４Ｈ ； ｃ ３． ６０ｐｐｍ ；多重線 ； ６Ｈ ； ｂ，ｄ ３． ９１ｐｐｍ ；一重線 ； ９Ｈ ； ｅ，ｆ，ｇ ４． ６３ｐｐｍ ；多重線 ； １Ｈ ； ａ ５． １１ｐｐｍ ；一重線 ； ２Ｈ ； ｊ ５． ８５ｐｐｍ ；二重線 ； １Ｈ ； −ＮＨ− ６． ６５および６．９５ ｐｐｍ ；二重線 ； ２Ｈ ； ｈ，ｉ（Ｊ＝９Hz) ７． ３２ｐｐｍ ；多重線 ； ５Ｈ ； フェニル。
【００３４】例７： １−（２，３，４−トリメトキシ
ベンジル）−４−（Ｌ−アラニル）ピペラジン １−（２，３，４−トリメトキシベンジル）−４−（Ｎ
−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−プロリル）ピペラジ
ンを１−（２，３，４−トリメトキシベンジル）−４−
（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アラニル）ピペ
ラジンに代えることを除き、例３に記載の方法を用いる
と、１−（２，３，４−トリメトキシベンジル）−４−
（Ｌ−アラニル）ピペラジン二塩酸塩が得られる。
【００３５】例８： １−（２，３，４−トリメトキシ
ベンジル）−４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ
−アラニル）ピペラジン Ｓ−ベンジル−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−シ
ステインをＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−アラニ
ンに代えたことを除き、例１に記載の方法を用いると、
１−（２，３，４−トリメトキシベンジル）−４−（Ｎ
−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−アラニル）ピペラジ
ン塩酸塩が得られる。 旋光度（ｃ＝１、無水エタノール）（塩基）、 〔α〕20 D ＝＋８．１°。
【００３６】例９： １−（２，３，４−トリメトキシ
ベンジル）−４−（Ｄ−アラニル）ピペラジン １−（２，３，４−トリメトキシベンジル）−４−（Ｎ
−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−プロリル）ピペラジ
ンを１−（２，３，４−トリメトキシベンジル）−４−
（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−アラニル）ピペ
ラジンに代えることを除き、例３に記載の方法を用いる
と、１−（２，３，４−トリメトキシベンジル）−４−
（Ｄ−アラニル）ピペラジン二塩酸塩が得られる。
【００３７】例１０： １−（２，３，４−トリメトキ
シベンジル）−４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−
Ｌ−フェニルアラニル）ピペラジン Ｓ−ベンジル−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−シ
ステインをＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−フェニ
ルアラニンに代えたことを除き、例１に記載の方法を用
いると、１−（２，３，４−トリメトキシベンジル）−
４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−フェニルア
ラニル）ピペラジン塩酸塩が得られる。 旋光度（ｃ＝１、無水エタノール）、 〔α〕20 D （塩基）＝＋３．０°、 旋光度（ｃ＝１、水）、 〔α〕20 D （塩酸塩）＝＋９．９°。 スペクトル特性（塩基）： 赤外（ＣＨＣｌ3 ；５ｍｇ／ｃｍ3 ；０．１ｍｍ）、ｃ
ｍ-1：２９８０，２９００，１７１０，１６３５，１４
９０，１４６０，１０９０。1 ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 、内部標準：テトラメチルシラ
ン）
【化２６】 ２． ２〜２．５ｐｐｍ ；多重線 ； ４Ｈ ； ｃ ２． ３９ｐｐｍ ；一重線 ； ２Ｈ ； ｄ ３． ４０〜３．６０ ｐｐｍ ；多重線 ； ４Ｈ ； ｂ ３． ８８ｐｐｍ ；２×一重線； ９Ｈ ； ｅ，ｆ，ｇ ４． ８９ｐｐｍ ；多重線 ； １Ｈ ； ａ ５． １１ｐｐｍ ；一重線 ； ２Ｈ ； ｊ ５． ７０ｐｐｍ ；二重線 ； １Ｈ ； −ＮＨ− ６． ６４および６．９０ ｐｐｍ ；二重線 ； ２Ｈ ； ｈ，ｉ（Ｊ＝８Hz) ７． １２〜７．３４ ｐｐｍ ；多重線 ；１０Ｈ ； フェニル。
【００３８】例１１： １−（２，３，４−トリメトキ
シベンジル）−４−（Ｌ−フェニルアラニル）ピペラジ
ン １−（２，３，４−トリメトキシベンジル）−４−（Ｎ
−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−プロリル）ピペラジ
ンを１−（２，３，４−トリメトキシベンジル）−４−
（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニ
ル）ピペラジンに代えることを除き、例３に記載の方法
を用いると、１−（２，３，４−トリメトキシベンジ
ル）−４−（Ｌ−フェニルアラニル）ピペラジン二塩酸
が得られる。
【００３９】例１２： １−（２，３，４−トリメトキ
シベンジル）−４−〔Ｎ−（ベンジルオキシカルボニ
ル）グリシル〕ピペラジン 段階ＡにおけるＳ−ベンジル−Ｎ−ベンジルオキシカル
ボニル−Ｌ−システインをＮ−（ベンジルオキシカルボ
ニル）グリシンに代えることを除き、例１に記載の方法
を用いると、１−（２，３，４−トリメトキシベンジ
ル）−４−〔Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）グリシ
ル〕ピペラジン塩酸塩が得られる。
【００４０】例１３： １−（２，３，４−トリメトキ
シベンジル）−４−グリシルピペラジン １−（２，３，４−トリメトキシベンジル）−４−（Ｎ
−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−プロリル）ピペラジ
ンを１−（２，３，４−トリメトキシベンジル）−４−
〔Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）グリシル〕ピペラ
ジンに代えることを除き、例３に記載の方法を用いる
と、１−（２，３，４−トリメトキシベンジル）−４−
グリシルピペラジン二塩酸塩が得られる。
【００４１】例１４〜４６ 段階Ａにおいて、Ｓ−ベンジル−Ｎ−ベンジルオキシカ
ルボニル−Ｌ−システインを、
【００４２】Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリ
ン、に代えること以外は例１に記載の方法を用いると、 例１４： １−（２，３，４−トリメトキシベンジル）
−４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリル）
ピペラジンが得られる。
【００４３】Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−４−アミ
ノ酪酸、に代えること以外は、例１に記載の方法を用い
ると、 例１５： １−（２，３，４−トリメトキシベンジル）
−４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−４−アミノブ
