JPH05168692A - Curable material for restoration of hard biotissue - Google Patents
Curable material for restoration of hard biotissueInfo
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Abstract
Description
【０００１】[0001]
【産業上の利用分野】この発明は、骨欠損部や骨空隙部
の修復に用いる接着または固着用の医科用セメント、歯
科用覆髄用セメント、歯科用根管充填用セメント等とし
て利用される生体硬組織修復用硬化性材料に関する。FIELD OF THE INVENTION The present invention is used as a cement for medical use, a cement for bonding pulp or a pulp for dental use, a cement for filling a root canal for use in repairing a bone defect or a bone void. The present invention relates to a curable material for repairing biological hard tissue.
【０００２】[0002]
【従来の技術】従来、整形外科領域において骨欠損部お
よび骨空隙部の修復に用いられている接着または固着用
の医科用セメントとして、シアノアクリレート系接着剤
やメタクリル酸メチル重合体−メタクリル酸メチルモノ
マー系の骨セメントが使用されている。しかし、これら
の生体外の高分子化合物は、生体との適合性が少なく長
時間体内にあっても硬組織との一体化はできない。一
方、歯科治療において根管充填治療としては、水酸化カ
ルシウム系糊材を根管に充填する方法や、酸化亜鉛ユー
ジノールセメントをガッタパーチャポイントと併用して
根尖部を封鎖する方法が代表的である。ところが、水酸
化カルシウム系糊材では充填した近傍においてｐＨが強
塩基性となるため刺激を伴う等の問題がある。また、酸
化亜鉛ユージノールセメントは高い細胞毒性を持つこと
が多方面より指摘されている。2. Description of the Related Art A cyanoacrylate adhesive or a methyl methacrylate polymer-methyl methacrylate has been used as a medical cement for adhering or adhering, which has been conventionally used for repairing bone defects and bone voids in the field of orthopedics. Monomer-based bone cement is used. However, these in vitro polymer compounds have low compatibility with living bodies and cannot be integrated with hard tissues even in the body for a long time. On the other hand, as a root canal filling treatment in dental treatment, a method of filling a root canal with a calcium hydroxide-based paste material or a method of using zinc oxide eugenol cement together with a gutta-percha point to seal the root apex is representative. .. However, the calcium hydroxide-based paste material has a problem that it causes irritation because the pH becomes strongly basic in the vicinity of filling. In addition, zinc oxide eugenol cement is highly pointed out to have high cytotoxicity.
【０００３】近年、リン酸カルシウム化合物のハイドロ
キシアパタイト（Ｃａ10 (ＰＯ4)6(ＯＨ)2：水酸アパタ
イトまたはＨＡｐとも言う）が生体との親和性に優れて
いるとの理由から、骨欠損部および骨空隙部の修復用の
材料としてハイドロキシアパタイトの顆粒、ブロック
体、多孔体が臨床利用され出しており、様々な報告がな
されている。In recent years, the calcium phosphate compound hydroxyapatite (Ca 10 (PO 4 ) 6 (OH) 2 : also referred to as hydroxyapatite or HAp) has been found to have excellent affinity with living organisms, and Granules, blocks and porous bodies of hydroxyapatite have been clinically used as materials for repairing bone voids, and various reports have been made.
【０００４】しかし、これらハイドロキシアパタイトか
らなる材料を骨欠損部や骨空隙部に充填しても切開した
部位から充填物が漏出しやすい。これは、ハイドロキシ
アパタイトが生体に対して無害ではあるが長時間体内に
あっても硬組織との一体化はできないからである。ま
た、ハイドロキシアパタイトは上記セメント材料の粉成
分の代替品にはならない。これは、ハイドロキシアパタ
イトが乾式合成製品または湿式合成製品のいずれであっ
ても硬化反応を起こさないためである。However, even if the material made of these hydroxyapatite is filled in the bone defect portion or the bone void portion, the filling material easily leaks from the incised portion. This is because hydroxyapatite is harmless to the living body but cannot be integrated with hard tissue even in the body for a long time. Moreover, hydroxyapatite is not a substitute for the powder component of the cement material. This is because hydroxyapatite does not undergo a curing reaction regardless of whether it is a dry synthetic product or a wet synthetic product.
【０００５】セメントタイプの材料、すなわち硬化性材
料の特徴は、一般のセラミックス（焼結体）にはない、
硬化性、接着性、複雑形状にも対応できる成形性など、
材料として利用するうえできわめて大きな可能性を持っ
ていることである。このため、生物学的に活性なリン酸
カルシウム化合物を使用した硬化性材料が検討されてお
り、リン酸カルシウムが水和反応により硬化していく凝
結硬化型の硬化性材料と、リン酸カルシウムが液成分中
に多量に含まれている有機酸またはカルボキシル基含有
重合体とキレート結合を形成して硬化していくキレート
硬化型の硬化性材料が提案されている。Cement type materials, that is, the characteristics of hardenable materials, are not found in general ceramics (sintered bodies).
Curability, adhesiveness, moldability that can handle complex shapes, etc.
It has great potential for use as a material. Therefore, a curable material using a biologically active calcium phosphate compound has been investigated, and a set hardening type curable material in which calcium phosphate is hardened by a hydration reaction, and a large amount of calcium phosphate in a liquid component. A chelate-curable curable material that forms a chelate bond with the contained organic acid or carboxyl group-containing polymer and cures has been proposed.
【０００６】凝結硬化型の硬化性材料は、リン酸カルシ
ウム化合物が水中では水和反応を起こして凝結し、最終
的にハイドロキシアパタイトまたはリン酸八カルシウム
（Ｃａ8 Ｈ2(ＰＯ4)6 ・５Ｈ2 Ｏ：ＯＣＰとも言う）に
転化するという現象により硬化するので、硬化のために
有機酸を多量に使用する必要がない。このため、凝結硬
化型の硬化性材料は、有機酸によるｐＨの低下が起こら
ない。The setting-hardening type curable material is such that a calcium phosphate compound causes a hydration reaction in water to set, and finally hydroxyapatite or octacalcium phosphate (Ca 8 H 2 (PO 4 ) 6 · 5H 2 O). : OCP), so that it does not need to use a large amount of organic acid for curing. For this reason, the setting-curable curable material does not cause a decrease in pH due to the organic acid.
【０００７】生物学的に活性なリン酸カルシウム化合物
は、たとえば、生体内や口腔内において生体硬組織の主
要成分であるハイドロキシアパタイトへ徐々に転化し、
しかも、生体硬組織と一体化しうるものであり、具体的
には、α−リン酸三カルシウム（Ｃａ3(ＰＯ4)2 （α
型）：α−ＴＣＰとも言う）、リン酸四カルシウム（Ｃ
ａ4(ＰＯ4)2 Ｏ：ＴｅＣＰまたは４ＣＰとも言う）など
が例示される。これらのリン酸カルシウム化合物を用い
た水硬性リン酸カルシウム組成物が種々提案されてい
る。The biologically active calcium phosphate compound is gradually converted into hydroxyapatite, which is a main component of living hard tissues in the living body and the oral cavity,
Moreover, it can be integrated with living body hard tissue, and specifically, α-tricalcium phosphate (Ca 3 (PO 4 ) 2 (α
Type): Also called α-TCP), tetracalcium phosphate (C
a 4 (PO 4 ) 2 O: TeCP or 4CP) and the like. Various hydraulic calcium phosphate compositions using these calcium phosphate compounds have been proposed.
【０００８】リン酸四カルシウムを用いた凝結硬化型の
硬化性材料としては、たとえば、リン酸四カルシウムと
リン酸水素カルシウムとの混合物からなる凝結硬化型の
歯科修復用ペーストが提案されている（米国特許第４５
１８４３０号）。As a setting hardening type curable material using tetracalcium phosphate, for example, a setting hardening type dental restorative paste composed of a mixture of tetracalcium phosphate and calcium hydrogen phosphate has been proposed ( US Patent No. 45
18430).
【０００９】[0009]
【発明が解決しようとする課題】従来の凝結硬化型の硬
化性材料は、練和操作性が悪く、ペースト（ペースト
は、セメント泥または練和物とも言う）が均一に広がら
ないため充填箇所に均一に充填できない（充填性が悪
い）という問題がある。硬化性材料は、一般に、硬化時
間の長短を調節するのに粉成分と液成分の比率を適宜変
えている。硬化時間を短縮するために粉成分の分量を増
やすと、凝結硬化型の硬化性材料の練和操作性や充填性
がさらに悪くなる。The conventional setting-hardening type curable material has poor kneading operability and the paste (the paste is also called cement mud or kneading material) does not spread uniformly, so There is a problem that it cannot be filled uniformly (poor filling property). In the curable material, generally, the ratio of the powder component and the liquid component is appropriately changed to adjust the length of the curing time. When the amount of the powder component is increased in order to shorten the curing time, the kneading operability and the filling property of the setting and curing type curable material are further deteriorated.
【００１０】このため、粉成分と液成分を非常に限られ
た範囲の比率で練和しなければ所期の効果が発揮されな
い硬化性材料は実用困難である。発明者らの研究によれ
ば、従来の凝結硬化型の硬化性材料は硬化していくとき
にペースト近傍のｐＨが酸性域または強塩基性域になる
ため生体に刺激を与えることがわかった。Therefore, it is difficult to put into practical use a curable material which does not exhibit the desired effect unless the powder component and the liquid component are kneaded in a very limited ratio. According to the research conducted by the inventors, it has been found that the conventional setting and hardening type curable material stimulates the living body because the pH in the vicinity of the paste becomes an acidic range or a strong basic range as it cures.
【００１１】この発明は、練和操作性に優れ、ペースト
の充填性に優れ、硬化時間の調節が可能で、生体に充填
した直後の充填部近傍のｐＨが弱塩基性であり、生体硬
組織と一体化しうる、生体硬組織修復用硬化性材料を提
供することを課題とする。According to the present invention, the kneading operability is excellent, the filling property of the paste is excellent, the curing time can be adjusted, the pH in the vicinity of the filling portion immediately after filling the living body is weakly basic, and the hard tissue of the living body is An object of the present invention is to provide a curable material for biohard tissue repair that can be integrated with
【００１２】[0012]
【課題を解決するための手段】上記課題を解決するため
に、この発明は、少なくともリン酸四カルシウムおよび
リン酸水素カルシウムからなる粉成分と、第二リン酸根
および有機酸根を含む液成分との組み合わせからなる生
体硬組織修復用硬化性材料を提供する。この発明で用い
られるリン酸四カルシウム粉末は、化学式Ｃａ4 Ｐ2 Ｏ
9 で表されるリン酸カルシウム化合物である。その製造
方法には特に限定はなく、いかなる方法で製造したもの
であってもよい。たとえば、Ｃａ源として、ＣａＣ
Ｏ3 、ＣａＯ、Ｃａ（ＯＨ)2などが、Ｐ源として、Ｐ2
Ｏ5 、Ｈ3 ＰＯ4 、ＮＨ4 Ｈ 2 ＰＯ4 、（ＮＨ4)2 ＨＰ
Ｏ4 、ＣａとＰの両方を含有するＣａＨＰＯ4 ・２Ｈ 2
Ｏ、ＣａＨＰＯ4 、Ｃａ（Ｈ2 ＰＯ4)2 、Ｃａ2 Ｐ2 Ｏ
7 等が挙げられ、ＣａとＰのモル比をＣａ／Ｐ＝２とな
るように組み合わせることによって種々の製造方法が考
えられるが、ＣａＨＰＯ4 ・２Ｈ2 Ｏを焼成して得られ
たＣａ2 Ｐ2 Ｏ 7 と、ＣａＣＯ3 を焼成して得られたＣ
ａＯを１：２モル比にて混合した後、焼成する乾式製造
方法が好ましい。この乾式製造方法により作られたリン
酸四カルシウム粉末はセメント用粉材として好ましい。[Means for Solving the Problems] To solve the above problems
The present invention relates to at least tetracalcium phosphate and
Powder component consisting of calcium hydrogen phosphate and dibasic phosphate
And a liquid component containing organic acid radicals
Provided is a curable material for body hard tissue repair. Used in this invention
Tetracalcium phosphate powder has the chemical formula CaFourP2O
9It is a calcium phosphate compound represented by. Its manufacture
There is no particular limitation on the method, and any method is used.
