JPH05194508A - 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物 - Google Patents
新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物Info
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- JPH05194508A JPH05194508A JP4168503A JP16850392A JPH05194508A JP H05194508 A JPH05194508 A JP H05194508A JP 4168503 A JP4168503 A JP 4168503A JP 16850392 A JP16850392 A JP 16850392A JP H05194508 A JPH05194508 A JP H05194508A
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【構成】式（Ｉ）で表される化合物及びそれを含有する
５−ＨＴ拮抗剤。 〔式中、ＸはＣＯであり；ＹはＮＨまたはＯであり；Ｚ
はＣＨ2 ，Ｏ，ＳまたはＮＲ3 、Ｒ3 はＨ，Ｃ1-6 アル
キル等、あるいはＺはＣＨまたはＮ；Ｒａは水素；Ｒｂ
はＸ−Ｙ−Ｒ2 がフェニル環に結合しているとき存在
し、水素、ハロゲン、ＣＦ3 、ヒドロキシ、Ｃ1-6 アル
コキシまたはＣ1-6 アルキル；Ｒ1 は水素、ハロゲン、
ヒドロキシ、ニトロまたはＣ1-6 アルキル等、Ｒ2 は式
（ａ），（ｂ），または（ｃ），で表わされる基であ
る〕 〔ｎ＝２，３；ｐ，ｑ＝１，２，３；Ｒ4 ，Ｒ5 はＣ
1-7 アルキル、（ＣＨ2 ）ｔＲ6 等；ｔ＝１，２；Ｒ6
は（置換）チエニル、ピロリル、フリル等である〕 【効果】この化合物は強い５−ＨＴ拮抗作用を有し、か
つ毒性が低いため特に鎮吐剤として有用である。
５−ＨＴ拮抗剤。 〔式中、ＸはＣＯであり；ＹはＮＨまたはＯであり；Ｚ
はＣＨ2 ，Ｏ，ＳまたはＮＲ3 、Ｒ3 はＨ，Ｃ1-6 アル
キル等、あるいはＺはＣＨまたはＮ；Ｒａは水素；Ｒｂ
はＸ−Ｙ−Ｒ2 がフェニル環に結合しているとき存在
し、水素、ハロゲン、ＣＦ3 、ヒドロキシ、Ｃ1-6 アル
コキシまたはＣ1-6 アルキル；Ｒ1 は水素、ハロゲン、
ヒドロキシ、ニトロまたはＣ1-6 アルキル等、Ｒ2 は式
（ａ），（ｂ），または（ｃ），で表わされる基であ
る〕 〔ｎ＝２，３；ｐ，ｑ＝１，２，３；Ｒ4 ，Ｒ5 はＣ
1-7 アルキル、（ＣＨ2 ）ｔＲ6 等；ｔ＝１，２；Ｒ6
は（置換）チエニル、ピロリル、フリル等である〕 【効果】この化合物は強い５−ＨＴ拮抗作用を有し、か
つ毒性が低いため特に鎮吐剤として有用である。
Description
【産業上の利用分野】本発明は有用な薬理学的性質を有
する新規化合物に、それらを含有する医薬組成物に、そ
れらを製造するための方法及び中間体に及び医薬として
のそれらの使用に関する。
する新規化合物に、それらを含有する医薬組成物に、そ
れらを製造するための方法及び中間体に及び医薬として
のそれらの使用に関する。
【０００２】
【従来の技術】英国特許出願第２１００２５９Ａ号及び
同第２１２５３９８Ａ号はアザビシクロ系側鎖を有しか
つ５−ＨＴ（５−ヒドロキシトリプタミン）拮抗活性を
有するベンゾエート類及びベンズアミド類を記載してい
る。
同第２１２５３９８Ａ号はアザビシクロ系側鎖を有しか
つ５−ＨＴ（５−ヒドロキシトリプタミン）拮抗活性を
有するベンゾエート類及びベンズアミド類を記載してい
る。
【０００３】
【発明が解決しようとする問題点】本発明において、一
群の新規な構造的に異なる化合物が発明された。これら
の化合物は５−ＨＴ拮抗活性及び／または胃運動向上活
性を有する。
群の新規な構造的に異なる化合物が発明された。これら
の化合物は５−ＨＴ拮抗活性及び／または胃運動向上活
性を有する。
【０００４】
【問題を解決するための手段】従って、本発明は式
（Ｉ），化２６
（Ｉ），化２６
【化２６】 〔式中、ＸはＣＯであり、そしてＹはＮＨまたはＯであ
り；ＺはＣＨ2 ，Ｏ，ＳまたはＮＲ3 であり、ここでＲ
3 は水素、Ｃ1-6 アルキル、Ｃ3-7 アルケニル−メチ
ル、フェニルまたはフェニルＣ1-4 アルキルであり、フ
ェニル部分のいずれもハロゲン、ＣＦ3 、Ｃ1-6 アルコ
キシまたはＣ1-6 アルキルの１または２個により置換さ
れていてもよく、そしてＲａは存在せず、あるいはそし
てＲａは水素であり、Ｘ−Ｙ−Ｒ2 がフェニル環に結合
しているときＲｂは存在し、水素、ハロゲン、ＣＦ3 、
ヒドロキシ、Ｃ1-6 アルコキシまたはＣ1-6 アルキルか
ら選択され、Ｒ1 は水素、ハロゲン、ＣＦ3 、Ｃ1-6 ア
ルキル、Ｃ1-6 アルコキシ、Ｃ1-6 アルキルチオ、Ｃ
1-7 アシル、Ｃ1-7 アシルアミノ、Ｃ1-6 アルキルスル
ホニルアミノ、Ｎ−（Ｃ1-6 アルキルスルホニル）−Ｎ
−Ｃ1-4 アルキルアミノ、Ｃ1-6 アルキルスルフィニ
ル、ヒドロキシ、ニトロまたはＣ1-6 アルキル、Ｃ3-8
シクロアルキル、Ｃ3-8 シクロアルキルＣ1-4 アルキ
ル、フェニルもしくはフェニルＣ1-4 アルキル基から選
択された１または２個の基によりＮ置換されていてもよ
いあるいはＣ4-5 ポリメチレンによりＮジ置換されてい
てもよいアミノ、アミノカルボニル、アミノスルホニ
ル、アミノスルホニルアミノもしくはＮ−（アミノスル
ホニル）−Ｃ1-4 アルキルアミノであり、Ｒ2 は式
（ａ），化２７，（ｂ），化２８または（ｃ），化２９
り；ＺはＣＨ2 ，Ｏ，ＳまたはＮＲ3 であり、ここでＲ
3 は水素、Ｃ1-6 アルキル、Ｃ3-7 アルケニル−メチ
ル、フェニルまたはフェニルＣ1-4 アルキルであり、フ
ェニル部分のいずれもハロゲン、ＣＦ3 、Ｃ1-6 アルコ
キシまたはＣ1-6 アルキルの１または２個により置換さ
れていてもよく、そしてＲａは存在せず、あるいはそし
てＲａは水素であり、Ｘ−Ｙ−Ｒ2 がフェニル環に結合
しているときＲｂは存在し、水素、ハロゲン、ＣＦ3 、
ヒドロキシ、Ｃ1-6 アルコキシまたはＣ1-6 アルキルか
ら選択され、Ｒ1 は水素、ハロゲン、ＣＦ3 、Ｃ1-6 ア
ルキル、Ｃ1-6 アルコキシ、Ｃ1-6 アルキルチオ、Ｃ
1-7 アシル、Ｃ1-7 アシルアミノ、Ｃ1-6 アルキルスル
ホニルアミノ、Ｎ−（Ｃ1-6 アルキルスルホニル）−Ｎ
−Ｃ1-4 アルキルアミノ、Ｃ1-6 アルキルスルフィニ
ル、ヒドロキシ、ニトロまたはＣ1-6 アルキル、Ｃ3-8
シクロアルキル、Ｃ3-8 シクロアルキルＣ1-4 アルキ
ル、フェニルもしくはフェニルＣ1-4 アルキル基から選
択された１または２個の基によりＮ置換されていてもよ
いあるいはＣ4-5 ポリメチレンによりＮジ置換されてい
てもよいアミノ、アミノカルボニル、アミノスルホニ
ル、アミノスルホニルアミノもしくはＮ−（アミノスル
ホニル）−Ｃ1-4 アルキルアミノであり、Ｒ2 は式
（ａ），化２７，（ｂ），化２８または（ｃ），化２９
【化２７】
【化２８】
【化２９】 （式中、ｎは２または３であり；ｐ及びｑは独立して１
〜３であり；そしてＲ4 またはＲ5 はＣ1-7 アルキル、
Ｃ3-8 シクロアルキル、Ｃ3-8 シクロアルキル−Ｃ1-2
アルキルまたは基（ＣＨ2 ）ｔＲ6 であり、ここでｔは
１または２であり、そしてＲ6 はＣ1-6 アルキル、Ｃ
1-6 アルコキシ、トリフルオルメチルもしくはハロゲン
から選択された１または２個の置換基により置換されて
いてもよいチエニル、ピロリルまたはフリルであるか、
またはＣ1-4 アルコキシ、トリフルオルメチル、ハロゲ
ン、ニトロカルボキシ、エステル化カルボキシ及びヒド
ロキシ、Ｃ1-4 アルコキシ、カルボキシ、エステル化カ
ルボキシもしくは生体内で加水分解されうるアシルオキ
シにより置換されていてもよいＣ1-4 アルキルから選択
された１または２個の置換基により置換されていてもよ
いフェニルである）で表される基である〕で表される化
合物またはその医薬として適当な塩が提供される。
〜３であり；そしてＲ4 またはＲ5 はＣ1-7 アルキル、
Ｃ3-8 シクロアルキル、Ｃ3-8 シクロアルキル−Ｃ1-2
アルキルまたは基（ＣＨ2 ）ｔＲ6 であり、ここでｔは
１または２であり、そしてＲ6 はＣ1-6 アルキル、Ｃ
1-6 アルコキシ、トリフルオルメチルもしくはハロゲン
から選択された１または２個の置換基により置換されて
いてもよいチエニル、ピロリルまたはフリルであるか、
またはＣ1-4 アルコキシ、トリフルオルメチル、ハロゲ
ン、ニトロカルボキシ、エステル化カルボキシ及びヒド
ロキシ、Ｃ1-4 アルコキシ、カルボキシ、エステル化カ
ルボキシもしくは生体内で加水分解されうるアシルオキ
シにより置換されていてもよいＣ1-4 アルキルから選択
された１または２個の置換基により置換されていてもよ
いフェニルである）で表される基である〕で表される化
合物またはその医薬として適当な塩が提供される。
【０００５】
【作用・効果】好ましくは、ＸはＣＯであり、そしてＹ
はＮＨまたはＯである。
はＮＨまたはＯである。
【０００６】Ｚは応々にしてＮＲ3 であり、そしてＲａ
は存在せず、あるいはＺはＮであり、そしてＲａは水素
である。
は存在せず、あるいはＺはＮであり、そしてＲａは水素
である。
【０００７】Ｒ3 として好適な値には水素、メチル、エ
チル、ｎ−及びイソプロピル；立体異性体が存在する場
合それらのＥ及びＺ形態をしたプロプ−２−エニル、ブ
ト−２−エニル、ブト−３−エニル、１−メチレンプロ
ピル及び１−メチルプロピ−２−イル；クロル、ブロ
ム、ＣＦ3 、メトキシ、エトキシ、ｎ−及びイソ−プロ
ポキシ、メチル、エチル、ｎ−及びイソ−プロピルの１
または２個により置換されていてもよいフェニル及びベ
ンジルが含まれる。好ましくはＲ3 は水素またはメチル
であり、最も好ましくはメチルである。
チル、ｎ−及びイソプロピル；立体異性体が存在する場
合それらのＥ及びＺ形態をしたプロプ−２−エニル、ブ
ト−２−エニル、ブト−３−エニル、１−メチレンプロ
ピル及び１−メチルプロピ−２−イル；クロル、ブロ
ム、ＣＦ3 、メトキシ、エトキシ、ｎ−及びイソ−プロ
ポキシ、メチル、エチル、ｎ−及びイソ−プロピルの１
または２個により置換されていてもよいフェニル及びベ
ンジルが含まれる。好ましくはＲ3 は水素またはメチル
であり、最も好ましくはメチルである。
【０００８】存在する場合、Ｒｂとして好適な値には水
素、クロル、ブロム、ＣＦ3 、メトキシ、エトキシ、ｎ
−及びイソ−プロポキシ、メチル、エチル、ｎ−及びイ
ソ−プロピルが含まれる。
素、クロル、ブロム、ＣＦ3 、メトキシ、エトキシ、ｎ
−及びイソ−プロポキシ、メチル、エチル、ｎ−及びイ
ソ−プロピルが含まれる。
【０００９】応々にして、Ｘ−Ｙ−Ｒ3 側鎖は式（Ｉ）
中に描いたように３または６位に、好ましくは３位に結
合している。
中に描いたように３または６位に、好ましくは３位に結
合している。
【００１０】Ｒ1 としての値には水素、フルオル、クロ
ル、ブロム、ＣＦ3 、メチル、エチル、メトキシ、エト
キシ、メチルチオ、エチルチオ、アセチル、プロピオニ
ル、アセチルアミノ、メチルスルホニルアミノ、メチル
スルフィニル、ヒドロキシ、ニトロ及び１または２個の
メチル基によりまたはシクロペンテルまたはシクロヘキ
シル基により置換されていてもよいあるいはＣ4 または
Ｃ5 ポリメチレンによりジ置換されていてもよいアミ
ノ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、アミノスル
ホニルアミノまたはＮ−（アミノスルホニル）−メチル
アミノが含まれる。Ｒ1 は応々にして水素または５−ハ
ロ、例えば５−フルオルまたは５−クロルである。
ル、ブロム、ＣＦ3 、メチル、エチル、メトキシ、エト
キシ、メチルチオ、エチルチオ、アセチル、プロピオニ
ル、アセチルアミノ、メチルスルホニルアミノ、メチル
スルフィニル、ヒドロキシ、ニトロ及び１または２個の
メチル基によりまたはシクロペンテルまたはシクロヘキ
シル基により置換されていてもよいあるいはＣ4 または
Ｃ5 ポリメチレンによりジ置換されていてもよいアミ
ノ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、アミノスル