チリル）ピペラジン、が得られる。
【００４４】Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−γ−Ｌ−
グルタミン酸 α−ｔ−ブチルエステル、に代えること
以外は、例１に記載の方法を用いると、 例１６： １−（２，３，４−トリメトキシベンジル）
−４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−α−Ｌ−グル
タミル）ピペラジン ｔ−ブチルエステル、が得られ
る。
【００４５】Ｎα，Ｎδ，Ｎω−トリベンジルオキシカ
ルボニル−Ｌ−アルギニン、に代えること以外は、例１
に記載の方法を用いると、 例１７： １−（２，３，４−トリメトキシベンジル）
−４−（Ｎα，Ｎδ，Ｎω−トリベンジルオキシカルボ
ニル−Ｌ−アルギニル）ピペラジン、が得られる。
【００４６】Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｏ−ｔ−
ブチル−Ｌ−チロシン、に代えること以外は、例１に記
載の方法を用いると、 例１８： １−（２，３，４−トリメトキシベンジル）
−４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｏ−ｔ−ブチ
ル−Ｌ−チロシル）ピペラジン、が得られる。
【００４７】Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｏ−ｔ−
ブチル−Ｌ−スレオニン、に代えること以外は、例１に
記載の方法を用いると、 例１９： １−（２，３，４−トリメトキシベンジル）
−４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｏ−ｔ−ブチ
ル−Ｌ−スレオニル）ピペラジン、が得られる。
【００４８】Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｏ−ｔ−
ブチル−Ｌ−セリン、に代えること以外は、例１に記載
の方法を用いると、 例２０： １−（２，３，４−トリメトキシベンジル）
−４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｏ−ｔ−ブチ
ル−Ｌ−セリル）ピペラジン、が得られる。
【００４９】Ｎα−ベンジルオキシカルボニル−Ｎε−
ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−リシン、に代えるこ
と以外は、例１に記載の方法を用いると、 例２１： １−（２，３，４−トリメトキシベンジル）
−４−（Ｎα−ベンジルオキシカルボニル−Ｎε−ｔ−
ブチルオキシカルボニル−Ｌ−リシル）ピペラジン、が
得られる。
【００５０】Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｏ−ベン
ジル−Ｄ−チロシン、に代えること以外は、例１に記載
の方法を用いると、 例２２： １−（２，３，４−トリメトキシベンジル）
−４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｏ−ベンジル
−Ｄ−チロシル）ピペラジン、が得られる。
【００５１】Ｎα−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ヒ
スチジン、に代えること以外は、例１に記載の方法を用
いると、 例２３： １−（２，３，４−トリメトキシベンジル）
−４−（Ｎα−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ヒスチ
ジル）ピペラジン、が得られる。
【００５２】Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−α−Ｌ−
アスパラギン酸 β−ｔ−ブチルエステルに代えること
以外は、例１に記載の方法を用いると、 例２４： １−（２，３，４−トリメトキシベンジル）
−４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−α−Ｌ−アス
パルチル）ピペラジン ｔ−ブチルエステル、が得られ
る。
【００５３】Ｎα−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ア
ルパラギンに代えること以外は、例１に記載の方法を用
いると、 例２５： １−（２，３，４−トリメトキシベンジル）
−４−（Ｎα−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパ
ラギニル）ピペラジン、が得られる。
【００５４】２−〔１′，３′−ジ（ｔ−ブチルオキシ
カルボニル）グアニジノ〕−酢酸に代えること以外は、
例１に記載の方法を用いると、 例２６： １−（２，３，４−トリメトキシベンジル）
−４−｛２−〔１′，３′−ジ（ｔ−ブチルオキシカル
ボニル）グアニジノ〕アセチル｝ピペラジン、が得られ
る。
【００５５】２−（３′−ｔ−ブチルオキシカルボニル
−１′−メチルグアニジノ）酢酸に代えること以外は、
例１に記載の方法を用いると、 例２７： １−（２，３，４−トリメトキシベンジル）
−４−〔２−（３′−ｔ−ブチルオキシカルボニル−
１′−メチル−グアニジノ）アセチル〕ピペラジンが得
られる。
【００５６】３−〔１′，３′−ジ（ｔ−ブチルオキシ
カルボニル）グアニジノ〕−プロピオン酸に代えること
以外は、例１に記載の方法を用いると、 例２８： １−（２，３，４−トリメトキシベンジル）
−４−｛３−〔１′，３′−ジ（ｔ−ブチルオキシカル
ボニル）グアニジノ〕プロピオニル｝ピペラジンが得ら
れる。
【００５７】４−〔１′，３′−ジ（ｔ−ベンジルオキ
シカルボニル）グアニジノ〕酪酸に代えること以外は、
例１に記載の方法を用いると、 例２９： １−（２，３，４−トリメトキシベンジル）
−４−｛４−〔１′，３′−ジ（ｔ−ブチルオキシカル
ボニル）グアニジノ〕ブチリル｝ピペラジン、が得られ
る。
【００５８】２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−
４，４−ジ（ｔ−ブチル−オキシカルボニル）酪酸に代
えること以外は、例１に記載の方法を用いると、 例３０： １−（２，３，４−トリメトキシベンジル）
−４−〔２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４，４
−ジ（ｔ−ブチルオキシカルボニル）ブチリル〕ピペラ
ジン、が得られる。
【００５９】２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−
３，３−ジ（ｔ−ブチルオキシカルボニル）プロピオン
酸に代えること以外は、例１に記載の方法を用いると、 例３１： １−（２，３，４−トリメトキシベンジル）
−４−〔２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３，３
−ジ（ｔ−ブチルオキシカルボニル）プロピオニル〕ピ
ペラジン、が得られる。
【００６０】Ｎα−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−グ
ルタミンに代えること以外は、例１に記載の方法を用い
ると、 例３２： １−（２，３，４−トリメトキシベンジル）
