JPH0489433A - 免疫調節剤 - Google Patents
免疫調節剤Info
- Publication number
- JPH0489433A JPH0489433A JP2200187A JP20018790A JPH0489433A JP H0489433 A JPH0489433 A JP H0489433A JP 2200187 A JP2200187 A JP 2200187A JP 20018790 A JP20018790 A JP 20018790A JP H0489433 A JPH0489433 A JP H0489433A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- residue
- peptide
- asp
- immunomodulator
- gly
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 title abstract description 10
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 title abstract description 10
- 230000002584 immunomodulator Effects 0.000 title abstract description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 4
- 125000000570 L-alpha-aspartyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[C@]([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 3
- 125000002842 L-seryl group Chemical group O=C([*])[C@](N([H])[H])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 claims abstract description 3
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 3
- YTXBJGMYOPYBAT-BJDJZHNGSA-N (2s)-6-amino-2-[[2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-amino-3-carboxypropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-carboxypropanoyl]amino]acetyl]amino]hexanoic acid Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O YTXBJGMYOPYBAT-BJDJZHNGSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001176 L-lysyl group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(N([H])[H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 abstract description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 10
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 abstract description 6
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 abstract description 4
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 239000003226 mitogen Substances 0.000 abstract description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 abstract description 2
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 abstract description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 abstract description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 abstract description 2
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 abstract 1
- 230000007721 medicinal effect Effects 0.000 abstract 1
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 10
- -1 inorganic acid salts Chemical class 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 4
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 3
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 3
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 3
- 108090001090 Lectins Proteins 0.000 description 3
- 102000004856 Lectins Human genes 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 102100040247 Tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 3
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 3
- 230000036737 immune function Effects 0.000 description 3
- 229940100601 interleukin-6 Drugs 0.000 description 3