May be For example, as a Ca source, CaC
O3, CaO, Ca (OH)2As a P source,2
OFive, H3POFour, NHFourH 2POFour, (NHFour)2HP
OFour, CaHPO containing both Ca and PFour・ 2H 2
O, CaHPOFour, Ca (H2POFour)2, Ca2P2O
7Etc., and the molar ratio of Ca and P should be Ca / P = 2.
Various manufacturing methods can be considered by combining
Yes, CaHPOFour・ 2H2Obtained by firing O
Ca2P2O 7And CaCO3C obtained by firing
Dry manufacturing in which aO is mixed in a molar ratio of 1: 2 and then baked
The method is preferred. Phosphorus made by this dry manufacturing method
Tetracalcium acid powder is preferable as a powder material for cement.
【００１３】この発明で用いられるリン酸水素カルシウ
ムは、２水和物（ＣａＨＰＯ4 ・２Ｈ2 Ｏ：ＤＣＰＤと
も言う。鉱物名はブラッシャイト）でも無水物（ＣａＨ
ＰＯ 4 ：ＤＣＰＡとも言う。鉱物名はモネタイト）でも
使用されうる。リン酸水素カルシウムも製造方法に特に
制限はないが、日本薬局方品が好ましい。この発明にお
いて、粉末成分としては、リン酸四カルシウムとリン酸
水素カルシウムの２種だけでもよいし、リン酸四カルシ
ウム、リン酸水素カルシウム、および、他のリン酸カル
シウム化合物の３種以上の混合物でもよい。このような
他のリン酸カルシウム化合物としては、たとえば、ハイ
ドロキシアパタイト、炭酸アパタイト、α−リン酸三カ
ルシウム、α′−リン酸三カルシウム、γ−リン酸三カ
ルシウム、β−リン酸三カルシウム、リン酸八カルシウ
ムなどが挙げられる。Calcium hydrogen phosphate used in the present invention
Is a dihydrate (CaHPOFour・ 2H2O: With DCPD
Also says. Mineral name is brushite, but anhydrous (CaH
PO Four: Also called DCPA. Mineral name is monetite)
Can be used. Calcium hydrogen phosphate is especially
There is no limitation, but the Japanese Pharmacopoeia product is preferable. In this invention
The powder components include tetracalcium phosphate and phosphoric acid.
You can use only two types of calcium hydrogen or tetracalcium phosphate.
Um, calcium hydrogen phosphate, and other calcium phosphates
A mixture of three or more kinds of sium compounds may be used. like this
Other calcium phosphate compounds include, for example, high
Droxyapatite, carbonate apatite, α-phosphoric acid
Lucium, α'-tricalcium phosphate, γ-triphosphate
Lucium, β-tricalcium phosphate, octacalcium phosphate
Mu and so on.
【００１４】リン酸四カルシウムとリン酸水素カルシウ
ムの比率は、たとえば、リン酸四カルシウムとリン酸水
素カルシウムの混合物中のカルシウムとリンのモル比
（Ｃａ／Ｐ比と呼ぶ）が１．１６〜１．９５の範囲内と
なるように設定するのが好ましく、１．２８〜１．９１
の範囲内となるように設定するのがより好ましい。この
範囲を外れるとセメントの硬化時間が長くなるおそれが
ある。The ratio of tetracalcium phosphate to calcium hydrogen phosphate is, for example, a molar ratio of calcium to phosphorus in a mixture of tetracalcium phosphate and calcium hydrogen phosphate (referred to as Ca / P ratio) of 1.16 to. It is preferable to set it within the range of 1.95, and 1.28 to 1.91.
It is more preferable to set the value within the range. If it is out of this range, the hardening time of cement may be prolonged.
【００１５】リン酸四カルシウムおよびリン酸水素カル
シウムの合計重量と他のリン酸カルシウム化合物の比率
は、たとえば、（リン酸四カルシウム＋リン酸水素カル
シウム）／他のリン酸カルシウム化合物＝０．５以上の
モル比が好ましく、１以上がより好ましい。この範囲を
外れるとセメントの硬化時間が長くなるおそれがある。The ratio of the total weight of tetracalcium phosphate and calcium hydrogen phosphate to the other calcium phosphate compound is, for example, (tetracalcium phosphate + calcium hydrogen phosphate) / other calcium phosphate compound = molar ratio of 0.5 or more. Is preferable and 1 or more is more preferable. If it is out of this range, the hardening time of cement may be prolonged.
【００１６】この発明では、粉成分の粒子径は特に制限
されないが、硬化性材料の練和操作時の練り易さをでき
るだけ向上させたり、あるいは、硬化性材料の硬化速度
をできるだけ速めたりするという点からは、平均粒子径
５０μｍ以下が好ましく、０．１〜２０μｍの範囲がさ
らに好ましい。上記粉成分の練和に用いる液成分は、第
二リン酸根と有機酸根を含む水溶液である。第二リン酸
根の供給源としては、たとえば、第二リン酸ナトリウ
ム、第二リン酸カリウム、第二リン酸アンモニウムなど
の水溶性第二リン酸塩から選ばれる１種または２種以上
が挙げられる。有機酸根の供給源としては、たとえば、
クエン酸、リンゴ酸、マロン酸、マレイン酸、フマール
酸、フマレイン酸、乳酸、酢酸、オキサロ酢酸、イソク
エン酸、アコニット酸、コハク酸、アクリル酸の単独重
合体、アクリル酸とイタコン酸の共重合体などの有機酸
またはカルボキシル基を持つ高分子化合物またはその塩
などから選ばれる１種または２種以上が挙げられるが、
生体内での代謝回路であるクエン酸回路で生じる有機酸
またはその塩が好ましい。In the present invention, the particle size of the powder component is not particularly limited, but it is said that the ease of kneading during the kneading operation of the curable material is improved as much as possible, or the curing speed of the curable material is increased as much as possible. From the viewpoint, the average particle diameter is preferably 50 μm or less, and more preferably 0.1 to 20 μm. The liquid component used for kneading the powder component is an aqueous solution containing a dibasic phosphate radical and an organic acid radical. Examples of the source of the dibasic phosphate root include one or more selected from water-soluble dibasic acid salts such as dibasic sodium phosphate, dibasic potassium phosphate, and dibasic ammonium phosphate. .. As a source of organic acid radicals, for example,
Citric acid, malic acid, malonic acid, maleic acid, fumaric acid, fumaric acid, lactic acid, acetic acid, oxaloacetic acid, isocitric acid, aconitic acid, succinic acid, homopolymer of acrylic acid, copolymer of acrylic acid and itaconic acid Examples include one or more selected from polymer compounds having an organic acid or a carboxyl group such as
Organic acids or salts thereof generated in the citric acid cycle, which is a metabolic cycle in vivo, are preferable.
【００１７】液成分中の第二リン酸根の濃度は、第二リ
ン酸塩として１ｍＭ〜２Ｍが好ましく、２０〜５００ｍ
Ｍがより好ましい。液成分中の有機酸根の濃度は、有機
酸または有機酸と有機酸塩の合計量として１ｍＭ〜２Ｍ
が好ましく、１〜５００ｍＭがより好ましい。これらの
範囲よりも低濃度だと、セメントの硬化速度が遅すぎる
おそれがあり、高濃度だと、セメントの硬化速度が速す
ぎるおそれがある。The concentration of the dibasic acid radical in the liquid component is preferably 1 mM to 2 M as the dibasic acid salt, and 20 to 500 m.
M is more preferred. The concentration of the organic acid radical in the liquid component is 1 mM to 2 M as the total amount of the organic acid or the organic acid and the organic acid salt.
Is preferred, and 1 to 500 mM is more preferred. If the concentration is lower than these ranges, the curing speed of the cement may be too slow, and if the concentration is high, the curing speed of the cement may be too fast.
【００１８】第二リン酸塩と有機酸および／または有機
酸塩とは、（第二リン酸塩のモル濃度）／（有機酸およ
び／または有機酸塩の合計のモル濃度）が０．０２〜１
４２の範囲となるような混合割合で使用されるのが好ま
しく、そのモル濃度比が０．０４〜７１の範囲となるよ
うな混合割合で使用されるのがより好ましい。モル濃度
比が前記範囲を外れると液成分が緩衝能を持たないおそ
れがあり、前記範囲を下回るとペースト近傍のｐＨを弱
塩基性に維持できないおそれがあり、前記範囲を上回る
と練和操作性が悪くなるおそれがある。The dibasic phosphate and the organic acid and / or the organic acid salt have a ratio of (molar concentration of the dibasic acid salt) / (total molar concentration of the organic acid and / or the organic acid salt) of 0.02. ~ 1
It is preferably used in a mixing ratio of 42, and more preferably in a molar ratio of 0.04 to 71. If the molar concentration ratio is out of the above range, the liquid component may not have a buffering capacity, and if it is less than the above range, the pH in the vicinity of the paste may not be maintained weakly basic. May get worse.
【００１９】前記液成分は、たとえば、第二リン酸ナト
リウムおよび第二リン酸カリウムのうちの少なくとも１
種と、クエン酸およびリンゴ酸のうちの少なくとも１種
とを含む緩衝溶液である。この発明の硬化性材料は、た
とえば、上記粉成分と液成分が、粉成分の重量／液成分
の重量＝０．５〜４、好ましくは１〜２．４の比率で練
和される。この範囲を外れて粉が多い場合には粉の全量
を液と混ぜ合わすことができないおそれがあり、液が多
い場合にはペーストの流動性が大きくなり、成形ができ
なかったり硬化しなかったりするおそれがある。The liquid component is, for example, at least one of dibasic sodium phosphate and dibasic potassium phosphate.
A buffer solution containing a seed and at least one of citric acid and malic acid. In the curable material of the present invention, for example, the powder component and the liquid component are kneaded in a ratio of the weight of the powder component / the weight of the liquid component = 0.5 to 4, preferably 1 to 2.4. If the amount of powder outside this range is large, it may not be possible to mix the entire amount of powder with the liquid.If the amount of liquid is large, the flowability of the paste may become large, and molding or curing may not be possible. There is.
【００２０】この発明の硬化性材料は、必要に応じて、
増粘剤を含んでいてもよい。これは、ペーストの成形性
または均一な充填性を向上させるためである。増粘剤と
しては、たとえば、カルボキシメチルセルロース、カル
ボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピ
ルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリグルタミン
酸、ポリグルタミン酸塩、ポリアスパラギン酸、ポリア
スパラギン酸塩等の水溶性高分子などから選ばれる１種
または２種以上が挙げられるが、水への溶解性および粘
性の面からはカルボキシメチルセルロースナトリウム、
ヒドロキシプロピルセルロース、ポリグルタミン酸およ
びポリグルタミン酸塩から選ばれる少なくとも１つが好
ましい。増粘剤は、粉成分に混合されたり、液成分に混
合されたり、練和中のペーストに混合されたりすること
ができる。増粘剤の使用割合は、増粘剤の種類によって
異なり、たとえば、上記例示の増粘剤のうち、ポリグル
タミン酸とポリグルタミン酸塩は液成分全体の重量に対
して０．５〜１５重量％の割合で使用されるのが好まし
く、１〜１０重量％の割合で使用されるのがより好まし
く、ポリグルタミン酸とポリグルタミン酸塩以外のもの
は液成分全体の重量に対して０．５〜１０重量％の割合
で使用されるのが好ましく、０．５〜５重量％の割合で
使用されるのがより好ましい。The curable material of the present invention, if necessary,
A thickener may be included. This is to improve the moldability or uniform filling of the paste. Examples of the thickener include one selected from water-soluble polymers such as carboxymethyl cellulose, sodium carboxymethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, polyvinyl alcohol, polyglutamic acid, polyglutamic acid salt, polyaspartic acid, and polyaspartic acid salt, or the like, or Two or more of them may be mentioned, but sodium carboxymethylcellulose is preferable in terms of solubility in water and viscosity.
