JPH05148226A - ライノウイルスによりひき起こされる感染の治療に適した新規な合成化合物 - Google Patents
ライノウイルスによりひき起こされる感染の治療に適した新規な合成化合物Info
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- JPH05148226A JPH05148226A JP4128324A JP12832492A JPH05148226A JP H05148226 A JPH05148226 A JP H05148226A JP 4128324 A JP4128324 A JP 4128324A JP 12832492 A JP12832492 A JP 12832492A JP H05148226 A JPH05148226 A JP H05148226A
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- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/42—Oxazoles
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/333—Radicals substituted by oxygen or sulfur atoms
-
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- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
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- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D333/28—Halogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【目的】 ライノウイルスによりひき起こされる感染の
治療に適した複素環の誘導体を提供する。 【構成】 下記式(I) を有する化合物： 〔式中、Ｒは飽和または不飽和の５員もしくは６員の複
素環基（ハロゲン、アルキル、またはホルミルの如き置
換基を含み、またはこれらの置換基を含まない）、また
はシクロアルキル基；ＸはＨ2 、ＯまたはN-O-R2( 式
中、Ｒ2はＨまたはアルキル基）；ｎは３〜７の整数；
Ｒ1 は下記の基： （式中、Ｙ、Ｚ、Ｗ及びＫはそれぞれＨ、ハロゲン、NO
2 、CH3 、CF3 、CHO 、O-アルキルまたは-CH=CH2 ；Ａ
はCOOR3(式中、Ｒ3 はＨまたはアルキル基））、 （式中、ＱはＨまたはアルキル基）、または
治療に適した複素環の誘導体を提供する。 【構成】 下記式(I) を有する化合物： 〔式中、Ｒは飽和または不飽和の５員もしくは６員の複
素環基（ハロゲン、アルキル、またはホルミルの如き置
換基を含み、またはこれらの置換基を含まない）、また
はシクロアルキル基；ＸはＨ2 、ＯまたはN-O-R2( 式
中、Ｒ2はＨまたはアルキル基）；ｎは３〜７の整数；
Ｒ1 は下記の基： （式中、Ｙ、Ｚ、Ｗ及びＫはそれぞれＨ、ハロゲン、NO
2 、CH3 、CF3 、CHO 、O-アルキルまたは-CH=CH2 ；Ａ
はCOOR3(式中、Ｒ3 はＨまたはアルキル基））、 （式中、ＱはＨまたはアルキル基）、または
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、ライノウイルスにより
ひき起こされる感染の治療に適した新規な合成化合物に
関する。
ひき起こされる感染の治療に適した新規な合成化合物に
関する。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】抗原性
の観点から、ヒト・ライノウイルス(HRV) はピコルナウ
イルスの極めて異種の群を形成する。何となれば、それ
らは100 を越える異なるセロタイプで生じるからであ
る。これは、それらが従来の免疫予防方法により殆どヒ
ットし得ない標的であることの一つの理由である。
の観点から、ヒト・ライノウイルス(HRV) はピコルナウ
イルスの極めて異種の群を形成する。何となれば、それ
らは100 を越える異なるセロタイプで生じるからであ
る。これは、それらが従来の免疫予防方法により殆どヒ
ットし得ない標的であることの一つの理由である。
【０００３】それ故、HRV によりヒトにひき起こされる
感染の予防／治療の最大の望みは、抗ウイルス化学療法
薬に置かれている。
感染の予防／治療の最大の望みは、抗ウイルス化学療法
薬に置かれている。
【０００４】過去10年間で、幾つかの製品、例えば、
４’，６−ジクロロフラバン(BW-683C)(Bauer,D.J.; Se
lway,J.W.T.; Batchelor,J.F.; Tisdale,M.; Cladwell,
I.C.;Young,D.A.B.: Nature 1981, 292; 369-372)、４
−エトキシ−２’−ヒドロキシ−４’，６−ジメトキシ
カルコン(RO 09-0410)(Ninomiya,Y.; Ohsawa,C.; Aoyam
a,M.; Umeda,I.; Suhara,Y.; Tshitsuka,H.: Virology
1984,134,269-276) 、１−［５−（テトラデシルオキ
シ）−２−フラニル］エタノン(RMI-15,731)(Ash,R.J.;
Parker,R.A.; Hagan,A.C.; Mayer,G.D.: Antimicrob.
Agents Chemother.1979, 16, 301-305)、及び５−｛７
−［４−（４，５−ジヒドロ−２−オキサゾリル）フェ
ノキシ］ヘプチル｝−３−メチル−イソオキサゾール(W
IN 51711)(Diana,G.D.; McKinlay,M.A.; Otto,M.J.; Ak
ullian,V.; Oglesby,R.C.: J.Med.Chem. 1985, 28, 109
6-1910) が、ウイルス・カプシドのタンパク質との相互
作用により広範囲のライノウイルスを抑制すると報告さ
れていた(Ninomiya,G.D.; Aoyama,M.; Umeda,I.; Suhar
a,Y.; Tshitsuka,H.: Antimicrob. Agents Chemother.1
985, 27, 595-599)(Fox,M.P.; Otto,M.J.; McKinlay,M.
A.: Antimicrob.AgentsChemother. 1986, 30, 110-11
6)。
４’，６−ジクロロフラバン(BW-683C)(Bauer,D.J.; Se
lway,J.W.T.; Batchelor,J.F.; Tisdale,M.; Cladwell,
I.C.;Young,D.A.B.: Nature 1981, 292; 369-372)、４
−エトキシ−２’−ヒドロキシ−４’，６−ジメトキシ
カルコン(RO 09-0410)(Ninomiya,Y.; Ohsawa,C.; Aoyam
a,M.; Umeda,I.; Suhara,Y.; Tshitsuka,H.: Virology
1984,134,269-276) 、１−［５−（テトラデシルオキ
シ）−２−フラニル］エタノン(RMI-15,731)(Ash,R.J.;
Parker,R.A.; Hagan,A.C.; Mayer,G.D.: Antimicrob.
Agents Chemother.1979, 16, 301-305)、及び５−｛７
−［４−（４，５−ジヒドロ−２−オキサゾリル）フェ
ノキシ］ヘプチル｝−３−メチル−イソオキサゾール(W
IN 51711)(Diana,G.D.; McKinlay,M.A.; Otto,M.J.; Ak
ullian,V.; Oglesby,R.C.: J.Med.Chem. 1985, 28, 109
6-1910) が、ウイルス・カプシドのタンパク質との相互
作用により広範囲のライノウイルスを抑制すると報告さ
れていた(Ninomiya,G.D.; Aoyama,M.; Umeda,I.; Suhar
a,Y.; Tshitsuka,H.: Antimicrob. Agents Chemother.1
985, 27, 595-599)(Fox,M.P.; Otto,M.J.; McKinlay,M.
A.: Antimicrob.AgentsChemother. 1986, 30, 110-11
6)。
【０００５】構造／活性関係に関する更に詳しい研究が
（オキサゾリニルフェニル）−イソオキサゾールについ
て行われた。実際に、WIN 51711の幾つかの構造類縁体
が合成され、これらはイソオキサゾールとフェニル環の
間の炭素原子ブリッジの長さを異にするだけでなく、フ
ェニル置換基及び／またはオキサゾリン置換基の位置を
異にしていた(Diana,G.D.; Oglesby,R.C.; Akullian,
V.; Carabateas,P.M.; Cutcliffe,D.; Mallamo,J.P.; O
tto,M.J.; McKinlay,M.A.; Maliski,E.G.; Michalec,S.
J.: J.Med.Chem.1987, 30, 383-388)(Diana,G.D.; Cutc
liffe,D.;Oglesby,R.C.; Otto,M.J.; Mallamo,J.P.; Ak
ullian,V.; McKinlay,M.A.)(Diana,G.D.;Treasurywala,
A.M.; Bailey,T.R.; Oglesby,R.C.; Pevear,D.C.; Dutk
o,F.J.:J. Med. Chem. 1990, 33, 1306-1311)。
（オキサゾリニルフェニル）−イソオキサゾールについ
て行われた。実際に、WIN 51711の幾つかの構造類縁体
が合成され、これらはイソオキサゾールとフェニル環の
間の炭素原子ブリッジの長さを異にするだけでなく、フ
ェニル置換基及び／またはオキサゾリン置換基の位置を
異にしていた(Diana,G.D.; Oglesby,R.C.; Akullian,
V.; Carabateas,P.M.; Cutcliffe,D.; Mallamo,J.P.; O
tto,M.J.; McKinlay,M.A.; Maliski,E.G.; Michalec,S.
