JPH01258668A - dl−グリセオフルビン及びその中間体の製造法 - Google Patents
dl−グリセオフルビン及びその中間体の製造法Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
グリセオフルビン(griseofulvin)は、抗
かび性抗生物質Penicillium griseo
fulvinなどから得られる白〜類白色の結晶で、内
服及び外用により皮膚糸状菌による白せん(みずむし)
黄せん、渦状せんの治療に広く用いられているものであ
る。
かび性抗生物質Penicillium griseo
fulvinなどから得られる白〜類白色の結晶で、内
服及び外用により皮膚糸状菌による白せん(みずむし)
黄せん、渦状せんの治療に広く用いられているものであ
る。
本発明は、その簡単な製造法を提供するものである。
近年、グリセオフルビンは、その殆んどが醗酵法により
製造されていた。
製造されていた。
勿論以下に例示する多くの合成法が既に提示されていた
。
。
(1) A、Brossi、M、Baumann、M
、Gereche及びB、Kyburzらは、1960
年にHe1v、Chem、Acta; vol、43.
2071頁に次の方法で合成した2:報告している。
、Gereche及びB、Kyburzらは、1960
年にHe1v、Chem、Acta; vol、43.
2071頁に次の方法で合成した2:報告している。
ロ フ
(2) G、5tork及びM、Tomasz らは
、1962年にJ、Am、Chem Soc、、 vo
l、 84.310頁に次の方法でdI!−グリセオフ
ルビンを合成したと報告している。
、1962年にJ、Am、Chem Soc、、 vo
l、 84.310頁に次の方法でdI!−グリセオフ
ルビンを合成したと報告している。
(3) D、 Taub、 C,H,Kuo、 H9
L、 5lates、及びN、 L。
L、 5lates、及びN、 L。
Werdler らは1963年にTetrahedr
on ; vol。
on ; vol。
19.1頁に次の方法で、dβ−グリセオフルとンを合
成したと報告している。
成したと報告している。
(4) S、 Danishefsky、及びF、1
flalker らは、1979年にJ、Am、Che
m、Soc ; vol、 101.7018頁に次
の方法でグリセオフルビンの立体異性体であるdl−エ
ビグリセオフルビン(1b)を得る簡単な方法を報告し
ている。しかしながら、エビグリセオフルビンの抗真菌
作用は極めて弱く、医薬品としての目的には不適当であ
る。
flalker らは、1979年にJ、Am、Che
m、Soc ; vol、 101.7018頁に次
の方法でグリセオフルビンの立体異性体であるdl−エ
ビグリセオフルビン(1b)を得る簡単な方法を報告し
ている。しかしながら、エビグリセオフルビンの抗真菌
作用は極めて弱く、医薬品としての目的には不適当であ
る。
ロ シ
Δ
(5) そこでS、DanisheskyとF、Wa
lkerらは次のような非常に長い行程を経てdl−グ
リセオフルビン(1a)を合成する方法を、同時に報告
している。
lkerらは次のような非常に長い行程を経てdl−グ
リセオフルビン(1a)を合成する方法を、同時に報告
している。
しかしながら、これらの方法は反応条件が特異的なもの
でそれ故工業的製造に不向きであり、しかも得られるd
7!−グリセオフルビンの収率が極めて低いというよう
な各種問題点を有していた。
でそれ故工業的製造に不向きであり、しかも得られるd
7!−グリセオフルビンの収率が極めて低いというよう
な各種問題点を有していた。
以上のような事情から、産業的に有利な、すなわちdf
f−グリセオフルビンの収率が高く、かつ合成工程が短
かく、筒車な製造法の出現が望まれていたのである。
f−グリセオフルビンの収率が高く、かつ合成工程が短
かく、筒車な製造法の出現が望まれていたのである。
本発明は、これらの各種要望事項を満足するものである
。
。
まず、前述の合成法(4)で示したDanishefs
kyらの方法の中間体9は、その立体構造が7体である
。
kyらの方法の中間体9は、その立体構造が7体である
。
そこで、本発明者はこの反応において8体の9を用いる
ことができれば、生成物はdI!−エビグリセオフルビ
ン(1b)ではなくて、dβ−グリセオフルビン(1a
)が生成するものと考えた。
ことができれば、生成物はdI!−エビグリセオフルビ
ン(1b)ではなくて、dβ−グリセオフルビン(1a
)が生成するものと考えた。
また、4とアセトアルデヒドとの反応ではZ−体の9が
選択的に好収率で得られたので、この7体の9を8体に
変換することを試みた。すなわち、7体の9を溶媒(例
えば無水ベンゼン、シクロヘキサン、トルエン、テトラ
ハイドロフラン)にとかし、日光に照射して8体の9に
変換することができた。ついで反応液中の8体と7体の