- 239000002523 lectin Substances 0.000 description 3
- 108010062580 Concanavalin A Proteins 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 2
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 2
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 2
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 2
- 108010033737 Pokeweed Mitogens Proteins 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 239000003124 biologic agent Substances 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 2
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 2
- FHOAKXBXYSJBGX-YFKPBYRVSA-N (2s)-3-hydroxy-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FHOAKXBXYSJBGX-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- VUKCNAATVIWRTF-INIZCTEOSA-N (2s)-4-oxo-4-phenylmethoxy-2-(phenylmethoxycarbonylamino)butanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 VUKCNAATVIWRTF-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- KPYXMALABCDPGN-HYOZMBHHSA-N (4s)-5-[[(2s)-6-amino-1-[[(2s,3s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2r)-1-[[2-[[2-[[(1s)-3-amino-1-carboxy-3-oxopropyl]amino]-2-oxoethyl]amino]-2-oxoethyl]amino]-1-oxo-3-sulfanylpropan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]a Chemical compound NC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN)CC1=CC=C(O)C=C1 KPYXMALABCDPGN-HYOZMBHHSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010001343 Adrenal cortical hypofunctions Diseases 0.000 description 1
- 206010001367 Adrenal insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- VVNCNSJFMMFHPL-VKHMYHEASA-N D-penicillamine Chemical compound CC(C)(S)[C@@H](N)C(O)=O VVNCNSJFMMFHPL-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 108010002386 Interleukin-3 Proteins 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N Levamisole Chemical compound C1([C@H]2CN3CCSC3=N2)=CC=CC=C1 HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 208000017515 adrenocortical insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 1
- BLQSAXJSJHUEIQ-IBGZPJMESA-N benzyl (2s)-2-amino-6-(phenylmethoxycarbonylamino)hexanoate Chemical compound C([C@H](N)C(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CCCNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 BLQSAXJSJHUEIQ-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000035584 blastogenesis Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 208000010643 digestive system disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000002662 enteric coated tablet Substances 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 208000018685 gastrointestinal system disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 150000002332 glycine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940111120 gold preparations Drugs 0.000 description 1
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 208000018706 hematopoietic system disease Diseases 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960001614 levamisole Drugs 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000004200 microcrystalline wax Substances 0.000 description 1