ホニルアミノまたはＮ−（アミノスルホニル）−メチル
アミノが含まれる。Ｒ1 は応々にして水素または５−ハ
ロ、例えば５−フルオルまたは５−クロルである。
【００１１】好ましくは、ｐ及びｑは１または２であ
る。
る。
【００１２】好ましくは、Ｒ4 ／Ｒ5 はＣ1-7 アルキル
であり、有利な基としてメチル、エチル及びｎ−及びイ
ソ−プロピルのようなＣ1-3 アルキルが含まれる。Ｃ
1-7 アルキルのうち、Ｃ4-7 アルキルもまた有利であ
り、特に式（ＣＨ2 ）ｕＲ9 （式中、ｕは１または２で
あり、そしてＲ9 はｓｅｃ−またはｔｅｒｔＣ3-6 アル
キル基である）で表されるものである。Ｃ4-7 アルキル
の例にはｎ−、ｓｅｃ−及びｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペ
ンテル、ｎ−ヘプチル及びイソ−ブチル、３−メチルブ
チル及びｔｅｒｔ−ブチルメチルが含まれる。Ｒ4 ／Ｒ
5 は好ましくはメチルまたはエチル、最も好ましくはメ
チルである。
であり、有利な基としてメチル、エチル及びｎ−及びイ
ソ−プロピルのようなＣ1-3 アルキルが含まれる。Ｃ
1-7 アルキルのうち、Ｃ4-7 アルキルもまた有利であ
り、特に式（ＣＨ2 ）ｕＲ9 （式中、ｕは１または２で
あり、そしてＲ9 はｓｅｃ−またはｔｅｒｔＣ3-6 アル
キル基である）で表されるものである。Ｃ4-7 アルキル
の例にはｎ−、ｓｅｃ−及びｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペ
ンテル、ｎ−ヘプチル及びイソ−ブチル、３−メチルブ
チル及びｔｅｒｔ−ブチルメチルが含まれる。Ｒ4 ／Ｒ
5 は好ましくはメチルまたはエチル、最も好ましくはメ
チルである。
【００１３】Ｃ3-8 シクロアルキル−Ｃ1-2 アルキルで
ある場合のＲ4 ／Ｒ5 の例は特にシクロアルキル部分が
シクロヘキシルまたはシクロプロピルであるものであ
る。
ある場合のＲ4 ／Ｒ5 の例は特にシクロアルキル部分が
シクロヘキシルまたはシクロプロピルであるものであ
る。
【００１４】Ｒ4 ／Ｒ5 の例にはシクロプロピルメチ
ル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シク
ロヘキシルメチル、シクロプロピルエチル、シクロブチ
ルエチル、シクロペンチルエチル、シクロヘキシルエチ
ル、ｔｅｒｔ−ブチルメチル、イソ−プロピルメチル、
イソ−プロピルエチル及びｔｅｒｔ−ブチルエチルが含
まれる。
ル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シク
ロヘキシルメチル、シクロプロピルエチル、シクロブチ
ルエチル、シクロペンチルエチル、シクロヘキシルエチ
ル、ｔｅｒｔ−ブチルメチル、イソ−プロピルメチル、
イソ−プロピルエチル及びｔｅｒｔ−ブチルエチルが含
まれる。
【００１５】Ｒ4 ／Ｒ5 は特にシクロプロピルメチル、
シクロヘキシルメチル、イソ−プロピルメチル、ｔｅｒ
ｔ−ブチルメチル、またはイソプロピルエチル、好まし
くはｔｅｒｔ−ブチルメチルであってもよい。
シクロヘキシルメチル、イソ−プロピルメチル、ｔｅｒ
ｔ−ブチルメチル、またはイソプロピルエチル、好まし
くはｔｅｒｔ−ブチルメチルであってもよい。
【００１６】−（ＣＨ2 ）ｔＲ6 の場合、Ｒ4 ／Ｒ5 の
例はｔが１であるものである。Ｒ6 はＣ1-4 アルキル、
Ｃ1-4 アルコキシ、トリフルオルメチルもしくはハロゲ
ンの１個以上により置換されていてもよい２−または３
−チエニル、２−または３−ピロリルまたは２−または
３−フリルであってよく、あるいは好ましくは、Ｃ1-4
アルコキシ、トリフルオルメチル、ハロゲン、カルボキ
シ、エステル化カルボキシ及びヒドロキシ、Ｃ1-4 アル
コキシ、カルボキシ、エステル化カルボキシもしくは生
体内で加水分解されうるアシルオキシにより置換されて
いてもよいＣ1-4 アルコキシの１個により置換されてい
てもよいフェニルである。
例はｔが１であるものである。Ｒ6 はＣ1-4 アルキル、
Ｃ1-4 アルコキシ、トリフルオルメチルもしくはハロゲ
ンの１個以上により置換されていてもよい２−または３
−チエニル、２−または３−ピロリルまたは２−または
３−フリルであってよく、あるいは好ましくは、Ｃ1-4
アルコキシ、トリフルオルメチル、ハロゲン、カルボキ
シ、エステル化カルボキシ及びヒドロキシ、Ｃ1-4 アル
コキシ、カルボキシ、エステル化カルボキシもしくは生
体内で加水分解されうるアシルオキシにより置換されて
いてもよいＣ1-4 アルコキシの１個により置換されてい
てもよいフェニルである。
【００１７】以下に適切なＲ6 基の置換基について記載
する。
する。
【００１８】Ｃ1-4 アルコキシ置換基の例にはメトキ
シ、エトキシ及びｎ−及びイソ−プロポキシ、特にメト
キシが含まれる。
シ、エトキシ及びｎ−及びイソ−プロポキシ、特にメト
キシが含まれる。
【００１９】ハロゲン置換基の例にはフルオル、クロル
及びブロム、応々にして３または４位のもの、特にクロ
ルが含まれる。
及びブロム、応々にして３または４位のもの、特にクロ
ルが含まれる。
【００２０】置換されていてもよいＣ1-4 アルキル置換
基において、Ｃ1-4 アルキルの例にはメチル、エチル、
ｎ−及びイソ−プロピル及びｎ−及びイソ−及びｔｅｒ
ｔ−ブチルが含まれるがメチルが好ましい。このような
アルキル基の置換基の例にはヒドロキシ、メトキシ、エ
トキシ、ｎ−及びイソ−プロポキシ、カルボキシ、エス
テル化カルボキシ及び生体内で加水分解されうるアシル
オキシが含まれる。置換は好ましくはアルキル基の末端
炭素原子上に起きる。
基において、Ｃ1-4 アルキルの例にはメチル、エチル、
ｎ−及びイソ−プロピル及びｎ−及びイソ−及びｔｅｒ
ｔ−ブチルが含まれるがメチルが好ましい。このような
アルキル基の置換基の例にはヒドロキシ、メトキシ、エ
トキシ、ｎ−及びイソ−プロポキシ、カルボキシ、エス
テル化カルボキシ及び生体内で加水分解されうるアシル
オキシが含まれる。置換は好ましくはアルキル基の末端
炭素原子上に起きる。
【００２１】エステル化カルボキシ基の例にはＣ1-4 ア
ルコキシカルボニル、例えばメチル−、エトキシ−、ｎ
−及びイソ−プロポキシカルボニル、またはフェニル環
上でＣ1-4 アルキル、Ｃ1-4 アルコキシ、トリフルオル
メチル、ハロゲンまたはニトロから選択された１または
２個の置換基によって置換されていてもよいフェノキシ
またはベンジルオキシカルボニルが含まれる。
ルコキシカルボニル、例えばメチル−、エトキシ−、ｎ
−及びイソ−プロポキシカルボニル、またはフェニル環
上でＣ1-4 アルキル、Ｃ1-4 アルコキシ、トリフルオル
メチル、ハロゲンまたはニトロから選択された１または
２個の置換基によって置換されていてもよいフェノキシ
またはベンジルオキシカルボニルが含まれる。
【００２２】生体内で加水分解されうるアシルオキシ基
の例にはＣ1-6 アルカノイルオキシ、例えばアセトキ
シ、プロピオンオキシ、ｎ−及びイソ−ブチロキシ、及
び２，３−ジメチルブロバノイルオキシ、フェニル環上
でＣ1-4 アルキル、Ｃ1-4 アルコキシ、トリフルオルメ
チル、ハロゲンまたはニトロから選択された１または２
個の置換基により置換されていてもよいベンゾイルオキ
シまたはベンゼンスルホニルオキシ、またはスルホニル
オキシ基、例えばメタンスルホニルオキシのようなＣ
1-6 アルカンスルホニルオキシ基が含まれる。
の例にはＣ1-6 アルカノイルオキシ、例えばアセトキ
シ、プロピオンオキシ、ｎ−及びイソ−ブチロキシ、及
び２，３−ジメチルブロバノイルオキシ、フェニル環上
でＣ1-4 アルキル、Ｃ1-4 アルコキシ、トリフルオルメ
チル、ハロゲンまたはニトロから選択された１または２
個の置換基により置換されていてもよいベンゾイルオキ
シまたはベンゼンスルホニルオキシ、またはスルホニル
オキシ基、例えばメタンスルホニルオキシのようなＣ
1-6 アルカンスルホニルオキシ基が含まれる。
【００２３】−（ＣＨ2 ）ｔＲ6 であるとき、Ｒ4 ／Ｒ
5 の例にはｔが１であり、そしてＲ6 が非置換フェニル
またはモノ置換フェニルであるものである。置換基の例
には、メチル、トリフルオルメチル、フルオル、クロル
及びブロムが含まれる。
5 の例にはｔが１であり、そしてＲ6 が非置換フェニル
またはモノ置換フェニルであるものである。置換基の例
には、メチル、トリフルオルメチル、フルオル、クロル
及びブロムが含まれる。
【００２４】式（Ｉ）で表される化合物の医薬として適
当な塩には、塩酸、臭化水素酸、ホウ酸、燐酸、硫酸等
のような通常の酸、及び酢酸、酒石酸、マレイン酸、ク
エン酸、コハク酸、安息香酸、アスコルビン酸、メタン
スルホン酸、α−ケトグルタル酸、α−グリセロ燐酸及
びグルコース−１−燐酸のような医薬として適当な有機
酸との酸付加塩が含まれる。
当な塩には、塩酸、臭化水素酸、ホウ酸、燐酸、硫酸等
のような通常の酸、及び酢酸、酒石酸、マレイン酸、ク
エン酸、コハク酸、安息香酸、アスコルビン酸、メタン
スルホン酸、α−ケトグルタル酸、α−グリセロ燐酸及
びグルコース−１−燐酸のような医薬として適当な有機
酸との酸付加塩が含まれる。
【００２５】式（Ｉ）で表される化合物の医薬として適
当な塩は通常塩酸、臭化水素酸、燐酸、硫酸、クエン
酸、酒石酸、乳酸及び酢酸との酸付加塩である。
当な塩は通常塩酸、臭化水素酸、燐酸、硫酸、クエン
酸、酒石酸、乳酸及び酢酸との酸付加塩である。
【００２６】好ましくは、酸付加塩は塩酸塩である。
【００２７】医薬として適当な酸の例にはＲ10−Ｔ（式
中、Ｒ10はＣ1-6 アルキル、フェニル−Ｃ1-6 アルキル
またはＣ5-7 シクロアルキルであり、そしてＴは酸のア
ニオンに対応するラジカルである）で表される化合物に
より四級化された化合物のような式（Ｉ）で表される化
合物の四級誘導体が含まれる。
中、Ｒ10はＣ1-6 アルキル、フェニル−Ｃ1-6 アルキル
またはＣ5-7 シクロアルキルであり、そしてＴは酸のア
ニオンに対応するラジカルである）で表される化合物に
より四級化された化合物のような式（Ｉ）で表される化
合物の四級誘導体が含まれる。
【００２８】Ｒ10の好適な例にはメチル、エチル及びｎ
−及びイソ−プロピル、及びベンジル及びフエネチルが
含まれる。Ｔの好適な例にはクロリド、ブロミド及びア
イオダイドのようなハライドが含まれる。
−及びイソ−プロピル、及びベンジル及びフエネチルが
含まれる。Ｔの好適な例にはクロリド、ブロミド及びア
イオダイドのようなハライドが含まれる。
【００２９】式（Ｉ）で表される化合物の医薬として適
当な塩もまた医薬として適当なＮ−オキシドのような内
部塩を形成する。
当な塩もまた医薬として適当なＮ−オキシドのような内
部塩を形成する。
【００３０】式（Ｉ）で表される化合物及びそれらの医
薬として適当な塩（四級誘導体及びＮ−オキシドも含
む）はまたこのような化合物及び塩が言及される場合は
いつでも包含される。医薬として適当な溶媒和物も形成
できる。
薬として適当な塩（四級誘導体及びＮ−オキシドも含
む）はまたこのような化合物及び塩が言及される場合は
いつでも包含される。医薬として適当な溶媒和物も形成
できる。
【００３１】勿論、式（Ｉ）で表される化合物はキラー
ル（Ｃｈｉｒａｌ）及びプロキラール（Ｐｒｏｃｈｉｒ
ａｌ）中心を有しており、かくしてエナンチオマーも含
めて多数の立体異性体として存在できることが分かるで
あろう。本発明はこれらの立体異性体形態（エナンチオ
マーも含めて）の各々に、及び（ラセミ体も含めて）そ
の混合物に及ぶ。異なる立体異性体形態は通常の方法に
より互いに分離することができる。
ル（Ｃｈｉｒａｌ）及びプロキラール（Ｐｒｏｃｈｉｒ
ａｌ）中心を有しており、かくしてエナンチオマーも含
めて多数の立体異性体として存在できることが分かるで
あろう。本発明はこれらの立体異性体形態（エナンチオ
マーも含めて）の各々に、及び（ラセミ体も含めて）そ
の混合物に及ぶ。異なる立体異性体形態は通常の方法に
より互いに分離することができる。
【００３２】また式（Ｉ）で表され式中Ｒ3 が水素であ
る化合物は２種の互変異性形態、すなわちＲ3 が水素で
あり、そしてＲａが存在しないもの及びＲａが水素であ
