DE69301305T2

DE69301305T2 - Herstellung von Isofluran

Info

Publication number: DE69301305T2
Application number: DE69301305T
Authority: DE
Inventors: Fernando Quiroz; Leonid A Rozov; Gerald G Vernice
Original assignee: OHMEDA PHARMA PROD
Current assignee: Baxter International Inc
Priority date: 1991-09-30
Filing date: 1993-03-03
Publication date: 1996-06-27
Anticipated expiration: 2013-03-04
Also published as: EP0613876B1; GB9213739D0; DE69301305D1; GB2259914B; CA2090935A1; ES2083249T3; KR930005952A; JPH05201909A; EP0613876A1; KR100232259B1; GB2259914A; JP3325295B2; US5416244A; CA2090935C

Description

Die vorliegende Erfindung liegt auf dem Gebiet inhalierbarer Anästhetika. Insbesondere betrifft diese Erfindung ein verbessertes Verfahren zur Herstellung des inhalierbaren Anästhetikums Isofluran, welches im Vergleich zu den derzeitigen Verfahren zu einer signifikanten Ausbeuteverbesserung führt.

Hintergrund der Erfindung

Isofluran, 1-Chlor-2,2,2-trifluorethyldifluormethylether (CF&sub3;-CHCl-O-CF&sub2;H), war innerhalb der vergangenen Dekade das am meisten gebräuchliche inhalierbare Anästhetikum. Isofluran, seine Herstellung und sein Einsatz werden in den beiden am 20. Oktober 1970 ausgegebenen US-PS 3 535 388 und 3 535 425 beschrieben.
Die GB-A-2 044 263 und FR-A-2 455 020 beschreiben Syntheseverfahren für Isofluran. Paleta und Mitarbeiter (1971) beschreiben in "Coll. Czech. Chem. Commun." 36, 1867, die Herstellung halogenierter Alkane.
Es wurde eine Reihe von Herstellungsverfahren für Isofluran beschrieben. Bei einer Synthese erfolgt die Herstellung von Isofluran durch Chlorieren von 2,2,2-Trifluorethyldifluormethylether (CF&sub3;-CH&sub2;-O-CF&sub2;H). Um zu verhindern, daß das Ausmaß an den Verunreinigungen CF&sub3;-CCl&sub2;-O-CF&sub2;H, CF&sub3;-CH&sub2;-O- CF&sub2;Cl und CF&sub3;-CHCl-O-CF&sub2;Cl im Reaktionsgemisch einen akzeptablen Wert, d.h. etwa 10 Gew.-%, übersteigt, muß die Chlorierung beendet werden, wenn lediglich etwa 60% des Ausgangsmaterials CF&sub3;-CH&sub2;-O-CF&sub2;H verbraucht sind. Bei einer Fortsetzung der Chlorierung entstehen übermäßige Mengen an dem Nebenprodukt 1,1-Dichlor-2,2,2-trifluorethyldifluormethylether (CF&sub3;-CCl&sub2;-O-CF&sub2;H).
Bei der geschilderten Synthese wird nach beendeter Chlorierung das Reaktionsgemisch mit Isofluran, dem Ausgangsmaterial, und den genannten Verunreinigungen einer fraktionierten Destillation unterworfen. Das Ausgangsmaterial, CF&sub3;-CH&sub2;-O-CF&sub2;H und CF&sub3;-CH&sub2;-O-Cl, die hierbei gewonnen werden, werden in die Chlorierungsstufe rückgeführt.
Bislang wurde bei der fraktionierten Destillation aufgefangenes CF&sub3;-CCl&sub2;-O-CF&sub2;H nach einem mit metallischem Zink und wäßriger Essigsäure arbeitenden Verfahren zu Isofluran reduziert. Dieses Verfahren ist sowohl aus zeitlichen Gründen als auch aus Anlagegründen aufwendig. Nachteilig an der Zinkmethode ist ferner, daß sie infolge Bildung von Zn(OCOCH&sub3;)&sub2; und CH&sub3;-O-CF&sub2;-CHCl-O-CF&sub2;H ein die Umwelt belastendes Beseitigungsproblem aufwirft.
Erfindungsgemäß wird nun das geschilderte Verfahren hinsichtlich Wirkungsgrad, Kosten und Umwelt(beseitigungs)problemen deutlich verbessert.