J.: J.Med.Chem.1987, 30, 383-388)(Diana,G.D.; Cutc
liffe,D.;Oglesby,R.C.; Otto,M.J.; Mallamo,J.P.; Ak
ullian,V.; McKinlay,M.A.)(Diana,G.D.;Treasurywala,
A.M.; Bailey,T.R.; Oglesby,R.C.; Pevear,D.C.; Dutk
o,F.J.:J. Med. Chem. 1990, 33, 1306-1311)。
【０００６】試験管内で、この系列の幾つかの化合物は
３〜30μMの濃度範囲で未感染細胞に対して細胞毒性で
あり、しかも試験中のHRV セロタイプに応じて異なる濃
度でHRV に対して活性であった。
３〜30μMの濃度範囲で未感染細胞に対して細胞毒性で
あり、しかも試験中のHRV セロタイプに応じて異なる濃
度でHRV に対して活性であった。
【０００７】それ故、HRV に対して高活性を有すると同
時に低い細胞毒性を有する新規物質を見出すことの要望
があった。
時に低い細胞毒性を有する新規物質を見出すことの要望
があった。
【０００８】
【課題を解決するための手段】本発明は、ライノウイル
スによりひき起こされる感染の治療に適した下記の一般
式(I) を有する新規な合成化合物に関する：
スによりひき起こされる感染の治療に適した下記の一般
式(I) を有する新規な合成化合物に関する：
【０００９】
【化２１】 式中、Ｒは飽和または不飽和の５員もしくは６員の複素
環基（これはハロゲン、アルキル、またはホルミルの如
き置換基を含み、またはこれらの置換基を含まない）、
またはシクロアルキル基であり；ＸはＨ2 、ＯまたはN-
O-R2( 式中、Ｒ2はＨまたはアルキル基である）であ
り；ｎは３〜７の整数であり；Ｒ1 は下記の基である：
環基（これはハロゲン、アルキル、またはホルミルの如
き置換基を含み、またはこれらの置換基を含まない）、
またはシクロアルキル基であり；ＸはＨ2 、ＯまたはN-
O-R2( 式中、Ｒ2はＨまたはアルキル基である）であ
り；ｎは３〜７の整数であり；Ｒ1 は下記の基である：
【００１０】
【化２２】 式中、Ｙ、Ｚ、Ｗ及びＫはそれぞれＨ、ハロゲン、NO
2 、CH3 、CF3 、CHO 、O-アルキルまたは-CH=CH2 であ
り；ＡはCOOR3(式中、Ｒ3 はＨまたはアルキル基であ
る）、
2 、CH3 、CF3 、CHO 、O-アルキルまたは-CH=CH2 であ
り；ＡはCOOR3(式中、Ｒ3 はＨまたはアルキル基であ
る）、
【００１１】
【化２３】 （式中、ＱはＨまたはアルキル基である）、または
【００１２】
【化２４】 である）。
【００１３】薬理学的アッセイに於いて、前記の物質は
ライノウイルスに対する高活性及び先に開示された化合
物の細胞毒性より10〜100 倍低い未感染細胞に対する細
胞毒性を示した。
ライノウイルスに対する高活性及び先に開示された化合
物の細胞毒性より10〜100 倍低い未感染細胞に対する細
胞毒性を示した。
【００１４】本発明に於いて開示された化合物( これら
はライノウイルスによりひき起こされる感染の治療に適
する) の特性及び利点は以下に詳しく説明される。
はライノウイルスによりひき起こされる感染の治療に適
する) の特性及び利点は以下に詳しく説明される。
【００１５】前記の化合物は、下記の一般式(I) を有す
る：
る：
【００１６】
【化２５】 式中、Ｒは飽和または不飽和の５員もしくは６員の複素
環基（これはハロゲン、アルキル、またはホルミルの如
き置換基を含み、またはこれらの置換基を含まない）、
またはシクロアルキル基であり；ＸはＨ2 、ＯまたはN-
O-R2( 式中、Ｒ2はＨまたはアルキル基である）であ
り；ｎは３〜７の整数であり；Ｒ1 は下記の基である：
環基（これはハロゲン、アルキル、またはホルミルの如
き置換基を含み、またはこれらの置換基を含まない）、
またはシクロアルキル基であり；ＸはＨ2 、ＯまたはN-
O-R2( 式中、Ｒ2はＨまたはアルキル基である）であ
り；ｎは３〜７の整数であり；Ｒ1 は下記の基である：
【００１７】
【化２６】 式中、Ｙ、Ｚ、Ｗ及びＫはそれぞれＨ、ハロゲン、NO
2 、CH3 、CF3 、CHO 、O-アルキルまたは-CH=CH2 であ
り；ＡはCOOR3(式中、Ｒ3 はＨまたはアルキル基であ
る）、
2 、CH3 、CF3 、CHO 、O-アルキルまたは-CH=CH2 であ
り；ＡはCOOR3(式中、Ｒ3 はＨまたはアルキル基であ
る）、
【００１８】
【化２７】 （式中、ＱはＨまたはアルキル基である）、または
【００１９】
【化２８】 である）。
【００２０】Ｒがピロール基、ピロリジン基、フラン
基、チオフェン基、イミダゾール基、ピラゾール基、ピ
ペラジン基、ピリミジン基またはＣ3-Ｃ7 シクロアルキ
ル基であり、且つアルキル基がＣ1-Ｃ6 アルキル基であ
る化合物が好ましい。下記の式を有する化合物が更に好
ましい。
基、チオフェン基、イミダゾール基、ピラゾール基、ピ
ペラジン基、ピリミジン基またはＣ3-Ｃ7 シクロアルキ
ル基であり、且つアルキル基がＣ1-Ｃ6 アルキル基であ
る化合物が好ましい。下記の式を有する化合物が更に好
ましい。
【００２１】
【化２９】
【００２２】
【化３０】
【００２３】
【化３１】
【００２４】
【化３２】
【００２５】
【化３３】 本発明の化合物は、下記の反応経路図Ｉ、II、III に従
って調製し得る。
って調製し得る。
【００２６】
【化３４】
【００２７】
【化３５】
【００２８】
【化３６】 ピロール(2a)、１−メチルピロール(2b)、２−クロロチ
オフェン(2c)、及び２−メチルフラン(2d)の如き５員複
素環化合物を５−クロロバレリルクロリドによるフリー
デル−クラフツアシル化にかけてヘテロアリールケトン
(3a-d)を得、これをヨウ化ナトリウム及びK2CO3 の存在
下で４−（４，５−ジヒドロ−２−オキサゾリル）フェ
ノール、エチル４−ヒドロキシベンゾエート及びＮ−
（４−ヒドロキシベンゾイル）エタノールアミンにより
求核置換して夫々化合物(4a-c)(5c,d)、及び(6) を得
た。同様にして、エチル４−ヒドロキシベンゾエート及
び４−（４，５−ジヒドロ−２−オキサゾリル）フェノ
ールを、LiAlH4/AlCl3による(3c)の還元により得られた
ハロアルキル誘導体(7) と反応させて夫々化合物(8) 及
び(9) を得た。最後にエステル(5c)及び(8) を加水分解
して相当するカルボン酸(10)及び(11)を得た( 反応経路
図Ｉ）。
オフェン(2c)、及び２−メチルフラン(2d)の如き５員複