りそしてＺがＮであるものとして存在できることも理解
されよう。本発明はこれらの形態の各々に及びその混合
物に及ぶ。優勢互変異性形態は通常Ｒ3 が水素であるも
のである。
る化合物は２種の互変異性形態、すなわちＲ3 が水素で
あり、そしてＲａが存在しないもの及びＲａが水素であ
りそしてＺがＮであるものとして存在できることも理解
されよう。本発明はこれらの形態の各々に及びその混合
物に及ぶ。優勢互変異性形態は通常Ｒ3 が水素であるも
のである。
【００３３】式（Ｉ）に包含される化合物の一群は式
（ＩＩ），化３０
（ＩＩ），化３０
【００３４】
【化３０】
【００３５】（式中、ｎ1 は２または３であり、Ｙ1 は
ＮＨまたはＯであり、そして残りの可変基は式（Ｉ）に
おけると同一の意義を有する）で表される。
ＮＨまたはＯであり、そして残りの可変基は式（Ｉ）に
おけると同一の意義を有する）で表される。
【００３６】可変基及び好ましい可変基の例は式（Ｉ）
に関する対応する可変基について記載した通りである。
に関する対応する可変基について記載した通りである。
【００３７】式（Ｉ）に包含される別の一群の化合物は
式（ＩＩＩ），化３１
式（ＩＩＩ），化３１
【００３８】
【化３１】
【００３９】（式中、ｐ1 は１または２であり、そして
残りの可変基は式（Ｉ）及び（ＩＩ）におけると同一の
意義を有する）で表される。
残りの可変基は式（Ｉ）及び（ＩＩ）におけると同一の
意義を有する）で表される。
【００４０】可変基及び好ましい可変基の例は式（Ｉ）
における対応する可変基について記載した通りである。
における対応する可変基について記載した通りである。
【００４１】更に、式（Ｉ）に包含される式（ＩＶ），
化３２
化３２
【００４２】
【化３２】
【００４３】（式中、ｑ1 は１または２であり、そして
残りの可変基は式（Ｉ）及び（ＩＩ）におけると同一の
意義を有する）で表される化合物がある。
残りの可変基は式（Ｉ）及び（ＩＩ）におけると同一の
意義を有する）で表される化合物がある。
【００４４】可変基及び好ましい可変基の例は式（Ｉ）
における対応する可変基について記載した通りである。
における対応する可変基について記載した通りである。
【００４５】本発明はまた式（Ｉ）で表される化合物の
製造方法を提供し、この方法は式（Ｖ），化３３
製造方法を提供し、この方法は式（Ｖ），化３３
【００４６】
【化３３】
【００４７】で表される化合物を式（ＶＩ），化３４
【００４８】
【化３４】 ＬＲ2 （ＶＩ）
【００４９】で表される化合物と反応させ、なお上記式
中ＧはＣＯＱ1 （式中、Ｑ1 は親核性基により置換され
うる基である）であり、そしてＬはＮＨ2 またはＯＨも
しくはその反応性誘導体であり、そうし残りの可変基は
上記におけると同一の意義を有し、次いで所望ならば任
意のＲ1 ，Ｒ3 ，Ｒ4 ，Ｒ5 ，Ｒａ及びＲｂ基から他の
Ｒ1 ，Ｒ3 ，Ｒ4 ，Ｒ5 ，ＲａまたはＲｂ基各々に転換
し、かつ所望ならば得られた式（Ｉ）で表される化合物
の医薬として適当な塩を形成することからなる。
中ＧはＣＯＱ1 （式中、Ｑ1 は親核性基により置換され
うる基である）であり、そしてＬはＮＨ2 またはＯＨも
しくはその反応性誘導体であり、そうし残りの可変基は
上記におけると同一の意義を有し、次いで所望ならば任
意のＲ1 ，Ｒ3 ，Ｒ4 ，Ｒ5 ，Ｒａ及びＲｂ基から他の
Ｒ1 ，Ｒ3 ，Ｒ4 ，Ｒ5 ，ＲａまたはＲｂ基各々に転換
し、かつ所望ならば得られた式（Ｉ）で表される化合物
の医薬として適当な塩を形成することからなる。
【００５０】親核性基により置換されうる脱離基Ｑ1 の
例にはクロル及びブロムのようなハロゲン、ヒドロキ
シ、Ｃ1-4 アルカノイルオキシまたはＣ1-4 アルコキシ
カルボニルオキシのようなカルボキシル系アシルオキシ
及びペンタクロルフェノキシのような活性化ヒドロカル
ビルオキシが含まれる。あるいは、式（Ｖ）においてＧ
がＣＯＱ1 であり、そしてＺがＮＨであるとき、窒素ヘ
テロ環は離脱基、すなわち式（Ｖ）で表され、式中Ｇが
ＣＯ2 ＨでありかつＺがＮＨである化合物を塩化チオニ
ルと反応させることにより得られるものとして作用で
き、ジインダゾロ〔２，３−ａ、２′，３′−ｄ〕ピラ
ゾン−７，１４−ジオンを与える。
例にはクロル及びブロムのようなハロゲン、ヒドロキ
シ、Ｃ1-4 アルカノイルオキシまたはＣ1-4 アルコキシ
カルボニルオキシのようなカルボキシル系アシルオキシ
及びペンタクロルフェノキシのような活性化ヒドロカル
ビルオキシが含まれる。あるいは、式（Ｖ）においてＧ
がＣＯＱ1 であり、そしてＺがＮＨであるとき、窒素ヘ
テロ環は離脱基、すなわち式（Ｖ）で表され、式中Ｇが
ＣＯ2 ＨでありかつＺがＮＨである化合物を塩化チオニ
ルと反応させることにより得られるものとして作用で
き、ジインダゾロ〔２，３−ａ、２′，３′−ｄ〕ピラ
ゾン−７，１４−ジオンを与える。
【００５１】基Ｑがハライドの場合は、反応は好ましく
は極端ではない温度で不活性非ヒドロキシル系溶媒、例
えば、ベンゼン、ジクロルメタン、トルエン、ジエチル
エーテル、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）またはＤＭＦ
（ジメチルホルムアミド）中で行われる。それはまた好
ましくは酸受容体、例えば有機塩基、特に第三アミン、
例えばトリエチルアミン、トリメチルアミン、ピリジン
またはピコリンの存在下で行われ、これらのあるものは
また溶媒として機能する。あるいは、酸受容体は無機、
例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリ
ウムであってよい。０〜１００℃、特に１０〜８０℃の
温度が好適である。
は極端ではない温度で不活性非ヒドロキシル系溶媒、例
えば、ベンゼン、ジクロルメタン、トルエン、ジエチル
エーテル、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）またはＤＭＦ
（ジメチルホルムアミド）中で行われる。それはまた好
ましくは酸受容体、例えば有機塩基、特に第三アミン、
例えばトリエチルアミン、トリメチルアミン、ピリジン
またはピコリンの存在下で行われ、これらのあるものは
また溶媒として機能する。あるいは、酸受容体は無機、
例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリ
ウムであってよい。０〜１００℃、特に１０〜８０℃の
温度が好適である。
【００５２】基Ｑ1 がヒドロキシである場合、反応は一
般に不活性非ヒドロキシ系溶媒、例えばジクロルメタ
ン、ＴＨＦまたはＤＭＦ中で脱水触媒、例えばジシクロ
ヘキシルカルボジイミドのような脱水触媒の存在下で行
われる。ＹはＣＯであるとき、式（ＩＶ）で表される化
合物は好ましくは酸付加塩、例えば塩酸塩のようなハロ
ゲン化水素酸塩の形態をしている。反応はいかなる極端
な温度、例えば−１０〜１００℃、例えば０〜８０℃で
行うことができる。一般に、より高い反応温度はより活
性の少ない化合物と共に用いられ、一般により低い温度
はより活性のある化合物と共に用いられる。
般に不活性非ヒドロキシ系溶媒、例えばジクロルメタ
ン、ＴＨＦまたはＤＭＦ中で脱水触媒、例えばジシクロ
ヘキシルカルボジイミドのような脱水触媒の存在下で行
われる。ＹはＣＯであるとき、式（ＩＶ）で表される化
合物は好ましくは酸付加塩、例えば塩酸塩のようなハロ
ゲン化水素酸塩の形態をしている。反応はいかなる極端
な温度、例えば−１０〜１００℃、例えば０〜８０℃で
行うことができる。一般に、より高い反応温度はより活
性の少ない化合物と共に用いられ、一般により低い温度
はより活性のある化合物と共に用いられる。
【００５３】基Ｑ1 がカルボキシル系アシルオキシであ
るとき、反応は好ましくはＱ1 がハライドのときの反応
と実質的に同一の方法で行われる。アシルオキシ離脱基
の好適な例にはＣ1-4 アルカノイルオキシ及びＣ1-4 ア
ルコキシカルボニルオキシが含まれるが、この場合は反
応は好ましくは不活性溶媒、例えば塩化メチレン中で周
囲温度のような極端ではない温度でトリエチルアミンの
ような酸受容体の存在下で行われる。Ｃ1-4 アルコキシ
カルボニルオキシ離脱基はＱ1 がヒドロキシである対応
する化合物をクロル蟻酸Ｃ1-4 アルキルの処理により現
場生成される。
るとき、反応は好ましくはＱ1 がハライドのときの反応
と実質的に同一の方法で行われる。アシルオキシ離脱基
の好適な例にはＣ1-4 アルカノイルオキシ及びＣ1-4 ア
ルコキシカルボニルオキシが含まれるが、この場合は反
応は好ましくは不活性溶媒、例えば塩化メチレン中で周
囲温度のような極端ではない温度でトリエチルアミンの
ような酸受容体の存在下で行われる。Ｃ1-4 アルコキシ
カルボニルオキシ離脱基はＱ1 がヒドロキシである対応
する化合物をクロル蟻酸Ｃ1-4 アルキルの処理により現
場生成される。
【００５４】基Ｑ1 が活性化ヒドロカルビルオキシであ
る場合、反応は好ましくは不活性極性溶媒、例えばジメ
チルホルムアミド中で行われる。また活性化ヒドロカル
ビルオキシ基がペンタクロルフェニルエステルであるこ
と及び反応が周囲温度で行われることが好ましい。
る場合、反応は好ましくは不活性極性溶媒、例えばジメ
チルホルムアミド中で行われる。また活性化ヒドロカル
ビルオキシ基がペンタクロルフェニルエステルであるこ
と及び反応が周囲温度で行われることが好ましい。
【００５５】離脱基Ｑ1 が上記と同一の意義を有する窒
素ヘテロ環であるとき、反応はＱ1 がハライドのときと
同様な方法で行われる。
素ヘテロ環であるとき、反応はＱ1 がハライドのときと
同様な方法で行われる。
【００５６】ＬがＯＨまたはその反応性誘導体であると
き、反応性誘導体は応々にして塩、例えばリチウム塩で
ある。
き、反応性誘導体は応々にして塩、例えばリチウム塩で
ある。
【００５７】本発明の化合物の医薬として適当な塩は常
法により形成できる。
法により形成できる。
【００５８】塩は例えば式（Ｉ）で表される塩基化合物
を医薬として適当な有機または無機酸と反応させること
により形成できる。
を医薬として適当な有機または無機酸と反応させること
により形成できる。
【００５９】他のＲ1 ，Ｒ3 ，Ｒ4 ，Ｒ5 ，Ｒａまたは
Ｒｂ基に転換されうるＲ1 ，Ｒ3 ，Ｒ4 ，Ｒ5 ，Ｒａま
たはＲｂ基を含有する式（Ｉ）で表される化合物は有用
な新規中間体であることが明らかであろう。多数のこの
ような転換が式（Ｉ）で表される目的化合物のみではな
く、以下のようにそれらの中間体にも可能である。
Ｒｂ基に転換されうるＲ1 ，Ｒ3 ，Ｒ4 ，Ｒ5 ，Ｒａま
たはＲｂ基を含有する式（Ｉ）で表される化合物は有用
な新規中間体であることが明らかであろう。多数のこの
ような転換が式（Ｉ）で表される目的化合物のみではな
く、以下のようにそれらの中間体にも可能である。
【００６０】(i) 水素置換基はニトロ化によりニトロ置
換基に転換されうる。
換基に転換されうる。
【００６１】(ii)ニトロ置換基は還元によりアミノ置換
基に転換されうる。
基に転換されうる。
【００６２】(iii) Ｃ1-7 アシルアミノ置換基は脱アシ
ル化によりアミノ置換基に転換されうる。
ル化によりアミノ置換基に転換されうる。
【００６３】(iv)アミノ置換基はカルボン酸誘導体によ
るアシル化によりＣ1-4 アシルアミノ置換基に転換され
うる。
るアシル化によりＣ1-4 アシルアミノ置換基に転換され
うる。
【００６４】(v) 水素置換基はハロゲン化によりハロゲ
ン置換基に転換されうる。
ン置換基に転換されうる。
【００６５】(vi)Ｃ1-6 アルキルチオまたはＣ1-6 アル
キルスルフィニル置換基は酸化により各々Ｃ1-6 アルキ
ルスルフィニルまたはＣ1-6 アルキルスルホニル置換基
に転換されうる。
キルスルフィニル置換基は酸化により各々Ｃ1-6 アルキ
ルスルフィニルまたはＣ1-6 アルキルスルホニル置換基
に転換されうる。
【００６６】(vii) アミノ、アミノカルボニル、アミノ
スルホニル、アミノスルホニルアミノまたはＮ−（アミ
ノスルホニル）−Ｎ−Ｃ1-4 アルキルアミノ置換基はＮ
−アルキル化により、Ｃ1-4 アルキル、Ｃ3-8 シクロア
ルキル、Ｃ1-4 アルキルまたはフェニルＣ1-4 アルキル
基（但しフェニル基のいずれもハロゲン、トリフルオル
メチル、Ｃ1-6 アルキル、Ｃ1-6 アルコキシ及びニトロ