Zusammenfassung der Erfindung

Isofluran wird durch erschöpfende Chlorierung von 2,2,2- Trifluorethyldifluormethylether und anschließende Reduktion des ungereinigten Reaktionsgemischs mit Hilfe von UV-Licht in Gegenwart von Isopropanol hergestellt. Bei diesem Verfahren stellt das Isofluran Ausbeuten von über 80% dar.

Detaillierte Beschreibung bevorzugter Ausführungsformen der Erfindung

Die vorliegende Erfindung stellt eine signifikante Verbesserung bei der Synthese von Isofluran, 1-Chlor-2,2,2-trifluorethyldifluormethylether (CF&sub3;-CHCl-O-CF&sub2;H), durch Chlorieren von 2,2,2-Trifluorethyldifluormethylether (CF&sub3;-CH&sub2;-O-CF&sub2;H) dar. Bislang erfolgte diese Chlorierung unter sorgfältig gesteuerten Bedingungen. Sie wurde beendet, wenn lediglich etwa 60% des Ausgangsethers verbraucht waren. Bei dem vorliegenden Verfahren erfolgt die Chlorierung bis zur Erschöpfung des Ausgangsmaterials. Dies ist bei den meisten Chlorierungsmaßnahmen mit gasförmigem Chlor atypisch.
Erfindungsgemäß wird gasförmiges Chlor bei niedriger Temperatur, beispielsweise 0ºC bis 25ºC, vorzugsweise 10ºC bis 15ºC, so lange durch das Ausgangsmaterial 2,2,2-Trifluorethyldifluormethylether perlen gelassen, bis letzteres im Reaktionsgemisch nicht mehr nachweisbar ist. Dies erfordert im allgemeinen nicht weniger als etwa 8 h, vorzugsweise 8 bis 12 h. Die Chlorierung erfolgt unter Bestrahlung mit Licht aus einer geeigneten Quelle, z.B. einer Glühlampe.
Das Reaktionsgemisch bei Beendigung der erschöpfenden Chlorierung besteht aus einem Gemisch aus Chlorfluorethern, in typischer Weise etwa 34 - 37% Isofluran, etwa 54 - 58% 1,1-Dichlor-2,2,2-trifluorethyldifluormethylether (CF&sub3;-CCl&sub2;-O-CF&sub2;H), 6 - 7,5% 1-Chlor-2,2,2-trifluorethylchlordifluormethylether (CF&sub3;-CHCl-O-CF&sub2;Cl) und 1 - 2% 2,2,2- Trifluorethylchlordifluormethylether (CF&sub3;-CH&sub2;-O-CF&sub2;Cl).
Besonders vorteilhaft an dem vorliegenden Verfahren ist, daß das zuvor beschriebene Reaktionsgemisch ohne irgendwelche Reinigung, vorzugsweise im ursprünglichen Reaktionsgefäß, aufgearbeitet wird. Dadurch lassen sich mehrere Destillations- und Übertragungsstufen vermeiden. Es hat sich gezeigt, daß der 1,1-Dichlor-2,2,2-trifluorethyldifluormethylether durch Bestrahlen mit UV-Licht unter inerter Atmosphäre in Gegenwart von Isopropanol sich ohne Schwierigkeiten zu Isofluran reduzieren läßt. Die Reaktion erfolgt so lange, bis im Reaktionsgemisch kein 1,1-Dichlor-2,2,2- trifluorethyldifluormethylether mehr nachweisbar ist.
Sämtliche anderen Bedingungen bleiben bei der geschilderten Reduktion dieselben. Die Reaktionsgeschwindigkeit wird direkt durch die Menge an verwendetem Isopropanol beeinflußt. Wenn beispielsweise mit einem Überschuß an Isopropanol gearbeitet wird, so daß das Gewichtsverhältnis Reaktionsgemisch/Isopropanol 1/3 beträgt, ist die Umsetzung in etwa 1 h beendet. Bei Verwendung gleicher Gewichtsmengen Reaktionsgemisch und Isopropanol erfordert die Reaktion bis zu ihrer Beendigung etwa 3,5 h. Diese Zeiten basieren auf einer Reaktionsgemischmenge von 100 g. Für die Fachleute dürfte es selbstverständlich sein, daß auch größere Mengen an Reaktionsteilnehmern sowie die Lichtintensität, die Bauweise des Reaktionsgefäßes und dergleichen die Reaktionsgeschwindigkeit beeinflussen können.
