JPH0478634B2 - - Google Patents
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は一般式〔〕で表わされる新規な化合
物およびその塩類、ならびにこれらの化合物を主
成分とする血圧降下剤に関する。 〔式中、 Ｘは、酸素若しくは硫黄原子を表わし； Ｗは、OR0若しくはR2を表わし、R2は 【式】を表わし； （但し、 R0、R1は同一又は異なつてもよく、水素若し
くは炭素数１〜３のアルキル基、 Ｙは、水素若しくは水素基、 Ｚは、炭素若しくは硫黄を表わす。） Ｂは、フエニル、ナフチル若しくは
【式】を表わす。 （但し、 Ｑは、酸素、 Ｒは、水素若しくは炭素数１〜３のアルキル
基、 R3、R4は、同一又は異なつてもよく、水素、
炭素数１〜３のアルキル基、フエニル基、トリル
基、ナフチル基、ベンジル基、若しくはフエニル
エチル基を表わす。）〕 本発明化合物〔〕はアンジオテンシン変換酵
素に対して高い阻害活性を有し、抗高血圧剤とし
て有用であることを見出した。このことは本発明
化合物〔〕が下記のような構造（ケト−エノー
ル型の互変異性と考えられる）をもつことを特徴
とする。 （Ｘは酸素または硫黄） この構造は安定・強力なキレート形成能を有し
アンジオテンシン変換酵素の活性中心である亜鉛
（ZN2+）とキレートを形成するものと思われる。
この反応によりアンジオテンシン変換酵素が阻害
され血圧降下作用を呈する。 また本発明化合物〔〕は、ラットを用いた急
性毒性試験の結果、経口投与及び腹腔内投与にお
いて、以下のようなLD50値を示し、低毒性であ
ることが判明した。 【表】 本発明化合物〔〕において、例えばＡがチア
ゾリン環を形成しＢがベンゼン環を形成している
場合には一例として２−ヒドロキシベンゾニトリ
ルとシステインから脱アンモニアすること によりＷがOR0でR0がＨである化合物（ｉ）が
得られる。Ｗが低級アルコキシ基である場合は、
対応するアルコールとのエステル化により化合物
〔〕を得る。ＷがR2の場合には式（ｉ）で得ら
れた化合物とR2に対応するアミノ酸またはチア
ゾリジンカルボン酸等とのカツプリング反応によ
り化合物〔〕を得る。カツプリングには通常の
ペプチド形成反応を適宜応用できるが好ましくは
アミノ酸またはチアゾリジンカルボン酸等のエス
テルを用いDCC法によりカツプリングさせるの
がよい。DCC法により得られる化合物〔〕は
Ｗが低級アルコキシ基であるがこれを常法により
アルカリ加水分解すれば容易にＷが−OHである
化合物〔〕が得られる。 式（ｉ）の反応は無溶媒でもあるいは溶媒中で
も進行する。溶媒を用いる場合には水あるいは通
常の有機溶媒が使用でき、特に水または水とアル
コールの混合溶媒が好ましくさらに反応系をPH８
付近に調整するのが最適である。反応温度は０〜
150、好ましくは室温〜100℃である。反応時間は
１〜20時間がよい。 Ａがチアゾリン環でＢが【式】の場合は （Ｘは酸素または硫黄） 〔〕式で表わされるイミノエーテルとシステ
インエステルまたはセリンエステルを溶媒中で脱
アンモニアすることにより化合物〔〕が得られ
る。脱アンモニア剤としてはたとえば塩酸等を共
存させると反応は有利に進行する。ＷがR2の場
合にはイミノエーテルとシステインエステルまた
はセリンエステルから得られる化合物を常法によ
りエステル加水分解したのち、通常のペプチド合
成法によりR2をカツプリングさせてもよいし、
あらかじめR2をカツプリングさせたシステイン
誘導体を用いてイミノエーテルと反応させてもよ
い。イミノエーテル、システインエステル、シス
テイン誘導体、セリンエステルおよびセリン誘導
体は各々塩の形でも遊離の形でも反応に使用でき
るが両成分を塩の形で用いる場合には一方に相当
する量の脱塩剤たとえばトリエチルアミン等を添
加するのがよい。反応溶媒としては通常の有機溶
媒が適宜用いられるが特にジクロメタン、ジクロ
ルエタン等が好ましい。反応時間は３〜72時間が
よく好ましくは６〜48時間である。反応温度は室
温または溶媒の還流温度が好ましい。 Ａがチアゾリン環でＢが【式】の場合に は （Ｘは酸素または硫黄） 式〔〕で表わさせるニトリルとシステインか
ら脱アンモニアすることによつても化合物〔〕
が得られる。ニトリル中のカルボニル基はケター
ル等によつて保護しておくのが好ましい。保護基
は反応終了後、酸加水分解等によつて除去され
る。反応溶媒は水、通常の有機溶媒あるいはそれ
らの混合溶媒が適宜用いられるが、特にアルコー
ルまたは水とアルコールの混合溶媒が好ましく、
さらに反応系をPH８〜９に調整するのがよい。 反応温度は室温でよく反応時間は10〜24時間で
好ましくは16〜20時間である。 以上のようにして得られる本発明の化合物
〔〕は通常の分離手段たとえば抽出・濃縮・濾
過・再結晶・カラムクロマトグラフイーなどの手
段を用いて反応液より単離することができる。化
合物〔〕においてR0がＨの場合にはアルカリ
金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、
トリエチルアミン塩などの塩の形で単離すること
もできる。 化合物〔〕は合成素材として用いるアミノ酸
によつて２ないし４個の光学異性体が存在し得る
が、これら個々の異性体およびこれらの混合物の
いずれも本発明の化合物に含まれるものであり必
要に応じて各々単離することもできる。たとえば
合成素材であるアミノ酸を単一の異性体に限定し
て反応を行う方法や異性体混合物を通常の分離方
法たとえば光学活性酸や光学活性塩基と塩を生成
させる方法、カラムクロマトグラフイー分別結晶
法などによつてそれぞれの異性体に分離する方法
などがある。 本発明化合物〔〕がエノール型をとる場合に
置換基の位置によりＺ体とＥ体が存在するがアン
ジオテンシン変換酵素阻害剤としては、強力なキ
レート形成能を有するＺ体が好ましい。 上記したような方法によつて、式〔〕で示さ
れる本発明化合物が製造され、それを後記する実
施例においても具体的に明示するが、それと同様
にして、更に以下のような化合物も製造され、こ
れらも本発明に包含される。 (1) Ｎ−〔２−（α−ベンジルフエナシル）チアゾ
リン−４−カルボニル〕−Ｌ−プロリン (2) ２−（2′−ヒドロキシフエニル）オキサゾリ
ン−４−カルボン酸 (3) ２−（2′−メトキシフエニル）チアゾリン−
４−カルボン酸 本発明の化合物及びその薬理学的に許容される
塩は、以下の実施例からも明らかなように血圧降
下剤として極めて有用である。そしてその場合、
該化合物は経口もしくは非経口的に投与すること
ができる。経口的に投与する場合には、例えば常
法にしたがい錠剤、顆粒剤、粉末剤、散剤、カプ
セル剤等とすることができ、又、非経口的に投与
する場合には例えば注射用製剤、坐剤等として使
用することができる。 本発明化合物の投与量は化合物の種類、投与方
法、患者の症状、年令等により異なるが約0.1〜
1000mg／Kg／日、好ましくは、0.2〜200mg／Kg／
日であり、１日１〜４回、好ましくは１〜２回に
分けて投与される。 又本発明化合物は、単独に用いるだけでなくそ
の他の高血圧治療剤と併用することもできる。 実験例 餌、水自由摂取下に飼育した体重約200ｇの雄
性ウイスター今道系ラツトを用いた。ラツトにそ
れぞれ表１に示す阻害剤をエチレンリコールモノ
エチルエーテルに溶解し、それぞれ表１に示す投
与量で１回腹腔内投与し投与後３時間で心臓より
脱血殺鼠、同時に肺を摂取した。血液は
3000rpm、30min冷却下遠心を行い、血漿を得、
肺は、100ｍＭの冷却したホウ酸Buffer（300ｍＭ
NaClを含む）を用いガラスホモジナイザーで
10ストロークスホモジナイズし、10％ホモジネー
トを作成した。血漿、肺ホモジネート中のアンジ
オテンシン変換酵素活性測定はCushman and
Cheungらの方法（Biochem Pharmacol 20
1637（1971））をわずかに変更して行つた。 対照群にはエチレングリコールモノエチルエー
テルのみを投与し薬剤投与群の活性は対照群に対
する阻害率で表した。 【表】 以上のように血漿、肺に於いて上記化合物は顕
著なアンジオテンシン変換酵素阻害を示し、血圧
降下剤として有用であることが判明した。 次に本発明をさらに具体的に実施例調剤例によ
つて示すが、本発明はこれらによつて限定される
ものではない。 実施例 １ ２−（2′−ヒドロキシフエニル）チアゾリン−
４−カルボン酸 (a) ２−ヒドロキシベンゾニトニル30.0ｇ
（0.25mol）と、Ｌ−システイン33.3ｇ
（0.275mol）を混合し、100℃で一時間、加熱
攪拌する。ベンゼン200mlを加えて、さらに一
時間、還流を行なつた後、濾過し、結晶を水
200c.c.に溶解させ、1N−塩酸でPH２〜３に調整
する。析出した油状物をエーテル150mlで抽出、
硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧乾固し、
クロロホルム−ｎ−ヘキサンより結晶を析出、
濾過、乾燥すると淡黄色の２−（2′−ヒドロキ
シフエニル）チアゾリン−４−カルボン酸33.0
ｇ（0.15mol、収率60.0％）が得られる。m.