から選択した１個以上の基により置換されていてもよ
く、あるいはＣ4-5 ポリメチレンによりジ置換されてい
てもよい）から選択された１または２個の基により置換
された対応する置換基に転換されうる。
スルホニル、アミノスルホニルアミノまたはＮ−（アミ
ノスルホニル）−Ｎ−Ｃ1-4 アルキルアミノ置換基はＮ
−アルキル化により、Ｃ1-4 アルキル、Ｃ3-8 シクロア
ルキル、Ｃ1-4 アルキルまたはフェニルＣ1-4 アルキル
基（但しフェニル基のいずれもハロゲン、トリフルオル
メチル、Ｃ1-6 アルキル、Ｃ1-6 アルコキシ及びニトロ
から選択した１個以上の基により置換されていてもよ
く、あるいはＣ4-5 ポリメチレンによりジ置換されてい
てもよい）から選択された１または２個の基により置換
された対応する置換基に転換されうる。
【００６７】(viii)アミノ置換基は塩化Ｃ1-6 アルキル
スルホニルまたは塩化ジ置換アミノスルホニルによるア
シル化により定義したようにＮ置換されていてもよいＣ
1-6 アルキルスルホニルアミノ基またはアミノスルホニ
ルアミノ基に転換されうる。
スルホニルまたは塩化ジ置換アミノスルホニルによるア
シル化により定義したようにＮ置換されていてもよいＣ
1-6 アルキルスルホニルアミノ基またはアミノスルホニ
ルアミノ基に転換されうる。
【００６８】(ix)Ｃ1-4 アルキルアミノ置換基は塩化Ｃ
1-6 アルキルスルホニルまたは塩化ジ置換アミノスルホ
ニルによるアシル化により定義したようにＮ置換されて
いてもよいＮ−（Ｃ1-6 アルキルスルホニル）Ｎ−Ｃ
1-4 アルキルアミノ基またはＮ−（アミノスルホニル）
Ｎ−Ｃ1-4 アルキルアミノ基に転換されうる。
1-6 アルキルスルホニルまたは塩化ジ置換アミノスルホ
ニルによるアシル化により定義したようにＮ置換されて
いてもよいＮ−（Ｃ1-6 アルキルスルホニル）Ｎ−Ｃ
1-4 アルキルアミノ基またはＮ−（アミノスルホニル）
Ｎ−Ｃ1-4 アルキルアミノ基に転換されうる。
【００６９】転換(i) 〜(ix)は例示にすぎず、可能性を
除外するものではない。
除外するものではない。
【００７０】(i) に関して、ニトロ化は公知の方法に従
って行われる。
って行われる。
【００７１】(ii)に関して、還元はニトロアニソールを
アミノアニソールに適当な試薬を用いて行われる。
アミノアニソールに適当な試薬を用いて行われる。
【００７２】(iii) に関して、脱アシル基は塩基、例え
ば水酸化アルカリ金属による処理により行われる。
ば水酸化アルカリ金属による処理により行われる。
【００７３】(iv)，(viii)及び(ix)に関し、アシル化は
アシル化剤、例えば対応する酸または酸クロリドにより
行われる。
アシル化剤、例えば対応する酸または酸クロリドにより
行われる。
【００７４】ホルミル化は遊離の酸を用いて行われる。
【００７５】(v) に関し、酸化は通常のハロゲン化剤を
用いて行われる。
用いて行われる。
【００７６】(vi)に関し、酸化は周囲温度により低温で
非水性溶媒、例えば塩素化炭化水素、中で有機過酸、例
えば３−クロル過安息香酸の存在下で、または水中可溶
性強無機酸化剤、例えば過マンガン酸アルカリ金属の存
在下で、または過酸化水素水溶液中で行われる。この方
法はまた側鎖（ａ），（ｂ）または（ｃ）のＮ部分もＮ
酸化することがあるので当業者は適切な予防措置を習慣
的に取るであろうことが理解されよう。
非水性溶媒、例えば塩素化炭化水素、中で有機過酸、例
えば３−クロル過安息香酸の存在下で、または水中可溶
性強無機酸化剤、例えば過マンガン酸アルカリ金属の存
在下で、または過酸化水素水溶液中で行われる。この方
法はまた側鎖（ａ），（ｂ）または（ｃ）のＮ部分もＮ
酸化することがあるので当業者は適切な予防措置を習慣
的に取るであろうことが理解されよう。
【００７７】(vii) に関し、アルキル化は通常の条件下
で対応するアルキル化剤例えば塩化物または臭化物を用
いて行われる。
で対応するアルキル化剤例えば塩化物または臭化物を用
いて行われる。
【００７８】上記と同一の意義を有する置換されていて
もよいベンジルであるＲ4 ／Ｒ5 は他のＲ4 ／Ｒ5 で置
き換えてもよい。例えば、このようなベンジル基は、Ｒ
1 またはＲｂがハロゲンでないとき、通常の遷移金属触
媒使用水添分解により除去することにより式（ＶＩ
Ｉ），化３５
もよいベンジルであるＲ4 ／Ｒ5 は他のＲ4 ／Ｒ5 で置
き換えてもよい。例えば、このようなベンジル基は、Ｒ
1 またはＲｂがハロゲンでないとき、通常の遷移金属触
媒使用水添分解により除去することにより式（ＶＩ
Ｉ），化３５
【００７９】
【化３５】
【００８０】（式中、Ｒ2 1は式（ｄ），化３６または
（ｅ），化３７
（ｅ），化３７
【００８１】
【化３６】
【００８２】
【化３７】
【００８３】で表され、可変基は式（Ｉ）におけると同
一の意義を有する）で表される化合物を与える。
一の意義を有する）で表される化合物を与える。
【００８４】本発明はまた式（Ｉ）で表され式中Ｒ2 は
式（ａ）または（ｃ）で表される化合物の製造方法を提
供し、この方法は式（ＶＩＩ）で表される化合物をＮ−
アルキル化し、そして所望ならば得られる式（Ｉ）で表
される化合物の医薬として適当な塩を形成することから
なる。
式（ａ）または（ｃ）で表される化合物の製造方法を提
供し、この方法は式（ＶＩＩ）で表される化合物をＮ−
アルキル化し、そして所望ならば得られる式（Ｉ）で表
される化合物の医薬として適当な塩を形成することから
なる。
【００８５】本発明のこの別の方法において、「Ｎ−ア
ルキル化」とは式（ＶＩＩ）中に描かれたＮ原子を上記
と同一の定義を有する任意の基Ｒ4 ／Ｒ5 により置換す
ることを含む。これは式（ＶＩＩ）で表される化合物を
化合物Ｒ4 Ｑ2 またはＲ5 Ｑ2 （式中、Ｒ4 およびＲ5
は上記と同一の意義を有し、かつＱ2 は離脱基を有す
る）と反応させることにより達成される。
ルキル化」とは式（ＶＩＩ）中に描かれたＮ原子を上記
と同一の定義を有する任意の基Ｒ4 ／Ｒ5 により置換す
ることを含む。これは式（ＶＩＩ）で表される化合物を
化合物Ｒ4 Ｑ2 またはＲ5 Ｑ2 （式中、Ｒ4 およびＲ5
は上記と同一の意義を有し、かつＱ2 は離脱基を有す
る）と反応させることにより達成される。
【００８６】Ｑ2 の好適な値にはＣｌ，Ｂｒ，ｌ，ＯＳ
Ｏ2 ＣＨ3 またはＯＳＯ2 Ｃ6 Ｈ4 ｐ−ＣＨ3 のような
親核性基により置換された基が含まれる。
Ｏ2 ＣＨ3 またはＯＳＯ2 Ｃ6 Ｈ4 ｐ−ＣＨ3 のような
親核性基により置換された基が含まれる。
【００８７】Ｑ2 として有利な値にはＣｌ，Ｂｒ，及び
ｌが含まれる。
ｌが含まれる。
【００８８】反応は通常のアルキル化条件下、例えば、
ジメチルホルムアミドのような不活性溶媒中炭酸カリウ
ムのような酸受容体の存在下で行われる。一般に、反応
は周囲温度またはわずかに高温のような極端ではない温
度で行われる。
ジメチルホルムアミドのような不活性溶媒中炭酸カリウ
ムのような酸受容体の存在下で行われる。一般に、反応
は周囲温度またはわずかに高温のような極端ではない温
度で行われる。
【００８９】あるいは、「Ｎ−アルキル化」は式（Ｉ）
で表される化合物中の基Ｒ4 またはＲ5 が双環中のＮ原
子に隣接したメチレン基を含有する場合通常の還元性ア
ルキル化条件により達成されうる。
で表される化合物中の基Ｒ4 またはＲ5 が双環中のＮ原
子に隣接したメチレン基を含有する場合通常の還元性ア
ルキル化条件により達成されうる。
【００９０】式（ＶＩＩ）で表される化合物中のＲ4 ま
たはＲ5 を式（Ｖ）で表される化合物とカップリングさ
せる前に相互転換させることも可能である。このような
相互転換は上記の条件下で好便に行われる。Ｒ4 ／Ｒ5
相互転換の前に、Ｃ2-7 アルカノイル基のようなアシド
リシスにより容易に分解されうる基によりいかなるアミ
ン官能基も保護することが望ましい。
たはＲ5 を式（Ｖ）で表される化合物とカップリングさ
せる前に相互転換させることも可能である。このような
相互転換は上記の条件下で好便に行われる。Ｒ4 ／Ｒ5
相互転換の前に、Ｃ2-7 アルカノイル基のようなアシド
リシスにより容易に分解されうる基によりいかなるアミ
ン官能基も保護することが望ましい。
【００９１】式（Ｉ）で表される化合物中Ｒ4 及びＲ5
がベンジルであるときのフェニル環上の置換基、特に置
換Ｃ1-4 置換基、は相互変換可能である。多数のこのよ
うな相互変換が式（Ｉ）で表される最終化合物にのみな
らず、以下のようにそれらの中間体についても可能であ
る。
がベンジルであるときのフェニル環上の置換基、特に置
換Ｃ1-4 置換基、は相互変換可能である。多数のこのよ
うな相互変換が式（Ｉ）で表される最終化合物にのみな
らず、以下のようにそれらの中間体についても可能であ
る。
【００９２】(i) カルボキシＣ1-4 アルキル置換基はエ
ステル化によりエステル化カルボキシＣ1-4 アルキル置
換基に転換されうる。
ステル化によりエステル化カルボキシＣ1-4 アルキル置
換基に転換されうる。
【００９３】(ii)エステル化カルボキシＣ1-4 アルキル
置換基は脱エステル化によりカルボキシＣ1-4 アルキル
置換基に転換されうる。
置換基は脱エステル化によりカルボキシＣ1-4 アルキル
置換基に転換されうる。
【００９４】(iii) Ｃ1-4 アルコキシＣ1-4 アルキル置
換基または生体内で加水分解されうるＣ2-4 アシルオキ
シＣ1-4 アルキル置換基は脱エステル化によりヒドロキ
シＣ1-4 アルキル置換基に転換されうる。
換基または生体内で加水分解されうるＣ2-4 アシルオキ
シＣ1-4 アルキル置換基は脱エステル化によりヒドロキ
シＣ1-4 アルキル置換基に転換されうる。
【００９５】(iv)エステル化されていてもよいカルボキ
シまたはカルボキシＣ1-3 アルキル置換基は還元により
ヒドロキシメチルまたはヒドロキシＣ2-4 アルキル置換
基に転換されうる。かつ
シまたはカルボキシＣ1-3 アルキル置換基は還元により
ヒドロキシメチルまたはヒドロキシＣ2-4 アルキル置換
基に転換されうる。かつ
【００９６】(v) ヒドロキシＣ1-4 アルキル置換基はＯ
−アルキル化によりＣ1-4 アルコキシＣ1-4 アルキル
に、またはＯ−アシル化により生体内で加水分解されう
るＣ1-4 アシルオキシＣ1-4 アルキルに転換されうる。
−アルキル化によりＣ1-4 アルコキシＣ1-4 アルキル
に、またはＯ−アシル化により生体内で加水分解されう
るＣ1-4 アシルオキシＣ1-4 アルキルに転換されうる。
【００９７】転換（ｉ）〜（ｖ）は単に例示にすぎず、
全ての可能性を示したものではない。
全ての可能性を示したものではない。
【００９８】（ｉ）及び（ｉｉｉ）に関し、エステル化
及び脱エステル化反応は通常の方法において行うことが
できる。
及び脱エステル化反応は通常の方法において行うことが
できる。
【００９９】(iii) に関し、Ｃ1-4 アルコキシＣ1-4 ア
ルキル置換基は通常の方法により、例えば臭化水素酸水
溶液と共に加温することにより、またはピリジン塩酸
塩、三臭化ホウ素、三ヨウ化ホウ素またはヨードトリメ
チルシランによる処理により転換できる。
ルキル置換基は通常の方法により、例えば臭化水素酸水
溶液と共に加温することにより、またはピリジン塩酸
塩、三臭化ホウ素、三ヨウ化ホウ素またはヨードトリメ
チルシランによる処理により転換できる。
【０１００】生体内で加水分解されうるＣ2-4 アシルオ
キシＣ1-4 アルキル置換基は酸または塩基加水分解によ
りヒドロキシＣ1-4 アルキル置換基に転換されうる。
キシＣ1-4 アルキル置換基は酸または塩基加水分解によ
りヒドロキシＣ1-4 アルキル置換基に転換されうる。
【０１０１】式(iv)に関し、還元は通常の条件下で選択
的な水素化金属錯体、例えば水素化リチウムアルミニウ
ムを用いて行われる。
的な水素化金属錯体、例えば水素化リチウムアルミニウ
ムを用いて行われる。
【０１０２】式（Ｖ）に関し、Ｏ−アルキル化は通常の
条件下で不活性溶媒中で周囲温度またはわずかに高温の
ような極端ではない温度で、または還流温度で行われ
る。Ｃ1-4 アルキル化剤は親核性基により容易に置換さ
れうる離脱基を有する。離脱基の例にはハライド、例え
ばクロリド、ブロミドまたはアイオダイド、または不安