Im Rahmen des vorliegenden Verfahrens liefert die Reduktion des Reaktionsgemischs in der geschilderten Weise neben Isofluran Aceton und HCl. Aus dem Reaktionsgemisch läßt sich nach einem von zwei (möglichen) Verfahren reines Isofluran gewinnen. Bei einem ersten Reinigungsverfahren wird das Reaktionsgemisch mit Wasser extrahiert. Dieses entfernt überschüssiges Isopropanol, HCl und etwas Aceton. Die wäßrige Phase wird als Abfall behandelt. Die Phasen werden getrennt, worauf die organische Phase getrocknet wird. Isofluran wird aus der organischen Phase durch azeotrope Destillation unter Zusatz einer relativ geringen Menge Aceton gewonnen. Dieses Verfahren erfordert eine nachgeschaltete extraktive Destillation mit Wasser zur Entfernung des Acetons aus dem Isofluran.
Ein bevorzugtes Reinigungsverfahren ist eine fraktionierte Destillation des Reaktionsgemischs zur Abtrennung der niedrig siedenden Komponenten, hauptsächlich von Aceton, Isofluran und geringer Mengen an dichlorierten Ethern. Isofluran wird aus der zwischen etwa 48ºC und etwa 76ºC siedenden Fraktion durch die Schrittfolge azeotrope Destillation und extraktive Destillation (vgl. oben) gewonnen. Das trockene Isopropanol wird zur Rückführung aus dem Fraktionierungssumpf durch Kurzwegdestillation gewonnen. Die Kurzwegdestillation dient zur Abtrennung von Isopropanol von bei der Reaktion gebildeten und - wenn sie sich im Rückführgut ansammeln dürfen - die gewünschte UV-Reduktion hemmenden Spurenmengen Pinacol (CH&sub3;)&sub2;-C(OH)-C(OH)-(CH&sub3;)&sub2;. Die geringe Menge Pinacol und sonstige nach der Kurzwegdestillation zurückbleibende Nebenprodukte werden verworfen.
Das verbesserte Verfahren dieser Erfindung liefert Isofluran in hervorragenden Ausbeuten von 80 - 85% oder höher. Bei dem bevorzugten Reinigungsverfahren wird das für das Verfahren erforderliche nicht verbrauchte Isopropanol in die Reduktionsstufe rückgeführt. Das Verfahren kann in halbkontinuierlicher Weise durchgeführt werden, indem man nach und nach eine gegebene Menge CF&sub3;-CH&sub2;-O-CF&sub2;H mit gasförmigem Chlor behandelt und im selben Reaktor das Reaktionsgemisch in der geschilderten Weise reduziert. Die fraktionierte Destillation des Reaktionsgemischs und die Kurzwegdestillation der Bodenfraktion aus dieser liefert eine große Menge Isopropanol, das in eine frische Charge Ausgangsmaterial rückgeführt werden kann.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen diese Erfindung weiter. Selbstverständlich sollen sie die Erfindung in keiner Weise auf die darin angegebenen Details beschränken. In den Beispielen beziehen sich sämtliche Angaben "Teile" und "Prozente" - sofern nicht anders angegeben - auf das Gewicht. Sämtliche Temperaturangaben beziehen sich - sofern nicht anders angegeben - auf ºC.