At least one selected from hydroxypropyl cellulose, polyglutamic acid, and polyglutamic acid salt is preferable. The thickener may be mixed with the powder component, the liquid component, or the paste being kneaded. The proportion of the thickener used varies depending on the type of thickener. For example, among the thickeners exemplified above, polyglutamic acid and polyglutamic acid salt account for 0.5 to 15% by weight based on the weight of the entire liquid component. It is preferably used in a ratio of 1 to 10% by weight, more preferably 1 to 10% by weight, and other than polyglutamic acid and polyglutamic acid salt is 0.5 to 10% by weight based on the total weight of the liquid component. Is preferably used in a proportion of 0.5 to 5% by weight, more preferably 0.5 to 5% by weight.
【００２１】この発明の硬化性材料は、必要に応じて、
Ｘ線造影剤を含んでいてもよい。これは、硬化性材料の
ペーストの充填をモニターしながら行ったり、充填後の
変化を追跡したりすることができるという理由による。
Ｘ線造影剤としては、たとえば、硫酸バリウム、次炭酸
ビスマス（オキシ炭酸ビスマス）、ヨードホルム、バリ
ウムアパタイト、チタン酸バリウムなどから選ばれる１
種または２種以上が挙げられる。Ｘ線造影剤は、粉成分
に混合されたり、液成分に混合されたり、練和中のペー
ストに混合されたりすることができ、たとえば、粉成分
全体の重量に対して５〜３０重量％の割合で使用される
のが好ましい。The curable material of the present invention, if necessary,
An X-ray contrast agent may be included. This is because the paste filling of the curable material can be monitored while monitoring and the changes after filling can be tracked.
Examples of the X-ray contrast agent are selected from barium sulfate, bismuth subcarbonate (bismuth oxycarbonate), iodoform, barium apatite, barium titanate, etc. 1
Or two or more species. The X-ray contrast agent can be mixed with the powder component, with the liquid component, or with the paste being kneaded, for example, 5 to 30% by weight based on the weight of the entire powder component. It is preferably used in proportions.
【００２２】この発明の硬化性材料は、上述の必須成分
および任意成分に加えて、たとえばセルロース以外の多
糖類としてデンプン、グリコサミノグリカン、アルギン
酸、キチン、キトサン、ヘパリンなどを、蛋白質類とし
てコラーゲン、ゼラチンおよびこれらの誘導体などを、
また、抗リウマチ治療剤、抗炎症剤、抗生物質、抗腫瘍
剤、骨誘導因子、タンニン酸、カテキンなどのタンニン
酸誘導体、レチノイン酸、レチノイン酸誘導体、Decape
ntaplegic-Vg-related family (DVRgene familyとも言
う）、ＴＧＦ−β１、ＴＧＦ−β２、および、ＴＧＦ−
β Family なども含みうる。The curable material of the present invention contains, in addition to the above-mentioned essential and optional components, starch, glycosaminoglycan, alginic acid, chitin, chitosan, heparin and the like as polysaccharides other than cellulose, and collagen as proteins. , Gelatin and their derivatives,
In addition, anti-rheumatic therapeutic agents, anti-inflammatory agents, antibiotics, anti-tumor agents, osteoinductive factors, tannic acid derivatives such as tannic acid and catechin, retinoic acid, retinoic acid derivatives, Decape
ntaplegic-Vg-related family (also called DVRgene family), TGF-β1, TGF-β2, and TGF-
It can also include β Family.
【００２３】この発明の硬化性材料は、通常の医科用ま
たは歯科用分野で使用されている硬化性材料と同様にし
て使用される。たとえば、上述の必須成分および必要に
応じて含まれる任意成分を練和してペーストとされる。
このペーストはたとえば５〜３０分間で硬化してしまい
変形できなくなるので、それまでの間にこのペースト
を、たとえば、通常のやり方にしたがって患部へ充填す
る。充填されたペーストは、生体内または口腔内の環境
下で硬化した後、たとえば１日間で完全にハイドロキシ
アパタイトへ転化し、その硬化物が一部新生骨に置換さ
れ、生体硬組織と一体化する。The curable material of the present invention is used in the same manner as the curable material used in the ordinary medical or dental field. For example, the above-mentioned essential components and optional components contained as necessary are kneaded to form a paste.
Since the paste hardens in 5 to 30 minutes and cannot be deformed, the affected area is filled with the paste in the meantime, for example. The filled paste hardens in the environment of the living body or the oral cavity, and then completely converted into hydroxyapatite in one day, for example, and the hardened material is partially replaced by new bone and integrated with living body hard tissue. ..
【００２４】この発明の硬化性材料は、たとえば、接着
または固着用の医科用セメント、歯科用覆髄用セメン
ト、歯科用根管充填用セメントなどとして使用される。
この発明の硬化性材料を上述の用途に利用した場合、練
和操作性は従来の硬化性材料よりも優れており、ペース
トの充填性に優れ、セメント硬化時間は数分以上から調
節可能で、ペーストの近傍ｐＨは初期から弱塩基性で安
定化し、ペースト自体が生体内または口腔内で短期間の
うちにハイドロキシアパタイトへ転化し、充填した近傍
部に新生骨など生体硬組織の形成を促進し、しかもペー
スト表面が新生骨に置換されるため、硬組織とペースト
が接触する面（界面）が認識できなくなるようになり一
体化するなどの点で従来の硬化性材料よりも優れてい
る。The curable material of the present invention is used, for example, as a cement for adhering or adhering, a cement for dental pulp, a cement for filling a dental root canal.
When the curable material of the present invention is used for the above-mentioned applications, the kneading operability is superior to that of the conventional curable material, the paste filling property is excellent, and the cement curing time can be adjusted from several minutes or more, The pH of the paste in the vicinity of the paste is weakly basic and stabilizes from the initial stage, and the paste itself is converted to hydroxyapatite within a short period of time in vivo or in the oral cavity, promoting the formation of biological hard tissue such as new bone in the filled vicinity. Moreover, since the surface of the paste is replaced by new bone, the surface (interface) where the hard tissue and the paste come into contact cannot be recognized, and the paste is superior to the conventional curable material.
【００２５】[0025]
【作用】この発明の硬化性材料は、粉成分が少なくとも
リン酸四カルシウムおよびリン酸水素カルシウムを含ん
でいることにより、短時間のうちにハイドロキシアパタ
イトへ転化する。液成分が第二リン酸根と有機酸根とを
含んでいることにより、材料の硬化時間の短縮ならびに
材料が硬化する初期段階からｐＨが弱塩基性域（たとえ
ば、ｐＨ８．０〜９．０）におさまり、そのｐＨ領域で
安定化する。The curable material of the present invention is converted into hydroxyapatite in a short time because the powder component contains at least tetracalcium phosphate and calcium hydrogenphosphate. Since the liquid component contains the dibasic phosphate radical and the organic acid radical, the curing time of the material is shortened, and the pH is changed from the initial stage to the weak basic range (for example, pH 8.0 to 9.0). It subsides and stabilizes in its pH range.
【００２６】[0026]
（１） 平均粒子径 得られた粒子をイソプロピルアルコールに分散させて、
粒度分布計（ＣＡＰＡ−７００、堀場製作所社製）で測
定した。測定原理は遠心沈降法で行った。 （２） 構造 粉末Ｘ線回折装置（ＭＸＰ3 、マックサイエンス社製）
を用いて、製造したリン酸四カルシウム粉末と硬化性材
料の練和硬化による反応生成物の構造を同定した。 （３） 硬化性材料の硬化時間 ＩＳＯ（International Organization for Standardiza
tion：国際標準化機構）規格の歯科用根管充填材料の硬
化時間測定方法に準じた。すなわち、硬化性材料を１分
間練和したもの（ペースト）を直径１０mm、高さ２mmの
リングに満たし、練和開始から２分後に室温３７℃、相
対湿度９５％以上の環境下で荷重１００ｇ、直径２mmの
ギルモア針を用いて測定し圧痕がつかなくなるまでの時
間を硬化時間とした。測定は２時間までとし、２時間を
越えるものは「硬化せず」という表現で示した。 （４） ペースト近傍のｐＨ コンパクト・ピーエイチ・メーター（COMPACT pH METE
R)(商品名「ＣＡＲＤＹ」、堀場製作所製）を用いて測
定した。まず初めに、コンパクト・ピーエイチ・メータ
ーのセンサーの上に吸水紙を載せ、蒸留水を２〜３滴注
いで紙を湿らせた。次に、湿らせた吸水紙の上に、硬化
性材料を１分間練和したもの（ペースト）を流し込み、
練和開始から３分後、５分後、１０分後、１５分後、２
０分後にそれぞれ常温下で測定したｐＨ値を、ペースト
近傍のｐＨとした。 （５） 練和操作性 ペーストが、練和中に練和用ヘラに付着する材料は、
「操作性良好」とし、その他は、触感によって判定し
た。 （６） 生体硬組織との一体化 ＳＤラットの下顎第一臼歯の歯根管部へペーストを直接
覆髄剤として充填して飼育後、屠殺して通法に従って切
片を作製し、根管部歯髄での石灰化を指標として病理組
織学的に評価を行った。 〔粉成分の調製例１〕リン酸水素カルシウム２水和物
（ＣａＨＰＯ4 ・２Ｈ2 Ｏ、保栄薬工株式会社製、日本
薬局方品）を１１００℃で焼成することにより得られた
ピロリン酸カルシウム（Ｃａ2 Ｐ2 Ｏ7 ）と、沈降炭酸
カルシウム（ＣａＣＯ3 、恵美須薬品化工株式会社製、
日本薬局方品）を１１００℃で焼成することにより得ら
れた酸化カルシウムとを１：２のモル比にて混合した
後、この混合物を１４００℃で焼成した。得られた焼成
物をボールミルで粉砕し、分級により粒子径３２μｍ以
下の粒子を回収した。このように調製した粉末を粉末Ｘ
線回折装置で同定確認を行ったところ、ＪＣＰＤＳカー
ド番号２５−１１３７のリン酸四カルシウムピークにす
べて一致しており、純粋なリン酸四カルシウムであるこ
とが確認された。(1) Average particle size The obtained particles are dispersed in isopropyl alcohol,
It was measured with a particle size distribution meter (CAPA-700, manufactured by Horiba Ltd.). The measurement principle was performed by the centrifugal sedimentation method. (2) Structure Powder X-ray diffractometer (MXP 3 , manufactured by Mac Science)
Was used to identify the structure of the reaction product obtained by kneading and hardening the produced tetracalcium phosphate powder and the curable material. (3) Curing time of curable material ISO (International Organization for Standardiza)
tion: According to the International Standardization Organization) standard method for measuring the curing time of a dental root canal filling material. That is, a curable material kneaded for 1 minute (paste) was filled in a ring having a diameter of 10 mm and a height of 2 mm, and 2 minutes after the kneading was started, the load was 100 g under an environment of room temperature 37 ° C. and relative humidity of 95% or more, It was measured using a Gilmore needle with a diameter of 2 mm, and the time until the indentation disappeared was defined as the curing time. The measurement was carried out for up to 2 hours, and those exceeding 2 hours were indicated by the expression "not cured". (4) pH in the vicinity of the paste Compact pH meter (COMPACT pH METE
R) (trade name “CARDY”, manufactured by Horiba Ltd.). First, a water absorbent paper was placed on the sensor of a compact pH meter, and a few drops of distilled water were poured to moisten the paper. Next, the curable material was kneaded for 1 minute (paste) on the moistened absorbent paper,
3 minutes, 5 minutes, 10 minutes, 15 minutes and 2 after starting kneading
The pH value measured at room temperature after 0 minutes was used as the pH in the vicinity of the paste. (5) Kneading operability The material that the paste adheres to the kneading spatula during kneading is
The "operability was good", and the others were judged by the tactile sensation. (6) Integration with biological hard tissue The root canal of the lower first molar of SD rat was directly filled with paste as a pulp capping agent, raised, and then slaughtered to prepare a section according to a conventional method, and a root canal pulp Histopathological evaluation was carried out using calcification in the index. [Preparation Example 1 of Powder Component] Calcium pyrophosphate dihydrate (CaHPO 4 .2H 2 O, manufactured by Hoei Pharmaceutical Co., Ltd., Japanese Pharmacopoeia) was calcined at 1100 ° C. ( Ca 2 P 2 O 7 ) and precipitated calcium carbonate (CaCO 3 , manufactured by Ebisu Chemical Co., Ltd.,
(Japanese Pharmacopoeia) was mixed with calcium oxide obtained by baking at 1100 ° C. in a molar ratio of 1: 2, and then this mixture was baked at 1400 ° C. The obtained calcined product was crushed with a ball mill, and particles having a particle diameter of 32 μm or less were collected by classification. The powder prepared in this way is powder X
When the identification and confirmation were performed by a line diffractometer, it was confirmed that all of them coincided with the peak of tetracalcium phosphate of JCPDS card No. 25-1137, and that it was pure tetracalcium phosphate.