定なアシルオキシ基、例えばメシル及びトシルが含まれ
る。
条件下で不活性溶媒中で周囲温度またはわずかに高温の
ような極端ではない温度で、または還流温度で行われ
る。Ｃ1-4 アルキル化剤は親核性基により容易に置換さ
れうる離脱基を有する。離脱基の例にはハライド、例え
ばクロリド、ブロミドまたはアイオダイド、または不安
定なアシルオキシ基、例えばメシル及びトシルが含まれ
る。
【０１０３】Ｏ−アシル化は生体内で加水分解されうる
アシルオキシ基を形成できるアシル基及び離脱基、例え
ばクロリド及びブロミドのようなハライドを有するアシ
ル化剤及び水素を用いて通常の条件下で行われる。ハラ
イドが離脱基であるとき、反応は一般に塩基の存在下で
行われる。ヒドロキシが離脱基であるとき、反応は一般
に脱水剤、例えばジシクロヘキシルカルボジイミドの存
在下で不活性溶媒中で極端ではない温度、例えば周囲温
度またはわずかに高温で、または還流温度で行われる。
アシルオキシ基を形成できるアシル基及び離脱基、例え
ばクロリド及びブロミドのようなハライドを有するアシ
ル化剤及び水素を用いて通常の条件下で行われる。ハラ
イドが離脱基であるとき、反応は一般に塩基の存在下で
行われる。ヒドロキシが離脱基であるとき、反応は一般
に脱水剤、例えばジシクロヘキシルカルボジイミドの存
在下で不活性溶媒中で極端ではない温度、例えば周囲温
度またはわずかに高温で、または還流温度で行われる。
【０１０４】これらの転換のいずれも行う前に、もしあ
れば他の置換基に対する影響を考慮しなければならず、
適当なこのような試薬を必要なこのような予防措置の採
用と共に選択しなければならない。例えば、Ｏ−アルキ
ル化及びＯ−アシル化はまた窒素原子が予め保護されな
い限りＮ−アルキル化及びＮ−アシル化生成物を各々生
成するであろう。これはアルキル化またはアシル化反応
を、窒素原子をプロトン化し、それにより保護する強
酸、例えばトリフルオル酢酸中で行うことにより好便に
達成される。
れば他の置換基に対する影響を考慮しなければならず、
適当なこのような試薬を必要なこのような予防措置の採
用と共に選択しなければならない。例えば、Ｏ−アルキ
ル化及びＯ−アシル化はまた窒素原子が予め保護されな
い限りＮ−アルキル化及びＮ−アシル化生成物を各々生
成するであろう。これはアルキル化またはアシル化反応
を、窒素原子をプロトン化し、それにより保護する強
酸、例えばトリフルオル酢酸中で行うことにより好便に
達成される。
【０１０５】式（ＶＩ）で表される化合物中のＲ4 及び
Ｒ5 が双環中のＮ原子に隣接したメチレン基を含有する
とき、式（ＩＶ）で表されるこのような化合物の製造に
おいて、メチレン基が−ＣＯ−により置換されており、
またはＲ4 またはＲ5 がメチルのとき、そのメチルがエ
ステル化カルボキシルにより置換されている対応する化
合物を製造するのが応々にして好便である。このような
化合物は次いで水素化リチウムアルミニウムのような強
還元剤を用いて式（Ｖ）で表される対応する化合物まで
還元されうる。
Ｒ5 が双環中のＮ原子に隣接したメチレン基を含有する
とき、式（ＩＶ）で表されるこのような化合物の製造に
おいて、メチレン基が−ＣＯ−により置換されており、
またはＲ4 またはＲ5 がメチルのとき、そのメチルがエ
ステル化カルボキシルにより置換されている対応する化
合物を製造するのが応々にして好便である。このような
化合物は次いで水素化リチウムアルミニウムのような強
還元剤を用いて式（Ｖ）で表される対応する化合物まで
還元されうる。
【０１０６】式（Ｖ）及び（ＶＩ）で表される化合物は
公知であるかまたは公知の化合物と類似した方法により
もしくはそれから慣習的に製造可能である。
公知であるかまたは公知の化合物と類似した方法により
もしくはそれから慣習的に製造可能である。
【０１０７】式（ＶＩ）で表され式中Ｒ2 が式（ｃ）で
表される化合物は欧州特許公告ＥＰ−Ａ−１１５９３３
号中に記載されたようにまたはそれと類似した方法によ
り製造できる。
表される化合物は欧州特許公告ＥＰ−Ａ−１１５９３３
号中に記載されたようにまたはそれと類似した方法によ
り製造できる。
【０１０８】式（ＶＩＩ）で表される化合物は新規であ
り、本発明の一観点をなす。
り、本発明の一観点をなす。
【０１０９】式（Ｉ）で表される化合物において、−Ｘ
−Ｙ−結合はそれが結合している双環部分の環に関しエ
ンドまたはエキソ配向を有しうることが理解されよう。
式（Ｉ）で表される化合物のエンド及びエキソ異性体の
混合物が非立体特異的に合成でき、かつ所望の異性体が
それから常法により例えばクロマトグラフィーにより分
離でき、あるいはもし所望ならばエンド及びエキソ異性
体は式（ＶＩ）て表される対応する異性体から合成され
うる。
−Ｙ−結合はそれが結合している双環部分の環に関しエ
ンドまたはエキソ配向を有しうることが理解されよう。
式（Ｉ）で表される化合物のエンド及びエキソ異性体の
混合物が非立体特異的に合成でき、かつ所望の異性体が
それから常法により例えばクロマトグラフィーにより分
離でき、あるいはもし所望ならばエンド及びエキソ異性
体は式（ＶＩ）て表される対応する異性体から合成され
うる。
【０１１０】本発明の化合物は５−ＨＴ拮抗剤であり、
かくして偏頭痛、複合頭痛及び三叉神経痛の治療または
予防に、かつまた鎮吐剤、特に癌治療に関連した嘔吐及
び悪心、及び動揺病を防止するものとして一般的に使用
できると考えられる。このような癌治療の例には細胞毒
剤、例えばシスプラチン、ドキソルビシン及びシクロホ
スファミド、特にシスプラチンを用いたもの、及び放射
線治療が含まれる。５−ＨＴ拮抗剤である化合物は不安
及び精神病のようなＣＮＳ障害、不整脈、肥満及び刺激
腹症候群の治療においても潜在的価値がある。
かくして偏頭痛、複合頭痛及び三叉神経痛の治療または
予防に、かつまた鎮吐剤、特に癌治療に関連した嘔吐及
び悪心、及び動揺病を防止するものとして一般的に使用
できると考えられる。このような癌治療の例には細胞毒
剤、例えばシスプラチン、ドキソルビシン及びシクロホ
スファミド、特にシスプラチンを用いたもの、及び放射
線治療が含まれる。５−ＨＴ拮抗剤である化合物は不安
及び精神病のようなＣＮＳ障害、不整脈、肥満及び刺激
腹症候群の治療においても潜在的価値がある。
【０１１１】本発明の化合物はまた胃運動向上活性を有
しており、遅延胃空化、消化不良、鼓脹、食道内逆流及
び消化潰瘍のような障害の治療に有用である。
しており、遅延胃空化、消化不良、鼓脹、食道内逆流及
び消化潰瘍のような障害の治療に有用である。
【０１１２】本発明の化合物はまた式（Ｉ）で表される
化合物またはその医薬として適当な塩及び医薬として適
当な担体を含む医薬組成物も提供する。
化合物またはその医薬として適当な塩及び医薬として適
当な担体を含む医薬組成物も提供する。
【０１１３】このような組成物は混合により製造でき、
経口または非経口投与に好適に適用され、かつそのまま
で錠剤、カプセル剤、経口液体製剤、粉末剤、顆粒剤、
ロゼンジ剤、液剤調製可能粉末剤、注射及び注入用溶液
または懸濁液または座薬の剤型をとりうる。経口投与可
能組成物は一般使用により好便であることから好まし
い。
経口または非経口投与に好適に適用され、かつそのまま
で錠剤、カプセル剤、経口液体製剤、粉末剤、顆粒剤、
ロゼンジ剤、液剤調製可能粉末剤、注射及び注入用溶液
または懸濁液または座薬の剤型をとりうる。経口投与可
能組成物は一般使用により好便であることから好まし
い。
【０１１４】経口投与の錠剤及びカプセル剤は通常単位
投与量として提供され、結合剤、充填剤、希釈剤、打錠
剤、滑剤、崩壊剤、着色剤、風味剤及び湿潤剤のような
通常の賦形薬を含有する。錠剤はこの分野においてよく
知られた方法に従って、例えば腸溶性コーテング剤を用
いてコーテングできる。
投与量として提供され、結合剤、充填剤、希釈剤、打錠
剤、滑剤、崩壊剤、着色剤、風味剤及び湿潤剤のような
通常の賦形薬を含有する。錠剤はこの分野においてよく
知られた方法に従って、例えば腸溶性コーテング剤を用
いてコーテングできる。
【０１１５】使用に適した充填剤にはセルロース、マン
ニトール、乳糖、及び他の同様な薬剤が含まれる。好適
な崩壊剤にはデンプン、ポリビニルポリピロリドン及び
デンプン誘導体、例えばデンプングリコール酸ナトリウ
ムが含まれる。適当な崩壊剤には例えばステアリン酸マ
グネシウムが含まれる。
ニトール、乳糖、及び他の同様な薬剤が含まれる。好適
な崩壊剤にはデンプン、ポリビニルポリピロリドン及び
デンプン誘導体、例えばデンプングリコール酸ナトリウ
ムが含まれる。適当な崩壊剤には例えばステアリン酸マ
グネシウムが含まれる。
【０１１６】好適な医薬として適当な湿潤剤にはラウリ
ル硫酸ナトリウムが含まれる。経口液体製剤は例えば水
性または油性懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップ剤
またはエリキシル剤の剤型を取ることができ、あるいは
使用前に水または他の適当な媒体により液体調製するた
めの乾燥生成物として提供されうる。このような液体製
剤は通常の添加剤、例えばソルビトール、シロップ、メ
チルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロー
ス、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミ
ニウムゲルまたは水添可食性脂肪のような沈澱防止剤、
レシチン、ソルビタンモノオレエートまたはアラビアゴ
ムのような乳化剤；アーモンド油、精留ヤシ油、油状エ
ステル（グリセリンのエステル）、プロピレングリコー
ル、またはエチルアルコールのような（可食性油も包含
しうる）非水性媒体；ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルも
しくはエチルまたはソルビン酸のような保存剤、及び所
望ならば通常の風味剤または着色剤を含有できる。
ル硫酸ナトリウムが含まれる。経口液体製剤は例えば水
性または油性懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップ剤
またはエリキシル剤の剤型を取ることができ、あるいは
使用前に水または他の適当な媒体により液体調製するた
めの乾燥生成物として提供されうる。このような液体製
剤は通常の添加剤、例えばソルビトール、シロップ、メ
チルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロー
ス、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミ
ニウムゲルまたは水添可食性脂肪のような沈澱防止剤、
レシチン、ソルビタンモノオレエートまたはアラビアゴ
ムのような乳化剤；アーモンド油、精留ヤシ油、油状エ
ステル（グリセリンのエステル）、プロピレングリコー
ル、またはエチルアルコールのような（可食性油も包含
しうる）非水性媒体；ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルも
しくはエチルまたはソルビン酸のような保存剤、及び所
望ならば通常の風味剤または着色剤を含有できる。
【０１１７】経口液体製剤は通常水性または油性懸濁
液、溶液、エマルジョン、シロップ剤、またはエリキシ
ル剤の剤型を取り、または使用前に水または他の適当な
媒体で液体調製するための乾燥生成物として提供されう
る。このような液体製剤は通常の添加剤、例えば沈澱防
止剤、乳化剤、（可食性油を包含しうる）非水性媒体、
保存剤及び風味剤または着色剤を含有できる。
液、溶液、エマルジョン、シロップ剤、またはエリキシ
ル剤の剤型を取り、または使用前に水または他の適当な
媒体で液体調製するための乾燥生成物として提供されう
る。このような液体製剤は通常の添加剤、例えば沈澱防
止剤、乳化剤、（可食性油を包含しうる）非水性媒体、
保存剤及び風味剤または着色剤を含有できる。
【０１１８】経口組成物は通常の配合、充填または打錠
方法により製造される。反復配合操作を用いて、多量の
充填剤を使用したこれらの組成物中に活性剤を分布させ
ることができる。勿論このような操作はこの分野で通常
のものである。
方法により製造される。反復配合操作を用いて、多量の
充填剤を使用したこれらの組成物中に活性剤を分布させ