素環化合物を５−クロロバレリルクロリドによるフリー
デル−クラフツアシル化にかけてヘテロアリールケトン
(3a-d)を得、これをヨウ化ナトリウム及びK2CO3 の存在
下で４−（４，５−ジヒドロ−２−オキサゾリル）フェ
ノール、エチル４−ヒドロキシベンゾエート及びＮ−
（４−ヒドロキシベンゾイル）エタノールアミンにより
求核置換して夫々化合物(4a-c)(5c,d)、及び(6) を得
た。同様にして、エチル４−ヒドロキシベンゾエート及
び４−（４，５−ジヒドロ−２−オキサゾリル）フェノ
ールを、LiAlH4/AlCl3による(3c)の還元により得られた
ハロアルキル誘導体(7) と反応させて夫々化合物(8) 及
び(9) を得た。最後にエステル(5c)及び(8) を加水分解
して相当するカルボン酸(10)及び(11)を得た( 反応経路
図Ｉ）。
【００２９】ヘテロ芳香族ヘッドとして３−ピロリルを
有するジスオキサリル類縁体の合成を反応経路図IIに示
されるようにして行った。１−ベンゾスルホニルピロー
ルを５−クロロバレリルクロリドでアシル化して中間体
(12)を得、これをジオキサン水溶液中のNaOH(50 ％) で
処理してスルホニル基を除去し、３−（５−クロロバレ
リル）ピロール(13)を得た。続いて４−（４，５−ジヒ
ドロ−２−オキサゾリル）フェノールと反応させて化合
物(14)を得た。１−メチルピロール(2b)を、DMF とPOCl
3 から得たビルスマイアー−ハーク試薬で処理し、次い
で５−クロロバレリルクロリド／AlCl3 で処理した。そ
の反応混合物を水処理して４−（５−クロロバレリル）
−１−メチルピロール−２−カルボキシアルデヒド(15)
を得、これを４−（４，５−ジヒドロ−２−オキサゾリ
ル）フェノール及びエチル−４−ヒドロキシベンゾエー
トと夫々反応させて誘導体(16)及び(17)を生成した。後
者のアルカリ加水分解によりカルボン酸(18)を得た。
有するジスオキサリル類縁体の合成を反応経路図IIに示
されるようにして行った。１−ベンゾスルホニルピロー
ルを５−クロロバレリルクロリドでアシル化して中間体
(12)を得、これをジオキサン水溶液中のNaOH(50 ％) で
処理してスルホニル基を除去し、３−（５−クロロバレ
リル）ピロール(13)を得た。続いて４−（４，５−ジヒ
ドロ−２−オキサゾリル）フェノールと反応させて化合
物(14)を得た。１−メチルピロール(2b)を、DMF とPOCl
3 から得たビルスマイアー−ハーク試薬で処理し、次い
で５−クロロバレリルクロリド／AlCl3 で処理した。そ
の反応混合物を水処理して４−（５−クロロバレリル）
−１−メチルピロール−２−カルボキシアルデヒド(15)
を得、これを４−（４，５−ジヒドロ−２−オキサゾリ
ル）フェノール及びエチル−４−ヒドロキシベンゾエー
トと夫々反応させて誘導体(16)及び(17)を生成した。後
者のアルカリ加水分解によりカルボン酸(18)を得た。
【００３０】４−（４，５−ジヒドロ−２−オキサゾリ
ル）フェノールを過剰の１，５−ジブロモペンタンでア
ルキル化して中間体(19)を得（反応経路図III)、これを
NaHの存在下のピロールまたはピロリジンで処理して化
合物(20)及び(21)を得た。
ル）フェノールを過剰の１，５−ジブロモペンタンでア
ルキル化して中間体(19)を得（反応経路図III)、これを
NaHの存在下のピロールまたはピロリジンで処理して化
合物(20)及び(21)を得た。
【００３１】特に、本発明は、一般式(I)
【００３２】
【化３７】 （式中、Ｒは
【００３３】
【化３８】
【００３４】
【化３９】 または
【００３５】
【化４０】 であり；Ｒ1 は
【００３６】
【化４１】
【００３７】
【化４２】 または
【００３８】
【化４３】 であり；ＸはＨ2 またはＯであり；且つｎは３〜７の整
数である）を有する化合物の調製方法であって、式
数である）を有する化合物の調製方法であって、式
【００３９】
【化４４】 を有する化合物を式
【００４０】
【化４５】
【００４１】
【化４６】 または
【００４２】
【化４７】 を有する化合物で処理し、該反応をアセトニトリル中
で、ヨウ化ナトリウム及び無水炭酸カリウムの存在下
で、還流条件下で、該二種の試薬のモル比１：１．２〜
１：０．８で行うことを特徴とする前記の化合物の調製
方法に関する。
で、ヨウ化ナトリウム及び無水炭酸カリウムの存在下
で、還流条件下で、該二種の試薬のモル比１：１．２〜
１：０．８で行うことを特徴とする前記の化合物の調製
方法に関する。
【００４３】薬理学上許される希釈剤及び賦形剤と混合
した前記の化合物は、ライノウイルスによりひき起こさ
れる感染の治療に適した製薬組成物を調製するのに使用
し得る。
した前記の化合物は、ライノウイルスによりひき起こさ
れる感染の治療に適した製薬組成物を調製するのに使用
し得る。
【００４４】従って、前記の組成物は薬理学上活性な量
の前記の化合物と薬理学上許される希釈剤及び賦形剤と
からなる。
の前記の化合物と薬理学上許される希釈剤及び賦形剤と
からなる。
【００４５】以下の実施例は化合物４ｃ、５ｃ、９及び
１８の調製方法を示す。これらの実施例は例示であるに
すぎない。それらは特許請求の範囲に記載の本発明の範
囲を限定するものと見なされるべきではない。
１８の調製方法を示す。これらの実施例は例示であるに
すぎない。それらは特許請求の範囲に記載の本発明の範
囲を限定するものと見なされるべきではない。
【００４６】
実施例１ ２−クロロ−５−｛５−［４−（４，５−ジヒドロ−２
−オキサゾリル）フェノキシ］ペンタノイル｝チオフェ
ン(4c) 同じ溶媒(60 ml) 中の５−クロロペンタノイルクロリド
(7.75g、0.05モル) 及び三塩化アルミニウム(6.67g、0.
05モル) の溶液を１，２−ジクロロエタン(60ml) 中の
２−クロロチオフェン(5.93g、0.05モル) の溶液に徐々
に添加した。得られた溶液を室温で20分間攪拌し、１時
間還流させ、冷却し、濃塩酸(30 ml) を含む氷(300ml)
に注いだ。有機相を分離し、水洗し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。減圧で溶媒を除去することにより均一な
油を得(TLC: 二酸化ケイ素−ベンゼン）、これは純粋な
3cに徐々に固化した(11.26g;95％) 。融点37〜38℃( エ
チルエーテルにより再結晶) 。分析(C9H10Cl2OS)。
−オキサゾリル）フェノキシ］ペンタノイル｝チオフェ
ン(4c) 同じ溶媒(60 ml) 中の５−クロロペンタノイルクロリド
(7.75g、0.05モル) 及び三塩化アルミニウム(6.67g、0.
