JPH05194518A - 6-mercaptopurine derivative and its production - Google Patents

Abstract

PURPOSE:To provide the subject new 6-mercaptopurine derivatives useful as a medicine for improving various kinds of cancer diseases, excellent in antineoplastic effect, cancer-immunostimulation effect, solubility in water and transmigration in the tissue and capable of parenteral administration (especially intravenous administration). CONSTITUTION:Compounds represented by formula I (R<1> is a 3 to 6C straight chain alkanoyl having NH2 or a lower alkylamino at the terminal. or a 3 to 6C branched alkanoyl having NH2 or a lower alkylamino; R<2> is R<21> or CH2OR<1>; R<22> is H, a lower-alkoxy-lower-alkyl, a lower-alkanoyloxy-lower-alkyl or an oxygen-containing 5-membered monoheterocyclic group which may be substituted; X is H or NHz) or pharmaceutically permissible salts thereof, e.g. 6-{[N-(t- butoxycarbonyl)-3-aminopropionyl]oxymethylthio} purine. The above-mentioned compound can be obtained by condensing a compound of formula II or its salt with a compound of formula III (R<11> is R<11> in which NH2 protected; Y is reactive residue) and subsequently removing the protecting groups of the resultant compound of formula IV (R<22> is R<1>).

Description

【発明の詳細な説明】Detailed Description of the Invention

【０００１】[0001]

【産業上の利用分野】本発明は新規６−メルカプトプリ
ン誘導体及びその製法に関する。FIELD OF THE INVENTION The present invention relates to a novel 6-mercaptopurine derivative and a method for producing the same.

【０００２】[0002]

【従来の技術】６−メルカプトプリンは抗腫瘍剤（特に
白血病治療剤）として臨床で使用されているが、骨髄機
能抑制、肝障害といった副作用が強く、安全域が狭いと
いう難点がある。又６−メルカプトプリンは水に不溶で
あるため、経口投与しかできないが、経口投与した場合
も、消化管から５０％程度しか吸収されず、吸収効率が
悪いという難点がある〔クリニカル ファーマコロジー
アンド セラピューティクス（Ｃｌｉ．Ｐｈａｒｍａ
ｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．）、第９巻、第１８０〜１９４頁
（１９６８年）〕。2. Description of the Related Art 6-Mercaptopurine is clinically used as an antitumor agent (particularly, a leukemia therapeutic agent), but it has a serious side effect such as suppression of bone marrow function and liver damage, and has a drawback that its safety margin is narrow. Also, 6-mercaptopurine is insoluble in water and therefore can only be administered orally, but even when administered orally, only about 50% is absorbed from the digestive tract, and there is a drawback that the absorption efficiency is poor [Clinical Pharmacology and Cera. Pewtics (Cli.Pharma
col. Ther. ), Vol. 9, pp. 180-194 (1968)].

【０００３】[0003]

【発明が解決しようとする課題】本発明は、優れた抗腫
瘍作用及び／又は腫瘍免疫増強作用を有し、非経口投与
可能な新規６−メルカプトプリン誘導体を提供するもの
である。The present invention provides a novel 6-mercaptopurine derivative which has an excellent antitumor effect and / or tumor immunity enhancing effect and can be parenterally administered.

【０００４】[0004]

【課題を解決するための手段】本発明は一般式〔Ｉ〕The present invention has the general formula [I]

【０００５】[0005]

【化７】 [Chemical 7]

【０００６】〔但し、Ｒ^１は末端にアミノ基もしくは低
級アルキルアミノ基を有する炭素数３〜６の直鎖アルカ
ノイル基、又はアミノ基もしくは低級アルキルアミノ基
を有する炭素数３〜６の分枝鎖アルカノイル基、Ｒ^２は
水素原子；低級アルコキシ低級アルキル基；低級アルカ
ノイルオキシ低級アルキル基；置換されていてもよい含
酸素５員複素単環式基又は式−ＣＨ_２Ｏ−Ｒ^１で示され
る基、Ｘは水素原子又はアミノ基を表す。〕で示される
６−メルカプトプリン誘導体又はその薬理的に許容しう
る塩に関する。本発明の目的物〔Ｉ〕は６−メルカプト
プリンの６位硫黄原子上にアミノ基置換低級アルカノイ
ルオキシメチル基等を導入し、かつその９位を所望によ
り水親和性の基で保護した構造的特徴を有し、６−メル
カプトプリンと比較して、一層優れた水溶性と抗腫瘍活
性を示すため、とりわけ非経口投与に適した抗腫瘍剤と
しての諸特性を具備するものであり、さらには優れた腫
瘍免疫増強作用をも示すという特性をもつ有用な医薬化
合物である。[Wherein R ¹ is a linear alkanoyl group having 3 to 6 carbon atoms having an amino group or a lower alkylamino group at the terminal, or a branched chain having 3 to 6 carbon atoms having an amino group or a lower alkylamino group. Alkanoyl group, R ² is hydrogen atom; lower alkoxy lower alkyl group; lower alkanoyloxy lower alkyl group; optionally substituted oxygen-containing 5-membered heteromonocyclic group or group represented by formula —CH ₂ O—R ^1. , X represents a hydrogen atom or an amino group. ] The present invention relates to a 6-mercaptopurine derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof. The object [I] of the present invention is a structure in which an amino group-substituted lower alkanoyloxymethyl group or the like is introduced onto the 6-position sulfur atom of 6-mercaptopurine, and the 9-position thereof is optionally protected with a water-affinitive group. Since it has characteristics and exhibits more excellent water solubility and antitumor activity as compared with 6-mercaptopurine, it has various properties as an antitumor agent particularly suitable for parenteral administration. It is a useful pharmaceutical compound having the property of exhibiting an excellent tumor immunity enhancing action.

【０００７】本発明の目的物〔Ｉ〕の具体例としては、
低級アルキル基、低級アルコキシ基が炭素数１〜６、好
ましくは炭素数１〜４、低級アルカノイル基が炭素数２
〜６、好ましくは炭素数２〜４であり、又置換されてい
てもよい含酸素５員複素単環式基が炭素数２〜６のアル
カノイルオキシ基及び／又は炭素数２〜６のアルカノイ
ルオキシ−炭素数１〜６のアルキル基で置換されていて
もよいテトラヒドロフリル基である化合物があげられ
る。Specific examples of the object [I] of the present invention include:
The lower alkyl group and the lower alkoxy group have 1 to 6 carbon atoms, preferably 1 to 4 carbon atoms, and the lower alkanoyl group has 2 carbon atoms.
To 6, preferably 2 to 4 carbon atoms, and the optionally substituted 5-membered oxygen-containing heteromonocyclic group is an alkanoyloxy group having 2 to 6 carbon atoms and / or an alkanoyloxy group having 2 to 6 carbon atoms. -A compound which is a tetrahydrofuryl group which may be substituted with an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.