- 235000019808 microcrystalline wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 229960001639 penicillamine Drugs 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003270 steroid hormone Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 1
- 239000012178 vegetable wax Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
[産業上の利用分野]
本発明は、慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス
等の自己免疫疾患の治療に有用な免疫調節剤に関する。
等の自己免疫疾患の治療に有用な免疫調節剤に関する。
[従来の技術]
慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス等のいわゆ
る自己免疫疾患の治療剤としては、従来、ステロイドホ
ルモン剤、金製剤、D−ペニシラミン、レバミゾール等
の化学合成薬剤が主として使われていた。最近では、イ
ンターフェロンやインターロイキン(I L−1、I
L−2、I L−3等)等のタンパク質性生物学的薬剤
が注目され、基礎及び応用研究が種々検討されている。
る自己免疫疾患の治療剤としては、従来、ステロイドホ
ルモン剤、金製剤、D−ペニシラミン、レバミゾール等
の化学合成薬剤が主として使われていた。最近では、イ
ンターフェロンやインターロイキン(I L−1、I
L−2、I L−3等)等のタンパク質性生物学的薬剤
が注目され、基礎及び応用研究が種々検討されている。
しかし、上記の化学合成薬剤は副腎皮質機能不全、感染
症、腎障害、造血障害又は胃腸障害等、時として重篤な
副作用を起こすので、使用に当たっては細心の注意を払
わなければならず、またインターフェロンやインターロ
イキン等のタンパク質性生物学的薬剤は効能の点で必ず
しも満足できるものではない。
症、腎障害、造血障害又は胃腸障害等、時として重篤な
副作用を起こすので、使用に当たっては細心の注意を払
わなければならず、またインターフェロンやインターロ
イキン等のタンパク質性生物学的薬剤は効能の点で必ず
しも満足できるものではない。
本発明は効能が高く、しかも副作用が少なくて使いやす
い免疫調節剤を提供するものである。
い免疫調節剤を提供するものである。
本発明者らはIgEのFc領域由来のペプチド又はそれ
と類似するペプチドを種々合成し、それらの抗アレルギ
ー活性をはじめとする種々の薬理活性を鋭意検討してい
たところ、抗アレルギー活性を示すペプチドの中に免疫
調節作用を示すものがあることを見出し、本発明を完成
した。ここで、免疫調節作用とは、免疫機能低下状態に
対し増強的に働き、免疫機能亢進状態に対し抑制的に働
く作用のことをいい、この作用をもつ薬剤を免疫調節剤
という。
と類似するペプチドを種々合成し、それらの抗アレルギ
ー活性をはじめとする種々の薬理活性を鋭意検討してい
たところ、抗アレルギー活性を示すペプチドの中に免疫
調節作用を示すものがあることを見出し、本発明を完成
した。ここで、免疫調節作用とは、免疫機能低下状態に
対し増強的に働き、免疫機能亢進状態に対し抑制的に働
く作用のことをいい、この作用をもつ薬剤を免疫調節剤
という。
すなわち、本発明は次の式[I)
H−Asp−Ser−Asp−Gly−Lys−OH[
I ](ただし、ASpはL−アスパラギン酸残基、S
erはL−セリン残基、Glyはグリシン残基、Lys
はL−リジン残基を示す)で表されるペンタペプチド又
はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する
免疫調節剤に関するものである。
I ](ただし、ASpはL−アスパラギン酸残基、S
erはL−セリン残基、Glyはグリシン残基、Lys
はL−リジン残基を示す)で表されるペンタペプチド又
はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する
免疫調節剤に関するものである。
上記のH−Asp−Ser−Asp−Gly−Lys−
OHは本発明者らによって抗アレルギー剤としての有用
性とともに、見出されたペプチドである(特開平1−3
16398号)。
OHは本発明者らによって抗アレルギー剤としての有用
性とともに、見出されたペプチドである(特開平1−3
16398号)。
上記のペンタペプチドは特開平1−316398号公報
明細書に記載したように、常法どおり固相法によっても
製造できるし、また特願平1−258366号明細書に
記載したとおり、Boc−Gly−OH(ただし、Bo
Cはt−ブチルオキシカルボニル基を示す)で表される
グリシン誘導体とH−Lys(Z)−OBzl (ただ
し、Zはベンジルオキシカルボニル基、Bzlはベンジ
ル基を示す)で表されるし一リジン誘導体を、脱水縮合
させてBoc−Gly−Lys (Z)−0Bzlとし
、酸でBoC基を外し、これにBoc−Asp(OBz
l)−0Hで表されるし一アスパラギン酸誘導体を加え
、脱水縮合させてBoc−Asp(OBzl)−Gly
−Lys(Z)−0Bzlとし、酸でBoC基を外し、
これにBoc−Ser−OHで表されるし一セリン誘導
体を加え、脱水縮合させてBoC−8erAsp(OB
zl)−Gly−Lys(Z)−0Bzlとし、酸でB
oC基を外し、Z−Asp(OBzl)−OHで表され
るし一アスパラギン酸誘導体を加え、脱水縮合させたの
ち、接触還元することによっても得られる。
明細書に記載したように、常法どおり固相法によっても
製造できるし、また特願平1−258366号明細書に
記載したとおり、Boc−Gly−OH(ただし、Bo
Cはt−ブチルオキシカルボニル基を示す)で表される
グリシン誘導体とH−Lys(Z)−OBzl (ただ
し、Zはベンジルオキシカルボニル基、Bzlはベンジ
ル基を示す)で表されるし一リジン誘導体を、脱水縮合
させてBoc−Gly−Lys (Z)−0Bzlとし
、酸でBoC基を外し、これにBoc−Asp(OBz
l)−0Hで表されるし一アスパラギン酸誘導体を加え
、脱水縮合させてBoc−Asp(OBzl)−Gly
−Lys(Z)−0Bzlとし、酸でBoC基を外し、
