JPH0478634B2 - - Google Patents
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は一般式〔〕で表わされる新規な化合
物およびその塩類、ならびにこれらの化合物を主
成分とする血圧降下剤に関する。
〔式中、
Ｘは、酸素若しくは硫黄原子を表わし；
Ｗは、OR0若しくはR2を表わし、R2は
【式】を表わし；
（但し、
R0、R1は同一又は異なつてもよく、水素若し
くは炭素数１〜３のアルキル基、
Ｙは、水素若しくは水素基、
Ｚは、炭素若しくは硫黄を表わす。）
Ｂは、フエニル、ナフチル若しくは
【式】を表わす。
（但し、
Ｑは、酸素、
Ｒは、水素若しくは炭素数１〜３のアルキル
基、
R3、R4は、同一又は異なつてもよく、水素、
炭素数１〜３のアルキル基、フエニル基、トリル
基、ナフチル基、ベンジル基、若しくはフエニル
エチル基を表わす。）〕
本発明化合物〔〕はアンジオテンシン変換酵
素に対して高い阻害活性を有し、抗高血圧剤とし
て有用であることを見出した。このことは本発明
化合物〔〕が下記のような構造（ケト−エノー
ル型の互変異性と考えられる）をもつことを特徴
とする。
（Ｘは酸素または硫黄）
この構造は安定・強力なキレート形成能を有し
アンジオテンシン変換酵素の活性中心である亜鉛
（ZN2+）とキレートを形成するものと思われる。
この反応によりアンジオテンシン変換酵素が阻害
され血圧降下作用を呈する。
また本発明化合物〔〕は、ラットを用いた急
性毒性試験の結果、経口投与及び腹腔内投与にお
いて、以下のようなLD50値を示し、低毒性であ
ることが判明した。
【表】
本発明化合物〔〕において、例えばＡがチア
ゾリン環を形成しＢがベンゼン環を形成している
場合には一例として２−ヒドロキシベンゾニトリ
ルとシステインから脱アンモニアすること
によりＷがOR0でR0がＨである化合物（ｉ）が
得られる。Ｗが低級アルコキシ基である場合は、
対応するアルコールとのエステル化により化合物
〔〕を得る。ＷがR2の場合には式（ｉ）で得ら
れた化合物とR2に対応するアミノ酸またはチア
ゾリジンカルボン酸等とのカツプリング反応によ
り化合物〔〕を得る。カツプリングには通常の
ペプチド形成反応を適宜応用できるが好ましくは
アミノ酸またはチアゾリジンカルボン酸等のエス
テルを用いDCC法によりカツプリングさせるの
がよい。DCC法により得られる化合物〔〕は
Ｗが低級アルコキシ基であるがこれを常法により
アルカリ加水分解すれば容易にＷが−OHである
化合物〔〕が得られる。
式（ｉ）の反応は無溶媒でもあるいは溶媒中で
も進行する。溶媒を用いる場合には水あるいは通
常の有機溶媒が使用でき、特に水または水とアル
コールの混合溶媒が好ましくさらに反応系をPH８
付近に調整するのが最適である。反応温度は０〜
150、好ましくは室温〜100℃である。反応時間は
１〜20時間がよい。
Ａがチアゾリン環でＢが【式】の場合は
（Ｘは酸素または硫黄）
〔〕式で表わされるイミノエーテルとシステ
インエステルまたはセリンエステルを溶媒中で脱
アンモニアすることにより化合物〔〕が得られ
る。脱アンモニア剤としてはたとえば塩酸等を共
存させると反応は有利に進行する。ＷがR2の場
合にはイミノエーテルとシステインエステルまた
はセリンエステルから得られる化合物を常法によ
りエステル加水分解したのち、通常のペプチド合
成法によりR2をカツプリングさせてもよいし、
あらかじめR2をカツプリングさせたシステイン
誘導体を用いてイミノエーテルと反応させてもよ
い。イミノエーテル、システインエステル、シス
テイン誘導体、セリンエステルおよびセリン誘導
体は各々塩の形でも遊離の形でも反応に使用でき
るが両成分を塩の形で用いる場合には一方に相当
する量の脱塩剤たとえばトリエチルアミン等を添
加するのがよい。反応溶媒としては通常の有機溶
媒が適宜用いられるが特にジクロメタン、ジクロ
ルエタン等が好ましい。反応時間は３〜72時間が
よく好ましくは６〜48時間である。反応温度は室
温または溶媒の還流温度が好ましい。
Ａがチアゾリン環でＢが【式】の場合に
は
（Ｘは酸素または硫黄）
式〔〕で表わさせるニトリルとシステインか
ら脱アンモニアすることによつても化合物〔〕
が得られる。ニトリル中のカルボニル基はケター
ル等によつて保護しておくのが好ましい。保護基
は反応終了後、酸加水分解等によつて除去され
る。反応溶媒は水、通常の有機溶媒あるいはそれ
らの混合溶媒が適宜用いられるが、特にアルコー
ルまたは水とアルコールの混合溶媒が好ましく、
さらに反応系をPH８〜９に調整するのがよい。