9の混合物から、8体の9だけをシリカゲル−カラムク
ロマトグラフィーにより単離することに成功した。
選択的に好収率で得られたので、この7体の9を8体に
変換することを試みた。すなわち、7体の9を溶媒(例
えば無水ベンゼン、シクロヘキサン、トルエン、テトラ
ハイドロフラン)にとかし、日光に照射して8体の9に
変換することができた。ついで反応液中の8体と7体の
9の混合物から、8体の9だけをシリカゲル−カラムク
ロマトグラフィーにより単離することに成功した。
なお、この合成法の原料である4はG、5tork及び
M、Tomasz (J、Am、Chem、Soc ;
VOl、84.310頁1962年)の方法に従がい
、3,5−ジメトキシフェノールα匂とスルフリルクロ
リドとを反応させて、次式のようにして合成した。
M、Tomasz (J、Am、Chem、Soc ;
VOl、84.310頁1962年)の方法に従がい
、3,5−ジメトキシフェノールα匂とスルフリルクロ
リドとを反応させて、次式のようにして合成した。
しかしながらこの方法では6の収率は41%で収率も満
足な値ではなかった。更に4−クロロ−ジメトキシフェ
ノール0gJが副生ずるために、6の分離操作が必須で
あることがわかった。
足な値ではなかった。更に4−クロロ−ジメトキシフェ
ノール0gJが副生ずるために、6の分離操作が必須で
あることがわかった。
そこで、本発明者は18とN−クロルコハク酸イミド(
以下NC3と略記する)とを反応させて、高収率で、し
かも6を選択的に得ることができる方法を開発した。
以下NC3と略記する)とを反応させて、高収率で、し
かも6を選択的に得ることができる方法を開発した。
本発明の製造法を、比較的容易に入手可能な無水フロロ
グルシンから通して示すと、次の通りで ・ある
。
グルシンから通して示すと、次の通りで ・ある
。
しかして、本発明の骨子は、次の点にある。
(A)E−9の化合物と、10の混合物との反応により
dl−グリセオフルビン(1a)を得る新規な製造法、
(後述する実施例1の(G)参照)(B)Z−9の化合
物を、日光に照射することからなる新規中間体E−9の
化合物の新規製造法、及びシリカゲル−カラムクロマト
グラフィーによる、E−9の新規な単離法、(後述する
実施例1の(F)参照) (C)3.5−ツメトキ’/フs/ −/L/Q8)と
NC3(7)反応による2−クロロ−3,5−ジメトキ
シフェノールの新規な製造法、(後述する実施例1の(
B)参照。) そこで前述の(八)、(B) 、(C)につき、以下、
更に説明を加える。
dl−グリセオフルビン(1a)を得る新規な製造法、
(後述する実施例1の(G)参照)(B)Z−9の化合
物を、日光に照射することからなる新規中間体E−9の
化合物の新規製造法、及びシリカゲル−カラムクロマト
グラフィーによる、E−9の新規な単離法、(後述する
実施例1の(F)参照) (C)3.5−ツメトキ’/フs/ −/L/Q8)と
NC3(7)反応による2−クロロ−3,5−ジメトキ
シフェノールの新規な製造法、(後述する実施例1の(
B)参照。) そこで前述の(八)、(B) 、(C)につき、以下、
更に説明を加える。
(八)deのグリセオフルビン(々L11η巳)l≧引
」フシ1jj〜:2ノよ工この反応に於ては、溶媒を使
用することができる。例えばトルエン、ベンゼン、シク
ロ−・キサン等を用いることができる。特にトルエンの
使用が好ましい。
」フシ1jj〜:2ノよ工この反応に於ては、溶媒を使
用することができる。例えばトルエン、ベンゼン、シク
ロ−・キサン等を用いることができる。特にトルエンの
使用が好ましい。
雲囲気としては、不活性ガス例えば、窒素ガス、アルゴ
ン等の気流下で行なうことが望ましい。
ン等の気流下で行なうことが望ましい。
反応時間は1〜5時間、好ましくは約2時間である。
反応温度は、80〜140℃、好ましくは110℃であ
る。
る。
化合物10の大過剰で行なう。
(B)新規中間体(E−9)及びその製造法。
化合物(E−9)は新規な化合物であり、前記(A)の
製造法の出発物質、すなわちde−グリセオフルビンの
製造のための中間体として有用である。
製造法の出発物質、すなわちde−グリセオフルビンの
製造のための中間体として有用である。
この化合物は、溶媒の存在下、Z−9に日光を照射する
ことにより得ることができる。
ことにより得ることができる。
溶媒としては、例えばベンゼン、シクロヘキサン、トル
エン、テトラハイドロフラン等を用いる。
エン、テトラハイドロフラン等を用いる。
(C)2−クロロ−3,5−ジメトキシフェノール(6
)の新規な製造法。
)の新規な製造法。
この反応に於ては溶媒を使用することができる。
例えば四塩化炭素、クロロホルム等が用いられる。特に
四塩化炭素の使用が好ましい。
四塩化炭素の使用が好ましい。
反応時間は、30分〜5時間、好ましくは約1時間であ
る。
る。
反応温度は、−15〜5℃、好ましくは一5℃である。
また化合物00とNC3とのモル比は1:1〜1:1.