これにBoc−Ser−OHで表されるし一セリン誘導
体を加え、脱水縮合させてBoC−8erAsp(OB
zl)−Gly−Lys(Z)−0Bzlとし、酸でB
oC基を外し、Z−Asp(OBzl)−OHで表され
るし一アスパラギン酸誘導体を加え、脱水縮合させたの
ち、接触還元することによっても得られる。
H−Asp−Ser−Asp−Gly−Lys−OHで
表されるペンタペプチドの薬学的に許容される塩として
は、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、
クエン酸塩、フマール酸塩、酒石酸塩、乳酸塩等の有機
酸塩、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、
カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩
、アンモニウム塩等が挙げられる。
表されるペンタペプチドの薬学的に許容される塩として
は、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、
クエン酸塩、フマール酸塩、酒石酸塩、乳酸塩等の有機
酸塩、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、
カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩
、アンモニウム塩等が挙げられる。
上記の薬学的に許容される塩は、合成の最終工程で保護
基を外したのちに、塩酸、酢酸等の酸を加え、又は水酸
化ナトリウム、水酸化カリウム等の塩基を加え相当する
塩とすることもできるし、式CI)で表されるペンタペ
プチドを単離したのち、上記と同様に酸又は塩基を加え
て塩とすることもできる。
基を外したのちに、塩酸、酢酸等の酸を加え、又は水酸
化ナトリウム、水酸化カリウム等の塩基を加え相当する
塩とすることもできるし、式CI)で表されるペンタペ
プチドを単離したのち、上記と同様に酸又は塩基を加え
て塩とすることもできる。
本発明の免疫調節剤は経口的又は非経口的に投与するた
めの形態を適宜にとりうる。代表的な投与方法としては
経口、直腸、皮膚透過、皮下、静脈内、筋肉内、吸入ま
たは鼻腔内経路を含む種々の経路により投与することが
できる。
めの形態を適宜にとりうる。代表的な投与方法としては
経口、直腸、皮膚透過、皮下、静脈内、筋肉内、吸入ま
たは鼻腔内経路を含む種々の経路により投与することが
できる。
これらの投与方法では、本発明の免疫調節剤は種々の薬
学的製剤の形態で投与されうる。これらの薬学的製剤の
形態としては、錠剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤、顆
粒剤、散剤、トローチ剤、坐剤、シロップ剤、クリーム
剤、軟膏剤、ハツプ剤、注射剤、懸濁剤、吸入剤、エア
ロゾール剤などがある。また他の免疫調節剤、その他の
医薬と共に二重層錠、多重層錠などとすることもできる
。
学的製剤の形態で投与されうる。これらの薬学的製剤の
形態としては、錠剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤、顆
粒剤、散剤、トローチ剤、坐剤、シロップ剤、クリーム
剤、軟膏剤、ハツプ剤、注射剤、懸濁剤、吸入剤、エア
ロゾール剤などがある。また他の免疫調節剤、その他の
医薬と共に二重層錠、多重層錠などとすることもできる
。
さらに錠剤の場合には必要に応じて通常の剤皮を施し、
例えば糖衣錠、腸溶被錠とすることもできる。
例えば糖衣錠、腸溶被錠とすることもできる。
錠剤、顆粒剤、散剤などの固体製剤とする場合は、製剤
化に当って公知の添加剤、例えば乳糖、ショ糖、ブドウ
糖、結晶セルロース、コーンスターチ、リン酸カルシウ
ム、ソルビトール、グリシン、カルボキシメチルセルロ
ース、ヒドロキシプロピルセルロース、アラビアゴム、
ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ステ
アリン酸マグネシウム、タルク等を添加することができ
る。
化に当って公知の添加剤、例えば乳糖、ショ糖、ブドウ
糖、結晶セルロース、コーンスターチ、リン酸カルシウ
ム、ソルビトール、グリシン、カルボキシメチルセルロ
ース、ヒドロキシプロピルセルロース、アラビアゴム、
ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ステ
アリン酸マグネシウム、タルク等を添加することができ
る。
半固体製剤とする場合は、植物性ワックス、ミクロクリ
スタリンワックス、脂肪例えばタローラノリンなどの材
料を添加することができる。
スタリンワックス、脂肪例えばタローラノリンなどの材
料を添加することができる。
液体製剤とする場合は、添加剤、例えば塩化ナトリウム
、ソルビトール、グリセリン、オリーブ油、アーモンド
油、プロピレングリコール、エチレンゲリコール、エチ
ルアルコールなどの材料を添加することができる。
、ソルビトール、グリセリン、オリーブ油、アーモンド
油、プロピレングリコール、エチレンゲリコール、エチ
ルアルコールなどの材料を添加することができる。
式CI)で表されるペプチドの投与量は、患者の年令、
体重、症状などにより適宜増減することができるが、経
口投与の場合の投与量は1日当たり0.01〜10mg
/kg、非経ロ投与の場合の量は1日当たり10〜1,
000μg/kgである。
体重、症状などにより適宜増減することができるが、経
口投与の場合の投与量は1日当たり0.01〜10mg
/kg、非経ロ投与の場合の量は1日当たり10〜1,
000μg/kgである。
[実施例コ
以下の実施例において、式〔I〕で表されるペプチドが
免疫調節作用を有し、免疫調節剤として治療用に利用さ
れうることを説明する。
免疫調節作用を有し、免疫調節剤として治療用に利用さ
れうることを説明する。
(実施例1)
各種レクチンで刺激したリンパ球の幼若化に及ぼす式〔
I〕で表されるペプチドの効果ヘパリン存在下採血した
健常人から、フィコール−ハイパキュー (Ficol
l−Hypaque)比重遠心法にて単核細胞を採取し
、ウシ胎児血清(FBSと略す、大日本製薬製)を10
容量%添加したRPMI−1640培養液(ギブコ社製
)にこれを浮遊した。細胞数の濃度をlX106個/m
lに調整し、これを96穴マイクロプレート(ファルコ
ン社製)の各ウェルに100μlずつ分注した。
I〕で表されるペプチドの効果ヘパリン存在下採血した
健常人から、フィコール−ハイパキュー (Ficol
l−Hypaque)比重遠心法にて単核細胞を採取し
、ウシ胎児血清(FBSと略す、大日本製薬製)を10
容量%添加したRPMI−1640培養液(ギブコ社製
)にこれを浮遊した。細胞数の濃度をlX106個/m