反応温度は室温でよく反応時間は10〜24時間で
好ましくは16〜20時間である。
以上のようにして得られる本発明の化合物
〔〕は通常の分離手段たとえば抽出・濃縮・濾
過・再結晶・カラムクロマトグラフイーなどの手
段を用いて反応液より単離することができる。化
合物〔〕においてR0がＨの場合にはアルカリ
金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、
トリエチルアミン塩などの塩の形で単離すること
もできる。
化合物〔〕は合成素材として用いるアミノ酸
によつて２ないし４個の光学異性体が存在し得る
が、これら個々の異性体およびこれらの混合物の
いずれも本発明の化合物に含まれるものであり必
要に応じて各々単離することもできる。たとえば
合成素材であるアミノ酸を単一の異性体に限定し
て反応を行う方法や異性体混合物を通常の分離方
法たとえば光学活性酸や光学活性塩基と塩を生成
させる方法、カラムクロマトグラフイー分別結晶
法などによつてそれぞれの異性体に分離する方法
などがある。
本発明化合物〔〕がエノール型をとる場合に
置換基の位置によりＺ体とＥ体が存在するがアン
ジオテンシン変換酵素阻害剤としては、強力なキ
レート形成能を有するＺ体が好ましい。
上記したような方法によつて、式〔〕で示さ
れる本発明化合物が製造され、それを後記する実
施例においても具体的に明示するが、それと同様
にして、更に以下のような化合物も製造され、こ
れらも本発明に包含される。
(1) Ｎ−〔２−（α−ベンジルフエナシル）チアゾ
リン−４−カルボニル〕−Ｌ−プロリン
(2) ２−（2′−ヒドロキシフエニル）オキサゾリ
ン−４−カルボン酸
(3) ２−（2′−メトキシフエニル）チアゾリン−
４−カルボン酸
本発明の化合物及びその薬理学的に許容される
塩は、以下の実施例からも明らかなように血圧降
下剤として極めて有用である。そしてその場合、
該化合物は経口もしくは非経口的に投与すること
ができる。経口的に投与する場合には、例えば常
法にしたがい錠剤、顆粒剤、粉末剤、散剤、カプ
セル剤等とすることができ、又、非経口的に投与
する場合には例えば注射用製剤、坐剤等として使
用することができる。
本発明化合物の投与量は化合物の種類、投与方
法、患者の症状、年令等により異なるが約0.1〜
1000mg／Kg／日、好ましくは、0.2〜200mg／Kg／
日であり、１日１〜４回、好ましくは１〜２回に
分けて投与される。
又本発明化合物は、単独に用いるだけでなくそ
の他の高血圧治療剤と併用することもできる。
実験例
餌、水自由摂取下に飼育した体重約200ｇの雄
性ウイスター今道系ラツトを用いた。ラツトにそ
れぞれ表１に示す阻害剤をエチレンリコールモノ
エチルエーテルに溶解し、それぞれ表１に示す投
与量で１回腹腔内投与し投与後３時間で心臓より
脱血殺鼠、同時に肺を摂取した。血液は
3000rpm、30min冷却下遠心を行い、血漿を得、
肺は、100ｍＭの冷却したホウ酸Buffer（300ｍＭ
NaClを含む）を用いガラスホモジナイザーで
10ストロークスホモジナイズし、10％ホモジネー
トを作成した。血漿、肺ホモジネート中のアンジ
オテンシン変換酵素活性測定はCushman and
Cheungらの方法（Biochem Pharmacol 20
1637（1971））をわずかに変更して行つた。
対照群にはエチレングリコールモノエチルエー
テルのみを投与し薬剤投与群の活性は対照群に対
する阻害率で表した。
【表】
以上のように血漿、肺に於いて上記化合物は顕
著なアンジオテンシン変換酵素阻害を示し、血圧
降下剤として有用であることが判明した。
次に本発明をさらに具体的に実施例調剤例によ
つて示すが、本発明はこれらによつて限定される
ものではない。
実施例 １
２−（2′−ヒドロキシフエニル）チアゾリン−
４−カルボン酸
(a) ２−ヒドロキシベンゾニトニル30.0ｇ
（0.25mol）と、Ｌ−システイン33.3ｇ
（0.275mol）を混合し、100℃で一時間、加熱
攪拌する。ベンゼン200mlを加えて、さらに一
時間、還流を行なつた後、濾過し、結晶を水
200c.c.に溶解させ、1N−塩酸でPH２〜３に調整
する。析出した油状物をエーテル150mlで抽出、
硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧乾固し、
クロロホルム−ｎ−ヘキサンより結晶を析出、
濾過、乾燥すると淡黄色の２−（2′−ヒドロキ
シフエニル）チアゾリン−４−カルボン酸33.0
ｇ（0.15mol、収率60.0％）が得られる。m.