Beispiel 1

Chlorierung von 2,2,2-Trifluorethyldifluormethylether

Die Umsetzung erfolgte in einem 100 ml fassenden, ummantelten zylindrischen Glasreaktor mit einem Magnetrührstab, einem Thermometer, einem Gasverteilungsrohr, einem an einen leeren Kolben und - einerseits - an einen Wasserwäscher angeschlossenen Trockeneiskühler. Der Reaktor wurde mit 200 g 2,2,2-Trifluorethyldifluormethylether beschickt. Während das Reaktionsgefäß mit einer 250 Watt-Glühlampe bestrahlt wurde, wurde durch den Reaktorinhalt bei 10º langsam gasförmiges Chlor hindurchperlen gelassen. Die Einleitung von gasförmigem Chlor wurde so lange fortgesetzt, bis eine Analyse zeigte, daß (nach 10 h) kein Ausgangsmaterial mehr im Reaktionsgefäß vorhanden war. Das Reaktionsgemisch wurde in 60-minütigen Intervallen mit Hilfe eines Hewlett-Packard Modell 5790A-Analysegeräts gaschromatographisch analysiert.
Am Ende der Chlorierung wog das rohe Reaktionsgemisch 264 g. Es bestand (in Flächenprozenten) aus 1,4% CF&sub3;-CH&sub3;-O-CF&sub2;Cl; 35,5% Isofluran; 56,0% CF&sub3;-CCl&sub2;-O-CF&sub2;H und 6,4% CF&sub3;-CHCl-O-CF&sub2;Cl.

Beispiel 2

Reduktion von 1,1-Dichlor-2,2,2-trifluorethyldifluormethylether

Dieser Versuch wurde in einem 1 l fassenden Pyrex-Dreihalskolben mit einem Magnetrührer, einem Gaseinleitungsrohr und einem an eine Falle (-78º) angeschlossenen Trockeneiskühler durchgeführt. Der Reaktionskolben wurde mit 300 g Isopropanol und 100 g des in Beispiel 1 erhaltenen und nicht gereinigten rohen Gemischs beschickt.
Das Reaktionsgemisch wurde 1 h aus einer Entfernung von 10 cm bei Raumtemperatur mit einer 450 Watt-Mitteldruckquecksilber-UV-Lampe belichtet. Während der Belichtung wurde im Reaktionsgefäß ein langsamer Stickstoffstrom (10 ml/min) aufrechterhalten. Nach Beendigung der 1 h war im Reaktionsgemisch kein CF&sub3;-CCl&sub2;-O-CF&sub2;H mehr feststellbar.
Nach Zugabe von insgesamt 300 ml Wasser zum Reaktionsgemisch wurde eine Dampfdestillation durchgeführt. Die organische Schicht wurde mit einer Dean-Stark-Falle aufgefangen und zur Entfernung von Isopropanolspuren mit eiskaltem Wasser gewaschen.
Eine Analyse der 81,2 g wiegenden organischen Schicht ergab folgendes:
CF&sub3;-CH&sub2;-O-CF&sub2;Cl: 1,1%
Isofluran: 86,5%
CF&sub3;-CHCl-O-CF&sub2;Cl: 6,7%
Aceton: 4,9%.
Die Ausbeute an Isofluran betrug aufgrund einer gaschromatographischen Flächenprozentanalyse 85%.
Dieser Versuch wurde unter Verwendung gleicher Gewichtsmengen Reaktionsgemisch und Isopropanol wiederholt. Die zuvor beschriebene Bestrahlung dauerte 3,5 h. Die Ausbeute betrug ebenfalls 85%.

Beispiel 3

Reduktion von 1,1-Dichlor-2,2,2-trifluorethyldifluormethylether unter Verwendung von rückgeführtem Isopropanol

