JPH05201909A - イソフルランの製造方法 - Google Patents
イソフルランの製造方法Info
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Abstract
チルジフルオロメチルエーテルを塩素ガスで徹底塩素化
することによって生成される。好ましくは精製すること
なしに、反応混合物をイソプロパノール存在下でUV光
で処理すると、主たる構成成分である1、1−ジクロロ
−2、2、2−トリフルオロエチルジフルオロメチルエ
ーテルは、イソフルランに還元される。イソフルラン収
率は少なくとも80%である。
Description
に本発明は、吸入麻酔剤イソフルランの収率において現
行の方法を著しく越える改良された製造法に関する。イ
ソフルラン、1−クロロ−2、2、2−トリフルオロエ
チルジフルオロメチルエーテル(CF3 −CHCl−O
−CF2 H)は、吸入麻酔剤として過去10年間もっと
も広く使用されてきた。イソフルラン、その製造及び使
用は、テレル(Terrell)の合衆国特許第535、388
号及び3、535、425号で開示されており両者とも
1970年10月20日に発行されている。
ている。ある合成では、イソフルランは、2、2、2−
トリフルオロエチルジフルオロメチルエーテル(CF3
−CH2 −O−CF2 H)の塩素化によって製造され
る。重量で約10%というような許容できる水準を越え
る反応混合物中における不純物、CF3 −CCl2 −O
−CF2 H,CF3 −CH2 −O−CF2 Cl及びCF
3 −CHCl−O−CF 2 Clを防止するために、出発
物質であるCF3 −CH2 −O−CF2 Hの約60%だ
けが消費された時点で塩素化を終結しなければならな
い。継続して塩素化を行えば、過剰量の副産物1、1−
ジクロロ−2、2、2−トリフルオロエチルジフルオロ
メチルエーテル(CF3 −CCl2 −O−CF2 H)が
生産されることになるだろう。
イソフルラン、出発物質及び上述の不純物を含む反応混
合物が分別蒸留される。出発物質であるCF3 −CH2
−O−CF2 H及びCF3 −CH2 −O−CF2 Cl
は、それによって回収され、塩素化の工程に再循環され
る。従来、分別蒸留によって回収されるCF3 −CCl
2 −O−CF2 Hは、金属亜鉛及び酢酸水溶液を用いる
方法によってイソフルランを製造するために還元されて
きたが、その方法は、時間及び設備の両面から高価であ
る。亜鉛法は、Zn(OCOCH3 )2 及びCH3 −O
−CF2 −CHCl−O−CF2 Hを生成する為に環境
的な処理上の問題を有するという点で更に不利である。
価及び環境的な処理上の問題点で実質的に改良されてい
る。イソフルランは、2、2、2−トリフルオロエチル
ジフルオロメチルエーテルをすべて塩素化し、続いてイ
ソプロパノールの存在下で未精製の反応混合物を紫外線
で還元することによって製造される。イソフルランは、
この方法によると80%以上の収率で回収される。
ルジフルオロメチルエーテル(CF 3 −CH2 −O−C
F2 H)の塩素化によるイソフルラン、1−クロロ−
2、2、2−トリフルオロエチルジフルオロメチルエー
テル(CF3 −CHCl−O−CF2 H)の合成におい
て重要な改良を提供する。従来、この塩素化は、注意深
く制御された条件下で行われ、出発物質エーテルの約6
0%のみが消費されたときに終結されていた。本法で
は、塩素化を出発物質を消耗するまで行うが、塩素ガス
を使用するたいていの塩素化法の中では非典型的であ
る。
2、2−トリフルオロエチルジフルオロメチルエーテル
に、0℃から25℃、好ましくは10℃から15℃の低
温で、反応混合物中にそれが検出されなくなるまで通気
される。一般にこれには約8時間以上、好ましくは8か
ら12時間を要する。該塩素化は、白熱灯の様な適切な
光源からの光照射のもとで行われる。
4〜37%のイソフルラン、約54〜58%の1、1−
ジクロロ−2、2、2−トリフルオロエチルジフルオロ
メチルエーテル(CF3 CCl2 −O−CF2 Cl)、
6〜7. 5%の1−クロロ−2、2、2−トリフルオロ
エチルクロロジフルオロメチルエーテル(CF3 −CH
Cl−O−CF2 Cl)及び1〜2%の2、2、2−ト