p.126.6〜127.5℃。
(b) ２−ヒドロキシベンゾニトリル27.0ｇ
（0.225mol）とメタノール70mlの溶液に、Ｌ−
システイン29.0ｇ（0.24mol）と1N−水酸化ナ
トリウム140mlの溶液を混合し、室温で18時間
攪拌する。減圧下でメタノールを除去した後、
エーテル100mlで２回洗浄し、1N−塩酸、約
150mlでPH２〜３に調整する。析出した油状物
をエーテル200mlで抽出、硫酸マグネシウムで
乾燥した後、減圧濃縮し、ｎ−ヘキサンを加
え、冷却、濾過、乾燥すると、淡黄色の２−
（2′−ヒドロキシフエニル）チアゾリン−４−
カルボン酸33.4ｇ（0.15mol、収率66.7％）が
得られる。m.p.127.0〜127.8℃。
実施例 ２
Ｎ−〔２−（2′−ヒドロキシフエニル）チアゾリ
ン−４−カルボニル〕−Ｌ−プロリンメチルエ
ステル
Ｌ−プロリンメチルエステル塩酸塩16.5ｇ
（0.1mol）を、ピリジン100mlに溶解し、水冷下、
トリエチルアミン10.0ｇ（0.1mol）を加え、さら
に２−（2′−ヒドロキシフエニル）チアゾリン−
４−カルボン酸23.0ｇ（0.1mol）、１−ヒドロキ
シベンゾトリアゾール14.2ｇ（0.105mol）を加え
る。５℃付近に冷却した後、ジシクロヘキシルカ
ルボジイミド22.0ｇ（0.105mol）とピリジン50ml
の溶液を加え、冷却したままで１時間、さらに室
温で20時間撹拌する。析出したジシクロヘキシル
ウレアを濾過した後、減圧濃縮乾固し、クロロホ
ルム100mlを加え、５％炭酸カリウム水溶液50ml
で２回、さらに５％塩酸50mlで２回洗浄する。減
圧乾固後、メタノール100mlを加え、不溶解性の
白色結晶を濾過、乾燥すると、Ｎ−〔２−（2′−ヒ
ドロキシフエニル）チアゾリン−４−カルボニ
ル〕−Ｌ−プロリンメチルエステル（ジアステレ
オマーＡ）9.5ｇが得られる。濾液に水を加えて、
析出する結晶を、濾過、乾燥すると、Ｎ−〔２−
（2′−ヒドロキシフエニル〕チアゾリン−４−カ
ルボニル〕−Ｌ−プロリンメチルエステル（ジア
ステレオーマーＢ）15.0ｇが得られる。それぞれ
のジアステレオマーをアセトン−水で再結晶する
と、Ａが9.0ｇ、Ｂが12.0ｇ得られる。
Ａ：m.p.145.6〜148.6℃；〔α〕21 D＝−201.3°（Ｃ＝
５、CHCl3）。Ｂ：m.p.104.0〜109.2℃；〔α〕21 D＝
＋36.1°（Ｃ＝５、CHCl3）
実施例 ３
Ｎ−〔２−（2′−ヒドロキシフエニル）チアゾリ
ン−４−カルボニル〕−Ｌ−プロリン
Ｎ−〔２−（2′−ヒドロキシフエニル）チアゾリ
ン−４−カルボニル〕−Ｌ−プロリンメチルエス
テルのジアステレオマーそれぞれ3.3ｇ
（0.01mol）を、1N−水酸化ナトリウム25ml中、
室温で10分間撹拌した後、クロロホルム50mlで洗
浄、10％クエン酸水溶液でPH２〜３に調整し、析
出する油状物をエーテル100mlで抽出、硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、減圧乾固すると黄緑色のＮ−
〔２−（2′−ヒドロキシフエニル）チアゾリン−４
−カルボニル〕−Ｌ−プロリン3.0ｇ（0.0094mol、
収率94.0％）が得られる。
Ａ：m.p.ca94℃；〔α〕25 D＝−224.95°（Ｃ＝１
CHCl3）。
Ｂ：m.p.ca55℃；〔α〕25＝＋67.8°（Ｃ＝１
CHCl3）。
実施例 ４
Ｎ−〔２−（2′−ヒドロキシフエニル）チアゾリ
ン−４−カルボニル〕−Ｌ−チアゾリジン−４
−カルボン酸メチル
Ｌ−チアゾリジン−４−カルボン酸メチル塩酸
塩9.2ｇ（0.05mol）をピリジン100mlに溶解し、
水冷下、トリエチルアミン5.0ｇ（0.05mol）を加
え、さらに、２−（2′−ヒドロキシフエニル）チ
アゾリン−４−カルボン酸11.5ｇ（0.05mol）を
加える。５℃付近に冷却した後、ジシクロヘキシ
ルカルボジイミド11.0ｇ（0.0525mol）とピリジ
ン50mlの溶液を加え、冷却したままで５時間撹拌
し、さらに室温で、15時間、撹拌する。析出した
ジシクロヘキシルウレアを濾過した後、減圧乾固
し、クロロホルム100mlを加え、５％炭酸カリウ
ム水溶液50mlで２回、５％塩酸50mlで５回洗浄す
る。減圧乾固後、メタノール125mlを加え、加熱
溶解し、少量の不溶解物を濾別し、冷却、晶出、
濾過、乾燥すると、Ｎ−〔２−（2′−ヒドロキシフ
エニル）チアゾリン−４−カルボニル〕−Ｌ−チ
アゾリン−４−カルボン酸メチル10.0ｇ
（0.028mol、収率56.0％）が得られる。m.p.100.8