【０００８】この内、薬効上好ましい例としては、Ｒ^１
が２−アミノ−２，２−ジメチルアセチル基；３−アミ
ノプロピオニル基；３−メチルアミノプロピオニル基又
は３−アミノ−２−メチルプロピオニル基、Ｒ^２が水素
原子；エトキシメチル基；ピバロイルオキシメチル基又
は（３−アミノプロピオニル）オキシメチル基、Ｘが水
素原子である化合物があげられる。Of these, R ¹ is a preferable example in view of drug efficacy.
Is 2-amino-2,2-dimethylacetyl group; 3-aminopropionyl group; 3-methylaminopropionyl group or 3-amino-2-methylpropionyl group, R ² is hydrogen atom; ethoxymethyl group; pivaloyloxy Examples thereof include a methyl group or a (3-aminopropionyl) oxymethyl group, and a compound in which X is a hydrogen atom.

【０００９】本発明の目的化合物〔Ｉ〕は遊離の形でも
又その薬理的に許容しうる塩の形のいずれでも医薬用途
に用いることができる。このような塩としては、例えば
塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩等の無機酸付加塩、
メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、フマ
ル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩等の有機
酸付加塩をあげることができる。The object compound [I] of the present invention can be used in medicinal use either in the free form or in the form of its pharmacologically acceptable salt. Examples of such salts include hydrochlorides, sulfates, phosphates, inorganic acid addition salts such as nitrates,
Examples thereof include organic acid addition salts such as methanesulfonate, p-toluenesulfonate, fumarate, maleate, tartrate and citrate.

【００１０】目的化合物〔Ｉ〕又はその塩は例えば注射
剤として非経口的に投与できるほか、錠剤、カプセル
剤、散剤として経口投与することもできるが、とりわけ
非経口的に投与するのが好ましい。投与量は、投与方
法、患者の年令、体重、状態及び治療すべき疾患の種類
によっても異なるが、通常一日当り約０．５〜２０ｍｇ
／ｋｇ、とりわけ２〜１０ｍｇ／ｋｇ程度とするのが好
ましい。The object compound [I] or a salt thereof can be administered parenterally, for example, as an injection, or can be orally administered as a tablet, capsule or powder, but parenterally is preferable. The dose varies depending on the administration method, age of the patient, weight, condition and kind of disease to be treated, but is usually about 0.5 to 20 mg per day.
/ Kg, especially 2 to 10 mg / kg is preferable.

【００１１】本発明によれば、目的化合物〔Ｉ〕は一般
式〔ＩＩ〕According to the present invention, the target compound [I] has the general formula [II]

【００１２】[0012]

【化８】 [Chemical 8]

【００１３】〔但し、Ｒ^２１は水素原子；低級アルコキ
シ低級アルキル基；低級アルカノイルオキシ低級アルキ
ル基又は置換されていてもよい含酸素５員複素単環式基
を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。〕で示さ
れる化合物又はその塩と一般式〔ＩＩＩ〕[Wherein R ²¹ represents a hydrogen atom; a lower alkoxy lower alkyl group; a lower alkanoyloxy lower alkyl group or an optionally substituted oxygen-containing 5-membered heteromonocyclic group, and other symbols are the same as defined above] Has meaning. ] The compound or its salt shown by these, and general formula [III]

【００１４】[0014]

【化９】 [Chemical 9]

【００１５】〔但し、Ｒ^１１は末端に保護されたアミノ
基もしくは低級アルキルアミノ基を有する炭素数３〜６
の直鎖アルカノイル基、又は保護されたアミノ基もしく
は低級アルキルアミノ基を有する炭素数３〜６の分枝鎖
アルカノイル基、Ｙは反応性残基を表す。〕で示される
エステル化合物とを縮合反応させて、一般式〔ＩＶ〕[Wherein R ¹¹ has 3 to 6 carbon atoms having a terminal protected amino group or lower alkylamino group]
Or a branched alkanoyl group having 3 to 6 carbon atoms, which has a protected amino group or a lower alkylamino group, and Y represents a reactive residue. ] The ester compound represented by

【００１６】[0016]

【化１０】 [Chemical 10]

【００１７】〔但し、Ｒ^２２は水素原子；低級アルコキ
シ低級アルキル基；低級アルカノイルオキシ低級アルキ
ル基；置換されていてもよい含酸素５員複素単環式基又
は式−ＣＨ_２Ｏ−Ｒ^１１で示される基を表し、他の記号
は前記と同一意味を有する。〕で示される化合物を得た
後、Ｒ^２２が水素原子である場合には、所望により、更
に低級アルコキシ低級アルキルハライド又は低級アルカ
ノルオキシ低級アルキルハライドと縮合反応させ、つい
でＲ^１１の保護基を除去して製造することができる。[Wherein R ²² is a hydrogen atom; a lower alkoxy lower alkyl group; a lower alkanoyloxy lower alkyl group; an optionally substituted oxygen-containing 5-membered heteromonocyclic group or the formula —CH ₂ O—R ¹¹ ; It represents a group shown and other symbols have the same meanings as described above. When R ²² is a hydrogen atom, a compound represented by the following formula is optionally further subjected to a condensation reaction with a lower alkoxy lower alkyl halide or a lower alkanoroxy lower alkyl halide, and then a protecting group for R ¹¹ is added. It can be removed and manufactured.

【００１８】原料化合物〔ＩＩＩ〕及び〔ＩＶ〕におけ
るアミノ基又は低級アルキルアミノ基の保護基として
は、例えば低級アルコキシカルボニル基、ベンジルオキ
シカルボニル基、低級アルコキシ基置換ベンジルオキシ
カルボニル基等があげられる。また反応性残基（Ｙ）と
してはハロゲン原子、低級アルキルスルホニルオキシ
基、ベンゼンスルホニルオキシ基、低級アルキル基置換
ベンゼンスルホニルオキシ基等を好適に用いることがで
きる。Examples of the protecting group for the amino group or lower alkylamino group in the raw material compounds [III] and [IV] include a lower alkoxycarbonyl group, a benzyloxycarbonyl group and a lower alkoxy group-substituted benzyloxycarbonyl group. Further, as the reactive residue (Y), a halogen atom, a lower alkylsulfonyloxy group, a benzenesulfonyloxy group, a lower alkyl group-substituted benzenesulfonyloxy group and the like can be preferably used.