【００２７】このリン酸四カルシウム（平均粒子径９．
２μｍ）と、粒子径３２μｍ以下の粒子に分級されたリ
ン酸水素カルシウム（平均粒子径５．８μｍ：上記リン
酸水素カルシウム２水和物）を下記表２〜４に示すモル
比で混合し、粉成分（粉材試料）とした。 〔液成分の調製〕表１に示す成分を同表に示す濃度で含
む水溶液を調製し、以下の実施例および比較例で使用し
た。This tetracalcium phosphate (average particle size 9.
2 μm) and calcium hydrogen phosphate (average particle size 5.8 μm: calcium hydrogen phosphate dihydrate) classified into particles having a particle size of 32 μm or less are mixed at a molar ratio shown in Tables 2 to 4 below. The powder component (powder material sample) was used. [Preparation of Liquid Components] An aqueous solution containing the components shown in Table 1 at the concentrations shown in the table was prepared and used in the following Examples and Comparative Examples.
【００２８】[0028]
【表１】 [Table 1]
【００２９】 −実施例１〜９，１２〜１５および比較例１〜３− 表２〜４に示す粉成分と液成分を同表に示す粉液重量比
（粉成分重量／液成分重量）で組み合わせて硬化性材料
を得た。 −比較例４− 実施例１において、液成分として蒸留水を用いたこと以
外は実施例１と同様にして硬化性材料を得た。-Examples 1 to 9, 12 to 15 and Comparative Examples 1 to 3-The powder component and the liquid component shown in Tables 2 to 4 are in the powder liquid weight ratio (powder component weight / liquid component weight) shown in the same table. Combined to obtain a curable material. -Comparative Example 4-A curable material was obtained in the same manner as in Example 1 except that distilled water was used as the liquid component.
【００３０】−比較例５− 実施例１において、液成分として２０ｍＭ−オルトリン
酸水溶液を用いたこと以外は実施例１と同様にして硬化
性材料を得た。 −比較例６− 実施例２において、液成分として下記組成のグリシン−
ＮａＣｌ−ＨＣｌ系緩衝溶液（ｐＨ１．４２）を用いた
こと以外は実施例２と同様にして硬化性材料を得た。Comparative Example 5-A curable material was obtained in the same manner as in Example 1 except that 20 mM-orthophosphoric acid aqueous solution was used as the liquid component. -Comparative Example 6-In Example 2, glycine having the following composition as a liquid component-
A curable material was obtained in the same manner as in Example 2 except that a NaCl-HCl buffer solution (pH 1.42) was used.
【００３１】 組成： ０．１Ｍ−グリシン＋０．１Ｍ−ＮａＣｌ…３．０ml ０．１Ｎ−ＨＣｌ…７．０ml −比較例７− 実施例２において、液成分として下記組成の第二クエン
酸ナトリウム−ＨＣｌ系緩衝溶液（ｐＨ４．８９）を用
いたこと以外は実施例２と同様にして硬化性材料を得
た。Composition: 0.1 M-glycine + 0.1 M-NaCl ... 3.0 ml 0.1 N-HCl ... 7.0 ml-Comparative Example 7-In Example 2, di-sodium citrate having the following composition as a liquid component- A curable material was obtained in the same manner as in Example 2 except that the HCl buffer solution (pH 4.89) was used.
【００３２】 組成： ０．１Ｍ−第二クエン酸ナトリウム…９．５ml ０．１Ｎ−ＨＣｌ…０．５ml −比較例８− 実施例２において、液成分として下記組成のグリシン−
ＮａＣｌ−ＮａＯＨ系緩衝溶液（ｐＨ１１．２５）を用
いたこと以外は実施例２と同様にして硬化性材料を得
た。Composition: 0.1M-second sodium citrate ... 9.5 ml 0.1N-HCl ... 0.5 ml-Comparative Example 8--In Example 2, glycine having the following composition as a liquid component-
A curable material was obtained in the same manner as in Example 2 except that the NaCl-NaOH buffer solution (pH 11.25) was used.
【００３３】 組成： ０．１Ｍ−グリシン＋０．１Ｍ−ＮａＣｌ…５．０ml ０．１Ｎ−ＮａＯＨ…５．０ml −実施例１０− 表３に示すモル比の粉成分と、２．５wt％のカルボキシ
メチルセルロースナトリウム（表中、「ＣＭＣＮａ」で
示す）を含有させた第二リン酸ナトリウム−クエン酸系
緩衝溶液（ｐＨ５．０）とを粉液重量比＝１．４で組み
合わせて硬化性材料を得た。Composition: 0.1 M-glycine + 0.1 M-NaCl ... 5.0 ml 0.1 N-NaOH ... 5.0 ml-Example 10-2.5% by weight of powder component and 2.5 wt% of carboxy powder component in Table 3 A dilute sodium phosphate-citrate buffer solution (pH 5.0) containing sodium methylcellulose (indicated by "CMCNa" in the table) was combined at a powder / liquid weight ratio of 1.4 to obtain a curable material. It was
【００３４】−比較例９− 実施例１０において、液成分として２．５wt％のカルボ
キシメチルセルロースナトリウムを含有させた蒸留水を
用いたこと、および、粉液重量比＝１．０にしたこと以
外は実施例１０と同様にして硬化性材料を得た。 −実施例１１− 実施例１０において、Ｘ線造影剤（化合物名…ヨードホ
ルム）を粉成分全体重量に対して３０重量％の割合で用
いたこと以外は実施例１０と同様にして硬化性材料を得
た。-Comparative Example 9-In Example 10, except that distilled water containing 2.5 wt% of sodium carboxymethyl cellulose as a liquid component was used, and the powder-liquid weight ratio was 1.0. A curable material was obtained in the same manner as in Example 10. -Example 11- A curable material was prepared in the same manner as in Example 10 except that the X-ray contrast agent (compound name: iodoform) was used in a proportion of 30% by weight based on the total weight of the powder component. Obtained.
【００３５】−比較例１０− 粉成分として水酸化カルシウムを、液成分として生理的
食塩水を用いた硬化性材料を得た。 −実施例１６〜３０および比較例１１〜２０− 実施例１〜１５および比較例１〜１０の各硬化性材料を
練和して、練和操作性、硬化時間、ペースト近傍のｐＨ
を上述のようにして調べた。結果を表２〜４に示した。Comparative Example 10 A curable material was obtained using calcium hydroxide as a powder component and physiological saline as a liquid component. -Examples 16 to 30 and Comparative Examples 11 to 20-The curable materials of Examples 1 to 15 and Comparative Examples 1 to 10 are kneaded to knead operability, curing time, and pH near the paste.
Was investigated as described above. The results are shown in Tables 2-4.
【００３６】表中、リン酸水素Ｃａはリン酸水素カルシ
ウム、第二リン酸Ｎａは第二リン酸ナトリウム、第二リ
ン酸Ｋは第二リン酸カリウム、第二クエン酸Ｎａは第二
クエン酸ナトリウムである。In the table, Ca hydrogen phosphate is calcium hydrogen phosphate, Na diphosphate is dibasic sodium phosphate, Dibasic phosphate K is dibasic potassium phosphate, Dicitrate Na is dicitrate. It is sodium.
【００３７】[0037]
【表２】 [Table 2]
【００３８】[0038]
【表３】 [Table 3]
【００３９】[0039]
【表４】 [Table 4]
【００４０】表２〜４にみるように、実施例の硬化性材
料は、練和操作性が良好で、硬化時間が最短で７分間以
上で調節可能であり、ペースト近傍のｐＨが練和開始か
ら硬化の初期段階において弱塩基性域であった。図１に
は、実施例１および比較例４，５の硬化性材料のペース
トを温度３７℃、相対湿度９５％以上の雰囲気中に１６
時間放置して得られた硬化物についての粉末Ｘ線回折装
置での同定結果を示した。As can be seen from Tables 2 to 4, the curable materials of the examples have good kneading operability, the hardening time can be adjusted within a minimum of 7 minutes, and the pH in the vicinity of the paste starts kneading. It was a weakly basic region in the initial stage of curing. In FIG. 1, the curable material pastes of Example 1 and Comparative Examples 4 and 5 were placed in an atmosphere at a temperature of 37 ° C. and a relative humidity of 95% or more.
The results of identification by a powder X-ray diffractometer for the cured product obtained after leaving for a while are shown.
【００４１】図２には、実施例１および比較例４，５の
硬化性材料の練和開始からの時間経過によるペースト近
傍のｐＨの変動を示した。図３には、実施例２，５およ
び比較例６〜８の硬化性材料の練和開始からの時間経過
によるペースト近傍のｐＨの変動を示した。第二リン酸
ナトリウム−クエン酸緩衝溶液（ｐＨ５．０）で練和し
た硬化性材料（実施例１）は、図２の曲線１にみるよう
に、練和開始２０分後、ペースト近傍ｐＨは弱塩基性
（ｐＨ８．５付近）で安定化した。また、この硬化性材
料は、図１の曲線１１にみるように、練和開始１６時間
後には粉成分が結晶性の悪いハイドロキシアパタイトに
転化していた。一方、液成分として蒸留水（比較例４：
図２の曲線２）または２０ｍＭ−オルトリン酸水溶液
（比較例５：図２の曲線３）を用いた硬化性材料は、練
和開始２０分後にペースト近傍ｐＨは強塩基性（ｐＨ１
２．５付近）で安定化した。また、練和開始１６時間後
の粉成分には変化がなかった（比較例４：図１の曲線１
２、比較例５：図１の曲線１３）。なお、図１の曲線１
４は、実施例１で用いた粉成分の結果である。FIG. 2 shows changes in pH in the vicinity of the paste with the lapse of time from the start of kneading of the curable materials of Example 1 and Comparative Examples 4 and 5. FIG. 3 shows changes in pH in the vicinity of the paste with the lapse of time from the start of kneading of the curable materials of Examples 2 and 5 and Comparative Examples 6 to 8. The curable material (Example 1) kneaded with the dibasic sodium phosphate-citrate buffer solution (pH 5.0) had a pH in the vicinity of the paste 20 minutes after the kneading was started, as shown by the curve 1 in FIG. Stabilized at weak basicity (around pH 8.5). Further, in the curable material, as shown by the curve 11 in FIG. 1, the powder component was converted into hydroxyapatite having poor crystallinity 16 hours after the kneading was started. On the other hand, distilled water as a liquid component (Comparative Example 4:
The curable material using the curve 2 in FIG. 2) or a 20 mM-orthophosphoric acid aqueous solution (Comparative Example 5: curve 3 in FIG. 2) had a pH near the paste that was strongly basic (pH 1) 20 minutes after the start of kneading.
Stabilized around 2.5). Further, there was no change in the powder component 16 hours after the start of kneading (Comparative Example 4: Curve 1 in FIG. 1).
2, Comparative Example 5: Curve 13) in FIG. The curve 1 in FIG.
4 is the result of the powder component used in Example 1.