p.126.6〜127.5℃。 (b) ２−ヒドロキシベンゾニトリル27.0ｇ
（0.225mol）とメタノール70mlの溶液に、Ｌ−
システイン29.0ｇ（0.24mol）と1N−水酸化ナ
トリウム140mlの溶液を混合し、室温で18時間
攪拌する。減圧下でメタノールを除去した後、
エーテル100mlで２回洗浄し、1N−塩酸、約
150mlでPH２〜３に調整する。析出した油状物
をエーテル200mlで抽出、硫酸マグネシウムで
乾燥した後、減圧濃縮し、ｎ−ヘキサンを加
え、冷却、濾過、乾燥すると、淡黄色の２−
（2′−ヒドロキシフエニル）チアゾリン−４−
カルボン酸33.4ｇ（0.15mol、収率66.7％）が
得られる。m.p.127.0〜127.8℃。 実施例 ２ Ｎ−〔２−（2′−ヒドロキシフエニル）チアゾリ
ン−４−カルボニル〕−Ｌ−プロリンメチルエ
ステル Ｌ−プロリンメチルエステル塩酸塩16.5ｇ
（0.1mol）を、ピリジン100mlに溶解し、水冷下、
トリエチルアミン10.0ｇ（0.1mol）を加え、さら
に２−（2′−ヒドロキシフエニル）チアゾリン−
４−カルボン酸23.0ｇ（0.1mol）、１−ヒドロキ
シベンゾトリアゾール14.2ｇ（0.105mol）を加え
る。５℃付近に冷却した後、ジシクロヘキシルカ
ルボジイミド22.0ｇ（0.105mol）とピリジン50ml
の溶液を加え、冷却したままで１時間、さらに室
温で20時間撹拌する。析出したジシクロヘキシル
ウレアを濾過した後、減圧濃縮乾固し、クロロホ
ルム100mlを加え、５％炭酸カリウム水溶液50ml
で２回、さらに５％塩酸50mlで２回洗浄する。減
圧乾固後、メタノール100mlを加え、不溶解性の
白色結晶を濾過、乾燥すると、Ｎ−〔２−（2′−ヒ
ドロキシフエニル）チアゾリン−４−カルボニ
ル〕−Ｌ−プロリンメチルエステル（ジアステレ
オマーＡ）9.5ｇが得られる。濾液に水を加えて、
析出する結晶を、濾過、乾燥すると、Ｎ−〔２−
（2′−ヒドロキシフエニル〕チアゾリン−４−カ
ルボニル〕−Ｌ−プロリンメチルエステル（ジア
ステレオーマーＢ）15.0ｇが得られる。それぞれ
のジアステレオマーをアセトン−水で再結晶する
と、Ａが9.0ｇ、Ｂが12.0ｇ得られる。 Ａ：m.p.145.6〜148.6℃；〔α〕21 D＝−201.3°（Ｃ＝
５、CHCl3）。Ｂ：m.p.104.0〜109.2℃；〔α〕21 D＝
＋36.1°（Ｃ＝５、CHCl3） 実施例 ３ Ｎ−〔２−（2′−ヒドロキシフエニル）チアゾリ
ン−４−カルボニル〕−Ｌ−プロリン Ｎ−〔２−（2′−ヒドロキシフエニル）チアゾリ
ン−４−カルボニル〕−Ｌ−プロリンメチルエス
テルのジアステレオマーそれぞれ3.3ｇ
（0.01mol）を、1N−水酸化ナトリウム25ml中、
室温で10分間撹拌した後、クロロホルム50mlで洗
浄、10％クエン酸水溶液でPH２〜３に調整し、析
出する油状物をエーテル100mlで抽出、硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、減圧乾固すると黄緑色のＮ−
〔２−（2′−ヒドロキシフエニル）チアゾリン−４
−カルボニル〕−Ｌ−プロリン3.0ｇ（0.0094mol、
収率94.0％）が得られる。 Ａ：m.p.ca94℃；〔α〕25 D＝−224.95°（Ｃ＝１
CHCl3）。 Ｂ：m.p.ca55℃；〔α〕25＝＋67.8°（Ｃ＝１
CHCl3）。 実施例 ４ Ｎ−〔２−（2′−ヒドロキシフエニル）チアゾリ
ン−４−カルボニル〕−Ｌ−チアゾリジン−４
−カルボン酸メチル Ｌ−チアゾリジン−４−カルボン酸メチル塩酸
塩9.2ｇ（0.05mol）をピリジン100mlに溶解し、
水冷下、トリエチルアミン5.0ｇ（0.05mol）を加
え、さらに、２−（2′−ヒドロキシフエニル）チ
アゾリン−４−カルボン酸11.5ｇ（0.05mol）を
加える。５℃付近に冷却した後、ジシクロヘキシ
ルカルボジイミド11.0ｇ（0.0525mol）とピリジ
ン50mlの溶液を加え、冷却したままで５時間撹拌
し、さらに室温で、15時間、撹拌する。析出した
ジシクロヘキシルウレアを濾過した後、減圧乾固
し、クロロホルム100mlを加え、５％炭酸カリウ
ム水溶液50mlで２回、５％塩酸50mlで５回洗浄す
る。減圧乾固後、メタノール125mlを加え、加熱
溶解し、少量の不溶解物を濾別し、冷却、晶出、
濾過、乾燥すると、Ｎ−〔２−（2′−ヒドロキシフ
エニル）チアゾリン−４−カルボニル〕−Ｌ−チ
アゾリン−４−カルボン酸メチル10.0ｇ
（0.028mol、収率56.0％）が得られる。m.p.100.8
〜103.0℃、〔α〕23 D＝−22.06（Ｃ＝１ CHCl3）。 実施例 ５ Ｎ−〔２−（2′−ヒドロキシフエニル）チアゾリ
ン−４−カルボニル〕−Ｌ−チアゾリジン−４
−カルボン酸 Ｎ−〔２−（2′−ヒドロキシフエニル）チアゾリ
ン−４−カルボニル〕−Ｌ−チアゾリジン−４−
カルボン酸メチル3.5ｇ（0.01mol）を、実施例３
と同様に処理して、Ｎ−〔２−（2′−ヒドロキシフ
エニル）チアゾリン−４−カルボニル〕−Ｌ−チ
アゾリジン−４−カルボン酸3.0ｇ（0.0091mol、
収率90.9％）が得られる。m.p.ca92℃；〔α〕23 D＝
−83.19（Ｃ＝１ CHCl3）。 実施例 ６ Ｎ−〔２−（2′−ヒドロキシフエニル）チアゾリ
ン−４−カルボニル〕−Ｌ−ヒドロキシプロリ
ンメチルエステル Ｌ−ヒドロキシプロリンメチルエステル塩酸塩
9.1ｇ（0.05mol）を実施例４と同様に反応させた
後、析出したジシクロヘキシルウレアを濾過、減
圧乾固し、酢酸エチル100mlを加えて、不溶性の
淡黄色結晶を、濾過、乾燥すると、Ｎ−〔２−
（2′−ヒドロキシフエニル）チアゾリン−４−カ
ルボニル〕−Ｌ−ヒドロキシプロリンメチルエス
テル（ジアステレオマーＡ）7.0ｇが得られる。
瀘液を減圧乾固後、クロロホルム100mlを加え、
５％炭酸カリウム水溶液50mlで２回、５％塩酸50
mlで２回、洗浄する。減圧乾固した後、メタノー
ルより晶出、濾過、乾燥すると、Ｎ−〔２−（2′−
ヒドロキシフエニル）チアゾリン−４−カルボニ
ル〕−Ｌ−ヒドロキシプロリンメチルエステル
（ジアステレオマーＢ）3.5ｇが得られる。ジアス
テレオマーＡ、Ｂそれぞれをクロロホルム−ヘキ
サン、アセトン−水で再結晶すると、純品が6.0
ｇ、3.0ｇ得られる。Ａ：〔α〕25 D＝＋61.29°（Ｃ＝
１ DMSO）、Ｂ：〔α〕25 D＝−124.41°（Ｃ＝１
DMSO）。 実施例 ７ Ｎ−〔２−（2′−ヒドロキシフエニル）チアゾリ
ン−４−カルボニル〕−Ｌ−ヒドロキシプロリ
ン Ｎ−〔２−（2′−ヒドロキシフエニル）チアゾリ
ン−４−カルボニル〕−Ｌ−ヒドロキシプロリン
メチルエステルのジアステレオマーそれぞれ、
1.75ｇ（0.005mol）を実施例３と同様に処理する
とＮ−〔２−（2′−ヒドロキシフエニル）チアゾリ
ン−４−カルボニル〕−Ｌ−ヒドロキシプロリン
1.0ｇ（0.003mol、収率60.0％）ずつが得られる。 IRνKBr naxcm-1：Ａ：3400（OH）、1720（カルボン酸
Ｃ＝０）、1640（アミド Ｃ＝０）、1620（Ｃ＝Ｎ）、
Ｂ：3300（OH）、1740（カルボン酸 Ｃ＝０）、
1660（アミド Ｃ＝０）、1620（Ｃ＝Ｎ）。 実施例 ８ Ｎ−〔２−（α−メチルフエナシル）チアゾリン
−４−カルボニル〕−Ｌ−プロリンメチルエス
テル α−ベンゾイルプロピオニトリル11.0ｇ
（0.069mol）、無水エタノール3.25ｇ（0.07mol）、