〜103.0℃、〔α〕23 D＝−22.06（Ｃ＝１ CHCl3）。
実施例 ５
Ｎ−〔２−（2′−ヒドロキシフエニル）チアゾリ
ン−４−カルボニル〕−Ｌ−チアゾリジン−４
−カルボン酸
Ｎ−〔２−（2′−ヒドロキシフエニル）チアゾリ
ン−４−カルボニル〕−Ｌ−チアゾリジン−４−
カルボン酸メチル3.5ｇ（0.01mol）を、実施例３
と同様に処理して、Ｎ−〔２−（2′−ヒドロキシフ
エニル）チアゾリン−４−カルボニル〕−Ｌ−チ
アゾリジン−４−カルボン酸3.0ｇ（0.0091mol、
収率90.9％）が得られる。m.p.ca92℃；〔α〕23 D＝
−83.19（Ｃ＝１ CHCl3）。
実施例 ６
Ｎ−〔２−（2′−ヒドロキシフエニル）チアゾリ
ン−４−カルボニル〕−Ｌ−ヒドロキシプロリ
ンメチルエステル
Ｌ−ヒドロキシプロリンメチルエステル塩酸塩
9.1ｇ（0.05mol）を実施例４と同様に反応させた
後、析出したジシクロヘキシルウレアを濾過、減
圧乾固し、酢酸エチル100mlを加えて、不溶性の
淡黄色結晶を、濾過、乾燥すると、Ｎ−〔２−
（2′−ヒドロキシフエニル）チアゾリン−４−カ
ルボニル〕−Ｌ−ヒドロキシプロリンメチルエス
テル（ジアステレオマーＡ）7.0ｇが得られる。
瀘液を減圧乾固後、クロロホルム100mlを加え、
５％炭酸カリウム水溶液50mlで２回、５％塩酸50
mlで２回、洗浄する。減圧乾固した後、メタノー
ルより晶出、濾過、乾燥すると、Ｎ−〔２−（2′−
ヒドロキシフエニル）チアゾリン−４−カルボニ
ル〕−Ｌ−ヒドロキシプロリンメチルエステル
（ジアステレオマーＢ）3.5ｇが得られる。ジアス
テレオマーＡ、Ｂそれぞれをクロロホルム−ヘキ
サン、アセトン−水で再結晶すると、純品が6.0
ｇ、3.0ｇ得られる。Ａ：〔α〕25 D＝＋61.29°（Ｃ＝
１ DMSO）、Ｂ：〔α〕25 D＝−124.41°（Ｃ＝１
DMSO）。
実施例 ７
Ｎ−〔２−（2′−ヒドロキシフエニル）チアゾリ
ン−４−カルボニル〕−Ｌ−ヒドロキシプロリ
ン
Ｎ−〔２−（2′−ヒドロキシフエニル）チアゾリ
ン−４−カルボニル〕−Ｌ−ヒドロキシプロリン
メチルエステルのジアステレオマーそれぞれ、
1.75ｇ（0.005mol）を実施例３と同様に処理する
とＮ−〔２−（2′−ヒドロキシフエニル）チアゾリ
ン−４−カルボニル〕−Ｌ−ヒドロキシプロリン
1.0ｇ（0.003mol、収率60.0％）ずつが得られる。
IRνKBr naxcm-1：Ａ：3400（OH）、1720（カルボン酸
Ｃ＝０）、1640（アミド Ｃ＝０）、1620（Ｃ＝Ｎ）、
Ｂ：3300（OH）、1740（カルボン酸 Ｃ＝０）、
1660（アミド Ｃ＝０）、1620（Ｃ＝Ｎ）。
実施例 ８
Ｎ−〔２−（α−メチルフエナシル）チアゾリン
−４−カルボニル〕−Ｌ−プロリンメチルエス
テル
α−ベンゾイルプロピオニトリル11.0ｇ
（0.069mol）、無水エタノール3.25ｇ（0.07mol）、
乾燥エーテル70mlの混合物を塩−氷で−10℃に冷
却し、乾燥塩化水素を−５℃以下で飽和するまで
吹き込む。これを冷蔵庫で２日間放置した後、減
圧下で塩化水素及びエーテルを留去すると白色結
晶が得られる。これをエーテル100mlでよく分散
し、結晶を濾取し、エーテルで数回洗浄するとα
−ベンゾイルプロピオイミド酸エチル塩酸塩15.8
ｇ（収率100％）が吸湿性の白色結晶として得ら
れる。
m.p.62−65°；IRνKBr naxcm-1：3360（OH）、1690（ベ
ンゾイル Ｃ＝０）1660（Ｃ＝Ｎ）。
α−ベンゾイルプロピオイミド酸エチル塩酸塩
16.5ｇ（0.0725mol）、Ｌ−システインメチルエス
テル塩酸塩12.4ｇ（0.0725mol）をジクロルメタ
ン100mlに懸濁し、これにトリエチルアミン10.2
ml（7.4ｇ、0.073mol）を加える。この混合物を
窒素気流下、室温で２日間撹拌した後、減圧下に
溶媒を留去すると淡黄褐色樹脂状物質が得られ
る。これにエーテル約200mlを加えてよく分散し
た後、不溶物のトリエチルアミン塩酸塩及び塩化
アンモニウムを濾去する。瀘液を減圧下に溶媒留
去すると、黄褐色結晶が得られる。これを80％メ
タノールから再結晶すると、２−（1′−メチルフ
エナシル）チアゾリン−４−カルボン酸メチルエ
ステル13.0ｇ（収率68.0％）が淡黄色針状結晶と
して得られる。このものは、ケトーエノール互変
異性体の混合物であり、その組成比はNMRより
ケト型：エノール型＝１：1.3である。
m.p.102−103°；〔α〕21 D−241.3（Ｃ＝0.9、メタ
ノール）；IRνKBr naxcm-1：3200（OH）、1755（エステ