05モル) の溶液を１，２−ジクロロエタン(60ml) 中の
２−クロロチオフェン(5.93g、0.05モル) の溶液に徐々
に添加した。得られた溶液を室温で20分間攪拌し、１時
間還流させ、冷却し、濃塩酸(30 ml) を含む氷(300ml)
に注いだ。有機相を分離し、水洗し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。減圧で溶媒を除去することにより均一な
油を得(TLC: 二酸化ケイ素−ベンゼン）、これは純粋な
3cに徐々に固化した(11.26g;95％) 。融点37〜38℃( エ
チルエーテルにより再結晶) 。分析(C9H10Cl2OS)。
【００４７】アセトニトリル(50 ml) 中２−クロロ−５
−（５−クロロペンタノイル）チオフェン(3c)(2.13g、
0.009 モル) 、ヨウ化ナトリウム(1.1g 、0.0073モル)
、２−（４−ヒドロキシフェニル）−４，５−ジヒド
ロ−オキサゾール(1.99g、0.010 モル) 、及び無水炭酸
カリウム(5.2g 、0.045 モル) からなる混合物を48時間
還流させ、冷却し、濾過した。得られた溶液から溶媒を
除き、残渣を酢酸エチル(100ml) に吸収させた。水洗
し、続いて無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、その溶液
を蒸発、乾燥した。得られた固体をベンゼン：シクロヘ
キサン(1:1) で結晶化して純粋な4c(3.17g、97％) を得
た。融点143 〜144 ℃。分析(C18H18ClNO3S)。
−（５−クロロペンタノイル）チオフェン(3c)(2.13g、
0.009 モル) 、ヨウ化ナトリウム(1.1g 、0.0073モル)
、２−（４−ヒドロキシフェニル）−４，５−ジヒド
ロ−オキサゾール(1.99g、0.010 モル) 、及び無水炭酸
カリウム(5.2g 、0.045 モル) からなる混合物を48時間
還流させ、冷却し、濾過した。得られた溶液から溶媒を
除き、残渣を酢酸エチル(100ml) に吸収させた。水洗
し、続いて無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、その溶液
を蒸発、乾燥した。得られた固体をベンゼン：シクロヘ
キサン(1:1) で結晶化して純粋な4c(3.17g、97％) を得
た。融点143 〜144 ℃。分析(C18H18ClNO3S)。
【００４８】実施例２ ２−クロロ−５−｛５−［４−（エトキシカルボニル）
フェノキシ］ペンタノイル｝チオフェン(5c) アセトニトリル(50 ml) 中の２−クロロ−５−（５−ク
ロロペンタノイル）チオフェン(3c)(2.13g、0.009 モ
ル)、ヨウ化ナトリウム(1.1g 、0.0073モル) 、４−ヒ
ドロキシエチルベンゾエート(1.7g 、0.010 モル) 、及
び無水炭酸カリウム(6.2g 、0.045 モル) からなる混合
物を24時間還流させ、冷却し、濾過した。得られた溶液
から溶媒を除き、残渣をジクロロメタン(100ml) に吸収
させた。水洗し、続いて無水硫酸ナトリウムで乾燥した
後、その溶液を蒸発、乾燥した。得られた固体をシクロ
ヘキサンで結晶化して純粋な5c(2.5g 、76％) を得た。
融点87〜89℃。分析(C18H19ClO4S) 。
フェノキシ］ペンタノイル｝チオフェン(5c) アセトニトリル(50 ml) 中の２−クロロ−５−（５−ク
ロロペンタノイル）チオフェン(3c)(2.13g、0.009 モ
ル)、ヨウ化ナトリウム(1.1g 、0.0073モル) 、４−ヒ
ドロキシエチルベンゾエート(1.7g 、0.010 モル) 、及
び無水炭酸カリウム(6.2g 、0.045 モル) からなる混合
物を24時間還流させ、冷却し、濾過した。得られた溶液
から溶媒を除き、残渣をジクロロメタン(100ml) に吸収
させた。水洗し、続いて無水硫酸ナトリウムで乾燥した
後、その溶液を蒸発、乾燥した。得られた固体をシクロ
ヘキサンで結晶化して純粋な5c(2.5g 、76％) を得た。
融点87〜89℃。分析(C18H19ClO4S) 。
【００４９】実施例３ ２−クロロ−５−｛５−［４−（４，５−ジヒドロ−２
−オキサゾリル）フェノキシ］ペンチル｝チオフェン
(9) 無水エチルエーテル(40 ml) 及びテトラヒドロフラン(3
0ml) 中の２−クロロ−５−（５−クロロペンタノイ
ル）チオフェン(3c)(1.18g、0.005 モル) 及び三塩化ア
ルミニウム(0.66g、0.005 モル) の溶液を無水エチルエ
ーテル(40 ml) 中のリチウムアルミニウムヒドリド(1.3
3g、0.01モル) からなる０〜５℃に冷却された混合物に
徐々に添加した。その反応混合物を30〜40℃で６時間磁
気攪拌し、０〜５℃に冷却し、水(20 ml) 及び6Nの硫酸
水素塩溶液(20 ml) で注意して希釈した。有機相を分離
し、水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除
去してクロマトグラフィーにより７(0.99g、89％) から
なる純粋な液体残渣を得(TLC: 二酸化ケイ素−シクロヘ
キサン）、これを4cの調製に関して記載したようにして
その後の２−（４−ヒドロキシフェニル）−４，５−ジ
ヒドロ−オキサゾールとの反応に直接使用して９（0.81
g 、52％)(シクロヘキサンによる結晶化後) を得た。融
点99〜100 ℃。分析(C18H20ClNO2S)。
−オキサゾリル）フェノキシ］ペンチル｝チオフェン
(9) 無水エチルエーテル(40 ml) 及びテトラヒドロフラン(3
0ml) 中の２−クロロ−５−（５−クロロペンタノイ
ル）チオフェン(3c)(1.18g、0.005 モル) 及び三塩化ア
ルミニウム(0.66g、0.005 モル) の溶液を無水エチルエ
ーテル(40 ml) 中のリチウムアルミニウムヒドリド(1.3
3g、0.01モル) からなる０〜５℃に冷却された混合物に
徐々に添加した。その反応混合物を30〜40℃で６時間磁
気攪拌し、０〜５℃に冷却し、水(20 ml) 及び6Nの硫酸
水素塩溶液(20 ml) で注意して希釈した。有機相を分離
し、水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除
去してクロマトグラフィーにより７(0.99g、89％) から
なる純粋な液体残渣を得(TLC: 二酸化ケイ素−シクロヘ
キサン）、これを4cの調製に関して記載したようにして
その後の２−（４−ヒドロキシフェニル）−４，５−ジ
ヒドロ−オキサゾールとの反応に直接使用して９（0.81
g 、52％)(シクロヘキサンによる結晶化後) を得た。融
点99〜100 ℃。分析(C18H20ClNO2S)。
【００５０】実施例４ ４−｛５−［４−（カルボキシ）フェノキシ］ペンタノ
イル｝−２−ホルミル−１−メチル−１Ｈ−ピロール(1
8) 同じ溶媒(20 ml) 中の塩化オキサリル(1.27g、0.01モ
ル) の溶液を１，２−ジクロロエタン(20 ml) 中のN,N-
ジメチルホルムアミド(0.78 ml、0.01モル) の溶液に５
〜10分間にわたって添加した。その反応混合物を室温で
15分間攪拌し、０〜５℃に冷却し、１，２−ジクロロエ
タン(20 ml) 中の１−メチルピロール(0.89 ml、0.01モ
ル) の溶液を素早く添加した。得られた混合物を室温で
15分間攪拌し、三塩化アルミニウム(2.92g、0.022 モ
ル) 及び５−クロロペンタノイルクロリド(1.3ml、0.01
モル) をこの順に素早く添加した。2.5 時間後に、その
混合物を、水酸化ナトリウム(50 ％、10ml) を含む氷(1
00ml) に注いだ。15分後に、その混合物を塩酸(37 ％)
で酸性にした。有機相を分離し、水相をクロロホルム(2
x50 ml) で抽出した。回収した有機抽出物を水洗し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で蒸発させた。得られ
た生成物は暗色の油であり、これは徐々に固化し、溶離
剤としてクロロホルムを使用してシリカゲルカラムでク
ロマトグラフィーにより精製した。こうして純粋な15
(1.75g、77％) を得た。融点43〜46℃。分析(C11H14ClN
O2) 。
イル｝−２−ホルミル−１−メチル−１Ｈ−ピロール(1
8) 同じ溶媒(20 ml) 中の塩化オキサリル(1.27g、0.01モ
ル) の溶液を１，２−ジクロロエタン(20 ml) 中のN,N-
ジメチルホルムアミド(0.78 ml、0.01モル) の溶液に５
〜10分間にわたって添加した。その反応混合物を室温で
15分間攪拌し、０〜５℃に冷却し、１，２−ジクロロエ
タン(20 ml) 中の１−メチルピロール(0.89 ml、0.01モ
ル) の溶液を素早く添加した。得られた混合物を室温で
15分間攪拌し、三塩化アルミニウム(2.92g、0.022 モ
ル) 及び５−クロロペンタノイルクロリド(1.3ml、0.01
モル) をこの順に素早く添加した。2.5 時間後に、その
混合物を、水酸化ナトリウム(50 ％、10ml) を含む氷(1
00ml) に注いだ。15分後に、その混合物を塩酸(37 ％)
で酸性にした。有機相を分離し、水相をクロロホルム(2
x50 ml) で抽出した。回収した有機抽出物を水洗し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で蒸発させた。得られ
た生成物は暗色の油であり、これは徐々に固化し、溶離
剤としてクロロホルムを使用してシリカゲルカラムでク
ロマトグラフィーにより精製した。こうして純粋な15
(1.75g、77％) を得た。融点43〜46℃。分析(C11H14ClN
O2) 。
【００５１】5cの調製に関して記載した操作により化合