乾燥エーテル70mlの混合物を塩−氷で−10℃に冷
却し、乾燥塩化水素を−５℃以下で飽和するまで
吹き込む。これを冷蔵庫で２日間放置した後、減
圧下で塩化水素及びエーテルを留去すると白色結
晶が得られる。これをエーテル100mlでよく分散
し、結晶を濾取し、エーテルで数回洗浄するとα
−ベンゾイルプロピオイミド酸エチル塩酸塩15.8
ｇ（収率100％）が吸湿性の白色結晶として得ら
れる。 m.p.62−65°；IRνKBr naxcm-1：3360（OH）、1690（ベ
ンゾイル Ｃ＝０）1660（Ｃ＝Ｎ）。 α−ベンゾイルプロピオイミド酸エチル塩酸塩
16.5ｇ（0.0725mol）、Ｌ−システインメチルエス
テル塩酸塩12.4ｇ（0.0725mol）をジクロルメタ
ン100mlに懸濁し、これにトリエチルアミン10.2
ml（7.4ｇ、0.073mol）を加える。この混合物を
窒素気流下、室温で２日間撹拌した後、減圧下に
溶媒を留去すると淡黄褐色樹脂状物質が得られ
る。これにエーテル約200mlを加えてよく分散し
た後、不溶物のトリエチルアミン塩酸塩及び塩化
アンモニウムを濾去する。瀘液を減圧下に溶媒留
去すると、黄褐色結晶が得られる。これを80％メ
タノールから再結晶すると、２−（1′−メチルフ
エナシル）チアゾリン−４−カルボン酸メチルエ
ステル13.0ｇ（収率68.0％）が淡黄色針状結晶と
して得られる。このものは、ケトーエノール互変
異性体の混合物であり、その組成比はNMRより
ケト型：エノール型＝１：1.3である。 m.p.102−103°；〔α〕21 D−241.3（Ｃ＝0.9、メタ
ノール）；IRνKBr naxcm-1：3200（OH）、1755（エステ
ル Ｃ＝０）、1660（Ｃ＝Ｎ）；NMRδCDCl3 Me4Si
ppm：1.45（3H、ｄ、Ｊ＝７Hz、＞CH−ＣＨ 3）、
1.90（3H、Ｓ、【式】）、3.52（4H、ｄ、 Ｊ＝７Hz、ケト型及びエノール型のチアゾリン環
内のメチレン）、3.73（3H、Ｓ、ケト型の−CO2C
Ｈ3）、3.80（3H、Ｓ、エノール型の−CO2CＨ 3）、
4.85（1H、ｔ、Ｊ＝７Hz、エノール型のチアゾリ
ン環内のメチン）、5.10（2H、ｍ、ケト型のチア
ゾリン環内のメチン及び【式】）、 7.20−8.30（10H、ｍ、ケト型及びエノール型のフ
エニル基）、10.80（1H、broad Ｓ、−OH）。 ２−（α−メチルフエナシル）チアゾリン−４
−カルボン酸メチルエステル5.5ｇ（0.02mol）を
メタノール125mlに溶解し、1N苛性ソーダ水溶液
20mlを加え、室温で30分撹拌する。反応液を減圧
下に濃縮乾固すると、２−（α−メチルフエナシ
ル）チアゾリン−４−カルボン酸ナトリウム塩
5.1ｇ（収率90％）が白色結晶として得られる。 上記２−（α−メチルフエナシル）チアゾリン
−４−カルボン酸ナトリウム5.1ｇ（0.018mol）、
Ｌ−プロリンメチルエステル塩酸塩、3.0ｇ
（0.018mol）、１−HOBt2.8ｇ（0.018mol）をピ
リジン40mlに懸濁する。これを塩−氷で約０℃に
冷却して、DCC3.7ｇ（0.018mol）のピリジン
（10ml）溶液を加えて、０℃で１時間撹拌した後、
室温に戻して22時間撹拌する。生じた白色沈殿
（DCU及び塩化ナトリウム）を濾去し、瀘液を減
圧下に溶媒留去すると、黄色粘性別室が得られ
る。これにクロロホルム200mlを加えて溶解し、
クロロホルム層を５％炭酸カリウム水溶液で２
回、水で１回、希塩酸で２回、最後に水で２回、
それぞれ洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで脱
水する。溶媒を減圧下に留去すると黄色油状物質
が得られる。これに少量のメタノールを加えて冷
蔵庫に放置すると淡黄色結晶が得られる。粗結晶
をメタノールから再結晶するとＮ−〔２−（α−メ
チルフエナシル）チアゾリン−４−カルボニル〕
−Ｌ−プロリンメチルエステル2.4ｇ（収率36％）
が光沢のある白色板状結晶として得られる。この
ものは、ケトーエノール互変異性体の混合物であ
り、その組成比はNMRよりケト型：エノール型
＝１：１である。 m.p.166−167℃；〔α〕24 D＝＋13.77°（Ｃ−0.58、
クロロホルム）；元素分析値C19H22N2O4Sとして 計算値 Ｃ 60.96、Ｈ 5.88、Ｎ 7.49 実測値 Ｃ 60.68、Ｈ 5.91、Ｎ 7.44 IRνKBr naxcm-1：3200（OH）、1738（エステルＣ＝０）
、
1650（酸アミドＣ＝０）、1590（Ｃ＝Ｎ）。 NMRδCDCl3 Me4Si ppm：1.50（3H、ｄ、Ｊ＝７Hz、ケ
ト型＞CH−ＣＨ 3）、1.90（3H、Ｓ、エノール型
【式】）、1.70−2.30（8H、ｍ、ケト型及 びエノール型の【式】）、3.10− 4.27（8H、ｍ、ケト型及びエノール型のチアゾリ
ン環のメチレン及び【式】）、 3.70（3H、Ｓ、ケト型の−CO2CＨ 3）、3.72（3H、
Ｓ、エノール型の−CO2CＨ 3）、4.50（2H、ｍ、
ケト型及びエノール型のプロリンのメチン）、
4.85−5.30（3H、ｍ、ケト型及びエノール型のチ
アゾリン環のメチン、【式】）、7.20 −8.10（10H、ｍ、ケト型及びエノール型のフエ
ニル基）、11.0（1H、broad Ｓ、OH） 実施例 ９ Ｎ−〔２−（α−メチルフエナシル）チアゾリン
−４−カルボニル〕−Ｌ−プロリン 実施例８で得られたＮ−〔２−（α−メチルフエ
ナシル）チアゾリン−４−カルボニル〕−Ｌ−プ
ロリンメチレンエステル1.0ｇ（2.7×10-3mol）、
2N苛性ソーダ水溶液10mlの混合物を室温で撹拌
する。３時間後ほぼ均一な溶液となるが一部不溶
物が残存するので、これを濾去した後、濾液に希
塩酸を加えて酸性（PH２〜３）にすると、白色沈
殿を生ずる。しばらく冷蔵庫に放置した後、結晶
を濾取し、エタノールから再結晶すると、Ｎ−
〔２−（α−メチルフエナシル）チアゾリン−４−
カルボニル〕−Ｌ−プロリン0.8ｇ（82％）が白色
結晶として得られる。 m.p.172−175°；〔α〕24 D＋15.0°（Ｃ＝1.0、1N
NaOH）；元素分析値 C18H20N2O4Sとして 計算値 Ｃ 60.00、Ｈ 5.56、Ｎ 7.78 実測値 Ｃ 59.77、Ｈ 5.56、Ｎ 7.74 IRνKBr naxcm-1：3200（OH）、1720（カルボン酸Ｃ＝
０）、1660（酸アミドＣ＝０）、1590（Ｃ＝Ｎ）。 実施例 10 Ｌ−Ｎ−（２−アセトニルチアゾリン−４−カ
ルボニル）−Ｌ−プロリンメチルエステル Ｌ−４−カルボキシ−３−ホルミル−２，２−
ジメチルアゾリジン75.7ｇ、プロリンメチルエス
テル塩酸塩66.2ｇ、HOBt56.8ｇ、トリエチルア
ミン42.5ｇをピリジン700mlに溶解し、反応温度
約０℃に保ちながらDCC86.7ｇをピリジン200ml
に溶解したものを滴下する。滴下終了後０℃で１
時間撹拌した後、室温まで昇温し、そのまま１夜
撹拌する。反応物を濾過し濾液を濃縮する。クロ
ロホルムに溶解し、５％塩酸300mlで３回、５％
炭酸ナトリウム300mlで１回、水300mlで１回洗浄
した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮する。
得られた油状物をアセトンに溶解し、不溶物を濾
過した後、瀘液にｎ−ヘキサンを加え、析出した
結晶を濾過し、Ｌ−Ｎ−（３−ホルミル−２，２
−ジメチルチアゾリジン−４−カルボニル）−Ｌ
−プロリンメチルエステル97.7ｇ（81.3％）を得
る。 得られたチアゾリジンカルボキシプロリンエス