【００１９】化合物〔ＩＩ〕又はその塩とエステル化合
物〔ＩＩＩ〕との縮合反応は、脱酸剤の存在下又は非存
在下で適宜実施することができる。脱酸剤としては炭酸
水素アルカリ金属、炭酸アルカリ金属、炭酸アルカリ土
類金属の如き無機塩基をいずれも好適に用いることがで
きる。化合物〔ＩＩ〕の塩としては無機酸付加塩及び有
機酸付加塩をいずれも好適に用いることができる。本反
応において、原料化合物〔ＩＩ〕のＲ^２１が水素原子の
場合、弱塩基性の脱酸剤（例えば、炭酸アルカリ土類金
属）を用いれば、Ｒ^２２が水素原子の化合物〔ＩＶ〕を
好適に得ることができ、一方、強塩基性の脱酸剤（例え
ば、炭酸アルカリ金属）を用いれば、Ｒ^２２が式−ＣＨ
_２Ｏ−Ｒ^１１で示される化合物〔ＩＶ〕を得ることがで
きる。反応は適当な溶媒（例えば、アセトン、アセトニ
トリル、酢酸エチル、塩化メチレン、テトラヒドロフラ
ン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドある
いはこれらの混合溶媒）中又は無溶媒で好適に実施でき
る。本反応は冷却〜加温下，とりわけ２５℃〜６０℃で
実施するのが好ましい。The condensation reaction between the compound [II] or a salt thereof and the ester compound [III] can be appropriately carried out in the presence or absence of a deoxidizing agent. As the deoxidizing agent, any of inorganic bases such as alkali metal hydrogen carbonate, alkali metal carbonate and alkaline earth metal carbonate can be preferably used. As the salt of the compound [II], both an inorganic acid addition salt and an organic acid addition salt can be preferably used. In this reaction, when R ²¹ of the starting compound [II] is a hydrogen atom, a compound [IV] in which R ²² is a hydrogen atom is preferable if a weakly basic deoxidizing agent (for example, alkaline earth metal carbonate) is used. On the other hand, when a strongly basic deoxidizing agent (for example, alkali metal carbonate) is used, R ²² has the formula —CH 3.
A compound [IV] represented by ₂ O-R ¹¹ can be obtained. The reaction can be suitably carried out in a suitable solvent (for example, acetone, acetonitrile, ethyl acetate, methylene chloride, tetrahydrofuran, dimethylformamide, dimethylsulfoxide or a mixed solvent thereof) or without solvent. This reaction is preferably carried out under cooling to heating, particularly at 25 ° C to 60 ° C.

【００２０】また、化合物〔ＩＶ〕においてＲ^２２が水
素原子である場合、当該化合物と低級アルコキシ低級ア
ルキルハライド又は低級アルカノイルオキシ低級アルキ
ルハライドとの縮合反応も、上記と同じ脱酸剤の存在下
又は非存在下、上記と同様の条件下で適宜実施すること
ができる。この縮合反応により、Ｒ^２２が低級アルコキ
シ低級アルキル基又は低級アルカノイルオキシ低級アル
キル基である化合物が得られる。かくして得た生成物に
おいて、アミノ基又は低級アルキルアミノ基の保護基
（Ｒ^１１）の除去は、保護基の種類に応じ、例えば加水
分解、加溶媒分解、酸処理、還元の如き常法により適宜
実施することができる。尚、本発明の原料化合物〔ＩＩ
Ｉ〕は、新規化合物であり、例えば一般式〔Ｖ〕When R ²² in the compound [IV] is a hydrogen atom, the condensation reaction of the compound with a lower alkoxy lower alkyl halide or a lower alkanoyloxy lower alkyl halide is also carried out in the presence of the same deoxidizing agent as described above or In the absence, it can be appropriately carried out under the same conditions as above. By this condensation reaction, a compound in which R ²² is a lower alkoxy lower alkyl group or a lower alkanoyloxy lower alkyl group is obtained. In the product thus obtained, the removal of the protecting group (R ¹¹ ) for the amino group or lower alkylamino group can be carried out by a conventional method such as hydrolysis, solvolysis, acid treatment or reduction depending on the kind of the protecting group. Can be implemented. In addition, the raw material compound of the present invention [II
I] is a novel compound, for example, a compound represented by the general formula [V]

【００２１】[0021]

【化１１】 [Chemical 11]

【００２２】〔但し、記号は前記と同一意味を有す
る。〕で示されるカルボン酸化合物と一般式〔ＶＩ〕[However, the symbols have the same meanings as described above. ] And a carboxylic acid compound represented by the general formula [VI]

【００２３】[0023]

【化１２】 [Chemical 12]

【００２４】〔但し、Ｙ^１は反応性残基を表し、他は前
記と同一意味を有する。〕で示される化合物とを適当な
溶媒中（例えば、水−塩化メチレンの混合溶液、水−ク
ロロホルム混合溶媒等）、脱酸剤（例えば、炭酸水素ナ
トリウム等）の存在下で反応させて製造することができ
る。[However, Y ¹ represents a reactive residue, and the other has the same meaning as described above. ] The compound shown by these is manufactured by making it react in the presence of a deoxidizing agent (for example, sodium hydrogencarbonate etc.) in a suitable solvent (for example, a mixed solution of water-methylene chloride, a water-chloroform mixed solvent, etc.). be able to.

【００２５】[0025]

【作用】[Action]

実験例 （サルコーマ１８０増殖抑制効果）一群５匹の雌性マウ
ス（ＩＣＲ系、５週令）の鼠蹊部皮下にサルコーマ１８
０細胞（１．５×１０^６）を移植した。移植２４時間後
からマウスに本発明の目的物溶液を１日１回５日間連続
経口投与し、投与終了から５日後の腫瘍重量を測定し
た。本発明の６−〔（３−アミノプロピオニル）オキシ
メチルチオ〕プリン・１塩酸塩及び９−〔（３−アミノ
プロピオニル）オキシメチル〕−６−〔（３−アミノプ
ロピオニル）オキシメチルチオ〕−９Ｈ−プリン・３塩
酸塩は用量依存的に腫瘍増殖を抑制し、又６−〔（３−
アミノプロピオニル）オキシメチルチオ〕プリン・１塩
酸塩の治療係数（最大耐量と腫瘍増殖を５０％抑制する
投与量との比）は１５以上の高い値を示した。Experimental Example (Sarcoma 180 Growth Inhibitory Effect) Sarcoma 18 was subcutaneously in the groin of 5 female mice (ICR strain, 5 weeks old) per group.
0 cells (1.5 × 10 ⁶ ) were transplanted. Twenty-four hours after the transplantation, the target solution of the present invention was orally administered to the mouse once a day for 5 consecutive days, and the tumor weight was measured 5 days after the end of the administration. 6-[(3-aminopropionyl) oxymethylthio] purine monohydrochloride and 9-[(3-aminopropionyl) oxymethyl] -6-[(3-aminopropionyl) oxymethylthio] -9H-purine of the present invention・ Trihydrochloride suppressed tumor growth in a dose-dependent manner, and 6-[(3-
The therapeutic index of aminopropionyl) oxymethylthio] purine monohydrochloride (the ratio between the maximum tolerated dose and the dose that suppresses tumor growth by 50%) was as high as 15 or more.

【００２６】（腫瘍免疫増強効果）ＢＡＬＢ／ｃ系マウ
スの右鼠蹊部にフィブロサルコーマ細胞（１×１０^６）
を移植した（一次移植）。移植３日後に、本発明の目的
物溶液５０ｍｇ／ｋｇを１日１回５日間連続で、経口、
静脈内、腹腔内及び腫瘍内の４種類の方法で各々投与し
た。一次移植後１０日目に、左鼠蹊部にフィブロサルコ
ーマ細胞（３×１０^６）を再移植した（二次移植）。二
次移植後１４日目までの二次移植腫瘍細胞の直径を計測
し、腫瘍免疫増強効果の指標とした。本発明の６−
〔（３−アミノプロピオニル）オキシメチルチオ〕プリ
ン・１塩酸塩は経口、静脈内、腹腔内及び腫瘍内のいず
れの投与経路においても、二次移植腫瘍の付着の抑制、
つまり強い腫瘍免疫増強作用を示した。(Tumor immunity enhancing effect) Fibrosarcoma cells (1 × 10 ⁶ ) were added to the right inguinal region of BALB / c mice.
Was transplanted (primary transplant). Three days after the transplantation, 50 mg / kg of the target solution of the present invention was orally administered once a day for 5 consecutive days.
It was administered by four methods of intravenous, intraperitoneal and intratumor. On the 10th day after the primary transplantation, fibrosarcoma cells (3 × 10 ⁶ ) were retransplanted in the left inguinal region (secondary transplantation). The diameter of the secondary transplanted tumor cells up to 14 days after the secondary transplantation was measured and used as an index of the tumor immunity enhancing effect. 6-of the present invention
[(3-Aminopropionyl) oxymethylthio] purine monohydrochloride suppresses the adhesion of secondary transplant tumors by any of the oral, intravenous, intraperitoneal and intratumoral administration routes,
In other words, it showed a strong tumor immunity enhancing effect.