ル Ｃ＝０）、1660（Ｃ＝Ｎ）；NMRδCDCl3 Me4Si
ppm：1.45（3H、ｄ、Ｊ＝７Hz、＞CH−ＣＨ 3）、
1.90（3H、Ｓ、【式】）、3.52（4H、ｄ、
Ｊ＝７Hz、ケト型及びエノール型のチアゾリン環
内のメチレン）、3.73（3H、Ｓ、ケト型の−CO2C
Ｈ3）、3.80（3H、Ｓ、エノール型の−CO2CＨ 3）、
4.85（1H、ｔ、Ｊ＝７Hz、エノール型のチアゾリ
ン環内のメチン）、5.10（2H、ｍ、ケト型のチア
ゾリン環内のメチン及び【式】）、
7.20−8.30（10H、ｍ、ケト型及びエノール型のフ
エニル基）、10.80（1H、broad Ｓ、−OH）。
２−（α−メチルフエナシル）チアゾリン−４
−カルボン酸メチルエステル5.5ｇ（0.02mol）を
メタノール125mlに溶解し、1N苛性ソーダ水溶液
20mlを加え、室温で30分撹拌する。反応液を減圧
下に濃縮乾固すると、２−（α−メチルフエナシ
ル）チアゾリン−４−カルボン酸ナトリウム塩
5.1ｇ（収率90％）が白色結晶として得られる。
上記２−（α−メチルフエナシル）チアゾリン
−４−カルボン酸ナトリウム5.1ｇ（0.018mol）、
Ｌ−プロリンメチルエステル塩酸塩、3.0ｇ
（0.018mol）、１−HOBt2.8ｇ（0.018mol）をピ
リジン40mlに懸濁する。これを塩−氷で約０℃に
冷却して、DCC3.7ｇ（0.018mol）のピリジン
（10ml）溶液を加えて、０℃で１時間撹拌した後、
室温に戻して22時間撹拌する。生じた白色沈殿
（DCU及び塩化ナトリウム）を濾去し、瀘液を減
圧下に溶媒留去すると、黄色粘性別室が得られ
る。これにクロロホルム200mlを加えて溶解し、
クロロホルム層を５％炭酸カリウム水溶液で２
回、水で１回、希塩酸で２回、最後に水で２回、
それぞれ洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで脱
水する。溶媒を減圧下に留去すると黄色油状物質
が得られる。これに少量のメタノールを加えて冷
蔵庫に放置すると淡黄色結晶が得られる。粗結晶
をメタノールから再結晶するとＮ−〔２−（α−メ
チルフエナシル）チアゾリン−４−カルボニル〕
−Ｌ−プロリンメチルエステル2.4ｇ（収率36％）
が光沢のある白色板状結晶として得られる。この
ものは、ケトーエノール互変異性体の混合物であ
り、その組成比はNMRよりケト型：エノール型
＝１：１である。
m.p.166−167℃；〔α〕24 D＝＋13.77°（Ｃ−0.58、
クロロホルム）；元素分析値C19H22N2O4Sとして
計算値 Ｃ 60.96、Ｈ 5.88、Ｎ 7.49
実測値 Ｃ 60.68、Ｈ 5.91、Ｎ 7.44
IRνKBr naxcm-1：3200（OH）、1738（エステルＣ＝０）
、
1650（酸アミドＣ＝０）、1590（Ｃ＝Ｎ）。
NMRδCDCl3 Me4Si ppm：1.50（3H、ｄ、Ｊ＝７Hz、ケ
ト型＞CH−ＣＨ 3）、1.90（3H、Ｓ、エノール型
【式】）、1.70−2.30（8H、ｍ、ケト型及
びエノール型の【式】）、3.10−
4.27（8H、ｍ、ケト型及びエノール型のチアゾリ
ン環のメチレン及び【式】）、
3.70（3H、Ｓ、ケト型の−CO2CＨ 3）、3.72（3H、
Ｓ、エノール型の−CO2CＨ 3）、4.50（2H、ｍ、
ケト型及びエノール型のプロリンのメチン）、
4.85−5.30（3H、ｍ、ケト型及びエノール型のチ
アゾリン環のメチン、【式】）、7.20
−8.10（10H、ｍ、ケト型及びエノール型のフエ
ニル基）、11.0（1H、broad Ｓ、OH）
実施例 ９
Ｎ−〔２−（α−メチルフエナシル）チアゾリン
−４−カルボニル〕−Ｌ−プロリン
実施例８で得られたＮ−〔２−（α−メチルフエ
ナシル）チアゾリン−４−カルボニル〕−Ｌ−プ
ロリンメチレンエステル1.0ｇ（2.7×10-3mol）、
2N苛性ソーダ水溶液10mlの混合物を室温で撹拌
する。３時間後ほぼ均一な溶液となるが一部不溶
物が残存するので、これを濾去した後、濾液に希
塩酸を加えて酸性（PH２〜３）にすると、白色沈
殿を生ずる。しばらく冷蔵庫に放置した後、結晶
を濾取し、エタノールから再結晶すると、Ｎ−
〔２−（α−メチルフエナシル）チアゾリン−４−
カルボニル〕−Ｌ−プロリン0.8ｇ（82％）が白色
結晶として得られる。
m.p.172−175°；〔α〕24 D＋15.0°（Ｃ＝1.0、1N
NaOH）；元素分析値 C18H20N2O4Sとして
計算値 Ｃ 60.00、Ｈ 5.56、Ｎ 7.78