−４−〔Ｎα−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−グルタ
ミニル）ピペラジン、が得られる。
【００６１】Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−γ−トラ
ンス−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンに代えること以外は、
例１に記載の方法を用いると、 例３３： １−（２，３，４−トリメトキシベンジル）
−４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−γ−トランス
−ヒドロキシ−Ｌ−プロリル）ピペラジン、が得られ
る。
【００６２】Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−イソ
ロイシンシに代えること以外は、例１に記載の方法を用
いると、 例３４： １−（２，３，４−トリメトキシベンジル）
−４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−イソロイ
シル）ピペラジン、が得られる。
【００６３】Ｎα−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−ニ
トロ−Ｌ−アルギニンに代えること以外は、例１に記載
の方法を用いると、 例３５： １−（２，３，４−トリメトキシベンジル）
−４−（Ｎα−ベンジルオキシカルボニル−Ｎω−ニト
ロ−Ｌ−アルギニル）ピペラジン、が得られる。
【００６４】Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−メチ
オニンに代えること以外は、例１に記載の方法を用いる
と、 例３６： １−（２，３，４−トリメトキシベンジル）
−４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−メチオニ
ル）ピペラジン、が得られる。
【００６５】Ｎα−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ト
リプトファンに代えること以外は、例１に記載の方法を
用いると、 例３７： １−（２，３，４−トリメトキシベンジル）
−４−（Ｎα−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−トリプ
トフィル）ピペラジン、が得られる。
【００６６】（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−Ｎ−ベンジル
オキシカルボニルペルヒドロ−２−インドールカルボン
酸に代えること以外は、例１に記載の方法を用いると、 例３８： １−（２，３，４−トリメトキシベンジル）
−４−〔（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−Ｎ−ベンジルオキ
シカルボニル−ペルヒドロ−２−インドリルカルボニ
ル〕ピペラジン、が得られる。
【００６７】Ｎ，Ｏ−ジ（ベンジルオキシカルボニル）
−Ｌ−チロシンに代えること以外は、例１に記載の方法
を用いると、 例３９： １−（２，３，４−トリメトキシベンジル）
−４−〔Ｎ，Ｏ−ジ（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ
−チロシル〕ピペラジン、が得られる。
【００６８】Ｎ，Ｓ−ジ（ベンジルオキシカルボニル）
−Ｌ−システインに代えること以外は、例１に記載の方
法を用いると、 例４０： １−（２，３，４−トリメトキシベンジル）
−４−〔Ｎ，Ｓ−ジ（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ
−システイニル〕ピペラジン、が得られる。
【００６９】Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｓ−ベ
ンジル−Ｌ−システインに代えること以外は、例１に記
載の方法を用いると、 例４１： １−（２，３，４−トリメトキシベンジル）
−４−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｓ−ベンジ
ル−Ｌ−システイニル）ピペラジン、が得られる。
【００７０】Ｎ−ピバロイル−Ｓ−ベンジル−Ｌ−シス
テインに代えること以外は、例１に記載の方法を用いる
と、 例４２： １−（２，３，４−トリメトキシベンジル）
−４−（Ｎ−ピバロイル−Ｓ−ベンジル−Ｌ−システイ
ニル）ピペラジン、が得られる。
【００７１】Ｎ−アセチル−Ｓ−ベンジル−Ｌ−システ
インに代えること以外は、例１に記載の方法を用いる
と、 例４３： １−（２，３，４−トリメトキシベンジル）
−４−（Ｎ−アセチル−Ｓ−ベンジル−Ｌ−システイニ
ル）ピペラジン、が得られる。
【００７２】Ｎ−パルミトイル−Ｓ−ベンジル−Ｌ−シ
ステインに代えること以外は、例１に記載の方法を用い
ると、 例４４： １−（２，３，４−トリメトキシベンジル）
−４−（Ｎ−パルミトイル−Ｓ−ベンジル−Ｌ−システ
イニル）ピペラジン、が得られる。
【００７３】Ｎ−エイコサノイル−Ｓ−ベンジル−Ｌ−
システインに代えること以外は、例１に記載の方法を用
いると、 例４５： １−（２，３，４−トリメトキシベンジル）
−４−（Ｎ−エイコサノイル−Ｓ−ベンジル−Ｌ−シス
テイニル）ピペラジン、が得られる。
【００７４】アセチル−ＤＬ−カルニチンに代えること
以外は、例１に記載の方法を用いると、 例４６： １−（２，３，４−トリメトキシベンジル）
−４−｛〔３−（トリメチルアンモニウム）−２−（ア
セトキシ）−１−プロピル〕カルボニル｝ピペラジン、
が得られる。
【００７５】例４７： １−（２，５−ジメトキシベン
ジル）−４−（Ｓ−ベンジル−Ｎ−ベンジルオキシカル
ボニル−Ｌ−システイニル）ピペラジン 段階Ｂにおいて１−（２，３，４−トリメトキシベンジ
ル）ピペラジンを１−（２，５−ジメトキシベンジル）
ピペラジンに代えることを除き、例１に記載した方法を
用いると、１−（２，５−ジメトキシベンジル）−４−
（Ｓ−ベンジル−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−
システイニル）ピペラジン塩酸塩が得られる。
【００７６】例４８〜５０ 段階Ｂにおいて１−（２，３，４−トリメトキシベンジ
ル）ピペラジンを１−（２，５−ジメトキシベンジル）
ピペラジンに代え、段階ＡのＳ−ベンジル−Ｎ−ベンジ
ルオキシカルボニル−Ｌ−システインを、
【００７７】Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−プロ
リン、に代えることを除き、例１に記載の方法を用いる
と、 例４８： １−（２，５−ジメトキシベンジル）−４
（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−プロリル）ピペ
ラジン、が得られる。
【００７８】Ｓ−エチルチオ−Ｎ−ベンジルオキシカル
ボニル−Ｌ−システイン、に代えることを除き、例１に
記載の方法を用いると、 例４９： １−（２，５−ジメトキシベンジル）−４
（Ｓ−エチルチオ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ
−システイニル）ピペラジン、が得られる。
【００７９】Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アラ