4、好ましくは1:1.2である。
4、好ましくは1:1.2である。
以下、実施例により本発明を具体的に示す。
実施例1
(A)3.5−ジメトキシフェノールα印の製造法。
無水フロログルシン(11(19,5g )を無水エタ
ノール(400mg)に溶かし、95%硫酸(10m)
を加え、窒素気流中1日加熱還流した。反応終了後、反
応液を減圧下に濃縮し、エーテルで抽出した。エーテル
層は水洗、乾燥後、エーテルを留去した。残渣をシリカ
ゲルクロマトグラフィー(AcOBt : n−ヘキサ
ン−1ニアで溶出)で精製し、17゜8g(75%)の
18を得た。bp135〜140℃(3mHg) ’H
−NMR(CDα3)δ: 3.72(6H,s)、6
.11 (3H,s)、7.08 (IH,s)。
ノール(400mg)に溶かし、95%硫酸(10m)
を加え、窒素気流中1日加熱還流した。反応終了後、反
応液を減圧下に濃縮し、エーテルで抽出した。エーテル
層は水洗、乾燥後、エーテルを留去した。残渣をシリカ
ゲルクロマトグラフィー(AcOBt : n−ヘキサ
ン−1ニアで溶出)で精製し、17゜8g(75%)の
18を得た。bp135〜140℃(3mHg) ’H
−NMR(CDα3)δ: 3.72(6H,s)、6
.11 (3H,s)、7.08 (IH,s)。
(B) 2−クロロ−3,5−ジメトキシフェノール
(6)の製造法。
(6)の製造法。
3.5−ジメトキシフェノールαEl(28,2g)を
無水四塩化炭素に溶解し、水冷下、NC3(27,5g
)を徐々に加え、滴下終了後、さらに同温で1時間攪拌
した。反応終了後、析出するコハク酸イミドを濾過して
除き、濾液を減圧下で濃縮した。
無水四塩化炭素に溶解し、水冷下、NC3(27,5g
)を徐々に加え、滴下終了後、さらに同温で1時間攪拌
した。反応終了後、析出するコハク酸イミドを濾過して
除き、濾液を減圧下で濃縮した。
残渣を減圧蒸留して精製し24.5g(71%)の6を
得た。mp 58〜60℃、’H−NMR(CDCβ3
)δ:3.77.3.86 (each 3H,s)、
5.92 (LH,s)、6.15−6.40(2H,
m) (C)3.α−ジクロロ−4,6−シメトキシー2−ヒ
ドロアセトフェノン0υの合成法。
得た。mp 58〜60℃、’H−NMR(CDCβ3
)δ:3.77.3.86 (each 3H,s)、
5.92 (LH,s)、6.15−6.40(2H,
m) (C)3.α−ジクロロ−4,6−シメトキシー2−ヒ
ドロアセトフェノン0υの合成法。
化合物6(15g)のニトロベンゼン(24mjl’)
溶液にクロルアセチルクロリド(18,8g )を氷冷
下に滴下した。滴下終了後、AlCl2(20g)を加
え、さらに室温で12時間攪拌した。この反応の終了後
、氷水(500mi’)中に徐々に加え、析出する結晶
を濾過したのち、結晶を水およびベンゼンで洗滌、乾燥
した。
溶液にクロルアセチルクロリド(18,8g )を氷冷
下に滴下した。滴下終了後、AlCl2(20g)を加
え、さらに室温で12時間攪拌した。この反応の終了後
、氷水(500mi’)中に徐々に加え、析出する結晶
を濾過したのち、結晶を水およびベンゼンで洗滌、乾燥
した。
さらに、酢酸エチルより再結晶し18.4g(88%)
ノ11を得り。’H−NMR(CF、C00D) δ
: 4.06(6H,s)、4.95 (21(、s
)、6.37 (LH,s>。
ノ11を得り。’H−NMR(CF、C00D) δ
: 4.06(6H,s)、4.95 (21(、s
)、6.37 (LH,s>。
(D)7−クロロ−4,6−ジメトキシ3 (2H)−
ベンゾフラノンの(4)の製造法。
ベンゾフラノンの(4)の製造法。
化合物11(8,1g)を95%エタノール(100−
)に溶かし、この溶液に酢酸ナトリウム(A c [I