【００４２】第二リン酸ナトリウム−クエン酸緩衝溶液
（ｐＨ５．０からｐＨ８．０まで調整）で練和した硬化
性材料（実施例２〜５）は、緩衝溶液のｐＨが５．０の
時には硬化時間が長く、緩衝溶液のｐＨが８．０の時に
は硬化時間が短くなり、溶液のｐＨが塩基性に傾くほど
硬化時間が短くなる傾向を示した。また、ペースト近傍
のｐＨは、いずれのｐＨの溶液の場合でも練和２０分後
には弱塩基性（ｐＨ８．０〜９．０）で安定化した（図
３の曲線４：実施例２、曲線５：実施例５）。一方、液
成分としてグリシン−ＮａＣｌ−ＨＣｌ系緩衝溶液、グ
リシン−ＮａＣｌ−ＮａＯＨ系緩衝溶液、第二クエン酸
ナトリウム−ＨＣｌ系緩衝溶液をそれぞれ用いた場合に
は、１時間以内で硬化はしたが、ペースト近傍のｐＨは
いずれの緩衝溶液でも２０分後には強塩基性（ｐＨ１
２．５〜１３．０）で安定化した（図３の曲線６：比較
例６、曲線７：比較例７、曲線８：比較例８）。The curable materials (Examples 2 to 5) kneaded with the dibasic sodium phosphate-citrate buffer solution (adjusted from pH 5.0 to pH 8.0) were used when the pH of the buffer solution was 5.0. The curing time was long, and the curing time became shorter when the pH of the buffer solution was 8.0, and the curing time tended to become shorter as the pH of the solution became more basic. In addition, the pH in the vicinity of the paste was weakly basic (pH 8.0 to 9.0) and stabilized after 20 minutes of kneading in any pH solution (curve 4: FIG. 3, Example 2, curve). 5: Example 5). On the other hand, when a glycine-NaCl-HCl system buffer solution, a glycine-NaCl-NaOH system buffer solution, and a second sodium citrate-HCl system buffer solution were used as the liquid components, curing took place within 1 hour, The pH in the vicinity of the paste is strongly basic (pH 1 after 20 minutes in any buffer solution).
2.5-13.0) (curve 6 in FIG. 3: comparative example 6, curve 7: comparative example 7, curve 8: comparative example 8).
【００４３】液成分として２．５wt％のカルボキシメチ
ルセルロースナトリウムを含有させた蒸留水を用いた場
合には、硬化性材料を練和中にママコとなり、操作感が
悪かった（比較例９）。次に、実施例２、１０、１１、
１３、１４および比較例１０の硬化性材料について生体
硬組織との一体化を、実施例２、１０、１１、１３、１
４および比較例４，５について粉末Ｘ線回折による硬化
物の同定を下記のようにして調べた。When distilled water containing 2.5 wt% sodium carboxymethyl cellulose was used as a liquid component, the curable material became muddy during kneading and the operation feeling was poor (Comparative Example 9). Next, Examples 2, 10, 11,
Integrating the curable materials of Examples 13 and 14 and Comparative Example 10 with the hard tissue of the living body was performed in Examples 2, 10, 11, 13, and 1.
4 and Comparative Examples 4 and 5 were examined for identification of cured products by powder X-ray diffraction as follows.
【００４４】生体硬組織との一体化は、硬化性材料（セ
メント材料）をＳＤラットの歯根管部へ直接覆髄剤とし
て充填した時の歯髄反応を病理組織学的に評価するとい
うやり方で調べ、根尖病変の有無、石灰化の有無（石灰
化している場合には、開始時期と歯根管部での場所も）
を見た。これらの結果を、現在歯科領域で覆髄剤として
使用されている、水酸化カルシウムを粉成分とする硬化
性材料（比較例１０）と対比した。The integration with the hard tissue of the living body was examined by a histopathological evaluation of the pulp reaction when a curable material (cement material) was directly filled as a pulp capping agent in the root canal portion of SD rats. , Presence or absence of root apex lesion, presence or absence of calcification (in case of calcification, start time and location at root canal)
I saw. These results were compared with a curable material containing calcium hydroxide as a powder component (Comparative Example 10), which is currently used as a pulp capping agent in the dental field.
【００４５】すなわち、ＳＤラット下顎第一臼歯の髄室
を♯１／２ラウンドバー（歯科用の回転式切削器械で電
気エンジン用切削工具の１種）で開拡し（臼歯に穴を開
けて歯髄腔まで貫通させ）、歯冠部歯髄を機械的に除去
した歯髄腔に材料を填入してグラスアイオノマーセメン
ト（金属性修復材の合着、裏装または前歯の充填材など
として用いられている歯科用セメントの１種）で封鎖し
た。また、滅菌綿球を填入し実験終了期間まで歯髄腔を
開拡したものをコントロール（Control)とした。飼育後
１，２，３，４，５週間後にラットを屠殺して、下顎骨
を取り出し、脱灰後、通法に従ってパラフィン包埋し、
約５μｍの連続切片を作製してヘマトキシリン・エオジ
ン染色を施して病理組織学的に検索した。That is, the pulp chamber of the SD rat mandibular first molar is opened and expanded with a # 1/2 round bar (a rotary cutting machine for dental use, which is one type of cutting tool for an electric engine). It is used as a glass ionomer cement (bonding of metallic restorative material, lining or filling of front teeth) by filling the material into the pulp cavity where the crown pulp has been mechanically removed. It was blocked with one type of dental cement). A control was prepared by filling a sterile cotton ball and expanding the pulp cavity until the end of the experiment. 1, 2, 3, 4, 5 weeks after breeding, the rat was slaughtered, the mandible was taken out, decalcified, and embedded in paraffin according to a conventional method.
Serial sections of about 5 μm were prepared, stained with hematoxylin and eosin, and examined histopathologically.
【００４６】粉末Ｘ線回折による硬化物の同定は、硬化
性材料を練和した後、温度３７℃、相対湿度９５％以上
の雰囲気中に１６時間放置してから粉末Ｘ線回折装置に
かけ、粉末成分の変化の有無を見た。結果として、コン
トロールでは経時的に歯髄は壊死し、４週間後には根尖
病変が形成されていた。一方、実施例２、１０、１１、
１３、１４の硬化性材料では、いずれも、３週間後に根
管壁への硬組織の著しい添加が認められ、５週間後に根
管全体が硬組織で閉鎖されていた。また、この実施例の
系では実験期間中、歯髄組織の炎症や壊死は認められな
かった。次に、比較例１０の水酸化カルシウムを生理的
食塩水で練和した硬化性材料では、２〜４週間後に根管
上部の歯冠部側で石灰化しており、デンティンブリッジ
（象牙質様構造を有する硬組織の学術名）を形成してい
た。ところが、３週間後以降のものには根管中部で充血
が見られた。また、粉末Ｘ線回折により、実施例でのい
ずれの硬化物も１６時間後にはＨＡｐに転化していた。
ここで、水酸化カルシウムによって形成されるデンティ
ンブリッジは、いずれ必要となることが多い機械的根管
処置を困難にする構造であり、必ずしも望ましい歯髄反
応とは言えない。これに対し、この発明の生体硬組織修
復用硬化性材料では、上述のように根管全体が硬組織で
閉鎖されていたので、硬組織の形成を誘導する特性を利
用した接着または固着用の医科用セメント、歯科用覆髄
用セメント、歯科用根管充填用セメント等として有用で
ある。 〔粉成分の調製例２〕粉成分の調製例１において、平均
粒子径１５．８μｍのリン酸四カルシウムと平均粒子径
５．９μｍのリン酸水素カルシウムを１：１のモル比で
混合したこと以外は調製例１と同様にして粉成分（この
粉成分をＴｅＤＣＰＤと言う）を作り、下記の実施例と
比較例に用いた。To identify the cured product by powder X-ray diffraction, after kneading the curable material, leave it in an atmosphere at a temperature of 37 ° C. and a relative humidity of 95% or more for 16 hours, and then apply it to a powder X-ray diffractometer. The presence or absence of changes in the ingredients was checked. As a result, in the control, the pulp was necrotic with time, and the apical lesion was formed after 4 weeks. On the other hand, Examples 2, 10, 11,
In each of the curable materials 13 and 14, significant addition of hard tissue to the root canal wall was observed after 3 weeks, and the entire root canal was closed with hard tissue after 5 weeks. Further, in the system of this Example, neither inflammation nor necrosis of pulp tissue was observed during the experimental period. Next, in the curable material prepared by kneading calcium hydroxide with physiological saline in Comparative Example 10, after 2 to 4 weeks, the crown side of the upper root canal was calcified, and the dentin bridge (dentin-like The scientific name of a hard tissue having a structure) was formed. However, after 3 weeks, hyperemia was found in the central root canal. In addition, by powder X-ray diffraction, all the cured products in the examples were converted into HAp after 16 hours.
Here, the dentin bridge formed by calcium hydroxide is a structure that makes mechanical root canal treatment, which is often necessary, difficult, and is not necessarily a desirable pulp reaction. On the other hand, in the curable material for biohard tissue repair of the present invention, the entire root canal was closed with hard tissue as described above, and therefore, for adhesion or fixation using the property of inducing the formation of hard tissue. It is useful as a medical cement, a dental pulp capping cement, a dental root canal filling cement, and the like. [Preparation Example 2 of powder component] In Preparation Example 1 of powder component, tetracalcium phosphate having an average particle diameter of 15.8 μm and calcium hydrogen phosphate having an average particle diameter of 5.9 μm were mixed at a molar ratio of 1: 1. A powder component (this powder component is referred to as TeDCPD) was prepared in the same manner as in Preparation Example 1 and used in the following Examples and Comparative Examples.
【００４７】−実施例３１〜３５− ＴｅＤＣＰＤと表５に示す緩衝溶液とを組み合わせてこ
の発明の硬化性材料を得た。Examples 31-35 TeDCPD was combined with the buffer solutions shown in Table 5 to obtain curable materials of the present invention.
【００４８】[0048]
【表５】 [Table 5]
【００４９】−比較例２１〜２７− ＴｅＤＣＰＤと表６，７に示す液成分とを組み合わせて
練和用材料を得た。実施例３１〜３５および比較例２１
〜２７の材料を表６および７に示す粉液重量比（粉成分
重量／液成分重量）で練和して、練和操作性、硬化時
間、ペースト近傍のｐＨ（練和開始から５分後と２０分
後）を上述のようにして調べた。結果を表６，７に示し
た。練和操作性の結果のうち「非常に良好」とは練和時
に粘りが出たことを示す。-Comparative Examples 21 to 27-TeDCPD and the liquid components shown in Tables 6 and 7 were combined to obtain kneading materials. Examples 31-35 and Comparative Example 21
The materials of Nos. 27 to 27 are kneaded at a powder-liquid weight ratio (powder component weight / liquid component weight) shown in Tables 6 and 7, and kneading operability, curing time, and pH in the vicinity of the paste (5 minutes after kneading start) And 20 minutes later) as described above. The results are shown in Tables 6 and 7. Among the results of kneading operability, "very good" means that a stickiness was generated during kneading.
【００５０】[0050]
【表６】 [Table 6]
【００５１】[0051]
【表７】 [Table 7]
【００５２】比較例２１〜２５と実施例３１の材料のう
ち、粉液重量比が１．６である場合についてペースト近
傍のｐＨ挙動を図４に示した。図４中、３１は実施例３
１、２１は比較例２１、２２は比較例２２、２３は比較
例２３、２４は比較例２４、２５は比較例２５である。
表６，７と図４に示された結果から次のことがわかる。Among the materials of Comparative Examples 21 to 25 and Example 31, the pH behavior in the vicinity of the paste when the powder-liquid weight ratio is 1.6 is shown in FIG. In FIG. 4, 31 is the third embodiment.
1, 21 are comparative examples 21, 22 are comparative examples 22, 23 are comparative examples 23, 24 are comparative examples 24 and 25 are comparative examples 25.
The following can be seen from the results shown in Tables 6 and 7 and FIG.