ニン、に代えることを除き、例１に記載の方法を用いる
と、 例５０： １−（２，５−ジメトキシベンジル）−４
（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アラニル）ピペ
ラジン、が得られる。
【００８０】例５１： １−（３−メトキシベンジル）
−４−（Ｓ−ベンジル−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル
−Ｌシステイニル）ピペラジン 段階Ｂにおいて、１−（２，３，４−トリメトキシベン
ジル）ピペラジンを１−（３−メトキシベンジル）ピペ
ラジンに代えること以外は、例１に記載の方法を用いる
と、１−（３−メトキシベンジル）−４−（Ｓ−ベンジ
ル−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−システイニ
ル）ピペラジン塩酸塩が得られる。
【００８１】例５２〜６４ １−（２，３，４−トリメトキシベンジル）−４−（Ｎ
−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−プロリル）ピペラジ
ンを
【００８２】１−（２，３，４−トリメトキシベンジ
ル）−４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリ
ル）ピペラジンに代えること以外は、例３に記載の方法
を用いると、 例５２： １−（２，３，４−トリメトキシベンジル）
−４−（Ｌ−バリル）ピペラジン、が得られる。
【００８３】１−（２，３，４−トリメトキシベンジ
ル）−４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−４−アミ
ノブチリル）ピペラジンに代えること以外は、例３に記
載の方法を用いると、 例５３： １−（２，３，４−トリメトキシベンジル）
−４−（４−アミノブチリル）ピペラジン、が得られ
る。
【００８４】１−（２，３，４−トリメトキシベンジ
ル）−４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−α−Ｌ−
グルタミル）ピペラジン γ−ｔ−ブチルエステルに代
えること以外は、例３に記載の方法を用いると、 例５４： １−（２，３，４−トリメトキシベンジル）
−４−（α−Ｌ−グルタミル）ピペラジン ｔ−ブチル
エステル、が得られる。
【００８５】１−（２，３，４−トリメトキシベンジ
ル）−４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｏ−ｔ−
ブチル−Ｌ−チロシル）ピペラジンに代えること以外
は、例３に記載の方法を用いると、 例５５： １−（２，３，４−トリメトキシベンジル）
−４−（Ｏ−ｔ−ブチル−Ｌ−チロシル）ピペラジン、
が得られる。
【００８６】１−（２，３，４−トリメトキシベンジ
ル）−４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｏ−ｔ−
ブチル−Ｌ−セリル）ピペラジンに代えること以外は、
例３に記載の方法を用いると、 例５６： １−（２，３，４−トリメトキシベンジル）
−４−（Ｏ−ｔ−ブチル−Ｌ−セリル）ピペラジン、が
得られる。
【００８７】１−（２，３，４−トリメトキシベンジ
ル）−４−（Ｎα−ベンジルオキシカルボニル−Ｎε−
ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−リシル）ピペラジン
に代えること以外は、例３に記載の方法を用いると、 例５７： １−（２，３，４−トリメトキシベンジル）
−４−（Ｎε−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−リシ
ル）ピペラジン、が得られる。
【００８８】１−（２，３，４−トリメトキシベンジ
ル）−４−（Ｎα−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ヒ
スチジル）ピペラジンに代えること以外は、例３に記載
の方法を用いると、 例５８： １−（２，３，４−トリメトキシベンジル）
−４−（Ｌ−ヒスチジル）ピペラジン、が得られる。
【００８９】１−（２，３，４−トリメトキシベンジ
ル）−４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−グル
タミニル）ピペラジンに代えること以外は、例３に記載
の方法を用いると、 例５９： １−（２，３，４−トリメトキシベンジル）
−４−（Ｌ−グルタミニル）ピペラジン、が得られる。
【００９０】１−（２，３，４−トリメトキシベンジ
ル）−４−｛〔（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−Ｎ−ベンジ
ルオキシカルボニルペルヒドロ−２−インドリル〕カル
ボニル｝ピペラジンに代えること以外は、例３に記載の
方法を用いると、 例６０： １−（２，３，４−トリメトキシベンジル）
−４−〔（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−ペルヒドロ−２−
インドリルカルボニル〕ピペラジン、が得られる。
【００９１】１−（２，５−ジメトキシベンジル）−４
−（Ｓ−ベンジル−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ
−システイニル）ピペラジンに代えること以外は、例３
に記載の方法を用いると、 例６１： １−（２，５−ジメトキシベンジル）−４−
（Ｓ−ベンジル−Ｌ−システイニル）ピペラジン、が得
られる。
【００９２】１−（２，５−ジメトキシベンジル）−４
−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アラニル）ピ
ペラジンに代えること以外は、例３に記載の方法を用い
ると、 例６２： １−（２，５−ジメトキシベンジル）−４−
（Ｌ−アラニル）ピペラジン、が得られる。
【００９３】１−（３−メトキシベンジル）−４−（Ｓ
−ベンジル−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−シス
テイニル）ピペラジンに代えること以外は、例３に記載
の方法を用いると、 例６３： １−（３−メトキシベンジル）−４−（Ｓ−
ベンジル−Ｌ−システイニル）ピペラジン、が得られ
る。
【００９４】１−（２，３，４−トリメトキシベンジ
ル）−４−（Ｎα，Ｎδ，Ｎω−トリベンジルオキシカ
ルボニル−Ｌ−アルギニル）ピペラジンに代えること以
外は、例３に記載の方法を用いると、 例６４： １−（２，３，４−トリメトキシベンジル）
−４−（Ｌ−アルギニル）ピペラジン、が得られる。
【００９５】例６５： １−（２，３，４−トリメトキ
シベンジル）−４−（Ｌ−リシル）ピペラジン トリフルオロ酢酸２０ｃｍ3 を、１−（２，３，４−ト
リメトキシベンジル）−４−（Ｎε−ｔ−ブチルオキシ
カルボニル−Ｌ−リシル）ピペラジン０．９ｇを塩化メ
チレン２０ｃｍ3 に溶解したものに加える。混合物を、
２０℃で２０分間攪拌する。塩化メチレンを蒸発させ、
トリフルオロ酢酸を除去したところ、１−（２，３，４
−トリメトキシベンジル）−４−（Ｌ−リシル）ピペラ
ジンがオイルの形態で得られる。このオイルを水に吸収
させて、１Ｎ塩化水素酸で酸性にし、凍結乾燥によって