N a・3 H2O) 9.6 gを加え、1時間加
熱還流した。
)に溶かし、この溶液に酢酸ナトリウム(A c [I
N a・3 H2O) 9.6 gを加え、1時間加
熱還流した。
反応終了後、減圧下にエタノールを留去し、残渣を水洗
したのち、酢酸エチルより再結晶したところ5.39g
(78%)の4が得られた。
したのち、酢酸エチルより再結晶したところ5.39g
(78%)の4が得られた。
’H−NMR(CDα3)δ:3.92.4.02 (
each 3H,s)、4、74 (2H,s>、6.
44 (1)1. s)。
each 3H,s)、4、74 (2H,s>、6.
44 (1)1. s)。
(巳)7−クロロ−2−エチリデン−4,6−シメトキ
シー3 (2H)−ベンゾフラノンZ−9の製造法。
シー3 (2H)−ベンゾフラノンZ−9の製造法。
化合物4(1,0g)を無水テトラハイドロフラン(1
50mf)に溶解し、アルゴン気流下、別に調製したリ
チウムイソプロピルアミド(LDA)のテトラハイドロ
フラン溶液(12ml、 4.8mmoりを、−78℃
で徐々に滴下した。滴下終了後、同温下に30分間攪拌
したのち、新たに蒸留したアセトアルデヒド(440+
ng、l Q mmoβ)を加え、さらに15分間攪拌
した。反応終了後、反応液に10%塩化アンモン水溶液
を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水洗、
乾燥後溶媒を留去し、残渣に無水ジクロルメタン(10
mg)、無水ピリジン(20rd)、及び4−ジメチル
アミノピリジン(100mg)を加え、窒素気流下氷冷
しなから攪拌した。次いで反応溶液にメタンスルホニル
クロリド(2rd)を水冷下に滴下し、室温で6時間攪
拌した。反応終了後、反応液に氷水を注ぎ、10%塩酸
溶液で酸性としたのち、ジクロルメタンで抽出した。抽
出液を水洗、乾燥後、溶媒を減圧下室温で留去した。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル
:n−へキサン=1:3で溶出)に付し、最初の溶出部
よりE一体を30mg(2,7%)得た。2番目の溶出
部より7体760mg(68,3%)を得た。7体はジ
クロルメタン、エーテルより再結晶してmp 174−
176℃の結晶を得た。
50mf)に溶解し、アルゴン気流下、別に調製したリ
チウムイソプロピルアミド(LDA)のテトラハイドロ
フラン溶液(12ml、 4.8mmoりを、−78℃
で徐々に滴下した。滴下終了後、同温下に30分間攪拌
したのち、新たに蒸留したアセトアルデヒド(440+
ng、l Q mmoβ)を加え、さらに15分間攪拌
した。反応終了後、反応液に10%塩化アンモン水溶液
を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水洗、
乾燥後溶媒を留去し、残渣に無水ジクロルメタン(10
mg)、無水ピリジン(20rd)、及び4−ジメチル
アミノピリジン(100mg)を加え、窒素気流下氷冷
しなから攪拌した。次いで反応溶液にメタンスルホニル
クロリド(2rd)を水冷下に滴下し、室温で6時間攪
拌した。反応終了後、反応液に氷水を注ぎ、10%塩酸
溶液で酸性としたのち、ジクロルメタンで抽出した。抽
出液を水洗、乾燥後、溶媒を減圧下室温で留去した。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル
:n−へキサン=1:3で溶出)に付し、最初の溶出部
よりE一体を30mg(2,7%)得た。2番目の溶出
部より7体760mg(68,3%)を得た。7体はジ
クロルメタン、エーテルより再結晶してmp 174−
176℃の結晶を得た。
’ H−NMR(D C! 、)δ: 2.04(3H
,d、 J=8Hz)、4、05 (6H,s)、6.