lに調整し、これを96穴マイクロプレート(ファルコ
ン社製)の各ウェルに100μlずつ分注した。
次いでP HA (Phytohemagglutin
in) 1 u g / m l、Con−A(Con
canavalin A) 10 μg / m 1も
しくはP WM(Pokeweed mitogen)
1511 g / m lの各レクチン(いずれも第
−化学薬品製)、及び所定濃度のペプチド〔I〕を添加
し、10%FBS添加RPMI−1640培地を加えて
最終液量を200μlとしたのち、5容量%CO2イン
キュベータ内、37℃で72時間培養した。培養終了2
4時間前に3H−チミジン0.5μCiを加え、セル−
ハーベスタ−(Bio−Lab社製)にて細胞を回収し
、液体シンチレーションカウンターで3H−チミジン取
込量を測定した。第1表はその゛測定結果を示し、表中
の数字は平均カウント数(cpm)士標準誤差を示す。
in) 1 u g / m l、Con−A(Con
canavalin A) 10 μg / m 1も
しくはP WM(Pokeweed mitogen)
1511 g / m lの各レクチン(いずれも第
−化学薬品製)、及び所定濃度のペプチド〔I〕を添加
し、10%FBS添加RPMI−1640培地を加えて
最終液量を200μlとしたのち、5容量%CO2イン
キュベータ内、37℃で72時間培養した。培養終了2
4時間前に3H−チミジン0.5μCiを加え、セル−
ハーベスタ−(Bio−Lab社製)にて細胞を回収し
、液体シンチレーションカウンターで3H−チミジン取
込量を測定した。第1表はその゛測定結果を示し、表中
の数字は平均カウント数(cpm)士標準誤差を示す。
第1表の結果から、式〔I〕のペプチドは、マイトーゲ
ンを添加しない場合、リンパ球の3H−チミジン取込量
にほとんど影響を及ぼさないが、各レクチン、特にCo
n−Aで刺激したリンパ球の3H−チミジン取込量を強
く抑制することがわかる。
ンを添加しない場合、リンパ球の3H−チミジン取込量
にほとんど影響を及ぼさないが、各レクチン、特にCo
n−Aで刺激したリンパ球の3H−チミジン取込量を強
く抑制することがわかる。
第1表(つづき)
(実施例2)
液性因子産生能に及ぼす式CI)で表されるペプチドの
効果 ヘパリン存在下採血した健常人から、フィコール−ハイ
パキュー比重遠心法で分離した単核細胞を、FBSIO
容量%を容量口たRPMI−1640培養液に浮遊した
。これを培養チューブ(ファルコン2054チューブ)
にI X 106個/mlずつ分注し、式[1)で表さ
れるペプチドを添加して、インキュベータにて一週間培
養を行った。
効果 ヘパリン存在下採血した健常人から、フィコール−ハイ
パキュー比重遠心法で分離した単核細胞を、FBSIO
容量%を容量口たRPMI−1640培養液に浮遊した
。これを培養チューブ(ファルコン2054チューブ)
にI X 106個/mlずつ分注し、式[1)で表さ
れるペプチドを添加して、インキュベータにて一週間培
養を行った。
培養終了後、遠心して(1,50Orpm、 10分間
)、上清を採取し、培養上清中の液性因子を測定した。
)、上清を採取し、培養上清中の液性因子を測定した。
インターロイキン1 (IL−1)及び腫瘍壊死因子(
TNF)はそれぞれアマジャム社及びメドジニックス社
のラジオイムノアッセイキットで測定した。インターロ
イキン6(IL−6)は抗I L−6抗体(ジエンザイ
ム社製)を用いた酵素免疫測定法(ELISA)で行っ
た。測定結果を第2表に示した。なお数値は平均値上標
準誤差を表す。
TNF)はそれぞれアマジャム社及びメドジニックス社
のラジオイムノアッセイキットで測定した。インターロ
イキン6(IL−6)は抗I L−6抗体(ジエンザイ
ム社製)を用いた酵素免疫測定法(ELISA)で行っ
た。測定結果を第2表に示した。なお数値は平均値上標
準誤差を表す。
第2表
リンパ球の液性因子産生能
第2表の結果から、式(I)のペプチドはIL−6及び
TNFの産生を強く促進することがわかる。
TNFの産生を強く促進することがわかる。
[発明の効果]
式CI)で表されるペプチドはマイト−ジエンで刺激し
たリンパ球の活性化反応を抑制又は増強し、また、jL
−6やTNF等の液性因子の産生能を高める。本発明に
より、免疫調節剤として効能があり、しかも副作用が少
なくて、使いやすい薬剤を提供することができた。
たリンパ球の活性化反応を抑制又は増強し、また、jL
−6やTNF等の液性因子の産生能を高める。本発明に
より、免疫調節剤として効能があり、しかも副作用が少
なくて、使いやすい薬剤を提供することができた。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1、次の式〔 I 〕 H−Asp−Ser−Asp−Gly−Lys−OH〔
I 〕(ただし、AspはL−アスパラギン酸残基、S
erはL−セリン残基、Glyはグリシン残基、Lys
はL−リジン残基を示す)で表されるペンタペプチド又
はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する
免疫調節剤。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2200187A JPH0489433A (ja) | 1990-07-27 | 1990-07-27 | 免疫調節剤 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2200187A JPH0489433A (ja) | 1990-07-27 | 1990-07-27 | 免疫調節剤 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH0489433A true JPH0489433A (ja) | 1992-03-23 |
Family
ID=16420245
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2200187A Pending JPH0489433A (ja) | 1990-07-27 | 1990-07-27 | 免疫調節剤 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPH0489433A (ja) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP2077120A2 (en) | 1994-10-07 | 2009-07-08 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Rheumatoid arthritis remedy containing il-6 antagonist as active ingredient |