物15から４−｛５−［４−（エトキシカルボニル）フェ
ノキシ］ペンタノイル｝−２−ホルミル−１−メチル−
１Ｈ−ピロール(17)を得た( 収率:76 ％) 。化合物17は
透明な固体であり、これはエタノールによる結晶化後に
融点117 〜118 ℃を有していた。分析(C20H23NO5) 。17
(3.56g、0.01モル) 、2Nの水酸化カリウム及びエタノー
ル(95 ％、35ml) からなる混合物を70℃で５時間攪拌し
た。得られた溶液を水(70 ml) で希釈し、12N の塩酸で
酸性にし、酢酸エチル(3x20ml) で抽出した。回収した
有機抽出物を塩化ナトリウムの飽和溶液で中性まで洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を除いた。化合
物18からなる黄色味を帯びた固体を得た(2.26g、69％)
。その生成物は薄層分析( 二酸化ケイ素−酢酸エチ
ル：酢酸50:1) により純粋であることがわかった。融点
181 〜183 ℃( トルエンにより再結晶) 。分析(C18H19N
O5)。
物15から４−｛５−［４−（エトキシカルボニル）フェ
ノキシ］ペンタノイル｝−２−ホルミル−１−メチル−
１Ｈ−ピロール(17)を得た( 収率:76 ％) 。化合物17は
透明な固体であり、これはエタノールによる結晶化後に
融点117 〜118 ℃を有していた。分析(C20H23NO5) 。17
(3.56g、0.01モル) 、2Nの水酸化カリウム及びエタノー
ル(95 ％、35ml) からなる混合物を70℃で５時間攪拌し
た。得られた溶液を水(70 ml) で希釈し、12N の塩酸で
酸性にし、酢酸エチル(3x20ml) で抽出した。回収した
有機抽出物を塩化ナトリウムの飽和溶液で中性まで洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を除いた。化合
物18からなる黄色味を帯びた固体を得た(2.26g、69％)
。その生成物は薄層分析( 二酸化ケイ素−酢酸エチ
ル：酢酸50:1) により純粋であることがわかった。融点
181 〜183 ℃( トルエンにより再結晶) 。分析(C18H19N
O5)。
【００５２】薬理学的アッセイ これらのアッセイは、一般式(I) を有する化合物の細胞
毒性及び抗ウイルス活性に関するものであった。
毒性及び抗ウイルス活性に関するものであった。
【００５３】１型単純ヘルペスウイルス(HSV-1) 、ウイ
ルス・ワクシニカム(VV)、水疱性口炎ウイルス(VSV) 、
コクサッキーウイルスB1(Coxs)及び１型ポリオウイルス
(Sb-1)に対する活性を37℃でベロ(Vero)細胞単層に関し
て測定した。
ルス・ワクシニカム(VV)、水疱性口炎ウイルス(VSV) 、
コクサッキーウイルスB1(Coxs)及び１型ポリオウイルス
(Sb-1)に対する活性を37℃でベロ(Vero)細胞単層に関し
て測定した。
【００５４】HRV の代表としてHRV-14を使用した。過去
に開示された化合物に対するその感受性の程度は広範囲
の異なるセロタイプの感受性を最も予測する(Diana,G.
D.; Oglesby,R.O.; Akullian,V.; Carabateas,P.M.; Cu
tliffe,D.; Mallamo,J.P.; Otto,M.J.; McKinlay,M.A.;
Maliski,E.G.; Michalec,S.J.: J.Med.Chem. 1987, 3
0, 383-388; Diana,C.D.; Cutliffe,D.; Oglesby,R.O.;
Otto,M.J.; Mallamo,J.P.; Akullian,V.; McKinlay,M.
A.: J. Med. Chem. 1989,32, 450-455)。
に開示された化合物に対するその感受性の程度は広範囲
の異なるセロタイプの感受性を最も予測する(Diana,G.
D.; Oglesby,R.O.; Akullian,V.; Carabateas,P.M.; Cu
tliffe,D.; Mallamo,J.P.; Otto,M.J.; McKinlay,M.A.;
Maliski,E.G.; Michalec,S.J.: J.Med.Chem. 1987, 3
0, 383-388; Diana,C.D.; Cutliffe,D.; Oglesby,R.O.;
Otto,M.J.; Mallamo,J.P.; Akullian,V.; McKinlay,M.
A.: J. Med. Chem. 1989,32, 450-455)。
【００５５】抗ウイルス活性アッセイを33℃でヘラ(HeL
a)細胞単層に関して行った。この研究に使用される全て
の化合物を、使用される最大投薬量より200 倍高い濃度
でジメチルスルホキシドに溶解した。得られた原液をME
M で希釈して200 μg/ml〜0.005μg/mlの範囲の最終濃
度を得た。
a)細胞単層に関して行った。この研究に使用される全て
の化合物を、使用される最大投薬量より200 倍高い濃度
でジメチルスルホキシドに溶解した。得られた原液をME
M で希釈して200 μg/ml〜0.005μg/mlの範囲の最終濃
度を得た。
【００５６】ウイルスプラークの数の減少に関するアッ
セイ 培地をベロ細胞及びヘラ細胞( オハイオ) の融合性単層
から吸引した。前記の単層を、約150 のプラーク／トラ
フ形成単位を接種するのに必要とされるように希釈され
た異なるウイルス(0.2ml／トラフ）により感染させた。
培地を37℃(HRV-14 の場合には33℃) で１時間インキュ
ベートし、この温度をサーモスタット（５％のCO2)(HRV
-14 の場合には２％）により調節した。植菌物を除去
し、細胞単層にウシ血清（２％）、カルボキシメチルセ
ルロース(0.75 ％) 及び上記の濃度で測定される化合物
を含むMEM を添加した。また、HRV-14用の培地はMgCl
2(30mM) 及びDEAE−デキストラン(15 μg/ml) を含んで
いた。
セイ 培地をベロ細胞及びヘラ細胞( オハイオ) の融合性単層
から吸引した。前記の単層を、約150 のプラーク／トラ
フ形成単位を接種するのに必要とされるように希釈され
た異なるウイルス(0.2ml／トラフ）により感染させた。
培地を37℃(HRV-14 の場合には33℃) で１時間インキュ
ベートし、この温度をサーモスタット（５％のCO2)(HRV
-14 の場合には２％）により調節した。植菌物を除去
し、細胞単層にウシ血清（２％）、カルボキシメチルセ
ルロース(0.75 ％) 及び上記の濃度で測定される化合物
を含むMEM を添加した。また、HRV-14用の培地はMgCl
2(30mM) 及びDEAE−デキストラン(15 μg/ml) を含んで
いた。
【００５７】対照、即ち感染されたが、治療されていな
い単層、及び治療されたが、感染されていない単層( 化
合物の細胞毒性の測定用) が、同アッセイに含まれてい
た。全ての培地を37℃(HRV-14 の場合には33℃) で３〜
４日間インキュベートし、この温度をサーモスタット
（５％のCO2)(HRV-14 の場合には２％）により調節し
た。単層を２％の酢酸ナトリウム溶液中５％のホルムア
ルデヒドで定着させ、0.25％のクリスタル・バイオレッ
トを含む定着溶液で染色した。プラーク、即ち細胞に関
するウイルス分解作用により生じた透明な領域を、こう
して計測できた。化合物濃度( これはプラークの数の50
％の減少により得られる) を、線形回帰により夫々のウ
イルスについて測定し、最小阻止濃度(MIC) として報告
した。
い単層、及び治療されたが、感染されていない単層( 化
合物の細胞毒性の測定用) が、同アッセイに含まれてい
た。全ての培地を37℃(HRV-14 の場合には33℃) で３〜
４日間インキュベートし、この温度をサーモスタット
（５％のCO2)(HRV-14 の場合には２％）により調節し
た。単層を２％の酢酸ナトリウム溶液中５％のホルムア
ルデヒドで定着させ、0.25％のクリスタル・バイオレッ
トを含む定着溶液で染色した。プラーク、即ち細胞に関
するウイルス分解作用により生じた透明な領域を、こう
して計測できた。化合物濃度( これはプラークの数の50
％の減少により得られる) を、線形回帰により夫々のウ
イルスについて測定し、最小阻止濃度(MIC) として報告
した。
【００５８】細胞毒性アッセイ 測定可能な化合物の最大濃度(MTL) は細胞毒性効果を生
じない最高濃度であった。
じない最高濃度であった。
【００５９】結果 細胞毒性及び抗ウイルス活性アッセイから得られた結果
を表１に示す。同表はまた、比較のために、既知の化合
物の二つ（これらは広範囲のHRV に対して更に活性であ
ることが知られていた) を使用して得られたデータを報
告する。
を表１に示す。同表はまた、比較のために、既知の化合
物の二つ（これらは広範囲のHRV に対して更に活性であ
ることが知られていた) を使用して得られたデータを報
告する。
【００６０】
【表１】 （ａ）MTL(最大無毒性投薬量）： 細胞単層に明らかな
影響をもたらさない最高の化合物濃度。 （ｂ）MIC(50％の有効投薬量）： 50％のプラーク減少
に必要とされる化合物濃度。未治療の対照培地中のプラ
ーク数は、150(HSV-1)、120(VV) 、154(VSV)、160(Cox
s)、115(Sb-1) 、130(HSV-14) であった。 （ｃ）S.I.( 選択性インデックス）： MTL/MIC 比。 （ｄ）"Diana,G.D.; Oglesby,R.O.; Akullian,V.; Cara
bateas,P.M.; Cutliffe,D.; Mallamo,J.P.; Otto,M.J.;
McKinlay,M.A.; Maliski,E.G.; Michalec,S.J.:J. Me