テルに濃塩酸36.3ｇ、メタノール450mlを加え、
室温で45時間撹拌する。反応物を濃縮した後、ク
ロロホルムに溶解し、水で抽出する。水層を濃縮
乾固し、メタノール−エーテルより再結晶する
と、Ｌ−システニル−Ｌ−プロリンメチルエステ
ル塩酸塩62.1ｇ（71％）を得る。 この塩酸塩をアセトアセトイミド酸エチル塩酸
塩38.3ｇとともにジクロルメタン600mlに溶解し、
室温に保ちながらトリエチルアミン23.4ｇを滴下
する。滴下終了後、室温で１夜撹拌する。反応物
を濃縮乾固し、クロロホムルに溶解した後、水で
抽出する。クロロホルム層を硫酸マグネシウムで
乾燥した後、濃縮し、酢酸エチルを加え、析出し
た結晶を濾過する。これをメタノールもり再結晶
するとＬ−Ｎ−（２−アセトニルチアゾリン−４
−カルボニル）−Ｌ−プロリンメチルエステル8.2
ｇ（11.9％）が得られる。m.p.176〜180℃
（dec.）。 実施例 11 Ｌ−Ｎ−（２−アセトニルチアゾリン−４−カ
ルボニル）−Ｌ−プロリン 実施例10で得られたＬ−Ｎ−（２−アセトニル
チアゾリン−４−カルボニル）−Ｌ−プロリンメ
チルエステル2.98ｇを４％水酸化ナトリウム水溶
液25mlと共に10分間撹拌し、クロロホルム50mlで
抽出する。水層を10％クエン酸で酸性にし、約PH
３とする。析出する結晶を濾過し、水洗すると、
Ｌ−Ｎ−（２−アセトニルチアゾリン−４−カル
ボニル）−Ｌ−プロリン2.23ｇ（78.5％）が得ら
れる。m.p.159〜162℃（dec.）。 実施例 12 Ｌ−２−アセトニルチアゾリン−４−カルボン
酸 ３−エチレンジオキシブチロニトリル25.4ｇ
（0.3mol）とメタノール100mlの溶液に、Ｌ−シ
ステイン24.2ｇ（0.2mol）と2N−水酸化ナトリ
ウム100mlの溶液を加えて、室温で16時間、撹拌
する。減圧下でメタノールを除去した後、エーテ
ル100mlで洗浄し、減圧乾固した後、エタノール
エーテルから晶出させ、濾過、乾燥すると、粗結
晶のＬ−２−（2′−エチレンジオキシプロピル）
チアゾリン−４−カルボン酸ナトリウム43.0ｇが
得られる。これを濃硫酸50ml中で１時間、分散、
撹拌し、250ｇの氷水に注ぐ。クロロホルム100ml
で２回洗浄した後、50％水酸化ナトリウム約100
mlでPH２〜３に調整し、酢酸エチル200mlで５回
抽出し、抽出液を減圧乾固、エーテル−ヘキサン
で分散、濾過、乾燥すると、黄色のＬ−２−アセ
トニルチアゾリン−４−カルボン酸19.0ｇ
（0.108mol、収率54.0％）が得られる。m.p.
ca124.4℃（分解）、〔α〕24 D＝−186.2°（Ｃ＝１
CH3OH） 実施例 13 Ｌ−Ｎ−（２−アセトニルチアゾリン−４−カ
ルボニル）−Ｌ−プロリンメチルエステル Ｌ−２−アセトニルチアゾリン−４−カルボン
酸9.2ｇ（0.05mol）とＬ−プロリンメチルエステ
ル塩酸塩8.8ｇ（0.05mol）を実施例４と同様に反
応、処理、洗浄した後、減圧乾固し、酢酸エチル
100mlを加えて分散、濾過、乾燥すると、粗結晶
のＬ−Ｎ−（２−アセトニルチアゾリン−４−カ
ルボニル）−Ｌ−プロリンメチルエステル6.5ｇげ
得られ、これをアセトンで再結晶すると、純品
（0.008mol、収率、11.0％）が得られる。m.
p.177.4〜181.5℃、〔α〕24 D＝−250.97°（Ｃ＝１
CH3OH）。 実施例 14 ２（1′−メチルフエナシル）オキサゾリン−４
−カルボン酸メチルエステル α−ベンゾイルプロピオイミド酸エチル塩酸塩
6.0ｇ（0.025mol）、D.L.−セリンメチルエステル
塩酸塩3.89ｇ（0.025mol）を、１，２−ジクロル
エタン100mlに懸濁し、これにトリエチルアミン
2.5ｇ（0.025mol）を加え、６時間還流する。冷
却後、1N−塩酸50mlで３回、５％炭酸カリウム
水溶液50mlで３回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥した後、減圧乾固すると、オイル状の２−
（1′−メチルフエナシル）オキサゾリン−４−カ
ルボン酸メチルエステルが得られる。 IRνKBr naxcm-1：1750（エステル Ｃ＝０）、1695
（ベンゾイル Ｃ＝０）、1680｛Ｃ＝Ｎ）、1220（エ
ステル Ｃ＝０）。 調剤例 本発明実施例１の化合物を例えば高血圧治療剤
として使用する場合、例えば次のような処方によ
つて用いる。 １ 錠剤 (1) ２−（2′−ヒドロキシフエニル）チアゾリ
ン−４−カルボン酸 10ｇ (2) 乳糖 90ｇ (3) トウモロコシ澱粉 29ｇ (4) ステアリン酸マグネシウム １ｇ 1000錠 130ｇ (1)(2)および17ｇのトウモロコシ澱粉を混和
し、７ｇのトウモロコシ澱粉から作つたペース
トとともに顆粒化、この顆粒に５ｇのトウモロ
コシ澱粉と(4)を加え、混合物を圧縮錠剤機で圧
縮して錠剤１錠当り(1)10mlを含有する錠剤1000
個を製造する。 ２ カプセル剤 (1) ２−（2′−ヒドロキシフエニル）チアゾリ
ン−４−カルボン酸 200ｇ (2) 乳糖 150ｇ (3) トウモロコシ澱粉 100ｇ (4) 結晶セルロース 40ｇ (5) 軽質無水ケイ酸 ５ｇ (6) ステアリン酸マグネシウム ５ｇ 1000個 500ｇ 常法に従つて、上記各成分を混和し、顆粒状
としたものをカプセル1000個に充てんし、１個
500mgのカプセル剤を調製する。 ３ 錠剤 (1) ２−（2′−ヒドロキシフエニル）チアゾリ
ン−４−カルボン酸 200ｇ (2) 乳糖 100ｇ (3) トウモロコシ澱粉 80ｇ (4) 結晶セルロース 100ｇ (5) ポリビニルピロリドン 15ｇ (6) ステアリン酸マグネシウム ５ｇ 1000錠 500ｇ 常法に従つて上記各成分を混和し、顆粒状と
し、圧縮成形して１錠500mgの錠剤1000錠を調
製する。 ４ 注射剤 (1) ２−（2′−ヒドロキシフエニル）チアゾリ
ン−４−カルボン酸 10ｇ (2) 塩化ナトリウム ９ｇ (3) クロロブタノール ５ｇ (4) 炭酸水素ナトリウム １ｇ 全成分を蒸留水1000mlに溶解し、褐色アンプ
ル1000個に１mlずつ分注し、窒素ガスで置換し
て封入する。全工程は無菌状態で行なわれる。
物およびその塩類、ならびにこれらの化合物を主
成分とする血圧降下剤に関する。 〔式中、 Ｘは、酸素若しくは硫黄原子を表わし； Ｗは、OR0若しくはR2を表わし、R2は 【式】を表わし； （但し、 R0、R1は同一又は異なつてもよく、水素若し
くは炭素数１〜３のアルキル基、 Ｙは、水素若しくは水素基、 Ｚは、炭素若しくは硫黄を表わす。） Ｂは、フエニル、ナフチル若しくは
【式】を表わす。 （但し、 Ｑは、酸素、 Ｒは、水素若しくは炭素数１〜３のアルキル
基、 R3、R4は、同一又は異なつてもよく、水素、
炭素数１〜３のアルキル基、フエニル基、トリル
基、ナフチル基、ベンジル基、若しくはフエニル
エチル基を表わす。）〕 本発明化合物〔〕はアンジオテンシン変換酵
素に対して高い阻害活性を有し、抗高血圧剤とし
て有用であることを見出した。このことは本発明
化合物〔〕が下記のような構造（ケト−エノー
ル型の互変異性と考えられる）をもつことを特徴
とする。 （Ｘは酸素または硫黄） この構造は安定・強力なキレート形成能を有し
アンジオテンシン変換酵素の活性中心である亜鉛
（ZN2+）とキレートを形成するものと思われる。
この反応によりアンジオテンシン変換酵素が阻害
され血圧降下作用を呈する。 また本発明化合物〔〕は、ラットを用いた急
性毒性試験の結果、経口投与及び腹腔内投与にお