【００２７】[0027]

【実施例】【Example】

実施例１ （１）Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−アミノプ
ロピオン酸クロロメチルエステル２．１７ｇ及びヨウ化
ナトリウム１．６５ｇをアセトン２０ｍｌに加え、この
混合物に６−メルカプトプリン・１水和物１．５５ｇの
ジメチルホルムアミド３０ｍｌ溶液及び炭酸カルシウム
４．５５ｇを加え、室温で３日間かくはんする。不溶物
をろ去後、ろ液を濃縮し、残査に酢酸エチル及び水を加
え、十分にかくはんした後、有機層を分取し、洗浄、乾
燥後、濃縮する。残査をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（溶媒：クロロホルム−メタノール）で精製し
て、６−｛〔Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−ア
ミノプロピオニル〕オキシメチルチオ｝プリン１．８０
ｇを白色粉末として得る。 ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：３５４（Ｍ＋Ｈ）^＋ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．４１（９Ｈ，ｓ）、２．
５６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、３．３８（２Ｈ，
ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、５．３（１Ｈ，ｂｒ）、６．０
５（２Ｈ，ｓ）、８．１３（１Ｈ，ｓ）、８．７８（１
Ｈ，ｓ）、１０〜１３．５（１Ｈ，ｂｒ）Example 1 (1) 2.17 g of N- (t-butoxycarbonyl) -3-aminopropionic acid chloromethyl ester and 1.65 g of sodium iodide were added to 20 ml of acetone, and 6-mercaptopurine monohydrate was added to this mixture. A solution of 1.55 g of the product in 30 ml of dimethylformamide and 4.55 g of calcium carbonate are added, and the mixture is stirred at room temperature for 3 days. The insoluble matter is removed by filtration, the filtrate is concentrated, ethyl acetate and water are added to the residue, and the mixture is thoroughly stirred, the organic layer is separated, washed, dried, and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (solvent: chloroform-methanol) to give 6-{[N- (t-butoxycarbonyl) -3-aminopropionyl] oxymethylthio} purine 1.80.
g as white powder. FABMS (m / z): 354 (M + H) ⁺ NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.41 (9H, s), 2.
56 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.38 (2H,
q, J = 6.0 Hz), 5.3 (1H, br), 6.0
5 (2H, s), 8.13 (1H, s), 8.78 (1
H, s), 10 to 13.5 (1H, br)

【００２８】（２）本品１．７０ｇをジオキサン１０ｍ
ｌに溶解し、氷冷かくはん下７．５Ｎ塩化水素−ジオキ
サン溶液３ｍｌを加える。室温で３時間かくはん後、反
応液にエーテル５０ｍｌを加え、析出した白色粉末をろ
取し、洗浄、乾燥して、６−〔（３−アミノプロピオニ
ル）オキシメチルチオ〕プリン・２塩酸塩１．５０ｇを
得る。 ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：２５４｛Ｍ（遊離塩基）＋Ｈ｝
^＋ ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ：２．７７（２Ｈ，ｔ，Ｊ
＝６．８Ｈｚ）、３．００（２Ｈ，ｍ）、６．０６（２
Ｈ，ｓ）、８．６０（１Ｈ，ｓ）、８．８０（１Ｈ，
ｓ）、８．２１（３Ｈ，ｂｒ，Ｄ_２Ｏ交換）、８．９
（２Ｈ，ｂｒ，Ｄ_２Ｏ交換）(2) 1.70 g of this product was added to 10 m of dioxane.
Dissolve in 1 and add 3 ml of 7.5N hydrogen chloride-dioxane solution under ice-cooled stirring. After stirring at room temperature for 3 hours, 50 ml of ether was added to the reaction solution, the precipitated white powder was collected by filtration, washed and dried to give 1.50 g of 6-[(3-aminopropionyl) oxymethylthio] purine dihydrochloride. To get FABMS (m / z): 254 {M (free base) + H}
⁺ NMR (d ₆ -DMSO) δ: 2.77 (2H, t, J
= 6.8 Hz), 3.00 (2H, m), 6.06 (2
H, s), 8.60 (1H, s), 8.80 (1H,
s), 8.21 (3H, br, D ₂ O exchange), 8.9
(2H, br, D ₂ O exchange)

【００２９】（３）本品１．４７ｇを水５ｍｌに溶解
し、非イオン性吸着樹脂（商品名：ＨＰ−２０；三菱化
成社製）充填カラムクロマトで精製（水で溶出）し、所
定の溶出液を集め、減圧下濃縮し、残査を凍結乾燥し
て、６−〔（３−アミノプロピオニル）オキシメチルチ
オ〕プリン・１塩酸塩１．００ｇを白色粉末として得
る。 ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：２５４｛Ｍ（遊離塩基）＋Ｈ｝
^＋ ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ）δ：３．０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈ
ｚ）、３．４４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、６．０
３（２Ｈ，ｓ）、８．４１（１Ｈ，ｓ）、８．６４（１
Ｈ，ｓ）(3) 1.47 g of this product was dissolved in 5 ml of water and purified by column chromatography packed with a nonionic adsorption resin (trade name: HP-20; manufactured by Mitsubishi Kasei) (eluted with water) to give a predetermined amount. The eluates are collected, concentrated under reduced pressure, and the residue is freeze-dried to obtain 1.00 g of 6-[(3-aminopropionyl) oxymethylthio] purine monohydrochloride as a white powder. FABMS (m / z): 254 {M (free base) + H}
⁺ NMR (D ₂ O) δ: 3.0 (2H, t, J = 6.6H
z), 3.44 (2H, t, J = 6.6Hz), 6.0
3 (2H, s), 8.41 (1H, s), 8.64 (1
H, s)