Ein rohes Gemisch (100 g) chlorierter Ether entsprechend Beispiel 1 und 300 g Isopropanol wurden entsprechend Beispiel 2 1 h belichtet. Danach wurde das Reaktionsgemisch unter Verwendung einer mit 2 mm- Glasperlen gepackten Säule einer Länge von 30,48 cm destilliert. Eine zwischen 48º und 76º siedende Fraktion wurde aufgefangen. Der Rest im Reaktionsgefäß wurde einer Kurzwegdestillation unterworfen, wobei 240 g Isopropanol erhalten wurden.
Weitere 100 g chloriertes Ethergemisch wurden zusammen mit den 240 g des in der geschilderten Weise aufgefangenen Isopropanols und 60 g frischen Isopropanols in das Reaktionsgefäß gefüllt. Die Belichtung wurde wieder aufgenommen und war nach 3,5 h beendet. Die Produkte wurden getrennt, der rohe Rückstand wurde - wie beschrieben - aufgearbeitet. Hierbei wurden 280 g Isopropanol erhalten.
Dritte 100 g der rohen chlorierten Ether wurden zusammen mit den 280 g des rückgewonnenen Isopropanols und 20 g frischen Isopropanols in das Reaktionsgefäß gefüllt. Nun wurde erneut belichtet. Die Belichtung war nach 5 h beendet. Das Produkt wurde in der geschilderten Weise gewonnen. Die drei bei 48 - 76ºC siedenden Fraktionen wurden dann vereinigt und, wie in Beispiel 2 beschrieben, aufgearbeitet.
Die Zusammensetzung der vereinigten Gemische nach dem Aufarbeiten (233,1 g) war folgende (Flächenprozent):
CF&sub3;-CH&sub2;-O-CF&sub2;Cl: 1,1%
Isofluran: 86,4%
CF&sub3;-CHCl-O-CF&sub2;Cl: 6,6%
Aceton: 5,1%.
Gesamtcharge an Chlorethern: 300 g
Gesamtcharge an Isopropanol: 380 g
Gesamtausbeute an Isofluran: 81%.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung von Isofluran durch

(a) Umsetzen von 2,2,2-Trifluorethyldifluormethylether mit gasförmigem Chlor unter Bildung eines Gemisches von Chlorfluorethern, überwiegend Isofluran und 1,1-Dichlor- 2,2,2-trifluorethyldifluormethylether, wobei die Reaktion durchgeführt wird, bis das Ausgangsmaterial im Gemisch verbraucht ist;

(b) Umsetzen des Gemisches mit UV-Licht in Gegenwart von Isopropanol, um den 1,1-Dichlor-2,2,2-trifluorethyldifluormethylether zu Isofluran zu reduzieren, und

(c) Gewinnen des Isoflurans aus dem Gemisch.

2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Gewichtsverhältnis Gemisch/Isopropanol etwa 1/1 bis 1/3 beträgt.

3. Verfahren nach Anspruch 2, wobei das Gewichtsverhältnis Gemisch/Isopropanol etwa 1/3 beträgt.

4. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Reaktion in Stufe (b) bei Umgebungstemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre durchgeführt wird.

5. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Stufe (b) mit dem in Stufe (a) gebildeten Gemisch ohne Reinigung desselben durchgeführt wird.

6. Verfahren nach Anspruch 5, wobei die Stufen (a) und (b) nacheinander im selben Reaktionsgefäß durchgeführt werden.

7. Verfahren nach Anspruch 1, wobei Isofluran durch fraktionierte Destillation des in Stufe (b) gebildeten Gemisches gewonnen wird.

8. Verfahren nach Anspruch 7, das des weiteren ein Behandeln der bei etwa 48ºC bis etwa 76ºC siedenden Fraktion im Rahmen der Destillation durch aufeinanderfolgende azeotrope Destillation und extraktive Destillation zur Gewinnung des Isoflurans daraus umfaßt.

9. Verfahren nach Anspruch 8, das des weiteren ein Gewinnen von Isopropanol aus der Bodenfraktion der fraktionierten Destillation und ein Rückführen desselben zur Stufe (b) umfaßt.

10. Verfahren nach Anspruch 9, wobei das Isopropanol durch eine Kurzwegdestillation gewonnen wird.

11. Verfahren nach Anspruch 1, wobei Isofluran durch Behandeln des in Stufe (b) gebildeten Gemisches mit Wasser unter Bildung einer organischen Phase und einer wäßrigen Phase, Trennen der Phasen und aufeinanderfolgendes Unterwerfen der organischen Phase einer azeotropen Destillation und extraktiven Destillation gewonnen wird.