いて、以下のようなLD50値を示し、低毒性であ
ることが判明した。 【表】 本発明化合物〔〕において、例えばＡがチア
ゾリン環を形成しＢがベンゼン環を形成している
場合には一例として２−ヒドロキシベンゾニトリ
ルとシステインから脱アンモニアすること によりＷがOR0でR0がＨである化合物（ｉ）が
得られる。Ｗが低級アルコキシ基である場合は、
対応するアルコールとのエステル化により化合物
〔〕を得る。ＷがR2の場合には式（ｉ）で得ら
れた化合物とR2に対応するアミノ酸またはチア
ゾリジンカルボン酸等とのカツプリング反応によ
り化合物〔〕を得る。カツプリングには通常の
ペプチド形成反応を適宜応用できるが好ましくは
アミノ酸またはチアゾリジンカルボン酸等のエス
テルを用いDCC法によりカツプリングさせるの
がよい。DCC法により得られる化合物〔〕は
Ｗが低級アルコキシ基であるがこれを常法により
アルカリ加水分解すれば容易にＷが−OHである
化合物〔〕が得られる。 式（ｉ）の反応は無溶媒でもあるいは溶媒中で
も進行する。溶媒を用いる場合には水あるいは通
常の有機溶媒が使用でき、特に水または水とアル
コールの混合溶媒が好ましくさらに反応系をPH８
付近に調整するのが最適である。反応温度は０〜
150、好ましくは室温〜100℃である。反応時間は
１〜20時間がよい。 Ａがチアゾリン環でＢが【式】の場合は （Ｘは酸素または硫黄） 〔〕式で表わされるイミノエーテルとシステ
インエステルまたはセリンエステルを溶媒中で脱
アンモニアすることにより化合物〔〕が得られ
る。脱アンモニア剤としてはたとえば塩酸等を共
存させると反応は有利に進行する。ＷがR2の場
合にはイミノエーテルとシステインエステルまた
はセリンエステルから得られる化合物を常法によ
りエステル加水分解したのち、通常のペプチド合
成法によりR2をカツプリングさせてもよいし、
あらかじめR2をカツプリングさせたシステイン
誘導体を用いてイミノエーテルと反応させてもよ
い。イミノエーテル、システインエステル、シス
テイン誘導体、セリンエステルおよびセリン誘導
体は各々塩の形でも遊離の形でも反応に使用でき
るが両成分を塩の形で用いる場合には一方に相当
する量の脱塩剤たとえばトリエチルアミン等を添
加するのがよい。反応溶媒としては通常の有機溶
媒が適宜用いられるが特にジクロメタン、ジクロ
ルエタン等が好ましい。反応時間は３〜72時間が
よく好ましくは６〜48時間である。反応温度は室
温または溶媒の還流温度が好ましい。 Ａがチアゾリン環でＢが【式】の場合に は （Ｘは酸素または硫黄） 式〔〕で表わさせるニトリルとシステインか
ら脱アンモニアすることによつても化合物〔〕
が得られる。ニトリル中のカルボニル基はケター
ル等によつて保護しておくのが好ましい。保護基
は反応終了後、酸加水分解等によつて除去され
る。反応溶媒は水、通常の有機溶媒あるいはそれ
らの混合溶媒が適宜用いられるが、特にアルコー
ルまたは水とアルコールの混合溶媒が好ましく、
さらに反応系をPH８〜９に調整するのがよい。 反応温度は室温でよく反応時間は10〜24時間で
好ましくは16〜20時間である。 以上のようにして得られる本発明の化合物
〔〕は通常の分離手段たとえば抽出・濃縮・濾
過・再結晶・カラムクロマトグラフイーなどの手
段を用いて反応液より単離することができる。化
合物〔〕においてR0がＨの場合にはアルカリ
金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、
トリエチルアミン塩などの塩の形で単離すること
もできる。 化合物〔〕は合成素材として用いるアミノ酸
によつて２ないし４個の光学異性体が存在し得る
が、これら個々の異性体およびこれらの混合物の
いずれも本発明の化合物に含まれるものであり必
要に応じて各々単離することもできる。たとえば
合成素材であるアミノ酸を単一の異性体に限定し
て反応を行う方法や異性体混合物を通常の分離方
法たとえば光学活性酸や光学活性塩基と塩を生成
させる方法、カラムクロマトグラフイー分別結晶
法などによつてそれぞれの異性体に分離する方法
などがある。 本発明化合物〔〕がエノール型をとる場合に
置換基の位置によりＺ体とＥ体が存在するがアン
ジオテンシン変換酵素阻害剤としては、強力なキ
レート形成能を有するＺ体が好ましい。 上記したような方法によつて、式〔〕で示さ
れる本発明化合物が製造され、それを後記する実
施例においても具体的に明示するが、それと同様
にして、更に以下のような化合物も製造され、こ
れらも本発明に包含される。 (1) Ｎ−〔２−（α−ベンジルフエナシル）チアゾ
リン−４−カルボニル〕−Ｌ−プロリン (2) ２−（2′−ヒドロキシフエニル）オキサゾリ
ン−４−カルボン酸 (3) ２−（2′−メトキシフエニル）チアゾリン−
４−カルボン酸 本発明の化合物及びその薬理学的に許容される
塩は、以下の実施例からも明らかなように血圧降
下剤として極めて有用である。そしてその場合、
該化合物は経口もしくは非経口的に投与すること
ができる。経口的に投与する場合には、例えば常
法にしたがい錠剤、顆粒剤、粉末剤、散剤、カプ
セル剤等とすることができ、又、非経口的に投与
する場合には例えば注射用製剤、坐剤等として使
用することができる。 本発明化合物の投与量は化合物の種類、投与方
法、患者の症状、年令等により異なるが約0.1〜
1000mg／Kg／日、好ましくは、0.2〜200mg／Kg／
日であり、１日１〜４回、好ましくは１〜２回に
分けて投与される。 又本発明化合物は、単独に用いるだけでなくそ
の他の高血圧治療剤と併用することもできる。 実験例 餌、水自由摂取下に飼育した体重約200ｇの雄
性ウイスター今道系ラツトを用いた。ラツトにそ
れぞれ表１に示す阻害剤をエチレンリコールモノ
エチルエーテルに溶解し、それぞれ表１に示す投
与量で１回腹腔内投与し投与後３時間で心臓より
脱血殺鼠、同時に肺を摂取した。血液は
3000rpm、30min冷却下遠心を行い、血漿を得、
肺は、100ｍＭの冷却したホウ酸Buffer（300ｍＭ
NaClを含む）を用いガラスホモジナイザーで
10ストロークスホモジナイズし、10％ホモジネー
トを作成した。血漿、肺ホモジネート中のアンジ
オテンシン変換酵素活性測定はCushman and
Cheungらの方法（Biochem Pharmacol 20
1637（1971））をわずかに変更して行つた。 対照群にはエチレングリコールモノエチルエー
テルのみを投与し薬剤投与群の活性は対照群に対
する阻害率で表した。 【表】 以上のように血漿、肺に於いて上記化合物は顕
著なアンジオテンシン変換酵素阻害を示し、血圧
降下剤として有用であることが判明した。 次に本発明をさらに具体的に実施例調剤例によ
つて示すが、本発明はこれらによつて限定される
ものではない。 実施例 １ ２−（2′−ヒドロキシフエニル）チアゾリン−
４−カルボン酸 (a) ２−ヒドロキシベンゾニトニル30.0ｇ
（0.25mol）と、Ｌ−システイン33.3ｇ
（0.275mol）を混合し、100℃で一時間、加熱
攪拌する。ベンゼン200mlを加えて、さらに一
時間、還流を行なつた後、濾過し、結晶を水
200c.c.に溶解させ、1N−塩酸でPH２〜３に調整
する。析出した油状物をエーテル150mlで抽出、
硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧乾固し、
クロロホルム−ｎ−ヘキサンより結晶を析出、
濾過、乾燥すると淡黄色の２−（2′−ヒドロキ
シフエニル）チアゾリン−４−カルボン酸33.0
ｇ（0.15mol、収率60.0％）が得られる。m.