実測値 Ｃ 59.77、Ｈ 5.56、Ｎ 7.74
IRνKBr naxcm-1：3200（OH）、1720（カルボン酸Ｃ＝
０）、1660（酸アミドＣ＝０）、1590（Ｃ＝Ｎ）。
実施例 10
Ｌ−Ｎ−（２−アセトニルチアゾリン−４−カ
ルボニル）−Ｌ−プロリンメチルエステル
Ｌ−４−カルボキシ−３−ホルミル−２，２−
ジメチルアゾリジン75.7ｇ、プロリンメチルエス
テル塩酸塩66.2ｇ、HOBt56.8ｇ、トリエチルア
ミン42.5ｇをピリジン700mlに溶解し、反応温度
約０℃に保ちながらDCC86.7ｇをピリジン200ml
に溶解したものを滴下する。滴下終了後０℃で１
時間撹拌した後、室温まで昇温し、そのまま１夜
撹拌する。反応物を濾過し濾液を濃縮する。クロ
ロホルムに溶解し、５％塩酸300mlで３回、５％
炭酸ナトリウム300mlで１回、水300mlで１回洗浄
した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮する。
得られた油状物をアセトンに溶解し、不溶物を濾
過した後、瀘液にｎ−ヘキサンを加え、析出した
結晶を濾過し、Ｌ−Ｎ−（３−ホルミル−２，２
−ジメチルチアゾリジン−４−カルボニル）−Ｌ
−プロリンメチルエステル97.7ｇ（81.3％）を得
る。
得られたチアゾリジンカルボキシプロリンエス
テルに濃塩酸36.3ｇ、メタノール450mlを加え、
室温で45時間撹拌する。反応物を濃縮した後、ク
ロロホルムに溶解し、水で抽出する。水層を濃縮
乾固し、メタノール−エーテルより再結晶する
と、Ｌ−システニル−Ｌ−プロリンメチルエステ
ル塩酸塩62.1ｇ（71％）を得る。
この塩酸塩をアセトアセトイミド酸エチル塩酸
塩38.3ｇとともにジクロルメタン600mlに溶解し、
室温に保ちながらトリエチルアミン23.4ｇを滴下
する。滴下終了後、室温で１夜撹拌する。反応物
を濃縮乾固し、クロロホムルに溶解した後、水で
抽出する。クロロホルム層を硫酸マグネシウムで
乾燥した後、濃縮し、酢酸エチルを加え、析出し
た結晶を濾過する。これをメタノールもり再結晶
するとＬ−Ｎ−（２−アセトニルチアゾリン−４
−カルボニル）−Ｌ−プロリンメチルエステル8.2
ｇ（11.9％）が得られる。m.p.176〜180℃
（dec.）。
実施例 11
Ｌ−Ｎ−（２−アセトニルチアゾリン−４−カ
ルボニル）−Ｌ−プロリン
実施例10で得られたＬ−Ｎ−（２−アセトニル
チアゾリン−４−カルボニル）−Ｌ−プロリンメ
チルエステル2.98ｇを４％水酸化ナトリウム水溶
液25mlと共に10分間撹拌し、クロロホルム50mlで
抽出する。水層を10％クエン酸で酸性にし、約PH
３とする。析出する結晶を濾過し、水洗すると、
Ｌ−Ｎ−（２−アセトニルチアゾリン−４−カル
ボニル）−Ｌ−プロリン2.23ｇ（78.5％）が得ら
れる。m.p.159〜162℃（dec.）。
実施例 12
Ｌ−２−アセトニルチアゾリン−４−カルボン
酸
３−エチレンジオキシブチロニトリル25.4ｇ
（0.3mol）とメタノール100mlの溶液に、Ｌ−シ
ステイン24.2ｇ（0.2mol）と2N−水酸化ナトリ
ウム100mlの溶液を加えて、室温で16時間、撹拌
する。減圧下でメタノールを除去した後、エーテ
ル100mlで洗浄し、減圧乾固した後、エタノール
エーテルから晶出させ、濾過、乾燥すると、粗結
晶のＬ−２−（2′−エチレンジオキシプロピル）
チアゾリン−４−カルボン酸ナトリウム43.0ｇが
得られる。これを濃硫酸50ml中で１時間、分散、
撹拌し、250ｇの氷水に注ぐ。クロロホルム100ml
で２回洗浄した後、50％水酸化ナトリウム約100
mlでPH２〜３に調整し、酢酸エチル200mlで５回
抽出し、抽出液を減圧乾固、エーテル−ヘキサン
で分散、濾過、乾燥すると、黄色のＬ−２−アセ
トニルチアゾリン−４−カルボン酸19.0ｇ
（0.108mol、収率54.0％）が得られる。m.p.
ca124.4℃（分解）、〔α〕24 D＝−186.2°（Ｃ＝１
CH3OH）
実施例 13
Ｌ−Ｎ−（２−アセトニルチアゾリン−４−カ
ルボニル）−Ｌ−プロリンメチルエステル
Ｌ−２−アセトニルチアゾリン−４−カルボン
酸9.2ｇ（0.05mol）とＬ−プロリンメチルエステ
ル塩酸塩8.8ｇ（0.05mol）を実施例４と同様に反
応、処理、洗浄した後、減圧乾固し、酢酸エチル
100mlを加えて分散、濾過、乾燥すると、粗結晶
のＬ−Ｎ−（２−アセトニルチアゾリン−４−カ
ルボニル）−Ｌ−プロリンメチルエステル6.5ｇげ
得られ、これをアセトンで再結晶すると、純品
（0.008mol、収率、11.0％）が得られる。m.