【００５３】実施例３１〜３５の硬化性材料は、練和中
に粘りを生じ、練和開始直後からずっとペースト近傍の
ｐＨが弱塩基性域に保たれた状態で１時間以内に硬化し
た。練和中に粘りを生じると、練和がなめらかになって
練和操作がやりやすくなる。粘りが生じたペーストは延
びが良いため、均一な充填がより行いやすくなる。比較
例２１の材料は、蒸留水で練和したため、粉液重量比の
数値にかかわらず練和操作性が悪くてペースト近傍のｐ
Ｈ値が強塩基性域になっていた。The curable materials of Examples 31 to 35 were viscous during kneading and were hardened within 1 hour while the pH near the paste was kept in the weakly basic range immediately after the start of kneading. When a stickiness occurs during kneading, the kneading becomes smooth and the kneading operation becomes easy. Since the sticky paste spreads well, uniform filling becomes easier. Since the material of Comparative Example 21 was kneaded with distilled water, the kneading operability was poor regardless of the numerical value of the powder-liquid weight ratio, and p near the paste was
The H value was in the strongly basic range.
【００５４】比較例２２の材料は、生理食塩水で練和し
たため、練和操作性が悪くてペースト近傍のｐＨ値が練
和開始時から硬化終了後まで強塩基性域になっていた。
比較例２３の材料は、オルトリン酸水溶液で練和したた
め、粉液重量比１．０の時は硬化せず、粉液重量比１．
６では硬化したが、そのペースト近傍のｐＨ値が練和開
始時から硬化終了後まで強塩基性域になっていた。比較
例２３の材料で粉液比＝１．０の場合は、比較例５と同
じなのでほぼ同じ結果を示すはずであるが、ペースト近
傍のｐＨ値が大きく異なっている。これは、平均粒子径
の異なる粉成分を用いたためであると考えられる。Since the material of Comparative Example 22 was kneaded with physiological saline, the kneading operability was poor, and the pH value in the vicinity of the paste was in the strongly basic region from the start of kneading to the end of curing.
The material of Comparative Example 23 was kneaded with an orthophosphoric acid aqueous solution, so that it did not cure when the powder / liquid weight ratio was 1.0 and the powder / liquid weight ratio was 1.
No. 6 was cured, but the pH value in the vicinity of the paste was in the strongly basic range from the start of kneading to the end of curing. When the powder-liquid ratio of the material of Comparative Example 23 is 1.0, the results should be almost the same as those of Comparative Example 5, but the pH value near the paste is greatly different. It is considered that this is because powder components having different average particle diameters were used.
【００５５】比較例２１〜２３のように、近傍のｐＨが
強塩基性を示すペーストを出血患部へ充填すると、溶血
や充血を引き起こし、ペーストの硬化が阻害される。し
かも、止血作用がないため、出血と共にペーストが患部
から流出して使用不可能となる。比較例２４および２５
の材料は、第二リン酸ナトリウム水溶液で練和したた
め、実施例３１〜３５と比べると、練和操作のなめらか
さが劣っており、ペースト近傍のｐＨ値が初期の段階で
塩基性が少し強くなっていた。As in Comparative Examples 21 to 23, when a paste having a strongly basic pH in the vicinity is filled in a bleeding affected area, hemolysis and hyperemia are caused and the hardening of the paste is inhibited. Moreover, since there is no hemostatic effect, the paste flows out from the affected area with bleeding and becomes unusable. Comparative Examples 24 and 25
Since the material of (1) was kneaded with an aqueous solution of dibasic sodium phosphate, the smoothness of the kneading operation was inferior to that of Examples 31 to 35, and the pH value near the paste was slightly basic at the initial stage. Was becoming.
【００５６】比較例２６および２７の材料は、クエン酸
水溶液の濃度が希薄なため凝結硬化もキレート硬化も起
こさず、全く硬化しなかった。実施例３１，３２および
比較例２１，２３〜２７の材料を粉液重量比１．０で練
和して、練和開始からの時間経過（３分後、５分後、１
０分後、１５分後、２０分後、２５分後、３０分後、４
０分後、５０分後および６０分後）によるペースト近傍
のｐＨ変動を調べ、結果をそれぞれ図５〜１２に示し
た。各図には、調製例２に用いたリン酸四カルシウム粉
末およびリン酸水素カルシウム粉末をそれぞれＴｅＤＣ
ＰＤの練和に用いたのと同じ液成分で練和したときのペ
ースト近傍のｐＨ変動を同様に調べて示した。これらの
図中、曲線ＴｅＣＰがリン酸四カルシウム粉末を練和し
た場合のｐＨ変動、曲線ＤＣＰＤがリン酸水素カルシウ
ム粉末を練和した場合のｐＨ変動である。The materials of Comparative Examples 26 and 27 did not cure at all because neither the setting hardening nor the chelating hardening occurred because the concentration of the citric acid aqueous solution was dilute. The materials of Examples 31 and 32 and Comparative Examples 21 and 23 to 27 were kneaded at a powder-liquid weight ratio of 1.0, and the time elapsed from the start of kneading (3 minutes later, 5 minutes later, 1
0 minutes, 15 minutes, 20 minutes, 25 minutes, 30 minutes, 4
After 0 minutes, after 50 minutes, and after 60 minutes), the pH fluctuation in the vicinity of the paste was examined, and the results are shown in FIGS. In each figure, the tetracalcium phosphate powder and the calcium hydrogen phosphate powder used in Preparation Example 2 are each added to TeDC.
The pH fluctuation in the vicinity of the paste when kneading with the same liquid component as that used for kneading PD was similarly examined and shown. In these figures, the curve TeCP is the pH fluctuation when the tetracalcium phosphate powder is kneaded, and the curve DCPD is the pH fluctuation when the calcium hydrogenphosphate powder is kneaded.
【００５７】リン酸水素カルシウムは蒸留水中でＩ式：Calcium hydrogen phosphate is of formula I in distilled water:
【００５８】[0058]
【化１】 [Chemical 1]
【００５９】のように溶解して平衡に達する（図７参
照）。この平衡液はリン酸水素カルシウムの飽和水溶液
であってｐＨ８．８と計算される。リン酸水素カルシウ
ムはこの平衡液中でII式のような水和反応：It dissolves and reaches equilibrium (see FIG. 7). This equilibrium solution is a saturated aqueous solution of calcium hydrogen phosphate and is calculated to have a pH of 8.8. Hydration reaction of calcium hydrogen phosphate in this equilibrium as shown in formula II:
【００６０】[0060]
【化２】 [Chemical 2]
【００６１】を起こしてハイドロキシアパタイトへ転化
する。この平衡液はハイドロキシアパタイトに対して過
飽和であるため、生成したハイドロキシアパタイトが析
出する。II式で表される転化反応が進行するとハイドロ
キシアパタイトの析出とともに液のｐＨ値が急激に降下
し、リン酸水素カルシウムとハイドロキシアパタイトと
の溶解度曲線の交差点付近（ｐＨ４．５付近）で平衡に
なる。このｐＨ値で溶液が平衡になってしまうと、ハイ
ドロキシアパタイトはほとんど析出しなくなる。ハイド
ロキシアパタイトの析出を続けるためには、溶液のｐＨ
を弱塩基性域（たとえば、ｐＨ７．５〜１０）に保持す
る必要がある。Then, it is converted into hydroxyapatite. Since this equilibrium liquid is supersaturated with respect to hydroxyapatite, the produced hydroxyapatite precipitates. When the conversion reaction represented by the formula II progresses, the pH value of the liquid drops rapidly with the precipitation of hydroxyapatite, and equilibrium is reached near the intersection of the solubility curves of calcium hydrogen phosphate and hydroxyapatite (around pH 4.5). .. When the solution becomes equilibrium at this pH value, hydroxyapatite hardly precipitates. To continue the precipitation of hydroxyapatite, the pH of the solution
Should be maintained in a weakly basic range (eg pH 7.5-10).
【００６２】リン酸四カルシウムは蒸留水中で III式：Tetracalcium phosphate is represented by formula III in distilled water:
【００６３】[0063]
【化３】 [Chemical 3]
【００６４】のように溶解して平衡に達する（図７参
照）。この平衡液はリン酸四カルシウムの飽和水溶液で
あって強塩基性（ｐＨ１２以上）を示し、ハイドロキシ
アパタイトに対して過飽和である。リン酸四カルシウム
がこの平衡液中でIV式のような反応：Dissolves like and reaches equilibrium (see FIG. 7). This equilibrium solution is a saturated aqueous solution of tetracalcium phosphate, has a strong basicity (pH 12 or more), and is supersaturated with respect to hydroxyapatite. Reaction of tetracalcium phosphate in this equilibrium solution as in formula IV:
【００６５】[0065]
【化４】 [Chemical 4]
【００６６】を起こしてハイドロキシアパタイトへ転化
し、生成したハイドロキシアパタイトが析出する。IVで
表される反応が進行すると水酸化カルシウムが生成する
ため液のｐＨ値が上昇する。リン酸カルシウム類は、一
般に酸性溶液に溶解しやすく、塩基性溶液に溶解しにく
いため、液のｐＨ値が上昇すると反応速度が低下し凝結
硬化は期待できない。The resulting hydroxyapatite is converted into hydroxyapatite and the generated hydroxyapatite is precipitated. When the reaction represented by IV progresses, calcium hydroxide is produced and the pH value of the liquid rises. In general, calcium phosphates are easily dissolved in an acidic solution and difficult to be dissolved in a basic solution, and therefore, when the pH value of the solution is increased, the reaction rate is decreased, and setting hardening cannot be expected.
【００６７】ハイドロキシアパタイトは蒸留水中でＶお
よびVI式のような反応：Hydroxyapatite reacts in distilled water as in formulas V and VI:
【００６８】[0068]
【化５】 [Chemical 5]
【００６９】により溶解して平衡に達する。これらの反
応によると、リン酸四カルシウムのハイドロキシアパタ
イトへの転化の際に生じる水酸化カルシウムも第二リン
酸根が存在すれば、Ca2(HPO4)(OH)2を経由してハイドロ
キシアパタイトを生成することが可能である。図５およ
び６にみるように、Ｎａ2 ＨＰＯ4 −クエン酸系緩衝溶
液で練和した場合のペースト近傍のｐＨ値は、リン酸四
カルシウム粉末のペーストではｐＨ６．５付近から漸増
しており、リン酸水素カルシウム粉末のペーストではｐ
Ｈ５．５付近で安定していたが、ＴｅＤＣＰＤのペース
ト（実施例３１および３２）では練和開始時からずっ
と、曲線ＴｅＣＰとＤＣＰＤの間にはなく、これらの曲
線から大きく外れており、変動が小さく、弱塩基性（ｐ
Ｈ＝８．５程度）で安定していた。Dissolves to reach equilibrium. According to these reactions, if the calcium hydroxide generated during the conversion of tetracalcium phosphate to hydroxyapatite also has a dibasic phosphate group, the hydroxyapatite will be converted via Ca 2 (HPO 4 ) (OH) 2. It is possible to generate. As shown in FIGS. 5 and 6, the pH value in the vicinity of the paste when kneaded with the Na 2 HPO 4 -citrate buffer solution gradually increases from around pH 6.5 in the tetracalcium phosphate powder paste, For calcium hydrogen phosphate powder paste, p
It was stable around H5.5, but in the paste of TeDCPD (Examples 31 and 32), it was not between the curves TeCP and DCPD from the beginning of the kneading, and was greatly deviated from these curves, and the fluctuation was Small, weakly basic (p
It was stable at H = about 8.5).
【００７０】これに対し、Ｎａ2 ＨＰＯ4 −クエン酸系
緩衝溶液以外の液成分で練和した場合は以下のような問
題があった。図７にみるように、蒸留水で練和した場合
のペースト近傍のｐＨ値は、リン酸四カルシウム粉末の
ペーストではｐＨ１２．３付近で、リン酸水素カルシウ
ム粉末のペーストではｐＨ７．８付近でそれぞれ安定し
ており、ＴｅＤＣＰＤのペースト（比較例２１）では練
和開始時からずっと、曲線ＴｅＣＰとほぼ同じ挙動を示
した。On the other hand, when kneading with a liquid component other than the Na 2 HPO 4 -citrate buffer solution, there were the following problems. As shown in FIG. 7, the pH value in the vicinity of the paste when kneaded with distilled water is around pH 12.3 in the case of the tetracalcium phosphate powder paste and around pH 7.8 in the case of the calcium hydrogenphosphate powder paste. It was stable, and the paste of TeDCPD (Comparative Example 21) exhibited almost the same behavior as the curve TeCP from the start of kneading.