p.126.6〜127.5℃。 (b) ２−ヒドロキシベンゾニトリル27.0ｇ
（0.225mol）とメタノール70mlの溶液に、Ｌ−
システイン29.0ｇ（0.24mol）と1N−水酸化ナ
トリウム140mlの溶液を混合し、室温で18時間
攪拌する。減圧下でメタノールを除去した後、
エーテル100mlで２回洗浄し、1N−塩酸、約
150mlでPH２〜３に調整する。析出した油状物
をエーテル200mlで抽出、硫酸マグネシウムで
乾燥した後、減圧濃縮し、ｎ−ヘキサンを加
え、冷却、濾過、乾燥すると、淡黄色の２−
（2′−ヒドロキシフエニル）チアゾリン−４−
カルボン酸33.4ｇ（0.15mol、収率66.7％）が
得られる。m.p.127.0〜127.8℃。 実施例 ２ Ｎ−〔２−（2′−ヒドロキシフエニル）チアゾリ
ン−４−カルボニル〕−Ｌ−プロリンメチルエ
ステル Ｌ−プロリンメチルエステル塩酸塩16.5ｇ
（0.1mol）を、ピリジン100mlに溶解し、水冷下、
トリエチルアミン10.0ｇ（0.1mol）を加え、さら
に２−（2′−ヒドロキシフエニル）チアゾリン−
４−カルボン酸23.0ｇ（0.1mol）、１−ヒドロキ
シベンゾトリアゾール14.2ｇ（0.105mol）を加え
る。５℃付近に冷却した後、ジシクロヘキシルカ
ルボジイミド22.0ｇ（0.105mol）とピリジン50ml
の溶液を加え、冷却したままで１時間、さらに室
温で20時間撹拌する。析出したジシクロヘキシル
ウレアを濾過した後、減圧濃縮乾固し、クロロホ
ルム100mlを加え、５％炭酸カリウム水溶液50ml
で２回、さらに５％塩酸50mlで２回洗浄する。減
圧乾固後、メタノール100mlを加え、不溶解性の
白色結晶を濾過、乾燥すると、Ｎ−〔２−（2′−ヒ
ドロキシフエニル）チアゾリン−４−カルボニ
ル〕−Ｌ−プロリンメチルエステル（ジアステレ
オマーＡ）9.5ｇが得られる。濾液に水を加えて、
析出する結晶を、濾過、乾燥すると、Ｎ−〔２−
（2′−ヒドロキシフエニル〕チアゾリン−４−カ
ルボニル〕−Ｌ−プロリンメチルエステル（ジア
ステレオーマーＢ）15.0ｇが得られる。それぞれ
のジアステレオマーをアセトン−水で再結晶する
と、Ａが9.0ｇ、Ｂが12.0ｇ得られる。 Ａ：m.p.145.6〜148.6℃；〔α〕21 D＝−201.3°（Ｃ＝
５、CHCl3）。Ｂ：m.p.104.0〜109.2℃；〔α〕21 D＝
＋36.1°（Ｃ＝５、CHCl3） 実施例 ３ Ｎ−〔２−（2′−ヒドロキシフエニル）チアゾリ
ン−４−カルボニル〕−Ｌ−プロリン Ｎ−〔２−（2′−ヒドロキシフエニル）チアゾリ
ン−４−カルボニル〕−Ｌ−プロリンメチルエス
テルのジアステレオマーそれぞれ3.3ｇ
（0.01mol）を、1N−水酸化ナトリウム25ml中、
室温で10分間撹拌した後、クロロホルム50mlで洗
浄、10％クエン酸水溶液でPH２〜３に調整し、析
出する油状物をエーテル100mlで抽出、硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、減圧乾固すると黄緑色のＮ−
〔２−（2′−ヒドロキシフエニル）チアゾリン−４
−カルボニル〕−Ｌ−プロリン3.0ｇ（0.0094mol、
収率94.0％）が得られる。 Ａ：m.p.ca94℃；〔α〕25 D＝−224.95°（Ｃ＝１
CHCl3）。 Ｂ：m.p.ca55℃；〔α〕25＝＋67.8°（Ｃ＝１
CHCl3）。 実施例 ４ Ｎ−〔２−（2′−ヒドロキシフエニル）チアゾリ
ン−４−カルボニル〕−Ｌ−チアゾリジン−４
−カルボン酸メチル Ｌ−チアゾリジン−４−カルボン酸メチル塩酸
塩9.2ｇ（0.05mol）をピリジン100mlに溶解し、
水冷下、トリエチルアミン5.0ｇ（0.05mol）を加
え、さらに、２−（2′−ヒドロキシフエニル）チ
アゾリン−４−カルボン酸11.5ｇ（0.05mol）を
加える。５℃付近に冷却した後、ジシクロヘキシ
ルカルボジイミド11.0ｇ（0.0525mol）とピリジ
ン50mlの溶液を加え、冷却したままで５時間撹拌
し、さらに室温で、15時間、撹拌する。析出した
ジシクロヘキシルウレアを濾過した後、減圧乾固
し、クロロホルム100mlを加え、５％炭酸カリウ
ム水溶液50mlで２回、５％塩酸50mlで５回洗浄す
る。減圧乾固後、メタノール125mlを加え、加熱
溶解し、少量の不溶解物を濾別し、冷却、晶出、
濾過、乾燥すると、Ｎ−〔２−（2′−ヒドロキシフ
エニル）チアゾリン−４−カルボニル〕−Ｌ−チ
アゾリン−４−カルボン酸メチル10.0ｇ
（0.028mol、収率56.0％）が得られる。m.p.100.8
〜103.0℃、〔α〕23 D＝−22.06（Ｃ＝１ CHCl3）。 実施例 ５ Ｎ−〔２−（2′−ヒドロキシフエニル）チアゾリ
ン−４−カルボニル〕−Ｌ−チアゾリジン−４
−カルボン酸 Ｎ−〔２−（2′−ヒドロキシフエニル）チアゾリ
ン−４−カルボニル〕−Ｌ−チアゾリジン−４−
カルボン酸メチル3.5ｇ（0.01mol）を、実施例３
と同様に処理して、Ｎ−〔２−（2′−ヒドロキシフ
エニル）チアゾリン−４−カルボニル〕−Ｌ−チ
アゾリジン−４−カルボン酸3.0ｇ（0.0091mol、
収率90.9％）が得られる。m.p.ca92℃；〔α〕23 D＝
−83.19（Ｃ＝１ CHCl3）。 実施例 ６ Ｎ−〔２−（2′−ヒドロキシフエニル）チアゾリ
ン−４−カルボニル〕−Ｌ−ヒドロキシプロリ
ンメチルエステル Ｌ−ヒドロキシプロリンメチルエステル塩酸塩
9.1ｇ（0.05mol）を実施例４と同様に反応させた
後、析出したジシクロヘキシルウレアを濾過、減
圧乾固し、酢酸エチル100mlを加えて、不溶性の
淡黄色結晶を、濾過、乾燥すると、Ｎ−〔２−
（2′−ヒドロキシフエニル）チアゾリン−４−カ
ルボニル〕−Ｌ−ヒドロキシプロリンメチルエス
テル（ジアステレオマーＡ）7.0ｇが得られる。
瀘液を減圧乾固後、クロロホルム100mlを加え、
５％炭酸カリウム水溶液50mlで２回、５％塩酸50
mlで２回、洗浄する。減圧乾固した後、メタノー
ルより晶出、濾過、乾燥すると、Ｎ−〔２−（2′−
ヒドロキシフエニル）チアゾリン−４−カルボニ
ル〕−Ｌ−ヒドロキシプロリンメチルエステル
（ジアステレオマーＢ）3.5ｇが得られる。ジアス
テレオマーＡ、Ｂそれぞれをクロロホルム−ヘキ
サン、アセトン−水で再結晶すると、純品が6.0
ｇ、3.0ｇ得られる。Ａ：〔α〕25 D＝＋61.29°（Ｃ＝
１ DMSO）、Ｂ：〔α〕25 D＝−124.41°（Ｃ＝１
DMSO）。 実施例 ７ Ｎ−〔２−（2′−ヒドロキシフエニル）チアゾリ
ン−４−カルボニル〕−Ｌ−ヒドロキシプロリ
ン Ｎ−〔２−（2′−ヒドロキシフエニル）チアゾリ
ン−４−カルボニル〕−Ｌ−ヒドロキシプロリン
メチルエステルのジアステレオマーそれぞれ、
1.75ｇ（0.005mol）を実施例３と同様に処理する
とＮ−〔２−（2′−ヒドロキシフエニル）チアゾリ
ン−４−カルボニル〕−Ｌ−ヒドロキシプロリン
1.0ｇ（0.003mol、収率60.0％）ずつが得られる。 IRνKBr naxcm-1：Ａ：3400（OH）、1720（カルボン酸
Ｃ＝０）、1640（アミド Ｃ＝０）、1620（Ｃ＝Ｎ）、
Ｂ：3300（OH）、1740（カルボン酸 Ｃ＝０）、
1660（アミド Ｃ＝０）、1620（Ｃ＝Ｎ）。 実施例 ８ Ｎ−〔２−（α−メチルフエナシル）チアゾリン
−４−カルボニル〕−Ｌ−プロリンメチルエス
テル α−ベンゾイルプロピオニトリル11.0ｇ
（0.069mol）、無水エタノール3.25ｇ（0.07mol）、
乾燥エーテル70mlの混合物を塩−氷で−10℃に冷
却し、乾燥塩化水素を−５℃以下で飽和するまで
吹き込む。これを冷蔵庫で２日間放置した後、減
圧下で塩化水素及びエーテルを留去すると白色結
晶が得られる。これをエーテル100mlでよく分散
し、結晶を濾取し、エーテルで数回洗浄するとα
−ベンゾイルプロピオイミド酸エチル塩酸塩15.8
ｇ（収率100％）が吸湿性の白色結晶として得ら
れる。 m.p.62−65°；IRνKBr naxcm-1：3360（OH）、1690（ベ
ンゾイル Ｃ＝０）1660（Ｃ＝Ｎ）。 α−ベンゾイルプロピオイミド酸エチル塩酸塩
16.5ｇ（0.0725mol）、Ｌ−システインメチルエス
テル塩酸塩12.4ｇ（0.0725mol）をジクロルメタ
ン100mlに懸濁し、これにトリエチルアミン10.2
ml（7.4ｇ、0.073mol）を加える。この混合物を
窒素気流下、室温で２日間撹拌した後、減圧下に
溶媒を留去すると淡黄褐色樹脂状物質が得られ
る。これにエーテル約200mlを加えてよく分散し
た後、不溶物のトリエチルアミン塩酸塩及び塩化
アンモニウムを濾去する。瀘液を減圧下に溶媒留
去すると、黄褐色結晶が得られる。これを80％メ
タノールから再結晶すると、２−（1′−メチルフ
エナシル）チアゾリン−４−カルボン酸メチルエ