21(LH,m)、6.27(LH,5)(F)7−ク
ロロ−2−エチリデン−4,6−シメトキシー3 (2
1()−ベンゾフランの(Z−9と略記する)の光異性
化によるE−9の製造法。
,d、 J=8Hz)、4、05 (6H,s)、6.
21(LH,m)、6.27(LH,5)(F)7−ク
ロロ−2−エチリデン−4,6−シメトキシー3 (2
1()−ベンゾフランの(Z−9と略記する)の光異性
化によるE−9の製造法。
Z −9(255mg>を脱気した無水ベンゼン(11
)に溶かし、アルゴン気流下、3時間、日光照射を行な
いながら攪拌した。反応終了後、溶媒を低温下で留去し
、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エ
チル:n−へキサン=1=3で溶出)で分離した。mp
165−167℃の結晶としてE−9を70mg(28
%)得た。
)に溶かし、アルゴン気流下、3時間、日光照射を行な
いながら攪拌した。反応終了後、溶媒を低温下で留去し
、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エ
チル:n−へキサン=1=3で溶出)で分離した。mp
165−167℃の結晶としてE−9を70mg(28
%)得た。
’HNMR(CD C13) δ: 2.25(
3)1. d、 J=8Hz)、3.97(6H,
s)、6.25(IH,m)、6.31(IH,s)
。
3)1. d、 J=8Hz)、3.97(6H,
s)、6.25(IH,m)、6.31(IH,s)
。
(G)dj7−グリセオフルビン(1a)の製造法。
E−9(82mg)に無水) /L、エン(l、 4
ml )を加え、3−(トリメチルシリルオキシ)−1
,1−ジメトキシ−1,3ブタジエンQG(1,5rr
Le)を加え、アルゴン気流下、2時間還流した。反応
終了後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー(酢酸エチル:n−へキサン=1:
3で溶出)で精製し、dI!−グリセオフルビン(la
) 52mg (46%)を得た。
ml )を加え、3−(トリメチルシリルオキシ)−1
,1−ジメトキシ−1,3ブタジエンQG(1,5rr
Le)を加え、アルゴン気流下、2時間還流した。反応
終了後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー(酢酸エチル:n−へキサン=1:
3で溶出)で精製し、dI!−グリセオフルビン(la
) 52mg (46%)を得た。
Claims (4)
- (1)一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・・(E−9) (たゞし、Meはメチル基、RはC_1〜C_3のアル
キル基、置換または非置換のアラルキル基あるいはヘテ
ロアルキル基を表わす)で示される化合物に、 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・・・(10) を作用させることからなる、 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・・(1) (たゞし、Me及びRは先に定めた意味を有する、)で
示されるグリセオフルビンまたは6′−位アルキル置換
グリセオフルビン類の製造法。 - (2)一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・・(E−9)
′ (たゞし、RはC_1〜C_3のアルキル基、置換また
は非置換のアラルキル基あるいはヘテロアルキル基を表
わす) で示される化合物。 - (3)一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・・(Z−9)
′ (たゞし、RはC_1〜C_3のアルキル基、置換また
は非置換のアラルキル基あるいはヘテロアルキル基を表
わす) で示される化合物に、光を照射することにより異性化す
ることを特徴とする、 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・・(E−9)
′ (たゞし、Rは既に定義した通りである) で示される化合物の製造法。 - (4)3,5−ジメトキシフェノールを溶媒の存在下、
N−クロルコハク酸イミドと反応させることを特徴とす
る、2−クロロ−3,5−ジメトキシフェノールの製造
法。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP8617888A JPH01258668A (ja) | 1988-04-07 | 1988-04-07 | dl−グリセオフルビン及びその中間体の製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP8617888A JPH01258668A (ja) | 1988-04-07 | 1988-04-07 | dl−グリセオフルビン及びその中間体の製造法 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH01258668A true JPH01258668A (ja) | 1989-10-16 |
Family
ID=13879508
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP8617888A Pending JPH01258668A (ja) | 1988-04-07 | 1988-04-07 | dl−グリセオフルビン及びその中間体の製造法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPH01258668A (ja) |
-
1988
- 1988-04-07 JP JP8617888A patent/JPH01258668A/ja active Pending
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