d. Chem. 30, 383-388 (1987)"中の表IIの化合物１につ
いての値。 （ｅ）"Smith,T.J.; Kremer,M.J.; Luo,M.; Vriend,G.;
Arnold,E.; Kamer,G.;Rossmann,M.G.; McKinlay,M.A.;
Diana,G.D.; Otto,M.J.: Science 233, 1286-1293(198
6)" 中の表７のWIN 51711 についての値。 （ｆ）"Diana,G.D.; Cutliffe,D.; Oglesby,R.C.; Ott
o,M.J.; Mallamo,J.P.; Akullian,V.; McKinlay,M.A.:
J. Med. Chem. 32, 450-455 (1989)"中の表Ｉ及びIIの
化合物１５についての値。
影響をもたらさない最高の化合物濃度。 （ｂ）MIC(50％の有効投薬量）： 50％のプラーク減少
に必要とされる化合物濃度。未治療の対照培地中のプラ
ーク数は、150(HSV-1)、120(VV) 、154(VSV)、160(Cox
s)、115(Sb-1) 、130(HSV-14) であった。 （ｃ）S.I.( 選択性インデックス）： MTL/MIC 比。 （ｄ）"Diana,G.D.; Oglesby,R.O.; Akullian,V.; Cara
bateas,P.M.; Cutliffe,D.; Mallamo,J.P.; Otto,M.J.;
McKinlay,M.A.; Maliski,E.G.; Michalec,S.J.:J. Me
d. Chem. 30, 383-388 (1987)"中の表IIの化合物１につ
いての値。 （ｅ）"Smith,T.J.; Kremer,M.J.; Luo,M.; Vriend,G.;
Arnold,E.; Kamer,G.;Rossmann,M.G.; McKinlay,M.A.;
Diana,G.D.; Otto,M.J.: Science 233, 1286-1293(198
6)" 中の表７のWIN 51711 についての値。 （ｆ）"Diana,G.D.; Cutliffe,D.; Oglesby,R.C.; Ott
o,M.J.; Mallamo,J.P.; Akullian,V.; McKinlay,M.A.:
J. Med. Chem. 32, 450-455 (1989)"中の表Ｉ及びIIの
化合物１５についての値。
【００６１】未感染ベロ細胞の場合と同様にヘラ細胞で
は、本発明に開示された化合物は既知化合物で得られた
MTL 値よりも非常に高いMTL 値を示し、即ち本発明の化
合物は毒性が少ない。
は、本発明に開示された化合物は既知化合物で得られた
MTL 値よりも非常に高いMTL 値を示し、即ち本発明の化
合物は毒性が少ない。
【００６２】抗ウイルス活性に関して、全ての測定され
た化合物はHRV-14のみを抑制し得る。
た化合物はHRV-14のみを抑制し得る。
【００６３】前記のウイルスに対して、最も有効な化合
物(0.05 μM)は366 であり、414 、及び360 がそれに次
ぐものである。これらの三つの化合物は低い細胞毒性レ
ベルを有し、それ故、夫々8200、762 、及び272 より高
い選択性インデックス(MTL/MIC比) を有する。二つの既
知化合物と較べて、395 及び394 は有効ではないが、HR
V-14に対して更に選択的である。
物(0.05 μM)は366 であり、414 、及び360 がそれに次
ぐものである。これらの三つの化合物は低い細胞毒性レ
ベルを有し、それ故、夫々8200、762 、及び272 より高
い選択性インデックス(MTL/MIC比) を有する。二つの既
知化合物と較べて、395 及び394 は有効ではないが、HR
V-14に対して更に選択的である。
【００６４】それ故に本発明はライノウイルスによりひ
き起こされた感染の治療に一般式(I) を有する化合物を
用いることにも関する。
き起こされた感染の治療に一般式(I) を有する化合物を
用いることにも関する。
【００６５】抗HRV-14細胞毒性及び活性のアッセイを本
発明のその他の４種の化合物、即ち（２−［５−［４−
（４，５−ジヒドロ−２−オキサゾリル）フェノキシ］
ペンタノイル］−４−メチルチオフェン）（５２９）、
（２−［５−［４−（４，５−ジヒドロ−２−オキサゾ
リル）フェノキシ］ペンタノイル］−５−メチルチオフ
ェン）（５２２）、（２−［５−［４−（エトキシカル
ボニル）フェノキシ］ペンタノイル］−５−メチルチオ
フェン）（５１４）、（４−［５−［４−（エトキシカ
ルボニル）フェノキシ］ペンタノイル］−１−メチル−
１Ｈ−ピロール−２−カルボキシアルデヒド）（３９
３）についても実施した。それらの結果を表２に示す。
発明のその他の４種の化合物、即ち（２−［５−［４−
（４，５−ジヒドロ−２−オキサゾリル）フェノキシ］
ペンタノイル］−４−メチルチオフェン）（５２９）、
（２−［５−［４−（４，５−ジヒドロ−２−オキサゾ
リル）フェノキシ］ペンタノイル］−５−メチルチオフ
ェン）（５２２）、（２−［５−［４−（エトキシカル
ボニル）フェノキシ］ペンタノイル］−５−メチルチオ
フェン）（５１４）、（４−［５−［４−（エトキシカ
ルボニル）フェノキシ］ペンタノイル］−１−メチル−
１Ｈ−ピロール−２−カルボキシアルデヒド）（３９
３）についても実施した。それらの結果を表２に示す。
【００６６】
【表２】 MTL(a)(μM) MIC(b)(μM) 化合物 Ｈｅｌａ HRV-14 S.I.(c) ５２９ ２９１ ６．９ ４２ ５２２ ＞２９１ ２．９ ＞１００ ５１４ ＞５７８ ３．４ ＞１７０ ３９３ ５０ １．４ ３６ 1(WIN 51711) １８(d) ０．４(e) ４５ （ａ）MTL(試験可能な最大レベル）： 細胞単層に明ら
かな影響をもたらさない化合物の最高濃度。 （ｂ）MIC(最小抑制濃度）： HRV-14プラークの数を５
０％減少させるのに必要とされる投薬量。未治療の対照
培地中のプラーク数は１０５であった。 （ｃ）S.I.( 選択性インデックス）： MTL/MIC 比。 （ｄ）"Diana,G.D.; Oglesby,R.O.; Akullian,V.; Cara
bateas,P.M.; Cutliffe,D.; Mallamo,J.P.; Otto,M.J.;
McKinlay,M.A.; Maliski,E.G.; Michalec,S.J.:J. Me
d. Chem. 30, 383-388 (1987)"中の表IIの化合物１（WI
N 51711 ）についての値。 （ｅ）"Smith,T.J.; Kremer,M.J.; Luo,M.; Vriend,G.;
Arnold,E.; Kamer,G.;Rossmann,M.G.; McKinlay,M.A.;
Diana,G.D.; Otto,M.J.: Science 233, 1286-1293(198
6)" 中の表７のWIN 51711 についての値。
かな影響をもたらさない化合物の最高濃度。 （ｂ）MIC(最小抑制濃度）： HRV-14プラークの数を５
０％減少させるのに必要とされる投薬量。未治療の対照
培地中のプラーク数は１０５であった。 （ｃ）S.I.( 選択性インデックス）： MTL/MIC 比。 （ｄ）"Diana,G.D.; Oglesby,R.O.; Akullian,V.; Cara
bateas,P.M.; Cutliffe,D.; Mallamo,J.P.; Otto,M.J.;
McKinlay,M.A.; Maliski,E.G.; Michalec,S.J.:J. Me
d. Chem. 30, 383-388 (1987)"中の表IIの化合物１（WI
N 51711 ）についての値。 （ｅ）"Smith,T.J.; Kremer,M.J.; Luo,M.; Vriend,G.;
Arnold,E.; Kamer,G.;Rossmann,M.G.; McKinlay,M.A.;
Diana,G.D.; Otto,M.J.: Science 233, 1286-1293(198
6)" 中の表７のWIN 51711 についての値。
【００６７】これらの化合物は参照化合物WIN 51711 よ
りも活性が低いが、これらの化合物もまたHRV-14に関し
てはかなり選択性となった。
りも活性が低いが、これらの化合物もまたHRV-14に関し
てはかなり選択性となった。
【００６８】多数のライノウイルスセロタイプに対する
５２９、５２２、５１４及び３９３の活性の評価の結果
を表３に示す。
５２９、５２２、５１４及び３９３の活性の評価の結果
を表３に示す。
【００６９】
【表３】 （ａ）MIC : ライノウイルスにより誘導される細胞変性
からHela細胞を５０％保護するのに必要とされる投薬
量。 （ｂ）平均MIC : ９種のセロタイプについての平均MIC
。 （ｃ）S.I.： MTL(表１又は２参照)/平均MIC 比。
からHela細胞を５０％保護するのに必要とされる投薬
量。 （ｂ）平均MIC : ９種のセロタイプについての平均MIC
。 （ｃ）S.I.： MTL(表１又は２参照)/平均MIC 比。
【００７０】３６０（表１参照）及び参照化合物として
のWIN 51711は同じアッセイに含まれていた。このアッ
セイは表１及び２で説明したアッセイで用いた方法とは
異なる方法に従って実施した。この方法は Pauwels,R.;
Balzarini,J.; Baba,M.; Snoeck,R.; schols,D.; Herd
wijn,P.; Desmyter,J. & De Clercq,E. (1988) J. Viro
l. Method 20, 309-321 に詳細に記載されているので、
以下に概略する。
のWIN 51711は同じアッセイに含まれていた。このアッ