ステル13.0ｇ（収率68.0％）が淡黄色針状結晶と
して得られる。このものは、ケトーエノール互変
異性体の混合物であり、その組成比はNMRより
ケト型：エノール型＝１：1.3である。 m.p.102−103°；〔α〕21 D−241.3（Ｃ＝0.9、メタ
ノール）；IRνKBr naxcm-1：3200（OH）、1755（エステ
ル Ｃ＝０）、1660（Ｃ＝Ｎ）；NMRδCDCl3 Me4Si
ppm：1.45（3H、ｄ、Ｊ＝７Hz、＞CH−ＣＨ 3）、
1.90（3H、Ｓ、【式】）、3.52（4H、ｄ、 Ｊ＝７Hz、ケト型及びエノール型のチアゾリン環
内のメチレン）、3.73（3H、Ｓ、ケト型の−CO2C
Ｈ3）、3.80（3H、Ｓ、エノール型の−CO2CＨ 3）、
4.85（1H、ｔ、Ｊ＝７Hz、エノール型のチアゾリ
ン環内のメチン）、5.10（2H、ｍ、ケト型のチア
ゾリン環内のメチン及び【式】）、 7.20−8.30（10H、ｍ、ケト型及びエノール型のフ
エニル基）、10.80（1H、broad Ｓ、−OH）。 ２−（α−メチルフエナシル）チアゾリン−４
−カルボン酸メチルエステル5.5ｇ（0.02mol）を
メタノール125mlに溶解し、1N苛性ソーダ水溶液
20mlを加え、室温で30分撹拌する。反応液を減圧
下に濃縮乾固すると、２−（α−メチルフエナシ
ル）チアゾリン−４−カルボン酸ナトリウム塩
5.1ｇ（収率90％）が白色結晶として得られる。 上記２−（α−メチルフエナシル）チアゾリン
−４−カルボン酸ナトリウム5.1ｇ（0.018mol）、
Ｌ−プロリンメチルエステル塩酸塩、3.0ｇ
（0.018mol）、１−HOBt2.8ｇ（0.018mol）をピ
リジン40mlに懸濁する。これを塩−氷で約０℃に
冷却して、DCC3.7ｇ（0.018mol）のピリジン
（10ml）溶液を加えて、０℃で１時間撹拌した後、
室温に戻して22時間撹拌する。生じた白色沈殿
（DCU及び塩化ナトリウム）を濾去し、瀘液を減
圧下に溶媒留去すると、黄色粘性別室が得られ
る。これにクロロホルム200mlを加えて溶解し、
クロロホルム層を５％炭酸カリウム水溶液で２
回、水で１回、希塩酸で２回、最後に水で２回、
それぞれ洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで脱
水する。溶媒を減圧下に留去すると黄色油状物質
が得られる。これに少量のメタノールを加えて冷
蔵庫に放置すると淡黄色結晶が得られる。粗結晶
をメタノールから再結晶するとＮ−〔２−（α−メ
チルフエナシル）チアゾリン−４−カルボニル〕
−Ｌ−プロリンメチルエステル2.4ｇ（収率36％）
が光沢のある白色板状結晶として得られる。この
ものは、ケトーエノール互変異性体の混合物であ
り、その組成比はNMRよりケト型：エノール型
＝１：１である。 m.p.166−167℃；〔α〕24 D＝＋13.77°（Ｃ−0.58、
クロロホルム）；元素分析値C19H22N2O4Sとして 計算値 Ｃ 60.96、Ｈ 5.88、Ｎ 7.49 実測値 Ｃ 60.68、Ｈ 5.91、Ｎ 7.44 IRνKBr naxcm-1：3200（OH）、1738（エステルＣ＝０）
、
1650（酸アミドＣ＝０）、1590（Ｃ＝Ｎ）。 NMRδCDCl3 Me4Si ppm：1.50（3H、ｄ、Ｊ＝７Hz、ケ
ト型＞CH−ＣＨ 3）、1.90（3H、Ｓ、エノール型
【式】）、1.70−2.30（8H、ｍ、ケト型及 びエノール型の【式】）、3.10− 4.27（8H、ｍ、ケト型及びエノール型のチアゾリ
ン環のメチレン及び【式】）、 3.70（3H、Ｓ、ケト型の−CO2CＨ 3）、3.72（3H、
Ｓ、エノール型の−CO2CＨ 3）、4.50（2H、ｍ、
ケト型及びエノール型のプロリンのメチン）、
4.85−5.30（3H、ｍ、ケト型及びエノール型のチ
アゾリン環のメチン、【式】）、7.20 −8.10（10H、ｍ、ケト型及びエノール型のフエ
ニル基）、11.0（1H、broad Ｓ、OH） 実施例 ９ Ｎ−〔２−（α−メチルフエナシル）チアゾリン
−４−カルボニル〕−Ｌ−プロリン 実施例８で得られたＮ−〔２−（α−メチルフエ
ナシル）チアゾリン−４−カルボニル〕−Ｌ−プ
ロリンメチレンエステル1.0ｇ（2.7×10-3mol）、
2N苛性ソーダ水溶液10mlの混合物を室温で撹拌
する。３時間後ほぼ均一な溶液となるが一部不溶
物が残存するので、これを濾去した後、濾液に希
塩酸を加えて酸性（PH２〜３）にすると、白色沈
殿を生ずる。しばらく冷蔵庫に放置した後、結晶
を濾取し、エタノールから再結晶すると、Ｎ−
〔２−（α−メチルフエナシル）チアゾリン−４−
カルボニル〕−Ｌ−プロリン0.8ｇ（82％）が白色
結晶として得られる。 m.p.172−175°；〔α〕24 D＋15.0°（Ｃ＝1.0、1N
NaOH）；元素分析値 C18H20N2O4Sとして 計算値 Ｃ 60.00、Ｈ 5.56、Ｎ 7.78 実測値 Ｃ 59.77、Ｈ 5.56、Ｎ 7.74 IRνKBr naxcm-1：3200（OH）、1720（カルボン酸Ｃ＝
０）、1660（酸アミドＣ＝０）、1590（Ｃ＝Ｎ）。 実施例 10 Ｌ−Ｎ−（２−アセトニルチアゾリン−４−カ
ルボニル）−Ｌ−プロリンメチルエステル Ｌ−４−カルボキシ−３−ホルミル−２，２−
ジメチルアゾリジン75.7ｇ、プロリンメチルエス
テル塩酸塩66.2ｇ、HOBt56.8ｇ、トリエチルア
ミン42.5ｇをピリジン700mlに溶解し、反応温度
約０℃に保ちながらDCC86.7ｇをピリジン200ml
に溶解したものを滴下する。滴下終了後０℃で１
時間撹拌した後、室温まで昇温し、そのまま１夜
撹拌する。反応物を濾過し濾液を濃縮する。クロ
ロホルムに溶解し、５％塩酸300mlで３回、５％
炭酸ナトリウム300mlで１回、水300mlで１回洗浄
した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮する。
得られた油状物をアセトンに溶解し、不溶物を濾
過した後、瀘液にｎ−ヘキサンを加え、析出した
結晶を濾過し、Ｌ−Ｎ−（３−ホルミル−２，２
−ジメチルチアゾリジン−４−カルボニル）−Ｌ
−プロリンメチルエステル97.7ｇ（81.3％）を得
る。 得られたチアゾリジンカルボキシプロリンエス
テルに濃塩酸36.3ｇ、メタノール450mlを加え、
室温で45時間撹拌する。反応物を濃縮した後、ク
ロロホルムに溶解し、水で抽出する。水層を濃縮
乾固し、メタノール−エーテルより再結晶する
と、Ｌ−システニル−Ｌ−プロリンメチルエステ
ル塩酸塩62.1ｇ（71％）を得る。 この塩酸塩をアセトアセトイミド酸エチル塩酸
塩38.3ｇとともにジクロルメタン600mlに溶解し、
室温に保ちながらトリエチルアミン23.4ｇを滴下
する。滴下終了後、室温で１夜撹拌する。反応物
を濃縮乾固し、クロロホムルに溶解した後、水で
抽出する。クロロホルム層を硫酸マグネシウムで
乾燥した後、濃縮し、酢酸エチルを加え、析出し
た結晶を濾過する。これをメタノールもり再結晶
するとＬ−Ｎ−（２−アセトニルチアゾリン−４
−カルボニル）−Ｌ−プロリンメチルエステル8.2
ｇ（11.9％）が得られる。m.p.176〜180℃
（dec.）。 実施例 11 Ｌ−Ｎ−（２−アセトニルチアゾリン−４−カ
ルボニル）−Ｌ−プロリン 実施例10で得られたＬ−Ｎ−（２−アセトニル
チアゾリン−４−カルボニル）−Ｌ−プロリンメ
チルエステル2.98ｇを４％水酸化ナトリウム水溶
液25mlと共に10分間撹拌し、クロロホルム50mlで
抽出する。水層を10％クエン酸で酸性にし、約PH
３とする。析出する結晶を濾過し、水洗すると、
Ｌ−Ｎ−（２−アセトニルチアゾリン−４−カル
ボニル）−Ｌ−プロリン2.23ｇ（78.5％）が得ら
れる。m.p.159〜162℃（dec.）。 実施例 12 Ｌ−２−アセトニルチアゾリン−４−カルボン
酸 ３−エチレンジオキシブチロニトリル25.4ｇ
（0.3mol）とメタノール100mlの溶液に、Ｌ−シ
ステイン24.2ｇ（0.2mol）と2N−水酸化ナトリ
ウム100mlの溶液を加えて、室温で16時間、撹拌
する。減圧下でメタノールを除去した後、エーテ
ル100mlで洗浄し、減圧乾固した後、エタノール
エーテルから晶出させ、濾過、乾燥すると、粗結
晶のＬ−２−（2′−エチレンジオキシプロピル）
チアゾリン−４−カルボン酸ナトリウム43.0ｇが
得られる。これを濃硫酸50ml中で１時間、分散、
撹拌し、250ｇの氷水に注ぐ。クロロホルム100ml
で２回洗浄した後、50％水酸化ナトリウム約100
mlでPH２〜３に調整し、酢酸エチル200mlで５回
抽出し、抽出液を減圧乾固、エーテル−ヘキサン
で分散、濾過、乾燥すると、黄色のＬ−２−アセ
トニルチアゾリン−４−カルボン酸19.0ｇ
（0.108mol、収率54.0％）が得られる。m.p.