US8017121B2 (en) | 1994-06-30 | 2011-09-13 | Chugai Seiyaku Kabushika Kaisha | Chronic rheumatoid arthritis therapy containing IL-6 antagonist as effective component |
-
1990
- 1990-07-27 JP JP2200187A patent/JPH0489433A/ja active Pending
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US8017121B2 (en) | 1994-06-30 | 2011-09-13 | Chugai Seiyaku Kabushika Kaisha | Chronic rheumatoid arthritis therapy containing IL-6 antagonist as effective component |
EP2077120A2 (en) | 1994-10-07 | 2009-07-08 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Rheumatoid arthritis remedy containing il-6 antagonist as active ingredient |
EP2107070A1 (en) | 1994-10-07 | 2009-10-07 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Rheumatoid arthritis remedy containing IL-6 antagonist as active ingredient |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US6368788B1 (en) | Method of treating complications in immunodepressed states resulting from HIV infection | |
JP4824890B2 (ja) | 免疫抑制剤として使用するためのデプシペプチドおよびその同族体 | |
JP2810240B2 (ja) | サイトカイン調節剤およびサイトカインレベルの変化に関連する病状および状態における使用方法 | |
RU2144374C1 (ru) | Способ получения композита окисленного глутатиона с cis-диаминодихлорплатиной и фармацевтических композиций на его основе, регулирующих метаболизм, пролиферацию, дифференцировку и механизмы апоптоза нормальных и трансформированных клеток | |
US5770576A (en) | Pharmaceutical dipeptide compositions and methods of use thereof: systemic toxicity | |
US4584284A (en) | Bursopoietin | |
CA2086237A1 (en) | 3-phenyl-5, 6-dihydrobenz¬c|acridine-7carboxylic acids and related compounds as immunosuppressive agents | |
JPS61186322A (ja) | 免疾調節剤 | |
RU2362579C1 (ru) | Фармацевтическая композиция на основе пептида, обладающего противоопухолевым действием | |
JPH0778075B2 (ja) | 免疫機構の機能を仰制する新規ペプチド、それらを含む医薬組成物、並びに前記ペプチド及び医薬組成物の調製方法 | |
US5811399A (en) | Pharmaceutical dipeptide compositions and methods of use thereof: immunodepressants | |
US5807830A (en) | Method for treatment of purulent inflammatory diseases | |
JPH0489433A (ja) | 免疫調節剤 | |
WO1998047516A1 (en) | Combination therapy utilising 17-ketosteroids and interleukin inhibitors, or interleukin-10 potionally with interleukin inhibitors | |
Wong et al. | Comparative effects of tetrandrine and berbamine on acute and relapsing experimental allergic encephalitis in Lewis rats | |
CA2255856C (en) | Therapeutic uses for an aminosterol compound | |
WO1995025537A1 (fr) | Medicaments destines a soulager les effets secondaires provoques par des immunodepresseurs | |
JPH0491032A (ja) | 免疫調節剤 | |
JPH0491031A (ja) | 免疫調節剤 | |
JPH0491033A (ja) | 免疫調節剤 | |
JPH0495030A (ja) | 免疫調節剤 | |
KR0185226B1 (ko) | 이식 조직의 거부반응 억제제 및 il-1 생산 억제제 | |
JPH02250828A (ja) | 新規免疫抑制剤 | |
EP0421682B1 (en) | Novel peptides, intermediates therefor, process for preparing the same, and antiallergic agents, vasodilators and immunoregulators | |
JP4414494B2 (ja) | 白血球減少症の予防剤および治療剤 |