ることができる。勿論このような操作はこの分野で通常
のものである。
【０１１９】非経口投与の場合、本発明の化合物及び滅
菌媒体を含有する液体単位投与量剤型が製造される。媒
体及び濃度によって化合物は懸濁されるかまたは溶解さ
れる。非経口溶液は通常化合物を媒体中に溶解し、濾過
滅菌し、次いで適当なバイアルまたはアンプルに充填
し、そして密封することにより製造される。有利には、
局所麻酔剤、保存剤及び緩衝剤のような補助薬もまた媒
体中に溶解される。安定性を高めるため、組成物は凍結
させた後、バイアル中に充填し、水を真空下で除去でき
る。
菌媒体を含有する液体単位投与量剤型が製造される。媒
体及び濃度によって化合物は懸濁されるかまたは溶解さ
れる。非経口溶液は通常化合物を媒体中に溶解し、濾過
滅菌し、次いで適当なバイアルまたはアンプルに充填
し、そして密封することにより製造される。有利には、
局所麻酔剤、保存剤及び緩衝剤のような補助薬もまた媒
体中に溶解される。安定性を高めるため、組成物は凍結
させた後、バイアル中に充填し、水を真空下で除去でき
る。
【０１２０】経口懸濁液は化合物が媒体中に溶解される
代わりに懸濁され、エチレンオキシドに暴露することに
より滅菌した後滅菌媒体中に懸濁させることを除けば実
質的に同じ方法で製造されうる。有利には、本発明化合
物の均質な分布を促進するため界面活性剤または湿潤剤
が含有される。
代わりに懸濁され、エチレンオキシドに暴露することに
より滅菌した後滅菌媒体中に懸濁させることを除けば実
質的に同じ方法で製造されうる。有利には、本発明化合
物の均質な分布を促進するため界面活性剤または湿潤剤
が含有される。
【０１２１】本発明は更に哺乳動物、例えばヒト、に効
果的な量の式（Ｉ）で表される化合物またはその医薬と
して適当な塩を投与することを含む哺乳動物における偏
頭痛、複合頭痛、三叉神経痛及び／または嘔吐の治療ま
たは予防方法を提供する。
果的な量の式（Ｉ）で表される化合物またはその医薬と
して適当な塩を投与することを含む哺乳動物における偏
頭痛、複合頭痛、三叉神経痛及び／または嘔吐の治療ま
たは予防方法を提供する。
【０１２２】上述した障害を治療するのに効果的な量は
本発明化合物の相対薬効、治療中の障害の性質及び程度
及び哺乳動物の体重により異なる。しかしながら、７０
ｋｇの成人に対する単位投与量は通常本発明の化合物
０．５〜１．０００ｍｇ、例えば１〜５００ｍｇを含有
するであろう。単位投与量は１日１回以上例えば１日
２，３または４回、より普通には１日１〜３回、約０．
００１〜５０ｍｇ／ｋｇ／日、より普通には０．００２
〜２５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲で投与されるであろう。
本発明化合物の相対薬効、治療中の障害の性質及び程度
及び哺乳動物の体重により異なる。しかしながら、７０
ｋｇの成人に対する単位投与量は通常本発明の化合物
０．５〜１．０００ｍｇ、例えば１〜５００ｍｇを含有
するであろう。単位投与量は１日１回以上例えば１日
２，３または４回、より普通には１日１〜３回、約０．
００１〜５０ｍｇ／ｋｇ／日、より普通には０．００２
〜２５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲で投与されるであろう。
【０１２３】上記投薬範囲内のいずれにおいても何ら悪
影響のある作用は示されない。
影響のある作用は示されない。
【０１２４】本発明はまた活性治療物質として使用する
ための、特に偏頭痛、複合頭痛、三叉神経痛及び／また
は嘔吐の治療に用いるための式（Ｉ）であらわされる化
合物またはその医薬として適当な塩を提供する。
ための、特に偏頭痛、複合頭痛、三叉神経痛及び／また
は嘔吐の治療に用いるための式（Ｉ）であらわされる化
合物またはその医薬として適当な塩を提供する。
【０１２４】以下、実施例により式（Ｉ）で表される化
合物の製造を例示する。
合物の製造を例示する。
【０１２５】尚、命名法はアメリカン・ケミカル・ソサ
エテイ（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃ
ｉｅｔｙ）発行のケミカル・アブストラクト・インデッ
クス・ガイド（Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒｕｃｔｓ
Ｉｎｄｅｘ Ｇｕｉｄｅ）１９７７に基づく。
エテイ（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃ
ｉｅｔｙ）発行のケミカル・アブストラクト・インデッ
クス・ガイド（Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒｕｃｔｓ
Ｉｎｄｅｘ Ｇｕｉｄｅ）１９７７に基づく。
【０１２６】
【実施例１】３−インダゾールカルボン酸（エンド−８
−メチル−８−アザビシクロ−〔３，２，１〕オクト−
３−イル）エステル，式（Ｅ１），化３８
−メチル−８−アザビシクロ−〔３，２，１〕オクト−
３−イル）エステル，式（Ｅ１），化３８
【０１２７】
【化３８】
【０１２８】トロピン（０．４５ｇ）及びＫＢｕt Ｏ
（０．３６ｇ）のアミン不含ＤＭＦ（５０ｍｌ）中溶液
を室温で３０分間攪拌した。より揮発性のｔ−ブタノー
ルはロータリーエバポレーターを用いて除去し、そして
残留溶液をジインダゾロ〔２，３−ａ，２′，３′−
ｂ〕−ピラジン−７，１４−ジオン（０．２ｇ）で処理
した。１２０℃まで２時間加熱した後、反応混合物を冷
却し、蒸発乾固させ、残渣を飽和ＮａＨＣＯ3 溶液（５
０ｍｌ）で処理した。ｐＨを酢酸で約８に調整し、生成
物をＣＨＣｌ3 （３×１００ｍｌ）中に抽出した。有機
抽出物を乾燥させ（Ｎａ2 ＳＯ4 ）、蒸発乾固させ、残
渣をジエチルエーテルで粉末化させることによりＥ１
（０．１６ｇ）、融点２３４〜５℃（分解）を得た。
（０．３６ｇ）のアミン不含ＤＭＦ（５０ｍｌ）中溶液
を室温で３０分間攪拌した。より揮発性のｔ−ブタノー
ルはロータリーエバポレーターを用いて除去し、そして
残留溶液をジインダゾロ〔２，３−ａ，２′，３′−
ｂ〕−ピラジン−７，１４−ジオン（０．２ｇ）で処理
した。１２０℃まで２時間加熱した後、反応混合物を冷
却し、蒸発乾固させ、残渣を飽和ＮａＨＣＯ3 溶液（５
０ｍｌ）で処理した。ｐＨを酢酸で約８に調整し、生成
物をＣＨＣｌ3 （３×１００ｍｌ）中に抽出した。有機
抽出物を乾燥させ（Ｎａ2 ＳＯ4 ）、蒸発乾固させ、残
渣をジエチルエーテルで粉末化させることによりＥ１
（０．１６ｇ）、融点２３４〜５℃（分解）を得た。
【０１２９】1 Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ｄ6 −ＤＭＳＯ） δ１３．５ （１Ｈ，ｂｒｓ） ８．１８（１Ｈ，ｄ） ７．６０（１Ｈ，ｄ） ７．３９（１Ｈ，ｔ） ７．２８（１Ｈ，ｔ） ５．３１（１Ｈ，ｔ） ３．２３（２Ｈ，ｂｒｓ） ２．３６（３Ｈ，ｓ） ２．４５−１．９０（８Ｈ，ｍ）
【０１３０】
【実施例２】Ｎ−（エンド−９−メチル−９−アザビシ
クロ〔３，３，１〕ノン−３−イル）インダゾール−３
−カルボキサミド，式（Ｅ２），化３９
クロ〔３，３，１〕ノン−３−イル）インダゾール−３
−カルボキサミド，式（Ｅ２），化３９
【０１３１】
【化３９】
【０１３２】ジインダゾロ〔２，３−ａ，２′，３′−
ｄ〕ピラジン−７，１４−ジオン（０．７６ｇ）のＤＭ
Ｆ（２０ｍｌ）中の懸濁液をエンド−９−メチル−９−
アザビシクロ〔３，３，１〕ノナン−３−アミン（０．
３１ｇ）と共に２時間１００℃で加熱した。蒸発乾固
後、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＴＬＣ級アルミ
ナ、ＣＨＣｌ3 ）により精製することにより表題化合物
（Ｅ２）（０．１２ｇ）、融点２０９〜２１２℃を得
た。
ｄ〕ピラジン−７，１４−ジオン（０．７６ｇ）のＤＭ
Ｆ（２０ｍｌ）中の懸濁液をエンド−９−メチル−９−
アザビシクロ〔３，３，１〕ノナン−３−アミン（０．
３１ｇ）と共に２時間１００℃で加熱した。蒸発乾固
後、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＴＬＣ級アルミ
ナ、ＣＨＣｌ3 ）により精製することにより表題化合物
（Ｅ２）（０．１２ｇ）、融点２０９〜２１２℃を得
た。
【０１３３】1 Ｈ ＮＭＲ（２７０ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ） δ １３．０１（ｂｒｓ，１Ｈ） ８．３０（ｄ，１Ｈ） ７．５４（ｄ，１Ｈ） ７．３５（ｔ，１Ｈ） ７．２０（ｔ，１Ｈ） ７．１０（ｄ，１Ｈ） ４．５４（ｄｔｔ，１Ｈ） ３．１２（ｂｒｄ，２Ｈ） ２．６０−２．４０（ｍ，５Ｈ，２．５３を含む，ｓ，
３Ｈ） ２．１０−１．９０（ｍ，３Ｈ） １．６０−１．３５（ｍ，３Ｈ） １．１５−１．００（ｍ，２Ｈ）
３Ｈ） ２．１０−１．９０（ｍ，３Ｈ） １．６０−１．３５（ｍ，３Ｈ） １．１５−１．００（ｍ，２Ｈ）
【０１３４】
【実施例３】１−メチル−３−インダゾールカルボン酸
（エンド−８−メチル−８−アザビシクロ〔３，２，
１〕オクト−３−イル）エステル一塩酸塩，式（Ｅ
３），化４０
（エンド−８−メチル−８−アザビシクロ〔３，２，
１〕オクト−３−イル）エステル一塩酸塩，式（Ｅ
３），化４０
【０１３５】
【化４０】
【０１３６】実施例１に記載した方法に従って、トロピ
ンのカリウム塩（０．３７ｇ）を１−メチル−３−イン
ダソールカルボン酸クロリド（０．２１ｇ）と反応さ
せ、エタノール性塩化水素で処理することにより表題化
合物，式（Ｅ３）（０．２１ｇ）、融点２５７〜２６０
℃を得た。
ンのカリウム塩（０．３７ｇ）を１−メチル−３−イン
ダソールカルボン酸クロリド（０．２１ｇ）と反応さ
せ、エタノール性塩化水素で処理することにより表題化
合物，式（Ｅ３）（０．２１ｇ）、融点２５７〜２６０
℃を得た。
【０１３７】1 Ｈ ＮＭＲ（７９．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ） δ８．３０−８．１０（ｍ，１Ｈ） ７．６０−７．２０（ｍ、３Ｈ） ５．５５−５．３０（ｍ，１Ｈ） ４．１８（ｓ，３Ｈ） ４．００−３．７０（ｍ，２Ｈ） ３．４０−２．００（ｍ，１１Ｈ，２．８３を含む，
ｓ，３Ｈ）
ｓ，３Ｈ）
【０１３８】実施例２に記載した方法に従って、以下の
化合物を製造した。
化合物を製造した。
【０１３９】
【実施例４】Ｎ−（エンド−９−メチル−９−アザビシ
クロ〔３，３，１〕ノン−３−イル）−５−フルオルイ
ンダゾール−３−カルボキサミド，式（Ｅ４），化４１
クロ〔３，３，１〕ノン−３−イル）−５−フルオルイ
ンダゾール−３−カルボキサミド，式（Ｅ４），化４１
【０１４０】
【化４１】
【０１４１】融点２６４〜７℃（分解）
【０１４２】1 Ｈ ＮＭＲ（７９．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ
3 ＋（ＣＤ3 ）2 ＳＯ） δ １３．３０（ｂｒｓ，１Ｈ） ７．９２（ｄｄ，１Ｈ） ７．５３（ｄｄ，１Ｈ） ７．３０−６．９５（ｍ，２Ｈ） ４．８０−４．２０（ｍ，１Ｈ） ３．３０−２．９０（ｍ，２Ｈ） ２．７０−０．８０（ｍ，１３Ｈ，２．５２を含む，
ｓ，３Ｈ）
3 ＋（ＣＤ3 ）2 ＳＯ） δ １３．３０（ｂｒｓ，１Ｈ） ７．９２（ｄｄ，１Ｈ） ７．５３（ｄｄ，１Ｈ） ７．３０−６．９５（ｍ，２Ｈ） ４．８０−４．２０（ｍ，１Ｈ） ３．３０−２．９０（ｍ，２Ｈ） ２．７０−０．８０（ｍ，１３Ｈ，２．５２を含む，
ｓ，３Ｈ）
【０１４３】
【実施例５】Ｎ−（エンド−９−メチル−９−アザビシ
クロ〔３，３，１〕ノン−３−イル）−５−クロルイン
ダゾール−３−カルボキサミド，式（Ｅ５），化４２
クロ〔３，３，１〕ノン−３−イル）−５−クロルイン
ダゾール−３−カルボキサミド，式（Ｅ５），化４２
【０１４４】
【化４２】
【０１４５】1 Ｈ ＮＭＲ（７９．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ
3 ＋（ＣＤ3 ）2 ＳＯ） δ １３．５０（ｂｒｓ，１Ｈ） ８．２５（ｂｒｓ，１Ｈ） ７．８０−７．２５（ｍ，３Ｈ） ４．７５−４．２０（ｍ，１Ｈ） ３．５０−２．８０（ｍ，２Ｈ） ２．６５−０．８０（ｍ，１３Ｈ，２．４９を含む，