【００３０】実施例２ （１）Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−アミノプ
ロピオン酸クロロメチルエステル７．１３ｇ及びヨウ化
ナトリウム５．４０ｇをアセトン４０ｍｌに加え、この
混合物に６−メルカプトプリン・１水和物１．７０ｇの
ジメチルホルムアミド４０ｍｌ溶液及び炭酸カリウム
６．９０ｇを加え、室温で３日間かくはんする。以下実
施例１−（１）と同様に処理して、９−｛〔Ｎ−（ｔ−
ブトキシカルボニル）−３−アミノプロピオニル〕オキ
シメチル｝−６−｛〔Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）
−３−アミノプロピオニル〕オキシメチルチオ｝−９Ｈ
−プリン２．５０ｇを淡黄色カラメルとして得る。 ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：５５５（Ｍ＋Ｈ）^＋ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．４１（１８Ｈ，ｓ）、
２．５６（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、３．３８（４
Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、５．０（２Ｈ，ｂｒ）、
６．０４（２Ｈ，ｓ）、６．１９（２Ｈ，ｓ）、８．２
５（１Ｈ，ｓ）、８．８４（１Ｈ，ｓ）Example 2 (1) 7.13 g of N- (t-butoxycarbonyl) -3-aminopropionic acid chloromethyl ester and 5.40 g of sodium iodide were added to 40 ml of acetone, and 6-mercaptopurine. A solution of 1.70 g of monohydrate in 40 ml of dimethylformamide and 6.90 g of potassium carbonate are added, and the mixture is stirred at room temperature for 3 days. Thereafter, the same process as in Example 1- (1) is performed to perform 9-{[N- (t-
Butoxycarbonyl) -3-aminopropionyl] oxymethyl} -6-{[N- (t-butoxycarbonyl)
-3-Aminopropionyl] oxymethylthio} -9H
-Obtain 2.50 g of purine as a pale yellow caramel. FABMS (m / z): 555 (M + H) ⁺ NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.41 (18H, s),
2.56 (4H, t, J = 6.0Hz), 3.38 (4
H, q, J = 6.0 Hz), 5.0 (2H, br),
6.04 (2H, s), 6.19 (2H, s), 8.2
5 (1H, s), 8.84 (1H, s)

【００３１】（２）本品２．４７ｇをジオキサン２０ｍ
ｌに溶解し、氷冷かくはん下７．５Ｎ塩化水素−ジオキ
サン溶液１０ｍｌを加える。以下実施例１−（２）と同
様に処理して、９−〔（３−アミノプロピオニル）オキ
シメチル〕−６−〔（３−アミノプロピオニル）オキシ
メチルチオ〕−９Ｈ−プリン・３塩酸塩１．９０ｇを淡
黄色無定形粉末として得る。 ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：３５５｛Ｍ（遊離塩基）＋Ｈ｝
^＋ ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ：２．７６（４Ｈ，ｔ−ｌ
ｉｋｅ）、２．９７（４Ｈ，ｔ−ｌｉｋｅ）、６．０６
（２Ｈ，ｓ）、６．２６（２Ｈ，ｓ）、８．２５（７
Ｈ，ｂｒ）、８．６６（１Ｈ，ｓ）、８．８７（１Ｈ，
ｓ）(2) 2.47 g of this product was added to 20 m of dioxane.
It was dissolved in 1 and 10 ml of 7.5N hydrogen chloride-dioxane solution was added under ice-cooled stirring. Thereafter, the same treatment as in Example 1- (2) is performed to give 9-[(3-aminopropionyl) oxymethyl] -6-[(3-aminopropionyl) oxymethylthio] -9H-purine.3 hydrochloride 1. 90 g are obtained as a pale yellow amorphous powder. FABMS (m / z): 355 {M (free base) + H}
⁺ NMR (d ₆ -DMSO) δ: 2.76 (4H, t-1)
ike), 2.97 (4H, t-like), 6.06
(2H, s), 6.26 (2H, s), 8.25 (7
H, br), 8.66 (1H, s), 8.87 (1H,
s)

【００３２】実施例３ （１）９−β−Ｄ−リボフラノシル−６−メルカプト−
９Ｈ−プリン−２’，３’，５’−トリアセテイト２．
０５ｇ、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−アミノ
プロピオン酸クロロメチルエステル１．４３ｇ、ヨウ化
ナトリウム１．３５ｇ及び炭酸カリウム２．０ｇを用
い、実施例１−（１）と同様に処理して、９−β−Ｄ−
リボフラノシル−６−｛〔Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニ
ル）−３−アミノプロピオニル〕オキシメチルチオ｝−
９Ｈ−プリン−２’，３’，５’−トリアセテイト２．
９３ｇを白色無定形粉末として得る。 ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：６１２（Ｍ＋Ｈ）^＋ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．４１（９Ｈ，ｓ）、２．
０８（３Ｈ，ｓ）、２．１３（３Ｈ，ｓ）、２．１６
（３Ｈ，ｓ）２．５６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、
３．３９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、４．３３〜
４．５０（３Ｈ，ｍ）、５．１（１Ｈ，ｂｒ）、５．６
６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、５．９６（１Ｈ，
ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）６．０４（２Ｈ，ｓ）、６．２１
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、８．１７（１Ｈ，
ｓ）、８．８１（１Ｈ，ｓ）Example 3 (1) 9-β-D-ribofuranosyl-6-mercapto-
9H-purine-2 ', 3', 5'-triacetate 2.
05 g, N- (t-butoxycarbonyl) -3-aminopropionic acid chloromethyl ester 1.43 g, sodium iodide 1.35 g and potassium carbonate 2.0 g were used and treated in the same manner as in Example 1- (1). , 9-β-D-
Ribofuranosyl-6-{[N- (t-butoxycarbonyl) -3-aminopropionyl] oxymethylthio}-
9H-purine-2 ', 3', 5'-triacetate 2.
93 g are obtained as a white amorphous powder. FABMS (m / z): 612 (M + H) ⁺ NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.41 (9H, s), 2.
08 (3H, s), 2.13 (3H, s), 2.16
(3H, s) 2.56 (2H, t, J = 6.0Hz),
3.39 (2H, q, J = 6.0Hz), 4.33 ~
4.50 (3H, m), 5.1 (1H, br), 5.6
6 (1H, t, J = 5.0 Hz), 5.96 (1H,
t, J = 5.0 Hz) 6.04 (2H, s), 6.21
(1H, d, J = 5.0 Hz), 8.17 (1H,
s), 8.81 (1H, s)