p.177.4〜181.5℃、〔α〕24 D＝−250.97°（Ｃ＝１
CH3OH）。
実施例 14
２（1′−メチルフエナシル）オキサゾリン−４
−カルボン酸メチルエステル
α−ベンゾイルプロピオイミド酸エチル塩酸塩
6.0ｇ（0.025mol）、D.L.−セリンメチルエステル
塩酸塩3.89ｇ（0.025mol）を、１，２−ジクロル
エタン100mlに懸濁し、これにトリエチルアミン
2.5ｇ（0.025mol）を加え、６時間還流する。冷
却後、1N−塩酸50mlで３回、５％炭酸カリウム
水溶液50mlで３回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥した後、減圧乾固すると、オイル状の２−
（1′−メチルフエナシル）オキサゾリン−４−カ
ルボン酸メチルエステルが得られる。
IRνKBr naxcm-1：1750（エステル Ｃ＝０）、1695
（ベンゾイル Ｃ＝０）、1680｛Ｃ＝Ｎ）、1220（エ
ステル Ｃ＝０）。
調剤例
本発明実施例１の化合物を例えば高血圧治療剤
として使用する場合、例えば次のような処方によ
つて用いる。
１ 錠剤
(1) ２−（2′−ヒドロキシフエニル）チアゾリ
ン−４−カルボン酸 10ｇ
(2) 乳糖 90ｇ
(3) トウモロコシ澱粉 29ｇ (4) ステアリン酸マグネシウム １ｇ
1000錠 130ｇ
(1)(2)および17ｇのトウモロコシ澱粉を混和
し、７ｇのトウモロコシ澱粉から作つたペース
トとともに顆粒化、この顆粒に５ｇのトウモロ
コシ澱粉と(4)を加え、混合物を圧縮錠剤機で圧
縮して錠剤１錠当り(1)10mlを含有する錠剤1000
個を製造する。
２ カプセル剤
(1) ２−（2′−ヒドロキシフエニル）チアゾリ
ン−４−カルボン酸 200ｇ
(2) 乳糖 150ｇ
(3) トウモロコシ澱粉 100ｇ
(4) 結晶セルロース 40ｇ
(5) 軽質無水ケイ酸 ５ｇ (6) ステアリン酸マグネシウム ５ｇ
1000個 500ｇ
常法に従つて、上記各成分を混和し、顆粒状
としたものをカプセル1000個に充てんし、１個
500mgのカプセル剤を調製する。
３ 錠剤
(1) ２−（2′−ヒドロキシフエニル）チアゾリ
ン−４−カルボン酸 200ｇ
(2) 乳糖 100ｇ
(3) トウモロコシ澱粉 80ｇ
(4) 結晶セルロース 100ｇ
(5) ポリビニルピロリドン 15ｇ (6) ステアリン酸マグネシウム ５ｇ
1000錠 500ｇ
常法に従つて上記各成分を混和し、顆粒状と
し、圧縮成形して１錠500mgの錠剤1000錠を調
製する。
４ 注射剤
(1) ２−（2′−ヒドロキシフエニル）チアゾリ
ン−４−カルボン酸 10ｇ
(2) 塩化ナトリウム ９ｇ
(3) クロロブタノール ５ｇ
(4) 炭酸水素ナトリウム １ｇ
全成分を蒸留水1000mlに溶解し、褐色アンプ
ル1000個に１mlずつ分注し、窒素ガスで置換し
て封入する。全工程は無菌状態で行なわれる。 DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION The present invention relates to novel compounds represented by the general formula [ ] and salts thereof, and antihypertensive agents containing these compounds as main ingredients. [In the formula, X represents an oxygen or sulfur atom; W represents OR 0 or R 2 , and R 2 represents [Formula]; (Hydrogen or an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, Y is hydrogen or a hydrogen group, Z is carbon or sulfur.) B represents phenyl, naphthyl, or [Formula]. (However, Q is oxygen, R is hydrogen or an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, R 3 and R 4 may be the same or different, and hydrogen,
It represents an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, a phenyl group, a tolyl group, a naphthyl group, a benzyl group, or a phenylethyl group. )] It has been found that the compound of the present invention [ ] has high inhibitory activity against angiotensin converting enzyme and is useful as an antihypertensive agent. This is characterized in that the compound of the present invention [ ] has the following structure (considered to be keto-enol tautomerism). (X is oxygen or sulfur) This structure has stable and strong chelate-forming ability and is thought to form a chelate with zinc (ZN 2+ ), which is the active center of angiotensin converting enzyme.
This reaction inhibits angiotensin converting enzyme and exhibits a blood pressure lowering effect. Further, as a result of an acute toxicity test using rats, the compound of the present invention [] was found to have low toxicity, showing the following LD 50 value in oral administration and intraperitoneal administration. [Table] In the compound of the present invention [], for example, when A forms a thiazoline ring and B forms a benzene ring, as an example, 2-hydroxybenzonitrile and cysteine may be deammoniated. Compound (i) in which W is OR 0 and R 0 is H is obtained. When W is a lower alkoxy group,
Compound [ ] is obtained by esterification with the corresponding alcohol. When W is R 2 , the compound [ ] is obtained by a coupling reaction between the compound obtained by formula (i) and an amino acid or thiazolidinecarboxylic acid corresponding to R 2 . For coupling, ordinary peptide-forming reactions can be applied as appropriate, but coupling is preferably carried out by the DCC method using an amino acid or an ester such as thiazolidine carboxylic acid. In the compound [] obtained by the DCC method, W is a lower alkoxy group, but if this is alkali hydrolyzed by a conventional method, a compound [] in which W is -OH can be easily obtained. The reaction of formula (i) proceeds without a solvent or in a solvent. When using a solvent, water or a normal organic solvent can be used, and water or a mixed solvent of water and alcohol is particularly preferable.