ｓ，３Ｈ）
3 ＋（ＣＤ3 ）2 ＳＯ） δ １３．５０（ｂｒｓ，１Ｈ） ８．２５（ｂｒｓ，１Ｈ） ７．８０−７．２５（ｍ，３Ｈ） ４．７５−４．２０（ｍ，１Ｈ） ３．５０−２．８０（ｍ，２Ｈ） ２．６５−０．８０（ｍ，１３Ｈ，２．４９を含む，
ｓ，３Ｈ）
【０１４６】
【実施例６】Ｎ−（エンド−９−メチル−９−アザビシ
クロ〔３，３，１〕ノン−３−イル）−１−エチルイン
ダゾール−３−カルボキサミド，式（Ｅ８），化４３
クロ〔３，３，１〕ノン−３−イル）−１−エチルイン
ダゾール−３−カルボキサミド，式（Ｅ８），化４３
【０１４７】
【化４３】
【０１４８】1 Ｈ ＮＭＲ（７９．５ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ） δ ８．４２（ｄｍ，１Ｈ） ７．５５−７．１０（ｍ，３Ｈ） ６．８０（ｂｒｄ，１Ｈ） ４．８０−４．２０（ｍ，３Ｈ，４．４２を含む，ｑ，
２Ｈ） ３．３０−２．９０（ｍ，２Ｈ） ２．７５−２．３０（ｍ，５Ｈ，２．５５を含む，ｓ，
３Ｈ） ２．２０−０．９０（ｍ，１１Ｈ，１．５４を含む，
ｔ，３Ｈ）
２Ｈ） ３．３０−２．９０（ｍ，２Ｈ） ２．７５−２．３０（ｍ，５Ｈ，２．５５を含む，ｓ，
３Ｈ） ２．２０−０．９０（ｍ，１１Ｈ，１．５４を含む，
ｔ，３Ｈ）
【０１４９】
【実施例７】Ｎ−（エンド−９−メチル−９−アザビシ
クロ〔３，３，１〕ノン−３−イル）−１，２−ベンズ
イソオキサゾール−３−カルボキサミド，式（Ｅ９），
化４４
クロ〔３，３，１〕ノン−３−イル）−１，２−ベンズ
イソオキサゾール−３−カルボキサミド，式（Ｅ９），
化４４
【０１５０】
【化４４】
【０１５１】融点１２６〜８℃
【０１５２】 1 Ｈ ＮＭＲ（７９．５ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ） δ ８．３５（ｄｍ，１Ｈ） ７．８０−７．２５（ｍ，３Ｈ） ６．８０（ｂｒｄ，１Ｈ） ４．８０−４．３０（ｍ，１Ｈ） ３．３５−３．００（ｍ，２Ｈ） ２．８０−２．２５（ｍ，５Ｈ，２．５６を含む，ｓ，
３Ｈ） ２．２０−０．９０（ｍ，８Ｈ）
３Ｈ） ２．２０−０．９０（ｍ，８Ｈ）
【０１５３】
【実施例８】５α−Ｎ−（２−メチル−２−アザビシク
ロ〔２，２，２〕オクト−５−イル）−１−メチル−イ
ンダゾール−３−カルボキサミド，式（Ｅ１０），化４
５
ロ〔２，２，２〕オクト−５−イル）−１−メチル−イ
ンダゾール−３−カルボキサミド，式（Ｅ１０），化４
５
【０１５４】
【化４５】
【０１５５】1 Ｈ ＮＭＲ（２７０ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ） δ ８．３６（ｄｍ，１Ｈ） ７．５０−７．４９（ｍ，２Ｈ） ７．３３−７．２４（ｍ，１Ｈ） ７．０５（ｂｒｄ，１Ｈ） ４．４８−４．３５（ｍ，１Ｈ） ４．１０（ｓ，３Ｈ） ２．９０（ｂｒｄ，２Ｈ） ２．７６−２．６０（ｍ，２Ｈ） ２．４５（ｓ，３Ｈ） ２．１５−２．００（ｍ、２Ｈ） １．９５−１．８０（ｍ，２Ｈ） １．７１−１．５５（ｍ，２Ｈ） １．４４−１．３４（ｍ，１Ｈ）
【０１５６】
【実施例９】Ｎ−（エキソ−２−メチル−２−アザビシ
クロ〔２．２．１〕−ヘプト−５−イル）−１−メチル
インダゾール−３−カルボキサミド一塩酸塩，式（Ｅ１
１），化４６
クロ〔２．２．１〕−ヘプト−５−イル）−１−メチル
インダゾール−３−カルボキサミド一塩酸塩，式（Ｅ１
１），化４６
【０１５７】
【化４６】
【０１５８】1 Ｈ ＮＭＲ（２７０ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ） δ１３．００−１２．５０（ｍ，１Ｈ） ８．２８（ｄ，１Ｈ） ７．５０−７．２０（ｍ，３Ｈ） ６．８２（ｂｒｓ，１Ｈ） ５．１０−４．６０（ｍ，１Ｈ） ４．２０−３．７０（ｍ，４Ｈ，４．０９を含む，ｓ，
３Ｈ） ３．３０−１．７０（ｍ、１０Ｈ）
３Ｈ） ３．３０−１．７０（ｍ、１０Ｈ）
【０１５９】
【実施例１０】Ｎ−（エンド−２−メチル−２−アザビ
シクロ〔２，２，１〕ヘプト−５−イル）−１−メチル
インダゾール−３−カルボキサミド一塩酸塩，式（Ｅ１
２），化４７
シクロ〔２，２，１〕ヘプト−５−イル）−１−メチル
インダゾール−３−カルボキサミド一塩酸塩，式（Ｅ１
２），化４７
【０１６０】
【化４７】
【０１６１】1 Ｈ ＮＭＲ（２７０ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ） δ１２．４０−１２．１０（ｍ，１Ｈ） ８．４０−８．２０（ｍ，２Ｈ） ７．５０−７．２０（ｍ，３Ｈ） ４．７２−４．５５（ｍ，１Ｈ） ４．２２（ｄ，１Ｈ） ４．１３（ｓ，３Ｈ） ３．８０（ｓ，１Ｈ） ３．２１（ｓ，１Ｈ） ３．００−２．８５（ｍ，４Ｈ，２．８０を含む，ｓ，
３Ｈ） ２．６１（ｄ，１Ｈ） ２．２６（ｔ，１Ｈ） ２．１６−１．８０（ｍ，２Ｈ）
３Ｈ） ２．６１（ｄ，１Ｈ） ２．２６（ｔ，１Ｈ） ２．１６−１．８０（ｍ，２Ｈ）
【０１６２】薬理学 フオン・ベゾルト−ヤリッシュ（ｖｏｎ Ｂｅｚｏｌｄ
−Ｊａｒｉｓｃｈ）の反射の拮抗作用
−Ｊａｒｉｓｃｈ）の反射の拮抗作用
【０１６３】以下の方法に従って、麻酔したラットにお
いて５−ＨＴにより起こされたフオン・ベゾルト−ヤリ
ッシュ反射の拮抗作用について化合物を評価した。
いて５−ＨＴにより起こされたフオン・ベゾルト−ヤリ
ッシュ反射の拮抗作用について化合物を評価した。
【０１６４】雄ラット（２５０〜３００ｇ）をウレタン
（１．２５ｇ／ｋｇ腹腔内）により麻酔し、Ｆｏｚａｒ
ｔ Ｊ．Ｒ．ｅｔａｌ．，Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｐｈ
ａｒｍａｃｏｌ．２．２２９−２４５（１９８０）によ
り記載されたように血圧及び心搏度数を記録した。最大
下投与量の５−ＨＴ（通常６μｇ／ｋｇ）を静脈内経路
により反復投与し、心搏度数の変化を定量した。化合物
を静脈内投与し、次いで５−ＨＴ誘発反応を対照応答の
５０％まで低下させるのに必要な濃度を決定した。結果
は表１の通りであった。
（１．２５ｇ／ｋｇ腹腔内）により麻酔し、Ｆｏｚａｒ
ｔ Ｊ．Ｒ．ｅｔａｌ．，Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｐｈ
ａｒｍａｃｏｌ．２．２２９−２４５（１９８０）によ
り記載されたように血圧及び心搏度数を記録した。最大
下投与量の５−ＨＴ（通常６μｇ／ｋｇ）を静脈内経路
により反復投与し、心搏度数の変化を定量した。化合物
を静脈内投与し、次いで５−ＨＴ誘発反応を対照応答の
５０％まで低下させるのに必要な濃度を決定した。結果
は表１の通りであった。
【０１６５】
【表１】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/55 ＡＥＮ 7252−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 451/04 451/06 453/02 453/06 487/08 7019−4Ｃ
Claims (25)
- 【請求項１】 式（Ｉ）、化１ 【化１】 〔式中、ＸはＣＯであり、そしてＹはＮＨまたはＯであ
り；ＺはＣＨ2 ，Ｏ，ＳまたはＮＲ3 であり、ここでＲ
3 は水素、Ｃ1-6 アルキル、Ｃ3-7 アルケニル−メチ
ル、フェニルまたはフェニルＣ1-4 アルキルであり、フ
ェニル部分のいずれもハロゲン、ＣＦ3 、Ｃ1-6 アルコ
キシまたはＣ1-6 アルキルの１または２個により置換さ
れていてもよく；そしてＲａは存在せず；あるいはＺは
ＣＨまたはＮであり、そしてＲａは水素であり；Ｒｂは
Ｘ−Ｙ−Ｒ2 がフェニル環に結合しているとき存在し、
そして水素、ハロゲン、ＣＦ3 、ヒドロキシ、Ｃ1-6 ア
ルコキシまたはＣ1-6 アルキルから選択され；Ｒ1 は水
素、ハロゲン、ＣＦ3 、Ｃ1-6 アルキル、Ｃ1-6 アルコ
キシ、Ｃ1-6 アルキルチオ、Ｃ1-7 アシル、Ｃ1-7 アシ
ルアミノ、Ｃ1-6 アルキルスルホニルアミノ、Ｎ−（Ｃ
1-6 アルキルスルホニル）−Ｎ−Ｃ1-4 アルキルアミ
ノ、Ｃ1-6 アルキルスルフィニル、ヒドロキシ、ニト
ロ、またはＣ1-6 アルキル、Ｃ3-8 シクロアルキル、Ｃ
3-8 シクロアルキルＣ1-4 アルキル、フェニルもしくは
フェニルＣ1-4 アルキル基から選択された１または２個
の基によりＮ置換されていてもよいあるいはＣ4-5 ポリ
メチレンによりＮ−ジ置換されていてもよいアミノ、ア
ミノカルボニル、アミノスルホニル、アミノスルホニル
アミノもしくはＮ−（アミノスルホニル）−Ｃ1-4 アル
キルアミノであり；Ｒ2 は式（ａ），化２，（ｂ），化
３，または（ｃ），化４ 【化２】 【化３】 【化４】 （式中、ｎは２または３であり；ｐ及びｑは独立して１
〜３であり；そしてＲ4 またはＲ5 はＣ1-7 アルキル、
Ｃ3-8 シクロアルキル、Ｃ3-8 シクロアルキル−Ｃ1-2
アルキルまたは基（ＣＨ2 ）ｔＲ6 であり、ここでｔは
１または２であり、そしてＲ6 はＣ1-6 アルキル、Ｃ
1-6 アルコキシ、トリフルオルメチルもしくはハロゲン
から選択される１または２個の置換基により置換されて
いてもよいチエニル、ピロリルまたはフリルであるか、
またはＣ1-4 アルコキシ、トリフルオルメチル、ハロゲ
ン、ニトロ、カルボキシ、エステル化カルボキシ、及び
ヒドロキシ、Ｃ1-4 アルコキシ、カルボキシ、エステル
化カルボキシもしくは生体内で加水分解されうるアシル
オキシにより置換されていてもよいＣ1-4 アルキルから
選択される１または２個の置換基により置換されていて
もよいフェニルである）で表される基である〕で表され
る化合物またはその医薬として適当な塩。 - 【請求項２】 式（ＩＩ），化５ 【化５】 （式中、ｎ1 は２または３であり、Ｙ1 はＮＨまたはＯ
であり、そして残りの可変基は特許請求の範囲第（１）
項におけると同一の意義を有する）で表される特許請求
の範囲第（１）項記載の化合物。 - 【請求項３】 ｎ1 が３である特許請求の範囲第（２）
項記載の化合物。 - 【請求項４】 式（ＩＶ），化６ 【化６】 （式中、ｑ1 は１または２であり、そして残りの可変基
は特許請求の範囲第（１）及び（２）項におけると同一
の意義を有する）で表される特許請求の範囲第（１）項
記載の化合物。 - 【請求項５】 Ｚは特許請求の範囲第（１）項における
と同一の意義を有するＮＲ3 であり、そしてＲａは存在
せず、またはＺはＮであり、そしてＲａは水素である特
許請求の範囲第（１）項におけると同一の意義を有する
特許請求の範囲第（１）〜（４）項のいずれか一つの項
に記載の化合物。 - 【請求項６】 Ｒ3 は水素またはメチルである特許請求
の範囲第（５）項記載の化合物。 - 【請求項７】 Ｘ−Ｙ−Ｒ2 の側鎖は特許請求の範囲第
（１）項における式（Ｉ）中に描かれたように３位に結
合している特許請求の範囲第（１）〜（６）項のいずれ
か一つの項に記載の化合物。 - 【請求項８】 Ｒ1 は水素または５−ハロである特許請
求の範囲第（１）〜（７）項のいずれか一つの項に記載
の化合物。 - 【請求項９】 Ｒ4 またはＲ5 はＣ1-7 アルキルである
特許請求の範囲第（１）〜（８）項のいずれか一つの項
記載の化合物。 - 【請求項１０】 Ｒ4 またはＲ5 はメチルである特許請
求の範囲第（９）項記載の化合物。 - 【請求項１１】 ３−インダゾールカルボン酸（エンド
−８−メチル−８−アザビシクロ−〔３．２．０〕オク
ト−３−イル）エステル。 - 【請求項１２】 Ｎ−（エンド−９−メチル−９−アザ
ビシクロ〔３. ３. １〕ノン−３−イル）インダゾール
−３−カルボキサミド。 - 【請求項１３】 １−メチル−３−インダゾールカルボ
ン酸（エンド−８−メチル−８−アザビシクロ〔３．
２．１〕オクト−３−イル）エステル。 - 【請求項１４】 Ｎ−（エンド−９−メチル−９−アザ
ビシクロ〔３. ３. １〕ノン−３−イル）−５−フルオ
ル−インダゾール−３−カルボキサミド。 - 【請求項１５】 Ｎ−（エンド−９−メチル−９−アザ
ビシクロ〔３. ３. １〕ノン−３−イル）−５−クロル