【００３３】（２）本品２．９０ｇ及びアニソール７７
０ｍｇを塩化メチレン３０ｍｌに溶解し、トリフルオロ
酢酸３．５ｇを氷冷下加え、同温度で１時間、さらに室
温で２時間かくはん後、反応液を減圧下濃縮乾固する。
残査を塩化メチレン２０ｍｌに溶解し、そこに２．５Ｎ
塩化水素−ジオキサン溶液５ｍｌを加え、減圧下濃縮乾
固する。残査を少量のアセトンに溶解し、イソプロピル
エーテルを加え、析出した白色粉末をろ取、乾燥して、
９−β−Ｄ−リボフラノシル−６−〔（３−アミノプロ
ピオニル）オキシメチルチオ〕−９Ｈ−プリン−２’，
３’，５’−トリアセテイト・１塩酸塩２．４５ｇを白
色無定形粉末として得る。 ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：５１２｛Ｍ（遊離塩基）＋Ｈ｝
^＋ ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ）δ：２．１２（３Ｈ，ｓ）、２．１７
（３Ｈ，ｓ）、２．２４（３Ｈ，ｓ）、２．９０（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、３．３４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝
６．０Ｈｚ）、４．５０（２Ｈ，ｍ）、４．６７（１
Ｈ，ｍ）、５．７８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、
６．０１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）６．０３（２
Ｈ，ｓ）、６．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、
８．５７（１Ｈ，ｓ）、８．７４（１Ｈ，ｓ）(2) 2.90 g of this product and anisole 77
0 mg is dissolved in 30 ml of methylene chloride, 3.5 g of trifluoroacetic acid is added under ice cooling, the mixture is stirred at the same temperature for 1 hour and further at room temperature for 2 hours, and the reaction solution is concentrated to dryness under reduced pressure.
Dissolve the residue in 20 ml of methylene chloride and add 2.5N to it.
Add 5 ml of hydrogen chloride-dioxane solution and concentrate to dryness under reduced pressure. The residue is dissolved in a small amount of acetone, isopropyl ether is added, the precipitated white powder is filtered and dried,
9-β-D-ribofuranosyl-6-[(3-aminopropionyl) oxymethylthio] -9H-purine-2 ′,
2.45 g of 3 ', 5'-triacetate monohydrochloride are obtained as white amorphous powder. FABMS (m / z): 512 {M (free base) + H}
⁺ NMR (D ₂ O) δ: 2.12 (3H, s), 2.17
(3H, s), 2.24 (3H, s), 2.90 (2
H, t, J = 6.0 Hz, 3.34 (2H, t, J =
6.0 Hz), 4.50 (2H, m), 4.67 (1
H, m), 5.78 (1H, t, J = 5.0 Hz),
6.01 (1H, t, J = 5.0Hz) 6.03 (2
H, s), 6.43 (1H, d, J = 5.0 Hz),
8.57 (1H, s), 8.74 (1H, s)

【００３４】実施例４ （１）６−｛〔Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−
アミノプロピオニル〕オキシメチルチオ｝プリン３．５
０ｇ及びエトキシメチルクロリド１．１２ｇをテトラヒ
ドロフラン７０ｍｌに溶解し、氷冷かくはん下トリエチ
ルアミン１．３０ｇのテトラヒドロフラン３０ｍｌ溶液
を滴下する。氷冷下３時間かくはん後、減圧下に反応液
を濃縮し、残査をクロロホルムに溶解後、洗浄する。有
機層を分取し、乾燥後、溶媒を留去し、残査をシリカゲ
ルクロマトグラフィー（溶媒：酢酸エチル−ｎ−ヘキサ
ン）で精製して、９−エトキシメチル−６−｛〔Ｎ−
（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−アミノプロピオニ
ル〕オキシメチルチオ｝−９Ｈ−プリン１．７３ｇを無
色カラメルとして得る。 ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：４１２（Ｍ＋Ｈ）^＋ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．１９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝
６．８Ｈｚ）、１．４１（９Ｈ，ｓ）、２．５７（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、３．４０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝
６．０Ｈｚ）、３．５８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈ
ｚ）、５．１３（１Ｈ，ｂｒ）、５．６５（２Ｈ，
ｓ）、６．０５（２Ｈ，ｓ）、８．１６（１Ｈ，ｓ）、
８．８３（１Ｈ，ｓ）Example 4 (1) 6-{[N- (t-butoxycarbonyl) -3-
Aminopropionyl] oxymethylthio} purine 3.5
0 g and 1.12 g of ethoxymethyl chloride are dissolved in 70 ml of tetrahydrofuran, and a solution of 1.30 g of triethylamine in 30 ml of tetrahydrofuran is added dropwise under stirring with ice cooling. After stirring under ice-cooling for 3 hours, the reaction solution is concentrated under reduced pressure, and the residue is dissolved in chloroform and washed. The organic layer was separated and dried, the solvent was evaporated, the residue was purified by silica gel chromatography (solvent: ethyl acetate-n-hexane), and 9-ethoxymethyl-6-{[N-
1.73 g of (t-butoxycarbonyl) -3-aminopropionyl] oxymethylthio} -9H-purine are obtained as colorless caramel. FABMS (m / z): 412 (M + H) ⁺ NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.19 (3H, t, J =
6.8Hz), 1.41 (9H, s), 2.57 (2
H, t, J = 5.9 Hz), 3.40 (2H, q, J =
6.0 Hz), 3.58 (2H, q, J = 6.8H
z), 5.13 (1H, br), 5.65 (2H,
s), 6.05 (2H, s), 8.16 (1H, s),
8.83 (1H, s)

【００３５】（２）本品１．６０ｇを塩化メチレン７０
ｍｌに溶解し、氷冷かくはん下トリフルオロ酢酸−エー
テル混液（１３．２ｇ−３．３ｇ）を滴下する。室温で
一夜かくはんし、減圧下濃縮後、残査を水１０ｍｌに溶
解し、陰イオン交換樹脂（商品名：アンバーライトＩＲ
Ａ−６８，Ｃ１型；オルガノ株式会社製）充填カラムク
ロマトで精製（水で溶出）し、所定の溶出液を集め、減
圧下濃縮する。濃縮液を実施例１−（３）と同様に処理
して、９−エトキシメチル−６−〔（３−アミノプロピ
オニル）オキシメチルチオ〕−９Ｈ−プリン・１塩酸塩
０．５６ｇを白色無定形粉末として得る。 ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：３１２｛Ｍ（遊離塩基）＋
Ｈ）｝^＋ ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ）δ：１．２０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８
Ｈｚ）、２．９２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、３．
３５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、３．７０（２Ｈ，
ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、５．７７（２Ｈ，ｓ）、６．０
７（２Ｈ，ｓ）、８．５８（１Ｈ，ｓ）、８．７８（１
Ｈ，ｓ）(2) 70 g of methylene chloride was added to 1.60 g of this product.
Dissolve in ml and add trifluoroacetic acid-ether mixed solution (13.2 g-3.3 g) dropwise under ice-cooling stirring. After stirring overnight at room temperature and concentrating under reduced pressure, the residue was dissolved in 10 ml of water and the anion exchange resin (trade name: Amberlite IR
A-68, C1 type; manufactured by Organo Co., Ltd.) is purified by packed column chromatography (eluted with water), and a predetermined eluate is collected and concentrated under reduced pressure. The concentrate was treated in the same manner as in Example 1- (3) to give 0.56 g of 9-ethoxymethyl-6-[(3-aminopropionyl) oxymethylthio] -9H-purine monohydrochloride as a white amorphous powder. Get as. FABMS (m / z): 312 {M (free base) +
H)} ⁺ NMR (D ₂ O) δ: 1.20 (3H, t, J = 6.8).
Hz), 2.92 (2H, t, J = 6.4Hz), 3.
35 (2H, t, J = 6.4Hz), 3.70 (2H,
q, J = 6.8 Hz), 5.77 (2H, s), 6.0
7 (2H, s), 8.58 (1H, s), 8.78 (1
H, s)

【００３６】実施例５〜１０ （１）対応原料化合物を実施例１−（１）、２−
（１）、３−（１）又は４−（１）と同様に処理して、
下記第１〜３表記載の生成物を得る。Examples 5 to 10 (1) Corresponding raw material compounds were prepared according to Examples 1- (1) and 2-
Perform the same processing as (1), 3- (1) or 4- (1),
The products listed in Tables 1 to 3 below are obtained.