セイは表１及び２で説明したアッセイで用いた方法とは
異なる方法に従って実施した。この方法は Pauwels,R.;
Balzarini,J.; Baba,M.; Snoeck,R.; schols,D.; Herd
wijn,P.; Desmyter,J. & De Clercq,E. (1988) J. Viro
l. Method 20, 309-321 に詳細に記載されているので、
以下に概略する。
【００７１】Hela細胞（オハイオ）の単層（３．５×１
０4 細胞／容器）を、子ウシ血清２％、MgCl2 ３０mM及
びDEAE−デキストラン１５μｇ／mlを含有するＭＥＭ中
で試験化合物のスカラー希釈溶液で処理した。次いで培
地を異なったライノウイルスセロタイプの適切な希釈溶
液によって感染させ、それで７２時間以内に、感染され
たが処理されていない培地中の単層の全破壊が得られた
（接種物は５００及び１０００プラーク形成単位から変
化できる）。
０4 細胞／容器）を、子ウシ血清２％、MgCl2 ３０mM及
びDEAE−デキストラン１５μｇ／mlを含有するＭＥＭ中
で試験化合物のスカラー希釈溶液で処理した。次いで培
地を異なったライノウイルスセロタイプの適切な希釈溶
液によって感染させ、それで７２時間以内に、感染され
たが処理されていない培地中の単層の全破壊が得られた
（接種物は５００及び１０００プラーク形成単位から変
化できる）。
【００７２】感染されていないが処理されている単層に
よって示される対照（化合物の細胞毒性の測定のための
もの）は同じアッセイの一部であった。
よって示される対照（化合物の細胞毒性の測定のための
もの）は同じアッセイの一部であった。
【００７３】その培地を３３℃で７２時間培養した。感
染されたが処理されていない対照中、処理されたが感染
されていない対照中、及び感染され且つ試験化合物の種
々の希釈溶液で処理されたその培地中の生きている細胞
の数を、ＭＴＴ［３−（４，５−ジメチルチアゾル−２
−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロマイ
ド］の添加によって測定した。次いで、細胞の感染増殖
５０％によってひき起される死に対して保護するのに必
要な各々の化合物の投与量を計算した。このアッセイで
用いた濃度においては、いずれの化合物も細胞毒性では
なかった。
染されたが処理されていない対照中、処理されたが感染
されていない対照中、及び感染され且つ試験化合物の種
々の希釈溶液で処理されたその培地中の生きている細胞
の数を、ＭＴＴ［３−（４，５−ジメチルチアゾル−２
−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロマイ
ド］の添加によって測定した。次いで、細胞の感染増殖
５０％によってひき起される死に対して保護するのに必
要な各々の化合物の投与量を計算した。このアッセイで
用いた濃度においては、いずれの化合物も細胞毒性では
なかった。
【００７４】本発明の化合物は、広範囲のスペクトラム
を持つライノウイルス抑制剤としても、対照化合物 WIN
51711よりも有効であり且つ／又は選択性でる。特に、
５１４及び３６０は最も有効であり且つ選択性である。
を持つライノウイルス抑制剤としても、対照化合物 WIN
51711よりも有効であり且つ／又は選択性でる。特に、
５１４及び３６０は最も有効であり且つ選択性である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 409/12 8829−4Ｃ 413/12 8829−4Ｃ (72)発明者 フエデリコ コレツリ イタリア国、53019 カステルヌオヴオ （シエナ）、ヴイーア ヴイツトリオ ア ルフイエリ 26 (72)発明者 シルヴイオ マツサ イタリア国、00191 ローメ、ヴイーア タンゴツラ １ (72)発明者 アントネツロ マイ イタリア国、00010 ルンゲツツア （ロ ーメ）、ヴイーア ガツレシ 25 (72)発明者 エンツオ トラモンタノ イタリア国、08100 ヌオロ、ヴイーア ウゴ フオスコロ 12 (72)発明者 アレツサンドラ パニ イタリア国、09040 セツテイモ サン ピエトロ （カリヤリ）、ヴイーア コペ ルニコ ３ (72)発明者 マリア エレナ マロンジユ イタリア国、09128 カリヤリ、ヴイーア ダンテ 99 (72)発明者 パオロ ラ コツラ イタリア国、09012 カポテツラ （カリ ヤリ）、５ア ストラダ ポツジヨ デイ ピニ （無番地)
Claims (9)
- 【請求項１】 ライノウイルスによりひき起こされる感
染の治療に適した下記の一般式(I) を有する化合物： 【化１】 式中、Ｒは飽和または不飽和の５員もしくは６員の複素
環基（これはハロゲン、アルキル、またはホルミルの如
き置換基を含み、またはこれらの置換基を含まない）、
またはシクロアルキル基であり；ＸはＨ2 、ＯまたはN-
O-R2( 式中、Ｒ2はＨまたはアルキル基である）であ
り；ｎは３〜７の整数であり；Ｒ1 は下記の基である： 【化２】 式中、Ｙ、Ｚ、Ｗ及びＫはそれぞれＨ、ハロゲン、NO
2 、CH3 、CF3 、CHO 、O-アルキルまたは-CH=CH2 であ
り；ＡはCOOR3(式中、Ｒ3 はＨまたはアルキル基であ
る）、 【化３】 （式中、ＱはＨまたはアルキル基である）、または 【化４】 である）。 - 【請求項２】 Ｒがピロール基、ピロリジン基、フラン
基、チオフェン基、イミダゾール基、ピラゾール基また
はピペラジン基であり、且つアルキル基がＣ1-Ｃ6 アル
キル基である請求項１記載の化合物。 - 【請求項３】 一般式(I) を有する化合物が 【化５】 である請求項１記載の化合物。
- 【請求項４】 一般式(I) を有する化合物が 【化６】 である請求項１記載の化合物。
- 【請求項５】 一般式(I) を有する化合物が 【化７】 である請求項１記載の化合物。
- 【請求項６】 一般式(I) を有する化合物が 【化８】 である請求項１記載の化合物。
- 【請求項７】 一般式(I) を有する化合物が 【化９】 である請求項１記載の化合物。
- 【請求項８】 ライノウイルスによりひき起こされた感
染の治療に適した薬理学上活性な量の請求項１に記載の
一般式(I) を有する化合物並びに薬理学上許される希釈
剤及び賦形剤からなる医薬組成物。 - 【請求項９】 一般式(I) 【化１０】 （式中、Ｒは 【化１１】 【化１２】 または 【化１３】 であり；Ｒ1 は 【化１４】 【化１５】 または 【化１６】 であり；ＸはＨ2 またはＯであり；且つｎは３〜７の整
数である）を有する化合物の調製方法であって、式 【化１７】 を有する化合物を式 【化１８】 【化１９】 または 【化２０】 を有する化合物で処理することからなる調製方法におい
て、該反応をアセトニトリル中で、ヨウ化ナトリウム及
び無水炭酸カリウムの存在下で、還流条件下で、該二種
の試薬のモル比１：１．２〜１：０．８で行うことを特
徴とする前記の化合物の調製方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT91A001096 | 1991-04-19 | ||
| ITMI911096A IT1247509B (it) | 1991-04-19 | 1991-04-19 | Composti di sintesi atti all'impiego nella terapia delle infezioni da rhinovirus |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05148226A true JPH05148226A (ja) | 1993-06-15 |
Family
ID=11359712
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4128324A Pending JPH05148226A (ja) | 1991-04-19 | 1992-04-20 | ライノウイルスによりひき起こされる感染の治療に適した新規な合成化合物 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5278184A (ja) |
| EP (1) | EP0509469A1 (ja) |
| JP (1) | JPH05148226A (ja) |
| KR (1) | KR920019352A (ja) |
| CA (1) | CA2066394A1 (ja) |
| IT (1) | IT1247509B (ja) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE60021251D1 (de) | 1999-01-22 | 2005-08-18 | Elan Pharm Inc | Multizyklische verbindungen zur hemmung der durch vla-4 vermittelten leukozytenadhäsion |
| BR0007663A (pt) * | 1999-01-22 | 2002-05-07 | Elan Pharm Inc | Derivados de acila para uso no tratamento de doenças relacionadas com o vla-4 |
| CA2359112A1 (en) * | 1999-01-22 | 2000-07-27 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Fused ring heteroaryl and heterocyclic compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by vla-4 |