単離したところ、１−（２，３，４−トリメトキシベン
ジル）−４−（Ｌ−リシル）ピペラジン塩酸が得られ
る。
【００９６】例６６〜７０ １−（２，３，４−トリメトキシベンジル）−４−（Ｎ
ε−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−リシル）ピペラ
ジンを
【００９７】１−（２，３，４−トリメトキシベンジ
ル）−４−（Ｎα−ベンジルオキシカルボニル−Ｎε−
ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−リシル）ピペラジ
ン、に代えること以外は、例６５に記載の方法を用いる
と、 例６６： １−（２，３，４−トリメトキシベンジル）
−４−（Ｎα−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−リシ
ル）ピペラジン、が得られる。
【００９８】１−（２，３，４−トリメトキシベンジ
ル）−４−｛２−〔１′，３′−ジ（ｔ−ブチルオキシ
カルボニル）グアニジノ〕アセチル｝ピペラジン、に代
えること以外は、例６５に記載の方法を用いると、 例６７： １−（２，３，４−トリメトキシベンジル）
−４−（２−グアニジノアセチル）ピペラジン、が得ら
れる。
【００９９】１−（２，３，４−トリメトキシベンジ
ル）−４−〔２−（３′−ｔ−ブチルオキシカルボニル
−１′−メチルグアニジノ）アセチル〕ピペラジン、に
代えること以外は、例６５に記載の方法を用いると、 例６８： １−（２，３，４−トリメトキシベンジル）
−４−〔２−（１′−メチルグアニジノ）アセチル〕ピ
ペラジン、が得られる。
【０１００】１−（２，３，４−トリメトキシベンジ
ル）−４−｛３−〔１′，３′−ジ（ｔ−ブチルオキシ
カルボニル）グアニジノ〕プロピオニル｝ピペラジン、
に代えること以外は、例６５に記載の方法を用いると、 例６９： １−（２，３，４−トリメトキシベンジル）
−４−（３−グアニジノプロピオニル）ピペラジン、が
得られる。
【０１０１】１−（２，３，４−トリメトキシベンジ
ル）−４−｛４−〔１′，３′−ジ（ｔ−ブチルオキシ
カルボニル）グアニジノ〕ブチリル｝ピペラジン、に代
えること以外は、例６５に記載の方法を用いると、 例７０： １−（２，３，４−トリメトキシベンジル）
−４−（４−グアニジノブチリル）ピペラジン、が得ら
れる。
【０１０２】例７１： １−（２，３，４−トリメトキ
シベンジル）−４−（２−アミノ−４，４−ジカルボキ
シブチリル）ピペラジン １−（２，３，４−トリメトキシベンジル）−４−（Ｎ
−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−プロピル）ピペラジ
ンを１−（２，３，４−トリメトキシベンジル）−４−
〔２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４，４−ジ
（ｔ−ブチルオキシカルボニル）ブチリル〕ピペラジン
に代えた後、温和な酸加水分解の段階を行うこと以外
は、例３に記載の方法を用いると、１−（２，３，４−
トリメトキシベンジル）−４−（２−アミノ−４，４−
ジカルボキシブチリル）ピペラジンが得られる。
【０１０３】例７２： １−（２，３，４−トリメトキ
シベンジル）−４−（２−アミノ−３，３−ジカルボキ
シプロピオニル）ピペラジン １−（２，３，４−トリメトキシベンジル）−４−〔２
−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４，４−ジ（ｔ−
ブチルオキシカルボニル）−ブチリル〕ピペラジンの代
わりに１−（２，３，４−トリメトキシベンジル）−４
−〔２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３，３−ジ
（ｔ−ブチルオキシカルボニル）プロピオニル〕ピペラ
ジンを用いること以外は、例７１に記載の方法を用いる
と、１−（２，３，４−トリメトキシベンジル）−４−
（２−アミノ−３，３−ジカルボキシプロピオニル）ピ
ペラジンが得られる。
【０１０４】例７３： １−（２，３，４−トリメトキ
シベンジル）−４−｛２−〔｛４−〔１′，３′−ジ
（ｔ−ブチルオキシカルボニル）グアニジノ〕ブチリ
ル｝アミノ〕アセチル｝ピペラジン 段階ＡにおけるＳ−ベンジル−Ｎ−ベンジルオキシカル
ボニル−Ｌ−システイニルを４−〔１′，３′−ジ（ｔ
−ブチルオキシカルボニル）グアニジノ〕−酪酸に代
え、段階Ｂにおける１−（２，３，４−トリメトキシベ
ンジル）ピペラジンを例１３で得られた１−（２，３，
４−トリメトキシベンジル）−４−グリシルピペラジン
に代えること以外は、例１に記載の方法を用いると、１
−（２，３，４−トリメトキシベンジル）−４−｛２−
〔｛４−〔１′，３′−ジ（ｔ−ブチルオキシカルボニ
ル）グアニジノ〕ブチリル｝アミノ〕アセチル｝ピペラ
ジンが得られる。
【０１０５】本発明の化合物の薬理学的研究 例Ａ：イン・ビトロにおける抗低酸素症活性の試験原理 ：星状細胞の培養物は、低酸素状態に遭遇したとき
の細胞保護活性を試験するのに選択されたモデルを構成
している。基本的には、脳が任意の種類の発作にあると
きに見られる第一の細胞反応は、ニューロン、乏突起膠
細胞および内皮細胞が正常な形態学的輪郭を有している
ときでも星状細胞が膨脹することである。更に、星状細
胞は、脳内で、特にアミノ酸神経伝達物質の産生および
細胞外イオンバランスの保存に重要な役割を有すること
が最近になり示された（ロスマン、エス・エム（Ｒｏｔ
ｈｍａｎ，Ｓ．Ｍ．）ら、Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．（１
９８６）；１９：１０５−１１１）。そこで、本出願人
は、本発明の化合物の低酸素状態におかれた星状細胞の
培養物の細胞の保護への効果をこれらの星状細胞の酸素
消費量を測定することによって、呼吸活性を監視するこ
とができるようにし、ある種の酵素マーカーを分析する
ことによって、これらの星状細胞の代謝および膜の完全
性を測定することができるようにすることによって、試
験した。方法論 ：新生ラットの脳から得た皮質から、ラットの星
状細胞の一次培養物を調製する。低酸素処理は、湿潤な
雰囲気中の細胞を９５％Ｎ2 および５％ＣＯ2 から成る
ガス混合物に３７℃で１５時間暴露することである。試
験化合物を、低酸素症の１２時間前に培養液に加える。
第二の添加は、低酸素症期間の終了時に行う。低酸素症
の終了から２時間後に、細胞の酸素消費量を、細胞内お
よび細胞外ラクテートデヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）酵素
活性および異なるＬＤＨ同位酵素の比率（心臓アイソザ
イム／筋肉アイソザイムまたはＨ／Ｍ）と共に測定す
る。 ａ） 酸素消費量： 細胞の酸素消費量を、クラーク酸
素電極を備えたギルソン・オキシグラフで偏光測定によ
り等張食塩媒質中で測定する。 ｂ） 細胞内ＬＤＨ活性： これは、細胞の超音波崩壊
の後に得られる細胞抽出物について３４０ｎｍでの分光
光度測定によって測定する。 ｃ） 細胞外ＬＤＨ活性： これは、培養液について３
４０ｎｍでの分光光度測定によって測定する。 ｄ） Ｈ／Ｍ比： 異なるＬＤＨの細胞内アイソザイム
形は、７％ポリアクリルアミドゲルでの電気泳動および
アイソザイムバンドの特異的同定によって測定する。結果 ：本発明の化合物は、細胞の低酸素症の後の呼吸活
性（酸素消費）を、トリメタジジンで処理した後に得ら