リフルオロエチルクロロジフルオロメチルエーテル(C
F3 −CH2 −O−CF2 Cl)を典型的に含むクロロ
フルオロエーテルの混合物である。
もされず、好ましくは最初の容器中のままで処理され、
従っていくつかの蒸留と移動工程が省略されるという点
で特に有利である。1、1−ジクロロ−2、2、2−ト
リフルオロエチルジフルオロメチルエーテルを、イソプ
ロパノールの存在下、不活性な雰囲気の下での紫外線照
射により容易にイソフルランに還元できることが見い出
された。反応は、1、1−ジクロロ−2、2、2−トリ
フルオロエチルジフルオロメチルエーテルが反応混合物
中に検出されなくなるまで行われる。
と同じであるが、反応速度は使用されるイソプロパノー
ルの量に直接影響を受ける。例えば、反応混合物対イソ
プロパノールの重量比が1:3というように過剰にイソ
プロパノールを使用すると、反応は約1時間で完了する
ようになる。反応混合物とイソプロパノールを重量で等
量使用すると反応が完了するまで約3.5時間を要す
る。これらの時間は100グラムの反応混合物に基づい
ている。当業者は、光の強さや反応物の量、反応容器の
配置なども、反応速度に影響を及ぼしうることを理解す
るであろう。
が、イソフルランに加えてアセトン及びHClを生成す
る。精製されたイソフルランは、2つの方法のうちどち
らか一方によって反応混合物から回収可能である。第一
の精製法では、反応混合物を水で抽出して過剰のイソプ
ロパノール、HCl及び少量のアセトンを除去する。水
相は、廃物として処理する。液相を分離し有機相を乾燥
させる。比較的少量のアセトンを添加して共沸蒸留を行
うことによって有機相からイソフルランを回収する。こ
の方法では、イソフルランからアセトンを除去する為
に、引き続き抽出蒸留が必要である。
セトン、イソフルラン及び少量の二塩素化エーテルを分
離するために、反応混合物を分別蒸留することである。
イソフルランは、約48℃から約76℃で沸騰するフラ
クションから上述のように共沸蒸留及び抽出蒸留の連続
工程により回収される。無水イソプロパノールは再循環
の為にフラッシュ蒸留により最後の画分から回収され
る。反応中に生成され、再循環中に蓄積すれば所望のU
V還元を阻害することになる微量のピナコール(C
H3 )2 −C(OH)−C(OH)−(CH3 )2 をイ
ソプロパノールから分離するためにフラッシュ蒸留が行
われる。少量のピナコール及びフラッシュ蒸留の後残留
する副産物は廃棄される。
上の優秀な収率でイソフルランを提供する。好ましい精
製法においては、本方法に必要であり消費されるイソプ
ロパノールが還元工程へ再循環される。この方法は、一
定量のCF3 −CH2 −O−CF2 Hを塩素ガスで処理
し、同じ反応容器中で上述したように反応混合物を還元
することによって、半継続的方法で行うことができる。
反応混合物の分別蒸留及びその最終画分のフラッシュ蒸
留により、出発物質の新鮮バッチに再循環できる大量の
イソプロパノールが生産される。
説明するものであり、いかなる意味においても本発明は
そこで述べられる細部に限定されるものではない。実施
例においては、すべての割合及び百分率は重量を基と
し、すべての温度は特に言及しない限り摂氏温度であ
る。
メチルエーテルの塩素化 マグネチックスターラーバー、温度計、ガス分散チュー
ブ、空のフラスコ及び水をいれたガス洗浄装置を順に接
続したドライアイスコンデンサーを取り付けた100m
lのジャケット式ガラス円筒型反応器で反応を行った。
反応器を200gの2、2、2−トリフルオロエチルジ
フルオロメチルエーテルで満たし、反応容器を250ワ
ットの白熱灯で照射しながら塩素ガスを10℃でゆっく
りと通気した。反応容器中に残留する出発物質が分析に
より認められなくなるまで塩素ガスを10時間加え続け
た。ヒューレットパッカード(Hewlett-Packard)モデル
5790Aアナライザーを使用したガスクロマトグラフ
ィー(GC)によって60分間隔で反応混合物を分析し
た。
4gの重量があり、面積百分率で1.4%のCF2 −CH
2 −O−CF2 Cl;35.5%のイソフルラン;56.0%の
CF 3 −CCl2 −O−CF2 H;及び6.4 %のCF3