| US6436904B1 (en) | 1999-01-25 | 2002-08-20 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4 |
| DE60009883T2 (de) | 1999-03-01 | 2005-04-07 | Elan Pharmaceuticals, Inc., San Francisco | Alpha-aminoessigsäure derivate als alpha 4 beta 7- rezeptor antagonisten |
| US6428942B1 (en) * | 1999-10-28 | 2002-08-06 | Fujitsu Limited | Multilayer circuit structure build up method |
| NZ520640A (en) * | 2000-02-15 | 2005-04-29 | Upjohn Co | Pyrrole substituted 2-indolinone protein kinase inhibitors |
| AR042586A1 (es) * | 2001-02-15 | 2005-06-29 | Sugen Inc | 3-(4-amidopirrol-2-ilmetiliden)-2-indolinona como inhibidores de la protein quinasa; sus composiciones farmaceuticas; un metodo para la modulacion de la actividad catalitica de la proteinquinasa; un metodo para tratar o prevenir una afeccion relacionada con la proteinquinasa |
| WO2003031438A1 (en) | 2001-10-10 | 2003-04-17 | Sugen, Inc. | 3-[4-(substituted heterocyclyl)-pyrrol-2-ylmethylidene]-2-indolinone derivatives as kinase inhibitors |
| TW200307671A (en) * | 2002-05-24 | 2003-12-16 | Elan Pharm Inc | Heteroaryl compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by α 4 integrins |
| TWI281470B (en) * | 2002-05-24 | 2007-05-21 | Elan Pharm Inc | Heterocyclic compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by alpha4 integrins |
| WO2007041324A1 (en) * | 2005-09-29 | 2007-04-12 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Carbamate compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by vla-4 |
| DK1940826T3 (da) * | 2005-09-29 | 2011-04-18 | Elan Pharm Inc | Pyrimidinylamidforbindelser, der inhiberer leukocytadhæsion medieret gennem BLA-4 |
| EA017110B1 (ru) * | 2006-02-27 | 2012-09-28 | Элан Фамэсьютикэлс, Инк. | ПИРИМИДИНИЛСУЛЬФОНАМИДНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ (ВАРИАНТЫ), СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПИРИМИДИНИЛСУЛЬФОНАМИДНЫХ СОЕДИНЕНИЙ (ВАРИАНТЫ), ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЯ, ОПОСРЕДОВАННОГО ИНТЕГРИНОМ α4, СПОСОБ СНИЖЕНИЯ И/ИЛИ ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ ВОСПАЛИТЕЛЬНОГО КОМПОНЕНТА ЗАБОЛЕВАНИЯ ИЛИ АУТОИММУННОГО ОТВЕТА |
| WO2010126914A1 (en) * | 2009-04-27 | 2010-11-04 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Pyridinone antagonists of alpha-4 integrins |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4205078A (en) * | 1977-08-03 | 1980-05-27 | Warner-Lambert Company | 3-Pyrrolin-2-one derivatives |
| ZA846525B (en) * | 1983-08-29 | 1985-04-24 | Sterling Drug Inc | (substituted)phenyl-aliphatic-isoxazoles useful as antiviral agents and preparation thereof |
| NZ209209A (en) * | 1983-08-29 | 1988-02-12 | Sterling Drug Inc | Substituted phenyl-aliphatic isoxazole derivatives and pharmaceutical compositions |
| US4861791A (en) * | 1983-08-29 | 1989-08-29 | Sterling Drug Inc. | Dihydro-oxazolyl substituted-phenyl-aliphatic lower alkyl and their use as antiviral agents |
| CA1280753C (en) * | 1985-07-02 | 1991-02-26 | Philip Michael Carabateas | Process for preparing heterocyclic substituted- phenoxyalkyl isoxazoles and-furans |
| DE3825559A1 (de) * | 1988-07-28 | 1990-02-01 | Basf Ag | P-hydroxiphenon-derivate und deren anwendung |
| GB8912303D0 (en) * | 1989-05-27 | 1989-07-12 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| US5100893A (en) * | 1990-04-18 | 1992-03-31 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Antipicornaviral pyridazinamines |
| DE4020851A1 (de) * | 1990-06-29 | 1992-01-02 | Cassella Ag | 2-(aminoalkyl)-pyrrolaldehyde, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
-
1991
- 1991-04-19 IT ITMI911096A patent/IT1247509B/it active IP Right Grant
-
1992
- 1992-04-15 EP EP92106481A patent/EP0509469A1/en not_active Withdrawn
- 1992-04-16 CA CA002066394A patent/CA2066394A1/en not_active Abandoned
- 1992-04-17 US US07/870,625 patent/US5278184A/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-04-18 KR KR1019920006514A patent/KR920019352A/ko not_active Application Discontinuation
- 1992-04-20 JP JP4128324A patent/JPH05148226A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ITMI911096A1 (it) | 1992-10-19 |
| ITMI911096A0 (it) | 1991-04-19 |
| CA2066394A1 (en) | 1992-10-20 |
| EP0509469A1 (en) | 1992-10-21 |
| IT1247509B (it) | 1994-12-17 |
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