【００３７】[0037]

【表１】 [Table 1]

【００３８】[0038]

【表２】 [Table 2]

【００３９】[0039]

【表３】 [Table 3]

【００４０】（２）上記（１）記載の生成物を実施例１
−（２）及び（３）、２−（２）、３−（２）又は４−
（２）と同様に処理して、下記第４及び５表記載の目的
物を得る。(2) The product described in (1) above was used in Example 1.
-(2) and (3), 2- (2), 3- (2) or 4-
The same treatment as in (2) is carried out to obtain the intended products shown in Tables 4 and 5 below.

【００４１】[0041]

【表４】 [Table 4]

【００４２】[0042]

【表５】 [Table 5]

【００４３】参考例１ Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−アミノプロピオ
ン酸３．７８ｇ、テトラブチルアンモニウムスルフェイ
ト６８０ｍｇ及び炭酸水素ナトリウム６．７２ｇを水３
０ｍｌ及び塩化メチレン３０ｍｌの混液に溶解し、この
溶液にクロロメトキシスルホニルクロリド３．９６ｇの
塩化メチレン５ｍｌ溶液を氷冷かくはん下に滴下し、同
温度で１時間かくはんする。反応液から有機層を分取
し、洗浄、乾燥後、減圧下に溶媒を留去し、残査をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：酢酸エチル−
ｎ−ヘキサン）で精製して、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボ
ニル）−３−アミノプロピオン酸クロロメチルエステル
４．２１ｇを無色油状物として得る。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．４４（９Ｈ，ｓ）、２．
６１（２Ｈ，ｔ）、３．４３（２Ｈ，ｑ）、４．９０
（１Ｈ，ｂｒ）、５．７１（２Ｈ，ｓ）Reference Example 1 3.78 g of N- (t-butoxycarbonyl) -3-aminopropionic acid, 680 mg of tetrabutylammonium sulfate and 6.72 g of sodium hydrogen carbonate were added to 3 parts of water.
It is dissolved in a mixed solution of 0 ml and 30 ml of methylene chloride, and a solution of 3.96 g of chloromethoxysulfonyl chloride in 5 ml of methylene chloride is added dropwise to the solution under ice-cooling stirring, and the mixture is stirred at the same temperature for 1 hour. The organic layer was separated from the reaction solution, washed and dried, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel column chromatography (solvent: ethyl acetate-
Purification with (n-hexane) gives 4.21 g of N- (t-butoxycarbonyl) -3-aminopropionic acid chloromethyl ester as a colorless oil. NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.44 (9H, s), 2.
61 (2H, t), 3.43 (2H, q), 4.90
(1H, br), 5.71 (2H, s)

【００４４】参考例２〜５ 対応原料化合物を参考例１と同様に処理して、下記第６
表記載の化合物を得る。Reference Examples 2 to 5 The corresponding starting compound was treated in the same manner as in Reference Example 1 to give the following 6th
The compounds listed are obtained.

【００４５】[0045]

【表６】 [Table 6]

【００４６】[0046]

【発明の効果】本発明の目的物である６−メルカプトプ
リン誘導体〔Ｉ〕及びその薬理的に許容しうる塩は、６
−メルカプトプリン及び９−β−Ｄ−リボフラノシル−
６−ピバロイルオキシメチルチオ−９Ｈ−プリン−
２’，３’，５’−トリアセテイト等の既知化合物と比
較して、より一層優れた水溶性を有し、良好な組織移行
性を示すという、とりわけ静脈投与可能な医薬化合物と
しての特性を具備する。またこれら既知化合物と比較し
て、各種腫瘍（例えば、固形腫瘍、腹水肝癌、白血病
等）に対し、より一層優れた抗腫瘍作用を示し、さらに
腫瘍抗原を認識し、腫瘍細胞を拒絶する作用の増強、つ
まり腫瘍免疫増強作用をも有する。そのためこれらに罹
患した温血動物の生存期間を効果的に延長し及び／又は
腫瘍細胞の増殖を効果的に抑制することができる。かか
る抗腫瘍作用及び腫瘍免疫増強作用に基づき、本発明の
目的化合物〔Ｉ〕は、例えば、消化器癌（胃癌、直腸
癌、結腸癌等）、乳癌、肝臓癌、肺癌、膵臓癌、膀胱
癌、卵巣癌、子宮癌、皮膚癌、リンパ肉腫等の各疾患の
治療及び／又は予防に効果的に使用することができる。The 6-mercaptopurine derivative [I] and its pharmacologically acceptable salts, which are the objects of the present invention, are
-Mercaptopurine and 9-β-D-ribofuranosyl-
6-pivaloyloxymethylthio-9H-purine-
Compared with known compounds such as 2 ′, 3 ′, 5′-triacetate, etc., it has a more excellent water-solubility and a good tissue translocation property, and is particularly characterized as a pharmaceutical compound that can be administered intravenously. To do. In addition, compared with these known compounds, it shows an even better antitumor effect against various tumors (eg, solid tumor, ascites liver cancer, leukemia, etc.), and further recognizes tumor antigens and rejects tumor cells. It also has an enhancing effect, that is, an effect of enhancing tumor immunity. Therefore, the survival period of warm-blooded animals affected by them can be effectively prolonged and / or the growth of tumor cells can be effectively suppressed. On the basis of such antitumor action and tumor immunopotentiation action, the object compound [I] of the present invention is, for example, digestive organ cancer (gastric cancer, rectal cancer, colon cancer, etc.), breast cancer, liver cancer, lung cancer, pancreatic cancer, bladder cancer. It can be effectively used for treating and / or preventing various diseases such as ovarian cancer, uterine cancer, skin cancer and lymphosarcoma.

フロントページの続き (72)発明者 樫田 龍雄 埼玉県北本市下石戸下703−３番地２−５ −402 (72)発明者 赤池 幸男 埼玉県大宮市大字東新井710番地50−11− 402Front page continuation (72) Inventor Tatsuo Kashida 703-3 Shimoishishita, Kitamoto City, Saitama Prefecture 2-5-402 (72) Inventor Yukio Akaike 710, Higashiarai, Omiya City, Saitama Prefecture 50-11-402

Claims (6)