−CHCl−O−CF2 Clを含んでいた。 実施例2.1、1−ジクロロ−2、2、2−トリフルオ
ロエチルジフルオロメチルエーテルの還元 マグネッチクスターラー、ガス導入チューブ及びトラッ
プ(ー78℃)に接続したドライアイスコンデンサーを
取り付けた1リッターのパイレックス3首フラスコでこ
の実験を行った。300gのイソプロパノールを反応フ
ラスコに入れ実施例1でできた未精製の混合物100g
を精製せずにそこへ添加した。
いて、10cmの距離から室温で1時間反応混合物を照
射した。照射中、窒素を反応容器に低速(10ml/m
in)で流し続けた。1時間後、反応混合物中にCF3
−CCl2 −O−CF2 Hは認められなかった。反応混
合物に総量300mlの水を加えてとし、それを水蒸気
蒸留した。有機相をディーンスターク(Dean-Stark)ト
ラップで回収し、微量のイソプロパノールを除去するた
めに氷冷水で洗浄した。
る; CF3 −CH2 −O−CF2 Cl − 1.1 % イソフルラン − 86.5 % CF3 −CHCl−O−CF2 Cl − 6.7 % アセトン − 4.9 % GC面積百分率分析に基づくイソフルランの収率は、8
5%であった。
使って実験を繰り返した。上述のような照射に3.5時
間を要した。収率も85%であった。 実施例3.イソプロパノールの再循環を用いた1、1−
ジクロロ−2、2、2−トリフルオロエチルジフルオロ
メチルエーテルの還元 実施例1で述べたような塩素化したエーテルの未精製の
混合物(100g)及び300gのイソプロパノールを
実施例2で述べたように1時間照射した。2mmガラス
ビーズを充填した30.48 cm(1フィート)のカラムを
用いて反応混合物を蒸留した。48℃と76℃の間で沸
騰する画分を集めた。反応容器中の残留物はフラッシュ
蒸留して240gのイソプロパノールを得た。
を上述で回収した240gのイソプロパノール及び60
gの新しいイソプロパノールと共に反応容器に入れた。
照射を再開し3.5時間後に完了した。生産物を分離
し、未精製の残留物を前記のように処理した。280g
のイソプロパノールが得られた。また別の100gの未
精製の塩素化したエーテルを、上述で得た280gのイ
ソプロパノール及び20gの新しいイソプロパノールと
共に反応容器に加えた。照射を再び続行し5時間後に完
了した。生産物を上述のように回収し、48℃〜76℃
で沸騰する3画分を合わせて実施例2のように処理し
た。
構成は、以下の通りである(面積百分率): CF3 −CH2 −O−CF2 Cl − 1.1 % イソフルラン − 86.4 % CF3 −CHCl−O−CF2 Cl − 6.6 % アセトン − 5.1 % クロロエーテルの全使用量 − 300g イソプロパノールの全使用量 − 380g イソフルランの全工程収率 − 81%
Claims (3)
- 【請求項1】 以下の工程: (a)2、2、2−トリフルオロエチルジフルオロメチ
ルエーテルを塩素ガスと反応させ、クロロフルオロエー
テルの混合物、主にイソフルラン及び1、1−ジクロロ
−2、2、2−トリフルオロエチルジフルオロメチルエ
ーテルを生成させ、該反応を出発物質が混合物からなく
なるまで行い; (b)該混合物を精製せずにイソプロパノールの存在下
で紫外線により1、1−ジクロロ−2、2、2−トリフ
ルオロエチルジフルオロメチルエーテルをイソフルラン
に還元し; (c)該混合物からイソフルランを回収する工程を含む
イソフルランの製造法。 - 【請求項2】 工程(b)で生成される混合物を分別蒸
留することによってイソフルランが回収され、更に共沸
蒸留に続いて抽出蒸留を行うことによって該蒸留におい
て約48℃から約76℃で沸騰するフラクションを処理
しイソフルランを回収する工程を含む請求項1に記載の
方法。 - 【請求項3】 工程(b)で生成される混合物を水で処
理し、それによって有機相と水相が生成され、該相を分
離し、続いて有機相の共沸蒸留及び抽出蒸留を行うこと
によってイソフルランが回収される請求項1に記載の方
法。
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
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