【００７１】図８にみるように、２０ｍＭ−Ｈ3 ＰＯ4
水溶液で練和した場合のペースト近傍のｐＨ値は、リン
酸四カルシウム粉末のペーストではｐＨ８付近で安定し
ており、リン酸水素カルシウム粉末のペーストではｐＨ
５．５前後でわずかに変動しており、ＴｅＤＣＰＤのペ
ースト（比較例２３）では練和開始時からずっと、ｐＨ
８．３付近で安定していた。As shown in FIG. 8, 20 mM-H 3 PO 4
The pH value near the paste when kneaded with an aqueous solution is stable around pH 8 in the case of the tetracalcium phosphate powder paste, and the pH value in the case of the calcium hydrogen phosphate powder paste.
It slightly fluctuated around 5.5, and the pH of the TeDCPD paste (Comparative Example 23) remained constant from the start of kneading.
It was stable around 8.3.
【００７２】図９にみるように、０．２Ｍ−Ｎａ2 ＨＰ
Ｏ4 水溶液で練和した場合のペースト近傍のｐＨ値は、
リン酸四カルシウム粉末のペーストではｐＨ９．４付近
から増加しており、リン酸水素カルシウム粉末のペース
トではｐＨ８．６付近で安定しており、ＴｅＤＣＰＤの
ペースト（比較例２４）では、初めのうちは曲線ＴｅＣ
ＰやＤＣＰＤの間にあり、その後、曲線ＤＣＰＤと同じ
挙動を示した。図１０にみるように、０．４Ｍ−Ｎａ2
ＨＰＯ4 水溶液で練和した場合のペースト近傍のｐＨ値
は、リン酸四カルシウム粉末のペーストではｐＨ９．２
付近から増加しており、リン酸水素カルシウム粉末のペ
ーストではｐＨ８．７付近で安定しており、ＴｅＤＣＰ
Ｄのペースト（比較例２５）では、曲線ＴｅＣＰやＤＣ
ＰＤとは異なる挙動を示し、初めのうちはｐＨ９．５付
近で一時安定した後、低下し、ｐＨ９付近で安定した。As shown in FIG. 9, 0.2M-Na 2 HP
The pH value near the paste when kneaded with an O 4 aqueous solution is
The pH of the tetracalcium phosphate powder paste increased from around 9.4, the pH of the calcium hydrogen phosphate powder paste was stable around pH 8.6, and the TeDCPD paste (Comparative Example 24) initially showed Curve TeC
It was between P and DCPD, and then showed the same behavior as the curve DCPD. As shown in FIG. 10, 0.4M-Na 2
The pH value in the vicinity of the paste when kneaded with an aqueous solution of HPO 4 is 9.2 for the paste of tetracalcium phosphate powder.
It has been increasing from around and the pH of the paste of calcium hydrogen phosphate powder is stable at around pH 8.7.
The D paste (Comparative Example 25) has curves TeCP and DC.
It behaved differently from PD, initially stabilized at around pH 9.5, then decreased, and stabilized at around pH 9.
【００７３】図１１にみるように、０．１Ｍ−クエン酸
水溶液で練和した場合のペースト近傍のｐＨ値は、リン
酸四カルシウム粉末のペーストではｐＨ５．５付近から
漸増しており、リン酸水素カルシウム粉末のペーストで
はｐＨ４前後でわずかに変動しており、ＴｅＤＣＰＤの
ペースト（比較例２６）では練和開始時からずっと、曲
線ＴｅＣＰとほぼ同じ挙動を示した。As shown in FIG. 11, the pH value in the vicinity of the paste when kneaded with an aqueous solution of 0.1 M citric acid gradually increases from around pH 5.5 in the paste of tetracalcium phosphate powder. The pH of the calcium hydrogen powder paste slightly fluctuated around 4, and the paste of TeDCPD (Comparative Example 26) showed almost the same behavior as the curve TeCP from the start of kneading.
【００７４】図１２にみるように、０．２Ｍ−クエン酸
水溶液で練和した場合のペースト近傍のｐＨ値は、リン
酸四カルシウム粉末のペーストではｐＨ５付近から漸増
しており、リン酸水素カルシウム粉末のペーストではｐ
Ｈ３．４付近から漸増しており、ＴｅＤＣＰＤのペース
ト（比較例２７）では練和開始時からずっと、曲線Ｔｅ
ＣＰと同じ挙動を示した。As shown in FIG. 12, the pH value near the paste when kneaded with an aqueous solution of 0.2 M citric acid gradually increases from around pH 5 in the paste of tetracalcium phosphate powder. P for powder paste
It gradually increases from around H3.4, and in the TeDCPD paste (Comparative Example 27), the curve Te is maintained from the start of kneading.
It showed the same behavior as CP.
【００７５】図４と、図７〜１２とでは、ＴｅＤＣＰＤ
のペースト近傍のｐＨ値の変動が異なっているが、これ
は、粉液重量比が異なっているためである。以上の結果
から、練和液が弱酸性溶液だとＴｅＤＣＰＤのうちまず
リン酸四カルシウムが溶解することが予想される。リン
酸四カルシウムを第二リン酸ナトリウム−クエン酸系緩
衝溶液で練和した場合、図５，６にみるように、練和開
始時から１時間後のペースト近傍のｐＨが７付近であ
り、リン酸水素カルシウムを同じ緩衝溶液で練和した場
合、練和開始時から１時間後のペースト近傍のｐＨが
５．５付近であったことを考慮すると、リン酸四カルシ
ウムの溶解(III式) が速くなったか、または、リン酸四
カルシウムとリン酸水素カルシウムの溶解(III式とＩ
式）が速くなったと考えられる。In FIGS. 4 and 7-12, TeDCPD is used.
The difference in pH value in the vicinity of the paste is different because the powder-liquid weight ratio is different. From the above results, it is expected that tetracalcium phosphate of TeDCPD will be dissolved first when the kneading solution is a weakly acidic solution. When tetracalcium phosphate is kneaded with a dibasic sodium phosphate-citrate buffer solution, the pH in the vicinity of the paste is 7 after 1 hour from the start of kneading, as shown in FIGS. When calcium hydrogen phosphate was kneaded with the same buffer solution, considering that the pH near the paste was 5.5 after 1 hour from the start of kneading, the dissolution of tetracalcium phosphate (formula III) Or the dissolution of tetracalcium phosphate and calcium hydrogen phosphate (formula III and I
It is thought that the formula) has become faster.
【００７６】溶液の最初からの溶質である第二リン酸ナ
トリウムとクエン酸、および、リン酸四カルシウムとリ
ン酸水素カルシウムからの溶出物によって、Ｉ式とIII
式で表される溶解が非常に短時間のうちに進むため、練
和直後に平衡に達する。この平衡に達したときに溶液の
ｐＨ値が８．５付近であると、上記II式で表される反応
が進む。II式の反応は、ｐＨが８．５付近の間はリン酸
水素カルシウムがすべてハイドロキシアパタイトになる
まで進行する。この反応で生じたＨ3 ＰＯ4 は、練和液
中の第二リン酸ナトリウムとクエン酸と溶液平衡にな
る。さらにｐＨ値が８．５付近であると、IV式の反応も
進み、リン酸四カルシウムがハイドロキシアパタイトに
転化する。このとき副生したＣａ（ＯＨ)2は、リン酸水
素カルシウムから生じたＨ3 ＰＯ4 、練和液の第二リン
酸ナトリウムおよびクエン酸と溶液平衡になり、 VII式
および VIII 式で表される反応：The eluate from the first solute, dibasic sodium phosphate and citric acid, and tetracalcium phosphate and calcium hydrogen phosphate, from the beginning of the solution, gave formulas I and III.
Since the dissolution represented by the formula proceeds in a very short time, equilibrium is reached immediately after kneading. If the pH value of the solution is around 8.5 when this equilibrium is reached, the reaction represented by the above formula II proceeds. The reaction of the formula II proceeds until all of the calcium hydrogen phosphate becomes hydroxyapatite while the pH is around 8.5. The H 3 PO 4 produced by this reaction is in solution equilibrium with dibasic sodium phosphate and citric acid in the kneading liquid. Further, when the pH value is around 8.5, the reaction of the formula IV also proceeds, and tetracalcium phosphate is converted into hydroxyapatite. At this time, Ca (OH) 2 by-produced is in solution equilibrium with H 3 PO 4 generated from calcium hydrogen phosphate, dibasic sodium phosphate and citric acid in the kneading solution, and is represented by the formulas VII and VIII. Reaction:
【００７７】[0077]
【化６】 [Chemical 6]
【００７８】が進む。従来の技術の項で挙げた米国特許
第４５１８４３０号に記載されている硬化性材料は、リ
ン酸水素カルシウムとリン酸四カルシウムをたとえば希
薄オルトリン酸水溶液で練和することにより、リン酸水
素カルシウムおよびリン酸四カルシウムが水和反応を起
こしてハイドロキシアパタイトに転化して凝結硬化する
ものである。この水和反応は、リン酸水素カルシウムと
リン酸四カルシウムの溶解度曲線が交差するｐＨ７．５
付近で起こっている。リン酸カルシウム化合物の水和反
応では、粉末の平均粒子径、練和液の濃度、粉液重量比
のような条件が少し違うとペースト近傍のｐＨが大きく
変動する。このため、リン酸水素カルシウムとリン酸四
カルシウムの水和反応の際にペースト近傍のｐＨを７．
５付近に保つことは困難であり、保つことができるとし
ても前記条件が非常に限られる。図４と図８の比較例２
３の結果にみられるように、同じ濃度のリン酸水溶液で
も粉液重量比が違うと、ペースト近傍のｐＨが大きく違
っていた。Proceeds. The curable materials described in US Pat. No. 4,518,430 mentioned in the section of the prior art include calcium hydrogen phosphate and calcium tetrahydrogen phosphate by kneading them with, for example, a dilute aqueous solution of orthophosphoric acid. Tetracalcium phosphate undergoes a hydration reaction to be converted to hydroxyapatite and to be set and hardened. This hydration reaction has a pH of 7.5 at which the solubility curves of calcium hydrogen phosphate and tetracalcium phosphate intersect.
It's happening in the vicinity. In the hydration reaction of the calcium phosphate compound, if the conditions such as the average particle size of the powder, the concentration of the kneading liquid, and the weight ratio of the powder liquid are slightly different, the pH in the vicinity of the paste changes greatly. Therefore, during the hydration reaction of calcium hydrogen phosphate and tetracalcium phosphate, the pH in the vicinity of the paste was adjusted to 7.
It is difficult to keep it around 5, and even if it can be kept, the above conditions are very limited. Comparative Example 2 of FIGS. 4 and 8
As can be seen from the result of No. 3, even when the phosphoric acid aqueous solution of the same concentration had different powder-liquid weight ratios, the pH in the vicinity of the paste was significantly different.
【００７９】第二リン酸ナトリウム−クエン酸系緩衝溶
液では、図４と図５の実施例３１や図６の実施例３２の
結果に見られるように、粉液重量比や緩衝溶液の溶質濃
度が違っていても、ペースト近傍のｐＨは何ら影響を受
けずに、同じように安定するのである。表７にみるよう
に、ＴｅＤＣＰＤは、第二リン酸ナトリウム水溶液で練
和した場合には６，８分で硬化しており、クエン酸水溶
液で練和した場合には硬化していない。この結果から、
ＴｅＤＣＰＤを第二リン酸ナトリウム−クエン酸系緩衝
溶液で練和して硬化させる場合に硬化反応に必要なのは
第二リン酸根であることがわかる。練和溶液のｐＨ調整
さらには溶質の濃度調整により、硬化時間の調節が可能
である。このことは、第二リン酸根および有機酸根の濃
度を上昇させることにより硬化が速くなったことでも実
証された。In the dibasic sodium phosphate-citrate buffer solution, as shown in the results of Example 31 in FIGS. 4 and 5 and Example 32 in FIG. However, the pH in the vicinity of the paste is not affected at all and is similarly stabilized. As shown in Table 7, TeDCPD was cured in 6, 8 minutes when kneaded with the aqueous solution of dibasic sodium phosphate, and was not cured when kneaded with the aqueous solution of citric acid. from this result,
It can be seen that, when TeDCPD is kneaded with a dibasic sodium phosphate-citrate buffer solution to cure, it is the dibasic phosphate radical that is required for the curing reaction. The curing time can be adjusted by adjusting the pH of the kneading solution and further adjusting the concentration of the solute. This was also demonstrated by faster curing by increasing the concentration of dibasic and organic acid radicals.