【特許請求の範囲】[Claims] 【請求項１】 一般式〔Ｉ〕 【化１】 〔但し、Ｒ^１は末端にアミノ基もしくは低級アルキルア
ミノ基を有する炭素数３〜６の直鎖アルカノイル基、又
はアミノ基もしくは低級アルキルアミノ基を有する炭素
数３〜６の分枝鎖アルカノイル基、Ｒ^２は水素原子；低
級アルコキシ低級アルキル基；低級アルカノイルオキシ
低級アルキル基；置換されていてもよい含酸素５員複素
単環式基又は式−ＣＨ_２Ｏ−Ｒ^１で示される基、Ｘは水
素原子又はアミノ基を表す。〕で示される６−メルカプ
トプリン誘導体又はその薬理的に許容しうる塩。1. A compound represented by the general formula [I]: [Wherein R ¹ is a linear alkanoyl group having 3 to 6 carbon atoms having an amino group or a lower alkylamino group at the terminal, or a branched chain alkanoyl group having 3 to 6 carbon atoms having an amino group or a lower alkylamino group, R ² is a hydrogen atom; a lower alkoxy lower alkyl group; a lower alkanoyloxy lower alkyl group; an optionally substituted oxygen-containing 5-membered heteromonocyclic group or a group represented by the formula —CH ₂ O—R ¹ , and X is Represents a hydrogen atom or an amino group. ] The 6-mercaptopurine derivative shown by these, or its pharmacologically acceptable salt. 【請求項２】 置換されていてもよい含酸素５員複素単
環式基が低級アルカノイルオキシ基及び／又は低級アル
カノイルオキシ低級アルキル基で置換されていてもよい
テトラヒドロフリル基である請求項１記載の化合物。2. The optionally substituted oxygen-containing 5-membered heteromonocyclic group is a tetrahydrofuryl group optionally substituted with a lower alkanoyloxy group and / or a lower alkanoyloxy lower alkyl group. Compound of. 【請求項３】 Ｒ^１が２−アミノ−２，２−ジメチルア
セチル基；３−アミノプロピオニル基；３−メチルアミ
ノプロピオニル基；３−アミノ−２−メチルプロピオニ
ル基又は６−アミノヘキサノイル基、Ｒ^２が水素原子；
エトキシメチル基；ピバロイルオキシメチル基；３，４
−ジアセチルオキシ−５−アセチルオキシメチル−２−
テトラヒドロフリル基又は（３−アミノプロピオニル）
オキシメチル基である請求項１記載の化合物。3. R ¹ is 2-amino-2,2-dimethylacetyl group; 3-aminopropionyl group; 3-methylaminopropionyl group; 3-amino-2-methylpropionyl group or 6-aminohexanoyl group, R ² is a hydrogen atom;
Ethoxymethyl group; Pivaloyloxymethyl group; 3,4
-Diacetyloxy-5-acetyloxymethyl-2-
Tetrahydrofuryl group or (3-aminopropionyl)
The compound according to claim 1, which is an oxymethyl group. 【請求項４】 Ｒ^１がβ−アミノプロピオニル基、Ｒ^２
が水素原子、Ｘが水素原子である請求項１記載の化合
物。4. R ¹ is a β-aminopropionyl group, R ²
Is a hydrogen atom and X is a hydrogen atom. 【請求項５】 一般式〔ＩＩ〕 【化２】 〔但し、Ｒ^２１は水素原子；低級アルコキシ低級アルキ
ル基；低級アルカノイルオキシ低級アルキル基又は置換
されていてもよい含酸素５員複素単環式基、Ｘは水素原
子又はアミノ基を表す。〕で示される化合物又はその塩
と一般式〔ＩＩＩ〕 【化３】 〔但し、Ｒ^１１は末端に保護されたアミノ基もしくは低
級アルキルアミノ基を有する炭素数３〜６の直鎖アルカ
ノイル基、又は保護されたアミノ基もしくは低級アルキ
ルアミノ基を有する炭素数３〜６の分枝鎖アルカノイル
基、Ｙは反応性残基を表す。〕で示されるエステル化合
物とを縮合反応させて一般式〔ＩＶ〕 【化４】 〔但し、Ｒ^２２は水素原子；低級アルコキシ低級アルキ
ル基；低級アルカノイルオキシ低級アルキル基；置換さ
れていてもよい含酸素５員複素単環式基又は式−ＣＨ_２
Ｏ−Ｒ^１１で示される基を表し、他の記号は前記と同一
意味を有する。〕で示される化合物を得た後、Ｒ^２２が
水素原子である場合には、所望により更に低級アルコキ
シ低級アルキルハライド又は低級アルカノイルオキシ低
級アルキルハライドと縮合反応させ、ついで保護基を除
去し、さらに所望により、生成物をその薬理的に許容し
うる塩とすることを特徴とする一般式〔Ｉ〕 【化５】 〔但し、Ｒ^１は末端にアミノ基もしくは低級アルキルア
ミノ基を有する炭素数３〜６の直鎖アルカノイル基、又
はアミノ基もしくは低級アルキルアミノ基を有する炭素
数３〜６の分枝鎖アルカノイル基、Ｒ^２は水素原子；低
級アルコキシ低級アルキル基；低級アルカノイルオキシ
低級アルキル基；置換されていてもよい含酸素５員複素
単環式基又は式−ＣＨ_２Ｏ−Ｒ^１で示される基を表し、
他は前記と同一意味を有する。〕で示される６−メルカ
プトプリン誘導体又はその薬理的に許容しうる塩の製
法。5. A compound represented by the general formula [II]: [Wherein R ²¹ represents a hydrogen atom; a lower alkoxy lower alkyl group; a lower alkanoyloxy lower alkyl group or an optionally substituted oxygen-containing 5-membered heteromonocyclic group, and X represents a hydrogen atom or an amino group. ] The compound shown by these or its salt, and general formula [III] [Wherein R ¹¹ is a linear alkanoyl group having 3 to 6 carbon atoms and having a protected amino group or lower alkylamino group at the terminal, or a C 3 to 6 carbon atom having a protected amino group or lower alkylamino group] A branched chain alkanoyl group, Y represents a reactive residue. ] By the condensation reaction with an ester compound represented by the general formula [IV] [Wherein R ²² is a hydrogen atom; a lower alkoxy lower alkyl group; a lower alkanoyloxy lower alkyl group; an optionally substituted oxygen-containing 5-membered heteromonocyclic group or the formula —CH ₂
It represents a group represented by OR ¹¹ , and other symbols have the same meanings as described above. When R ²² is a hydrogen atom, a compound represented by the following formula is optionally further subjected to a condensation reaction with a lower alkoxy lower alkyl halide or a lower alkanoyloxy lower alkyl halide, and then the protecting group is removed to obtain a desired compound. According to the general formula [I]: wherein the product is a pharmaceutically acceptable salt thereof. [Wherein R ¹ is a linear alkanoyl group having 3 to 6 carbon atoms having an amino group or a lower alkylamino group at the terminal, or a branched chain alkanoyl group having 3 to 6 carbon atoms having an amino group or a lower alkylamino group, R ² represents a hydrogen atom; a lower alkoxy lower alkyl group; a lower alkanoyloxy lower alkyl group; an optionally substituted oxygen-containing 5-membered heteromonocyclic group or a group represented by the formula —CH ₂ O—R ¹ ,
Others have the same meaning as described above. ] The manufacturing method of the 6-mercaptopurine derivative shown by these, or its pharmacologically acceptable salt. 【請求項６】 一般式〔ＩＩＩ〕 【化６】 〔但し、Ｒ^１１は末端に保護されたアミノ基もしくは低
級アルキルアミノ基を有する炭素数３〜６の直鎖アルカ
ノイル基、又は保護されたアミノ基もしくは低級アルキ
ルアミノ基を有する炭素数３〜６の分枝鎖アルカノイル
基、Ｙは反応性残基を表す。〕で示されるエステル化合
物。6. A compound represented by the general formula [III]: [Wherein R ¹¹ is a linear alkanoyl group having 3 to 6 carbon atoms and having a protected amino group or lower alkylamino group at the terminal, or a C 3 to 6 carbon atom having a protected amino group or lower alkylamino group] A branched chain alkanoyl group, Y represents a reactive residue. ] The ester compound shown by these.