れる活性よりも大幅に向上させることができる。更に、
様々な酵素マーカーを分析することによって、本発明の
化合物は、代謝の保全（細胞内ＬＤＨ活性およびアイソ
ザイム比：Ｈ／Ｍ）および膜の保全（細胞外ＬＤＨ活
性）について顕著な保護作用を示すことが判る。例え
ば、１−（２，３，４−トリメトキシベンジル）−４−
（Ｓ−ベンジル−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−
システイニル）ピペラジン塩酸塩は、未処理細胞に比較
して、呼吸活性が３４％改善される。１−（２，３，４
−トリメトキシベンジル）−４−（Ｓ−ベンジル−Ｎ−
ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−システイニル）ピペラ
ジン塩酸塩は、Ｈ／Ｍ比の値を２０％を上回り、この比
の値が良好な代謝機能の徴候を示す増加量まで増加させ
るが、未処理細胞ではこの比の値は１７％の降下が観察
される。
【０１０６】例Ｂ： イン・ビボにおける抗虚血活性の
試験原理 ：感受性と名付けられた幾匹かのアレチネズミ（４
０〜６０％の動物）は、ウイリスの円の異常性を示す
（レビン（Ｌｅｖｉｎｅ）ら、Ｅｘｐ．Ｎｅｕｒｏｌ．
１９６６；１６：２５５−２６２）。この異常性の結果
として、アレチネズミの頸動脈を閉塞することにより、
他の動物種とは異なり、ヒトの脳虚血の病理を再現する
ことが可能である。本出願人は、左頸動脈の結紮により
脳虚血を被ったアレチネズミの生存率に対する本発明の
化合物の影響を試験した。方法論 ：「感受性」のアレチネズミを、６０ｍｇ／ｋｇ
のカタラール（Ｋａｔａｌａｒ）TMを腹腔内に投与して
麻酔を行う。左頸動脈の結紮の３０分前に、３％ポリエ
チレングリコールに溶解した試験化合物を、腹腔内に投
与する。動物の挙動を各種の時間に分析し、観察された
徴候を改良したマックグロウ指数にしたがって得点に変
換する（マックグロウ、シーピー（ＭａｃＧｒａｗ，Ｃ
Ｐ）ら；Ｓｔｒｏｋｅ（１９７６）；７：４８５）。統
計学的検討は、マン−ウィットニーのＵ試験にしたがっ
て行う。結果 ：本発明の化合物は、かなりの抗虚血保護活性を示
し、トリメタジジンの活性よりもかなり大きい。例え
ば、左頸動脈の結紮の後の動物の生存率は、１−（２，
３，４−トリメトキシベンジル）−４−（Ｓ−ベンジル
−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−システイニル）
ピペラジン塩酸塩の作用下では９６時間の時点で７０％
を超過するが、コントロール実験では総ての動物は死亡
する。
【０１０７】例Ｃ： イン・ビボにおける抗低酸素症活
性の試験原理 ：動物（マウス）を、呼吸困難（または「息切
れ」）の徴候の開始を誘発する低酸素雰囲気に置く。抗
低酸素症特性を有する化合物は、呼吸困難のこれらの徴
候の開始を遅延させる。本出願人は、この試験において
本発明の化合物を試験した。方法論 ：体重が２５〜３０ｇの雄性マウス（スイスＣＤ
１）を、任意の実験の１週間前に標準的な動物の飼育条
件下で飼育する（２０〜２２℃、５５％湿度、１２／１
２ 明／暗サイクル、工業飼料および水を任意に摂
取）。マウスを、箱（７×５×５ｃｍ）に入れ、空気
（９６％Ｎ2 、４％Ｏ2 、１２リットル／分）を流すこ
とによって低酸素雰囲気を生じさせる。呼吸困難（また
は「息切れ」）の最初の徴候の始まりの遅延を測定す
る。動物に、低酸素症の生成の３０分前に、一定の投与
量の試験化合物を腹腔内に投与する。ビンカミン（メチ
ル １４，１５−ジヒドロ−１４−ヒドロキシエブルナ
メニン−１４−カルボキシレート）を、対照薬品として
用いる。結果 ：１−（２，３，４−トリメトキシベンジル）−４
−（Ｓ−ベンジル−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ
−システイニル）ピペラジン塩酸である本発明の化合物
結果についての結果を、表１に示す。
【表１】 これらの結果は、１−（２，３，４−トリメトキシベン
ジル）−４−（Ｓ−ベンジル−Ｎ−ベンジルオキシカル
ボニル−Ｌ−システイニル）ピペラジン塩酸塩は２．５
ｍｇ／ｋｇからの投与量で抗低酸素症薬として活性であ
り、一方同じ投与量の対照化合物は何んら有意な差異を
生じないことを示している。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 207/16 7019−4Ｃ 453/06 (72)発明者 ピエール ルナール フランス国ベルサイユ，アブニュ ドゥ ビルヌーブ ルタング 50 (72)発明者 ジャン フランソワ ルナウ ドゥ ラ ファブリー フランス国ル シェスナイ，ロクェンクー ル，リュ ドゥ エラブル ７ (72)発明者 ジェラール アダム フランス国ル メスニル ル ロワ，クロ ドゥ メスニル − リュット ドゥ ペック ９

Claims (16)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式 【化１】 ｛式中、ｎは整数であって、１、２または３の値を採る
    ことができ、 Ｒ1 は１〜４個の炭素原子を有する線形または分枝アル
    キルであり、 Ｒ2 は、 １） 基 【化２】 〔但し、ｒは整数であり、０、１または２の値を採るこ
    とができ、 Ｒ3 は、ａ） 水素原子、 ｂ） １〜６個の炭素原子を有し、所望により−ＣＯＯ
    Ｈ、−ＣＯ−Ｒ6 または−ＣＯ−Ｏ−Ｒ6 （但し、Ｒ6
    は１〜１２個の炭素原子を有する飽和、不飽和またはポ
    リ不飽和の線形または分枝アルキル、および−（ＣＨ2)
    m −アリール（但し、ｍは整数であって、０、１、２ま
    たは３の値を採ることができる）であって所望により置
    換されているものから選択される基である）から選択さ
    れる１または２の基、または ｉ） −ＯＨ、−Ｏ−Ｒ6 、−Ｏ−ＣＯ−Ｒ6 または−
    Ｏ−ＣＯ−Ｏ−Ｒ6 （但し、Ｒ6 は前記に定義した通り
    である）、 ｉｉ） −ＮＲ7 Ｒ8 であって、Ｒ7 およびＲ8 は同一
    であってもまたは異なるものであってもよく、それぞれ
    互いに独立に水素原子、１〜６個の炭素原子を有する線
    形または分枝アルキル、−ＣＯ−Ｒ6 または−ＣＯ−Ｏ
    −Ｒ6 （但し、Ｒ6 は前記に定義した通りである）、お
    よび−（ＣＨ2)m −アリール（但し、ｍは整数であっ
    て、０、１、２または３の値を採ることができる）であ
    って所望により置換されているもの、 ｉｉｉ） −ＣＯ−ＮＲ9 Ｒ10であって、Ｒ9 およびＲ
    10は同一であってもまたは異なるものであってもよく、
    Ｒ6 （但し、Ｒ6 は前記に定義した通りである）と同じ
    定義を有するか、または水素原子を表わすことができる
    か、或いはＲ9 およびＲ10はそれらが結合している窒素
    原子と一緒になって５または７員環系であって所望によ
    り酸素、窒素および硫黄から選択される第二のヘテロ原
    子を有することができる系を形成するもの、 ｉｖ） −ＳＨまたは−ＳｅＨ、 ｖ） 基−Ｓ−Ｒ6 、−Ｓｅ−Ｒ6 、−Ｓ−ＣＯ−Ｏ−
    Ｒ6 、−Ｓ−Ｓ−Ｒ6 または−Ｓｅ−Ｓｅ−Ｒ6 （但
    し、Ｒ6 は前記に定義した通りである）、 ｖｉ） グアニジノ基であって、未置換またはニトロお
    よび−ＣＯ−Ｏ−Ｒ6 （但し、Ｒ6 は前記に定義した通