【００８０】練和溶液が有機酸根を含有していることに
より、若干ではあるが、カルシウムと有機酸根とのキレ
ート反応が起こり、練和時に粘りが生まれてくる。 −実施例３６〜４０− 調製例２で得られた粉成分と表８に示す液成分とを組み
合わせてこの発明の硬化性材料を得た。Due to the fact that the kneading solution contains organic acid radicals, a chelate reaction between calcium and organic acid radicals occurs to some extent, resulting in stickiness during kneading. —Examples 36 to 40— The curable material of the present invention was obtained by combining the powder component obtained in Preparation Example 2 and the liquid component shown in Table 8.
【００８１】−比較例２８，２９− 調製例２で得られた粉成分と表８に示す液成分とを組み
合わせて練和用材料を得た。実施例３６〜４０および比
較例２８，２９の材料を表８に示す粉液重量比（粉成分
重量／液成分重量）で練和して、練和操作性、硬化時
間、ペースト近傍のｐＨ（練和開始から５分後と２０分
後）を上述のようにして調べ、レンツロ付着性を下記の
ようにして調べた。結果を表８に示した。 〔レンツロ付着性〕ペーストが歯科用根管充填材料の充
填用器具（レンツロ）に均一に付着する材料を付着性良
好とした。-Comparative Examples 28 and 29- The powder component obtained in Preparation Example 2 and the liquid component shown in Table 8 were combined to obtain a kneading material. The materials of Examples 36 to 40 and Comparative Examples 28 and 29 were kneaded at a powder / liquid weight ratio (powder component weight / liquid component weight) shown in Table 8 to knead operability, curing time, and pH near the paste ( (5 minutes and 20 minutes after the start of kneading) was examined as described above, and the adhesion property of lenturo was examined as follows. The results are shown in Table 8. [Renzuro Adhesion] A material in which the paste is uniformly adhered to a dental root canal filling material filling tool (lenturo) is regarded as good adhesion.
【００８２】[0082]
【表８】 [Table 8]
【００８３】第二リン酸根と有機酸根とを含む溶液でＴ
ｅＤＣＰＤを練和すると若干の粘りを生じるが、表８に
みるように、カルボキシメチルセルロースナトリウムや
ポリグルタミン酸ナトリウムを含むＮａ2 ＨＰＯ4 −ク
エン酸系またはＮａ2 ＨＰＯ 4 −リンゴ酸系の緩衝溶液
は、曳糸性を引き出す溶液として非常に優れていた。蒸
留水、２０ｍＭ−Ｈ3 ＰＯ4 水溶液へのカルボキシメチ
ルセルロースナトリウムの添加は、操作性をより悪化さ
せる上、硬化性の消失にまで至った。T containing a solution containing a dibasic phosphate group and an organic acid group
When kneaded with eDCPD, a slight stickiness is produced.
As you can see, sodium carboxymethyl cellulose and
Na containing sodium polyglutamate2HPOFour-Ku
Enoic acid type or Na2HPO Four-Malic acid-based buffer solution
Was very excellent as a solution that brings out spinnability. Steaming
Distilled water, 20 mM-H3POFourCarboxymethyl in aqueous solution
The addition of sodium l-cellulose deteriorates the operability.
In addition, the curing property disappeared.
【００８４】カルボキシメチルセルロースナトリウムや
ポリグルタミン酸ナトリウムのような増粘剤を使用して
液の粘度を高める場合、粘性はｐＨの影響を強く受ける
ことが知られている。そのような増粘剤は中性域付近で
増粘効果が顕著であるので、同増粘剤を強い塩基性を示
すペーストに用いても効果がない。これに対し、練和す
ると瞬時にペースト近傍のｐＨが弱塩基性で安定化する
硬化性材料の液成分である第二リン酸根−有機酸根系緩
衝溶液に上記増粘剤を添加することは増粘効果さらには
ペーストに曳糸性を持たせるために有用である。It is known that when a thickener such as sodium carboxymethyl cellulose or sodium polyglutamate is used to increase the viscosity of a liquid, the viscosity is strongly influenced by pH. Since such a thickener has a remarkable thickening effect in the vicinity of the neutral range, even if the thickener is used in a paste showing a strong basicity, it has no effect. On the other hand, the addition of the above-mentioned thickener to the second phosphate-organic acid-based buffer solution, which is the liquid component of the curable material in which the pH in the vicinity of the paste is instantly stabilized by weak basicity when kneaded, increases. It is useful for providing a viscous effect and further for making the paste spinnable.
【００８５】[0085]
【発明の効果】この発明の硬化性材料は、練和操作性に
優れ、ペーストの均一な充填性に優れ、適度な硬化時間
に調節可能であり、生体に充填した直後の充填部近傍の
ｐＨが弱塩基性域であり、生物学的に生体硬組織と一体
化しうるものである。硬化性材料が増粘剤をも有する
と、材料の練和操作性がさらに向上するという利点があ
る。EFFECTS OF THE INVENTION The curable material of the present invention has excellent kneading operability, uniform paste filling property, can be adjusted to an appropriate curing time, and has a pH near the filling portion immediately after filling the living body. Is a weakly basic region and can be biologically integrated with living body hard tissue. When the curable material also has a thickener, there is an advantage that the kneading operability of the material is further improved.
【００８６】硬化性材料がＸ線造影剤をも有すると、生
体硬組織への転化をＸ線撮影により追跡することができ
る。If the curable material also has an X-ray contrast agent, the conversion to living hard tissue can be followed by radiography.
【図１】実施例１および比較例４，５の硬化性材料の硬
化物についてのＸ線回折装置によるチャートを表す。FIG. 1 is a chart by an X-ray diffractometer for cured products of the curable materials of Example 1 and Comparative Examples 4 and 5.
【図２】実施例１および比較例４，５の硬化性材料の練
和開始からの時間経過によるペースト近傍のｐＨの変動
を示す。FIG. 2 shows changes in pH in the vicinity of the paste with the lapse of time from the start of kneading of the curable materials of Example 1 and Comparative Examples 4 and 5.
【図３】実施例２，５および比較例６〜８の硬化性材料
の練和開始からの時間経過によるペースト近傍のｐＨの
変動を示す。FIG. 3 shows changes in pH in the vicinity of the paste with the lapse of time from the start of kneading of the curable materials of Examples 2 and 5 and Comparative Examples 6 to 8.
【図４】液成分の種類を変えた場合（実施例３１および
比較例２１〜２５の材料）の練和開始からの時間経過に
よるペースト近傍のｐＨの変動を示す。FIG. 4 shows changes in pH in the vicinity of the paste with the lapse of time from the start of kneading when the types of liquid components were changed (materials of Example 31 and Comparative examples 21 to 25).
【図５】実施例３１の材料と、この材料において粉成分
の種類を変えた場合の練和開始からの時間経過によるペ
ースト近傍のｐＨの変動を示す。FIG. 5 shows the material of Example 31 and the change in pH in the vicinity of the paste with the passage of time from the start of kneading when the type of powder component is changed in this material.
【図６】実施例３２の材料と、この材料において粉成分
の種類を変えた場合の練和開始からの時間経過によるペ
ースト近傍のｐＨの変動を示す。FIG. 6 shows the material of Example 32 and the variation of pH in the vicinity of the paste with the lapse of time from the start of kneading when the type of powder component is changed in this material.
【図７】比較例２１の材料と、この材料において粉成分
の種類を変えた場合の練和開始からの時間経過によるペ
ースト近傍のｐＨの変動を示す。FIG. 7 shows the material of Comparative Example 21 and the fluctuation of pH in the vicinity of the paste with the lapse of time from the start of kneading when the type of powder component is changed in this material.
【図８】比較例２３の材料と、この材料において粉成分
の種類を変えた場合の練和開始からの時間経過によるペ
ースト近傍のｐＨの変動を示す。FIG. 8 shows the material of Comparative Example 23 and the change in pH in the vicinity of the paste with the lapse of time from the start of kneading when the type of powder component is changed in this material.
【図９】比較例２４の材料と、この材料において粉成分
の種類を変えた場合の練和開始からの時間経過によるペ
ースト近傍のｐＨの変動を示す。FIG. 9 shows the material of Comparative Example 24 and the change in pH in the vicinity of the paste with the lapse of time from the start of kneading when the type of powder component is changed in this material.
【図１０】比較例２５の材料と、この材料において粉成
分の種類を変えた場合の練和開始からの時間経過による
ペースト近傍のｐＨの変動を示す。FIG. 10 shows the material of Comparative Example 25 and the variation of pH in the vicinity of the paste with the lapse of time from the start of kneading when the type of powder component is changed in this material.
【図１１】比較例２６の材料と、この材料において粉成
分の種類を変えた場合の練和開始からの時間経過による
ペースト近傍のｐＨの変動を示す。FIG. 11 shows the material of Comparative Example 26 and the variation of pH in the vicinity of the paste with the lapse of time from the start of kneading when the type of powder component is changed in this material.
【図１２】比較例２７の材料と、この材料において粉成
分の種類を変えた場合の練和開始からの時間経過による
ペースト近傍のｐＨの変動を示す。FIG. 12 shows the material of Comparative Example 27 and the variation of pH in the vicinity of the paste with the lapse of time from the start of kneading when the type of powder component is changed in this material.
１ 実施例１のデータ ４ 実施例２のデータ ５ 実施例５のデータ １１ 実施例１のデータ ３１ 実施例３１のデータ ＴｅＤＣＰＤ ＴｅＤＣＰＤのデータ 1 Data of Example 1 4 Data of Example 2 5 Data of Example 5 11 Data of Example 1 31 Data of Example 31 TeDCPD Data of TeDCPD
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 杉原 富人 大阪府八尾市二俣２丁目22番地 新田ゼラ チン株式会社大阪工場内 ─────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of the front page (72) Inventor Tomito Sugihara 2-22, Futamatata, Yao-shi, Osaka Nitta Zeratin Co., Ltd. Osaka factory
Claims (5)
ン酸水素カルシウムからなる粉成分と、第二リン酸根お
よび有機酸根を含む液成分との組み合わせからなる生体
硬組織修復用硬化性材料。1. A curable material for repairing a hard tissue of a living body, which comprises a combination of a powder component containing at least tetracalcium phosphate and calcium hydrogen phosphate and a liquid component containing a dibasic phosphate radical and an organic acid radical.
第二リン酸カリウムのうちの少なくとも１種と、クエン
酸およびリンゴ酸のうちの少なくとも１種とを含む緩衝
溶液である請求項１記載の生体硬組織修復用硬化性材
料。2. The liquid solution is a buffer solution containing at least one of dibasic sodium phosphate and potassium diphosphate and at least one of citric acid and malic acid. Curable material for biological hard tissue repair.
体硬組織修復用硬化性材料。3. The curable material for biological hard tissue repair according to claim 1, further comprising a thickener.
ナトリウム、ポリグルタミン酸、ポリグルタミン酸塩お
よびヒドロキシプロピルセルロースから選ばれる少なく
とも１種である請求項３記載の生体硬組織修復用硬化性
材料。4. The curable material for biological hard tissue repair according to claim 3, wherein the thickener is at least one selected from sodium carboxymethyl cellulose, polyglutamic acid, polyglutamate and hydroxypropyl cellulose.
いずれかに記載の生体硬組織修復用硬化性材料。5. The curable material for biological hard tissue repair according to claim 1, which contains an X-ray contrast agent.
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