ca124.4℃（分解）、〔α〕24 D＝−186.2°（Ｃ＝１
CH3OH） 実施例 13 Ｌ−Ｎ−（２−アセトニルチアゾリン−４−カ
ルボニル）−Ｌ−プロリンメチルエステル Ｌ−２−アセトニルチアゾリン−４−カルボン
酸9.2ｇ（0.05mol）とＬ−プロリンメチルエステ
ル塩酸塩8.8ｇ（0.05mol）を実施例４と同様に反
応、処理、洗浄した後、減圧乾固し、酢酸エチル
100mlを加えて分散、濾過、乾燥すると、粗結晶
のＬ−Ｎ−（２−アセトニルチアゾリン−４−カ
ルボニル）−Ｌ−プロリンメチルエステル6.5ｇげ
得られ、これをアセトンで再結晶すると、純品
（0.008mol、収率、11.0％）が得られる。m.
p.177.4〜181.5℃、〔α〕24 D＝−250.97°（Ｃ＝１
CH3OH）。 実施例 14 ２（1′−メチルフエナシル）オキサゾリン−４
−カルボン酸メチルエステル α−ベンゾイルプロピオイミド酸エチル塩酸塩
6.0ｇ（0.025mol）、D.L.−セリンメチルエステル
塩酸塩3.89ｇ（0.025mol）を、１，２−ジクロル
エタン100mlに懸濁し、これにトリエチルアミン
2.5ｇ（0.025mol）を加え、６時間還流する。冷
却後、1N−塩酸50mlで３回、５％炭酸カリウム
水溶液50mlで３回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥した後、減圧乾固すると、オイル状の２−
（1′−メチルフエナシル）オキサゾリン−４−カ
ルボン酸メチルエステルが得られる。 IRνKBr naxcm-1：1750（エステル Ｃ＝０）、1695
（ベンゾイル Ｃ＝０）、1680｛Ｃ＝Ｎ）、1220（エ
ステル Ｃ＝０）。 調剤例 本発明実施例１の化合物を例えば高血圧治療剤
として使用する場合、例えば次のような処方によ
つて用いる。 １ 錠剤 (1) ２−（2′−ヒドロキシフエニル）チアゾリ
ン−４−カルボン酸 10ｇ (2) 乳糖 90ｇ (3) トウモロコシ澱粉 29ｇ (4) ステアリン酸マグネシウム １ｇ 1000錠 130ｇ (1)(2)および17ｇのトウモロコシ澱粉を混和
し、７ｇのトウモロコシ澱粉から作つたペース
トとともに顆粒化、この顆粒に５ｇのトウモロ
コシ澱粉と(4)を加え、混合物を圧縮錠剤機で圧
縮して錠剤１錠当り(1)10mlを含有する錠剤1000
個を製造する。 ２ カプセル剤 (1) ２−（2′−ヒドロキシフエニル）チアゾリ
ン−４−カルボン酸 200ｇ (2) 乳糖 150ｇ (3) トウモロコシ澱粉 100ｇ (4) 結晶セルロース 40ｇ (5) 軽質無水ケイ酸 ５ｇ (6) ステアリン酸マグネシウム ５ｇ 1000個 500ｇ 常法に従つて、上記各成分を混和し、顆粒状
としたものをカプセル1000個に充てんし、１個
500mgのカプセル剤を調製する。 ３ 錠剤 (1) ２−（2′−ヒドロキシフエニル）チアゾリ
ン−４−カルボン酸 200ｇ (2) 乳糖 100ｇ (3) トウモロコシ澱粉 80ｇ (4) 結晶セルロース 100ｇ (5) ポリビニルピロリドン 15ｇ (6) ステアリン酸マグネシウム ５ｇ 1000錠 500ｇ 常法に従つて上記各成分を混和し、顆粒状と
し、圧縮成形して１錠500mgの錠剤1000錠を調
製する。 ４ 注射剤 (1) ２−（2′−ヒドロキシフエニル）チアゾリ
ン−４−カルボン酸 10ｇ (2) 塩化ナトリウム ９ｇ (3) クロロブタノール ５ｇ (4) 炭酸水素ナトリウム １ｇ 全成分を蒸留水1000mlに溶解し、褐色アンプ
ル1000個に１mlずつ分注し、窒素ガスで置換し
て封入する。全工程は無菌状態で行なわれる。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 下記の一般式〔〕で示される化合物及びそ
の塩類： 〔式中、 Ｘは、酸素若しくは硫黄原子を表わし； Ｗは、OR0若しくはR2を表わし、R2は 【式】を表わし； （但し、 R0、R1は同一又は異なつてもよく、水素若し
くは炭素数１〜３のアルキル基、 Ｙは、水素若しくは水酸基、 Ｚは、炭素若しくは硫黄を表わす。） Ｂは、フエニル、ナフチル若しくは
【式】を表わす。 （但し、 Ｑは、酸素、 Ｒは、水素若しくは炭素数１〜３のアルキル
基、 R3、R4は、同一又は異なつてもよく、水素、
炭素数１〜３のアルキル基、フエニル基、トリル
基、ナフチル基、ベンジル基、若しくはフエニル
エチル基を表わす。）〕 ２ 下記の一般式〔〕で示される化合物及びそ
の塩類を有効成分とする血圧降下剤： 〔式中、 Ｘは、酸素若しくは硫黄原子を表わし； Ｗは、OR0若しくはR2を表わし、R2は 【式】を表わし； （但し、 R0、R1は同一又は異なつてもよく、水素若し
くは炭素数１〜３のアルキル基、 Ｙは、水素若しくは水酸基、 Ｚは、炭素若しくは硫黄を表わす。） Ｂは、フエニル、ナフチル若しくは
【式】を表わす。 （但し、 Ｑは、酸素、 Ｒは、水素若しくは炭素数１〜３のアルキル
基、 R3、R4は、同一又は異なつてもよく、水素、
炭素数１〜３のアルキル基、フエニル基、トリル
基、ナフチル基、ベンジル基、若しくはフエニル
エチル基を表わす。）〕
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1377083A JPS59141554A (ja) | 1983-02-01 | 1983-02-01 | 新規錯体形成化合物及びそれを有効成分として含有する血圧降下剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1377083A JPS59141554A (ja) | 1983-02-01 | 1983-02-01 | 新規錯体形成化合物及びそれを有効成分として含有する血圧降下剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS59141554A JPS59141554A (ja) | 1984-08-14 |
| JPH0478634B2 true JPH0478634B2 (ja) | 1992-12-11 |
Family
ID=11842479
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1377083A Granted JPS59141554A (ja) | 1983-02-01 | 1983-02-01 | 新規錯体形成化合物及びそれを有効成分として含有する血圧降下剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS59141554A (ja) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0710767B2 (ja) * | 1986-05-28 | 1995-02-08 | 相互薬工株式会社 | ２―フェナシルチアゾリン誘導体を有効成分とする紫外線吸収剤 |
| US5424431A (en) * | 1990-10-24 | 1995-06-13 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Thiazole derivatives |
| CA2629570C (en) | 2005-12-07 | 2012-11-27 | Basilea Pharmaceutica Ag | Useful combinations of monobactam antibiotics with beta-lactamase inhibitors |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS51139826A (en) * | 1975-05-14 | 1976-12-02 | Ciba Geigy Ag | New chrome complex dyestuff* process for manufacture thereof and use thereof |
-
1983
- 1983-02-01 JP JP1377083A patent/JPS59141554A/ja active Granted
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS51139826A (en) * | 1975-05-14 | 1976-12-02 | Ciba Geigy Ag | New chrome complex dyestuff* process for manufacture thereof and use thereof |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS59141554A (ja) | 1984-08-14 |
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