    りである）から選択される１〜２個の基で置換されたも
    の、 ｖｉｉ） インドールまたはイミダゾール基であって、
    所望により置換されたもの、から選択される１個の基で
    置換されているもの、 ｃ） 基−（ＣＨ2)m −フェニル、であって所望により
    置換されており、ｍは整数であって、０、１、２または
    ３の値を採ることができるもの、を表わし（但しＲ3 は
    イソブチル基を表わすことはできない）、 Ｒ4 は、水素原子、１〜６個の炭素原子を有する線形ま
    たは分枝アルキル、基−（ＣＨ2)p −アリールであっ
    て、所望により置換されており、ｐが整数であって０、
    １、２または３の値を採ることができるもの、またはア
    ミジノ基であって、未置換であるかまたはニトロ基若し
    くは基−ＣＯ−Ｏ−Ｒ6 （但し、Ｒ 6 は前記に定義した
    通りである）で置換されているものを表わし、またはＲ
    4 は、Ｒ3 およびそれらが結合している原子と一緒にな
    って、ピロリジン、ピペリジン、ペルヒドロインドー
    ル、インドリン、２−アザビシクロ〔２．２．２〕オク
    タンおよび２−アザ−ビシクロ〔３．３．０〕オクタン
    から選択される単または二環系を形成し、これらの環系
    は、所望ならばヒドロキシル、オキソ、１〜６個の炭素
    原子を有する線形または分枝アルキルおよび１〜６個の
    炭素原子を有する線形または分枝アルコキシから選択さ
    れる１または２個以上の基で置換されることができ、 但し、Ｒ3 およびＲ4 は、それらが結合している原子と
    一緒になって、窒素に関してα−位がオキソ基で置換さ
    れているピロリジンを形成することはできず、 Ｒ5 は、 水素原子、 基−（ＣＨ2)q −アリールであって、所望により置換さ
    れており、ｑは整数であって、０、１、２または３の値
    を採ることができるもの、 飽和、不飽和またはポリ不飽和の１〜２０個の炭素原子
    を有する線形または分枝アルキルであり、所望により１
    個以上の酸素、硫黄または窒素原子によって中断されて
    おり、所望により１個以上のヒドロキシルまたはアミノ
    基、１〜６個の炭素原子を有する線形または分枝アルキ
    ルアミノ基または１〜６個の炭素原子を有する線形また
    は分枝アルコキシ基によって置換されているもの、 基−ＣＯ−Ｒ11または−ＣＯ−Ｏ−Ｒ11であって、但
    し、Ｒ11は、 飽和、不飽和またはポリ不飽和の１〜２０個の炭素原子
    を有する線形または分枝アルキルであり、所望により１
    個以上の酸素、硫黄または窒素原子によって中断されて
    おり、所望により１個以上のヒドロキシルまたはアミノ
    基、１〜６個の炭素原子を有する線形または分枝アルキ
    ルアミノ基または１〜６個の炭素原子を有する線形また
    は分枝アルコキシ基、グアニジノ基またはニトロおよび
    −ＣＯ−Ｏ−Ｒ6 （但し、Ｒ6 は前記に定義した通りで
    ある）から選択される１〜２個の基で置換されたグアニ
    ジノ基で置換されているもの、 基（ＣＨ2)q −アリールであって、所望により置換され
    ており、ｑは整数であって、０、１、２または３の値を
    採ることができるもの、を表わす〕、または ２） 基 【化３】 〔但し、Ｒ12は、水素原子、または基−ＣＯ−Ｒ6 また
    は−ＣＯ−Ｏ−Ｒ6 （但し、Ｒ6 は前記に定義した通り
    である）を表わす〕であり、 特に断らないかぎり、「アリール」という用語はフェニ
    ルまたはナフチル基を意味し、「−（ＣＨ2)m −フェニ
    ル」、「−（ＣＨ2)m −アリール」、「−（ＣＨ2)p −
    アリール」、「−（ＣＨ2)q −アリール」、「イミダゾ
    ール」および「インドール」という表現に関する「置換
    され」という用語は、これらの基が環上で、ヒドロキシ
    ル、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、１〜６個
    の炭素原子を有する線形または分枝アルキル、１〜６個
    の炭素原子を有する線形または分枝アルキコキシ、−
    （ＣＨ2)t −フェニル、−Ｏ−（ＣＨ2)t −フェニルお
    よび−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−（ＣＨ2)t −フェニル（但し、ｔ
    は整数であって、０、１、２または３の値を採ることが
    できる）から選択される１個以上の基で置換されること
    ができることを意味する｝を有する化合物、および単離
    されたまたは混合物の形態でのその異性体、ジアステレ
    オ異性体およびエピマー、並びに、適当な場合には、製
    薬上許容可能な酸または塩基とのその付加塩。
  2. 【請求項２】ｎが３であり、Ｒ1 がメチルであり、この
    ようにして定義される３個のメトキシ基がベンジルピペ
    ラジンの芳香族環による２、３および４位にあり、一般
    式 【化４】 （式中、Ｒ2 は、請求項１に定義した通りである）を有
    する化合物に対応する、請求項１に記載の化合物、 単離されたまたは混合物の形態でのその異性体、ジアス
    テレオ異性体およびエピマー、および製薬上許容可能な
    酸また塩基とのその付加塩。
  3. 【請求項３】Ｒ2 が、請求項１に定義した通りの基 【化５】 〔但し、Ｒ3 は、具体的には１〜６個の炭素原子を有す
    る線形または分枝アルキルであって、−ＳＨ基または基
    −Ｓ−Ｒ6 （但し、Ｒ6 は請求項１に定義した通りであ
    る）で置換されているものである〕を表わす、請求項１
    に記載の化合物、 単離されたまたは混合物の形態でのその異性体、ジアス
    テレオ異性体およびエピマー、および製薬上許容可能な
    酸または塩基とのその付加塩。
  4. 【請求項４】ｎが３であり、 Ｒ1 がメチル基であり、このようにして定義される３個
    のメトキシ基がベンジルピペラジンの芳香族環による
    ２、３および４位にあり、 Ｒ2 が、請求項１に定義した通りの基 【化６】 〔但し、Ｒ3 は、１〜６個の炭素原子を有する線形また
    は分枝アルキルであって、−ＳＨ基または基−Ｓ−Ｒ6
    （但し、Ｒ6 は請求項１に定義した通りである）で置換
    されているものである〕を表わす、請求項１に記載の化
    合物、 単離されたまたは混合物の形態でのその異性体、ジアス
    テレオ異性体およびエピマー、および製薬上許容可能な
    酸または塩基とのその付加塩。
  5. 【請求項５】Ｒ2 が、請求項１に定義した通りの基 【化７】 （但し、Ｒ3 およびＲ4 は、それらが結合している原子
    と一緒になって、ピロリジン、ピペリジン、ペルヒドロ
    インドール、インドリン、２−アザビシクロ〔２．２．
    ２〕オクタンおよび２−アザビシクロ〔３．３．０〕オ
    クタンから選択される単または二環系を形成し、これら
    の環系は所望により、 ヒドロキシル、オキソ、１〜６個の炭素原子を有する線
    形または分枝アルキル、１〜６個の炭素原子を有する線
    形または分枝アルコキシから選択される１個以上の基で
    置換することが可能であり、 但し、Ｒ3 およびＲ4 はそれらが結合している原子と一