−インダゾール−３−カルボキサミド。 - 【請求項１６】 Ｎ−（エンド−９−メチル−９−アザ
ビシクロ〔３. ３. １〕ノン−３−イル）−１−エチル
−インダゾール−３−カルボキサミド。 - 【請求項１７】 Ｎ−（エンド−９−メチル−９−アザ
ビシクロ〔３. ３. １〕ノン−３−イル）−１，２−ベ
ンズ−イソオキサゾール−３−カルボキサミド。 - 【請求項１８】 ５α−Ｎ−（２−メチル−２−アザビ
シクロ〔２．２．２〕オクト５−イル）−１−メチル−
インダゾール−３−カルボキサミド。 - 【請求項１９】 Ｎ−（エキソ−２−メチル−２−アザ
ビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−５−イル−メチルイン
ダゾール−３−カルボキサミド。 - 【請求項２０】 Ｎ−（エンド−２−メチル−２−アザ
ビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−５−イル）−１−メチ
ルインダゾール−３−カルボキサミド。 - 【請求項２１】 特許請求の範囲第（１１）〜（２０）
項のいずれか一つの項記載の化合物の医薬として適当な
塩。 - 【請求項２２】 式（Ｉ），化７ 【化７】 〔式中、ＸはＣＯであり、そしてＹはＮＨまたはＯであ
り；ＺはＣＨ2 ，Ｏ，ＳまたはＮＲ3 であり、ここでＲ
3 は水素、Ｃ1-6 アルキル、Ｃ3-7 アルケニル−メチ
ル、フェニルまたはフェニルＣ1-4 アルキルであり、フ
ェニル部分のいずれもハロゲン、ＣＦ3 、Ｃ1-6 アルコ
キシまたはＣ1-6 アルキルの１または２個により置換さ
れていてもよく；そしてＲａは存在せず；あるいはＺは
ＣＨまたはＮであり、そしてＲａは水素であり；Ｒｂは
Ｘ−Ｙ−Ｒ2 がフェニル環に結合しているとき存在し、
そして水素、ハロゲン、ＣＦ3 、ヒドロキシ、Ｃ1-6 ア
ルコキシまたはＣ1-6 アルキルから選択され；Ｒ1 は水
素、ハロゲン、ＣＦ3 、Ｃ1-6 アルキル、Ｃ1-6 アルコ
キシ、Ｃ1-6 アルキルチオ、Ｃ1-7 アシル、Ｃ1-7 アシ
ルアミノ、Ｃ1-6 アルキルスルホニルアミノ、Ｎ−（Ｃ
1-6 アルキルスルホニル）−Ｎ−Ｃ1-4 アルキルアミ
ノ、Ｃ1-6 アルキルスルフィニル、ヒドロキシ、ニト
ロ、またはＣ1-6 アルキル、Ｃ3-8 シクロアルキル、Ｃ
3-8 シクロアルキルＣ1-4 アルキル、フェニルもしくは
フェニルＣ1-4 アルキル基から選択された１または２個
の基によりＮ置換されていてもよいあるいはＣ4-5 ポリ
メチレンによりＮ−ジ置換されていてもよいアミノ、ア
ミノカルボニル、アミノスルホニル、アミノスルホニル
アミノもしくはＮ−（アミノスルホニル）−Ｃ1-4 アル
キルアミノであり；Ｒ2 は式（ａ），化８，（ｂ），化
９または（ｃ），化１０ 【化８】 【化９】 【化１０】 （式中、ｎは２または３であり；ｐ及びｑは独立して１
〜３であり；そしてＲ4 またはＲ5 はＣ1-7 アルキル、
Ｃ3-8 シクロアルキル、Ｃ3-8 シクロアルキル−Ｃ1-2
アルキルまたは基（ＣＨ2 ）ｔＲ6 であり、ここでｔは
１または２であり、そしてＲ6 はＣ1-6 アルキル、Ｃ
1-6 アルコキシ、トリフルオルメチルもしくはハロゲン
から選択される１または２個の置換基により置換されて
いてもよいチエニル、ピロリルまたはフリルであるか、
またはＣ1-4 アルコキシ、トリフルオルメチル、ハロゲ
ン、ニトロ、カルボキシ、エステル化カルボキシ、及び
ヒドロキシ、Ｃ1-4 アルコキシ、カルボキシ、エステル
化カルボキシもしくは生体内で加水分解されうるアシル
オキシにより置換されていてもよいＣ1-4 アルキルから
選択された１または２個の置換基により置換されていて
もよいフェニルである）で表される基である〕で表され
る化合物またはその医薬として適当な塩を製造する方法
において、式（Ｖ），化１１ 【化１１】 で表される化合物を式（ＩＶ），化１２ 【化１２】 ＬＲ2
（ＩＶ） で表される化合物と反応させ、なお前記式中ＧはＣＯＱ
1 （式中Ｑ1 は親核性基により置換されうる基である）
であり、そしてＬはＮＨ2 またはＯＨもしくはその反応
性誘導体であり、そして残りの可変基は式（Ｉ）におけ
ると同一の意義を有し、次いで所望ならば任意のＲ1 ，
Ｒ3 ，Ｒ4 ，Ｒ5 ，Ｒａ及びＲｂ基から他のＲ1 ，
Ｒ3 ，Ｒ4 ，Ｒ5 ，ＲａまたはＲｂ基に各々転換し、か
つ所望ならば得られた式（Ｉ）で表される化合物の医薬
として適当な塩を形成することからなる式（Ｉ）で表さ
れる化合物またはその医薬として適当な塩を製造する方
法。 - 【請求項２３】 式（Ｉ），化１３ 【化１３】 〔式中、ＸはＣＯであり、そしてＹはＮＨまたはＯであ
り；ＺはＣＨ2 ，Ｏ，ＳまたはＮＲ3 であり、ここでＲ
3 は水素、Ｃ1-6 アルキル、Ｃ3-7 アルケニル−メチ
ル、フェニルまたはフェニルＣ1-4 アルキルであり、フ
ェニル部分のいずれもハロゲン、ＣＦ3 、Ｃ1-6 アルコ
キシまたはＣ1-6 アルキルの１または２個により置換さ
れていてもよく；そしてＲａは存在せず；あるいはＺは
ＣＨまたはＮであり、そしてＲａは水素であり；Ｒｂは
Ｘ−Ｙ−Ｒ2 がフェニル環に結合しているとき存在し、
そして水素、ハロゲン、ＣＦ3 、ヒドロキシ、Ｃ1-6 ア
ルコキシまたはＣ1-6 アルキルから選択され；Ｒ1 は水
素、ハロゲン、ＣＦ3 、Ｃ1-6 アルキル、Ｃ1-6 アルコ
キシ、Ｃ1-6 アルキルチオ、Ｃ1-7 アシル、Ｃ1-7 アシ
ルアミノ、Ｃ1-6 アルキルスルホニルアミノ、Ｎ−（Ｃ
1-6 アルキルスルホニル）−Ｎ−Ｃ1-4 アルキルアミ
ノ、Ｃ1-6 アルキルスルフィニル、ヒドロキシ、ニト
ロ、またはＣ1-6 アルキル、Ｃ3-8 シクロアルキル、Ｃ
3-8 シクロアルキルＣ1-4 アルキル、フェニルもしくは
フェニルＣ1-4 アルキル基から選択された１または２個
の基によりＮ置換されていてもよいあるいはＣ4-5 ポリ
メチレンによりＮ−ジ置換されていてもよいアミノ、ア
ミノカルボニル、アミノスルホニル、アミノスルホニル
アミノもしくはＮ−（アミノスルホニル）−Ｃ1-4 アル
キルアミノであり；Ｒ2 は式（ａ），化１４または
（ｃ），化１５ 【化１４】 【化１５】 （式中、ｎは２または３であり；ｑは１〜３であり；そ
してＲ4 またはＲ5 はＣ1-7 アルキル、Ｃ3-8 シクロア
ルキル、Ｃ3-8 シクロアルキル−Ｃ1-2 アルキルまたは
基（ＣＨ2 ）ｔＲ6 であり、ここでｔは１または２であ
り、そしてＲ6 はＣ1-6 アルキル、Ｃ1-6 アルコキシ、
トリフルオルメチルもしくはハロゲンから選択される１
または２個の置換基により置換されていてもよいチエニ
ル、ピロリルまたはフリルであるか、またはＣ1-4 アル
コキシ、トリフルオルメチル、ハロゲン、ニトロ、カル
ボキシ、エステル化カルボキシ、及びヒドロキシ、Ｃ
1-4 アルコキシ、カルボキシ、エステル化カルボキシも
しくは生体内で加水分解されうるアシルオキシにより置
換されていてもよいＣ1-4 アルキルから選択された１ま
たは２個の置換基により置換されていてもよいフェニル
である）で表される基である〕で表される化合物または
その医薬として適当な塩を製造する方法において、式
（ＶＩＩ），化１６ 【化１６】 （式中、Ｒ2 1は式（ｄ），化１７または（ｅ），化１８ 【化１７】 【化１８】 で表され、そして残りの可変基は式（Ｉ）におけると同
一の意義を有する）で表される化合物をＲ4 Ｑ2 または
Ｒ5 Ｑ2 （式中、Ｑ2 は脱離基であり、そして残りの可
変基は式（Ｉ）と同一の意義を有する）と反応させるこ
とからなる式（Ｉ）で表され式中Ｒ2 が式（ａ）または
（ｃ）で表される化合物を製造する方法。 - 【請求項２４】 式（ＶＩＩ），化１９ 【化１９】 〔式中、Ｒ2 1は式（ｄ），化２０または（ｅ），化２１ 【化２０】 【化２１】 （式中、ｎは２または３であり；ｑは１〜３である）で
表され；ＸはＣＯであり、そしてＹはＮＨまたはＯであ
るか、あるいはＸはＮＨであり、そしてＹはＣＯであ
り；ＺはＣＨ2 ，Ｏ，ＳまたはＮＲ3 であり、ここでＲ
3 は水素、Ｃ1-6 アルキル、Ｃ3-7 アルケニル−メチ
ル、フェニルまたはフェニルＣ1-4 アルキルであり、フ
ェニル部分のいずれもハロゲン、ＣＦ3 、Ｃ1-6 アルコ
キシまたはＣ1-6 アルキルの１または２個により置換さ
れていてもよく；そしてＲａは存在せず；あるいはＺは
ＣＨまたはＮであり、そしてＲａは水素であり；Ｒｂは
Ｘ−Ｙ−Ｒ2 がフェニル環に結合しているとき存在し、
そして水素、ハロゲン、ＣＦ3 、ヒドロキシ、Ｃ1-6 ア
ルコキシまたはＣ1-6 アルキルから選択され；Ｒ1 は水
素、ハロゲン、ＣＦ3 、Ｃ1-6 アルキル、Ｃ1-6 アルコ
キシ、Ｃ1-6 アルキルチオ、Ｃ1-7 アシル、Ｃ1-7 アシ
ルアミノ、Ｃ1-6 アルキルスルホニルアミノ、Ｎ−（Ｃ
1-6 アルキルスルホニル）−Ｎ−Ｃ1-4 アルキルアミ
ノ、Ｃ1-6 アルキルスルフィニル、ヒドロキシ、ニト
ロ、またはＣ1-6 アルキル、Ｃ3-8 シクロアルキル、Ｃ
3-8 シクロアルキルＣ1-4 アルキル、フェニルもしくは
フェニルＣ1-4 アルキル基から選択された１または２個
の基によりＮ置換されていてもよいあるいはＣ4-5 ポリ
メチレンによりＮ−ジ置換されていてもよいアミノ、ア
ミノカルボニル、アミノスルホニル、アミノスルホニル
アミノもしくはＮ−（アミノスルホニル）−Ｃ1-4 アル
キルアミノである）で表される化合物。 - 【請求項２５】 式（Ｉ），化２２ 【化２２】 〔式中、ＸはＣＯであり、そしてＹはＮＨまたはＯであ
り；ＺはＣＨ2 ，Ｏ，ＳまたはＮＲ3 であり、ここでＲ
3 は水素、Ｃ1-6 アルキル、Ｃ3-7 アルケニル−メチ
ル、フェニルまたはフェニルＣ1-4 アルキルであり、フ
ェニル部分のいずれもハロゲン、ＣＦ3 、Ｃ1-6 アルコ
キシまたはＣ1-6 アルキルの１または２個により置換さ
れていてもよく；そしてＲａは存在せず；あるいは、Ｚ
はＣＨまたはＮであり、そしてＲａは水素であり；Ｒｂ
はＸ−Ｙ−Ｒ2 がフェニル環に結合しているとき存在
し、そして水素、ハロゲン、ＣＦ3 、ヒドロキシ、Ｃ
1-6 アルコキシまたはＣ1-6 アルキルから選択され；Ｒ
1 は水素、ハロゲン、ＣＦ3 、Ｃ1-6 アルキル、Ｃ1-6
アルコキシ、Ｃ1-6 アルキルチオ、Ｃ1-7 アシル、Ｃ
1-7 アシルアミノ、Ｃ1-6 アルキルスルホニルアミノ、
Ｎ−（Ｃ1-6 アルキルスルホニル）−Ｎ−Ｃ1-4 アルキ
ルアミノ、Ｃ1-6 アルキルスルフィニル、ヒドロキシ、
ニトロ、またはＣ1-6 アルキル、Ｃ3-8 シクロアルキ
ル、Ｃ3-8 シクロアルキルＣ1-4 アルキル、フェニルも
しくはフェニルＣ1-4 アルキル基から選択された１また
は２個の基によりＮ置換されていてもよいあるいはＣ
4-5 ポリメチレンによりＮ−ジ置換されていてもよいア
ミノ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、アミノス
ルホニルアミノもしくはＮ−（アミノスルホニル）−Ｃ
1-4 アルキルアミノであり；Ｒ2 は式（ａ），化２３、
（ｂ），化２４または（ｃ），化２５ 【化２３】 【化２４】 【化２５】 （式中、ｎは２または３であり；ｐ及びｑは独立して１
〜３であり；そしてＲ4 またはＲ5 はＣ1-7 アルキル、
Ｃ3-8 シクロアルキル、Ｃ3-8 シクロアルキル−Ｃ1-2
アルキルまたは基（ＣＨ2 ）ｔＲ6 であり、ここでｔは
１または２であり、そしてＲ6 はＣ1-6 アルキル、Ｃ
1-6 アルコキシ、トリフルオルメチルもしくはハロゲン
から選択される１または２個の置換基により置換されて
いてもよいチエニル、ピロリルまたはフリルであるか、
またはＣ1-4 アルコキシ、トリフルオルメチル、ハロゲ
ン、ニトロ、カルボキシ、エステル化カルボキシ、及び
ヒドロキシ、Ｃ1-4 アルコキシ、カルボキシ、エステル
化カルボキシもしくは生体内で加水分解されうるアシル
オキシにより置換されていてもよいＣ1-4 アルキルから
選択された１または２個の置換基により置換されていて
もよいフェニルである）で表される基である〕で表され
る化合物またはその医薬として適当な塩及び医薬として
適当な担体を含む医薬組成物。 【０００１】
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