    緒になって、窒素に関してα位がオキソ基で置換された
    ピロリジンを形成することはできない）である、請求項
    １に記載の化合物、 単離されたまたは混合物の形態でのその異性体、ジアス
    テレオ異性体およびエピマー、および 製薬上許容可能な酸または塩基とのその付加塩。
  6. 【請求項６】Ｒ3 が、１〜６個の炭素原子を有し、所望
    により未置換またはニトロおよび−ＣＯ−Ｏ−Ｒ6 （但
    し、Ｒ6 は請求項１に定義した通りである）から選択さ
    れる１〜２個の基で置換されたグアニジノ基で置換され
    た線形または分枝アルキルである、請求項１に記載の化
    合物、 単離されたまたは混合物の形態でのその異性体、ジアス
    テレオ異性体およびエピマー、および製薬上許容可能な
    酸または塩基とのその付加塩。
  7. 【請求項７】１−（２，３，４−トリメトキシベンジ
    ル）−４−（Ｓ−ベンジル−Ｎ−ベンジルオキシカルボ
    ニル−Ｌ−システイニル）ピペラジンである、請求項１
    に記載の化合物、単離されたまたは混合物の形態でのそ
    の光学異性体、および製薬上許容可能な酸とのその付加
    塩。
  8. 【請求項８】１−（２，３，４−トリメトキシベンジ
    ル）−４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アラ
    ニル）ピペラジンである、請求項１に記載の化合物、単
    離されたまたは混合物の形態でのその光学異性体、およ
    び製薬上許容可能な酸とのその付加塩。
  9. 【請求項９】１−（２，３，４−トリメトキシベンジ
    ル）−４−グリシルピペラジンである、請求項１に記載
    の化合物、および製薬上許容可能な酸とのその付加塩。
  10. 【請求項１０】１−（２，３，４−トリメトキシベンジ
    ル）−４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−プロ
    リル）ピペラジンである、請求項１に記載の化合物、単
    離されたまたは混合物の形態でのその光学異性体、およ
    び製薬上許容可能な酸とのその付加塩。
  11. 【請求項１１】１−（２，３，４−トリメトキシベンジ
    ル）−４−（Ｓ−ベンジル−Ｌ−システイニル）ピペラ
    ジンである、請求項１に記載の化合物、単離されたまた
    は混合物の形態でのその光学異性体、および製薬上許容
    可能な酸とのその付加塩。
  12. 【請求項１２】１−（２，３，４−トリメトキシベンジ
    ル）−４−（Ｌ−アルギニル）ピペラジンである、請求
    項１に記載の化合物、単離されたまたは混合物の形態で
    のその光学異性体、および製薬上許容可能な酸とのその
    付加塩。
  13. 【請求項１３】１−（２，３，４−トリメトキシベンジ
    ル）−４−（Ｎα，Ｎδ，Ｎω−トリベンジルオキシカ
    ルボニル）−Ｌ−アルギニル）ピペラジンである、請求
    項１に記載の化合物、単離されたまたは混合物の形態で
    のその光学異性体、および製薬上許容可能な酸とのその
    付加塩。
  14. 【請求項１４】１−（２，３，４−トリメトキシベンジ
    ル）−４−（２−アミノ−４，４−ジカルボキシルブチ
    リル）ピペラジンである、請求項１に記載の化合物、単
    離されたまたは混合物の形態でのその光学異性体、およ
    び製薬上許容可能な酸または塩基とのその付加塩。
  15. 【請求項１５】請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の製
    造法であって、活性化エステル（ジシクロヘキシルカル
    ボジイミドの存在下では、ヒドロキシスクシンイミド、
    ヒドロキシベンゾトリアゾール）の形成を介して進行す
    るカップリング手法を用いて、式 ＨＯＯＣ−Ｒ′2 （II) （式中、Ｒ′2 は請求項１におけるＲ2 と同じ意味を有
    し、但し、Ｒ′2 が請求項１において定義した通りの基 【化８】 を表わし且つＲ4 が水素原子を表わすときには、Ｒ5 は
    基−ＣＯ−Ｒ11または−ＣＯ−Ｏ−Ｒ11であり、Ｒ11は
    請求項１におけるものと同じ意味を有する）の化合物
    を、式 【化９】 （式中、Ｒ1 およびｎは、式（Ｉ）に定義された通りで
    ある）を有する（アルコキシベンジル）ピペラジンと縮
    合させて、式 【化１０】 （Ｒ1 、Ｒ′2 およびｎは前記に定義した通りである）
    を有する化合物を得て、式（Ｉ／ａ）の化合物を、Ｒ5
    が基−ＣＯ−Ｏ−Ｒ11を表わすときには、所望ならば、
    ペプチド合成に用いられるアミン官能基の脱保護の反応
    （Ｒ11の性状によって、酸処理または接触水素化）に所
    望により付し、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物（但
    し、Ｒ5 は水素である）を得て、次いで、Ｒ5 が水素原
    子である請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を、適宜、
    式 ＨＯＯＣ−Ｒ11 (IV) （式中、Ｒ11は前記に定義した通りである）を有する化
    合物と反応させて、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物
    の特殊な場合であって、Ｒ2 が式 【化１１】 である、式 【化１２】 （式中、Ｒ1 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ11およびｎは、前記に定
    義した通りである）を有する化合物を得るようにするこ
    とが可能であり、必要であれば、請求項１に記載の式
    （Ｉ）の化合物を精製し、適宜それらの異なる異性体へ
    分離することが可能であり、製薬上許容可能な酸、また
    は可能であり且つ所望であれば、製薬上許容可能な塩基
    で塩形成することも可能であることを特徴とする、方
    法。
  16. 【請求項１６】請求項１〜１４のいずれか１項に記載の
    少なくとも１種類の化合物を活性成分として、１種類以
    上の製薬上許容可能な賦形剤またはビヒクルと組み合わ
    せて含有し、大脳虚血、脳血管性低酸素症、脳血管性無
    酸素症および大脳水腫の治療および予防、卒中、頭蓋損
    傷、脳障害、神経退化性疾患および老化の疾患の治療、
    並びに心臓病学における末梢型虚血、すなわち心筋虚血
    および冠虚血およびそれらの各種の臨床的発現、すなわ
    ち狭心症、心筋梗塞、律動異常、血管痙攣および心臓疾
    患、並びに脈絡網膜の血管病理、血管性の眩暈、メニエ
    ル症候群または耳鳴りの場合における眼科学および耳鼻
    咽喉科学における末梢型虚血の治療および予防に用いる
    ことができる、製薬組成物。
JP4221733A 1991-08-20 1992-08-20 新規な１−（アルコキシベンジル）ピペラジンアミド化合物、それらの製造法およびそれらを含有する製薬組成物 Expired - Lifetime JPH0676397B2 (ja)

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