It is best to adjust it close to this point. The reaction temperature is 0~
150°C, preferably room temperature to 100°C. The reaction time is preferably 1 to 20 hours. If A is a thiazoline ring and B is [formula] (X is oxygen or sulfur) Compound [] can be obtained by deammonifying the imino ether represented by the formula [] and cysteine ester or serine ester in a solvent. The reaction proceeds advantageously when a deammonifying agent such as hydrochloric acid is present. When W is R 2 , a compound obtained from imino ether and cysteine ester or serine ester may be ester-hydrolyzed by a conventional method, and then R 2 may be coupled by a conventional peptide synthesis method;
A cysteine derivative to which R 2 has been coupled in advance may be used to react with the iminoether. Imino ethers, cysteine esters, cysteine derivatives, serine esters, and serine derivatives can each be used in the reaction in the form of a salt or in a free form, but when both components are used in the form of a salt, an amount of a desalting agent, e.g. It is preferable to add triethylamine or the like. As the reaction solvent, ordinary organic solvents can be used as appropriate, but dichloromethane, dichloroethane, etc. are particularly preferred. The reaction time is preferably 3 to 72 hours, preferably 6 to 48 hours. The reaction temperature is preferably room temperature or the reflux temperature of the solvent. When A is a thiazoline ring and B is [formula], (X is oxygen or sulfur) A compound [] can also be obtained by removing ammonia from a nitrile and cysteine represented by the formula []
is obtained. The carbonyl group in the nitrile is preferably protected with a ketal or the like. After the reaction is complete, the protecting group is removed by acid hydrolysis or the like. As the reaction solvent, water, a normal organic solvent, or a mixed solvent thereof can be used as appropriate, and alcohol or a mixed solvent of water and alcohol is particularly preferable.
Furthermore, it is preferable to adjust the pH of the reaction system to 8 to 9. The reaction temperature may be room temperature, and the reaction time is 10 to 24 hours, preferably 16 to 20 hours. The compound of the present invention [] obtained as described above can be isolated from the reaction solution using conventional separation means such as extraction, concentration, filtration, recrystallization, column chromatography, etc. When R 0 is H in the compound [], alkali metal salts, alkaline earth metal salts, ammonium salts,
It can also be isolated in salt form, such as the triethylamine salt. Compound [] may exist in 2 to 4 optical isomers depending on the amino acid used as a synthetic material, but both these individual isomers and mixtures thereof are included in the compound of the present invention and are not necessary. They can also be isolated individually depending on the situation. For example, a method of reacting by limiting amino acids, which are synthetic materials, to a single isomer, a method of separating a mixture of isomers, a method of generating a salt with an optically active acid or an optically active base, a method of column chromatography, fractional crystallization, etc. There are methods of separating each isomer using methods such as methods. When the compound of the present invention takes the enol form, Z-form and E-form exist depending on the position of the substituent, but as an angiotensin-converting enzyme inhibitor, Z-form is preferred as it has a strong chelate-forming ability. By the method described above, the compound of the present invention represented by the formula [] is produced, which will be specifically shown in the examples below, but the following compounds can also be produced in the same manner. and these are also included in the present invention. (1) N-[2-(α-benzylphenacyl)thiazoline-4-carbonyl]-L-proline (2) 2-(2'-hydroxyphenyl)oxazoline-4-carboxylic acid (3) 2-( 2'-Methoxyphenyl)thiazoline-
4-Carboxylic acid The compounds of the present invention and their pharmacologically acceptable salts are extremely useful as antihypertensive agents, as is clear from the following examples. And in that case,
The compounds can be administered orally or parenterally. When administered orally, it can be made into tablets, granules, powders, powders, capsules, etc. in accordance with conventional methods, and when administered parenterally, it can be made into injection preparations, suppositories, etc. It can be used as an agent, etc. The dosage of the compound of the present invention varies depending on the type of compound, administration method, patient's symptoms, age, etc., but is approximately 0.1~
1000mg/Kg/day, preferably 0.2-200mg/Kg/
The drug is administered 1 to 4 times a day, preferably in 1 to 2 divided doses. Moreover, the compound of the present invention can be used not only alone but also in combination with other antihypertensive agents. Experimental Example Male Wistar Imamichi rats weighing approximately 200 g and raised with ad libitum access to food and water were used. The inhibitors shown in Table 1 were dissolved in ethylene glycol monoethyl ether and administered once intraperitoneally to rats at the doses shown in Table 1. Three hours after administration, the rats were sacrificed by removing blood from the heart, and the lungs were ingested at the same time. . blood is
Centrifuge at 3000 rpm for 30 min under cooling to obtain plasma.
Lungs were placed in 100mM chilled boric acid buffer (300mM
using a glass homogenizer (containing NaCl)
Homogenized for 10 strokes to create a 10% homogenate. Angiotensin converting enzyme activity measurement in plasma and lung homogenates was performed by Cushman and
The method of Cheung et al. (Biochem Pharmacol 20
1637 (1971)) with slight changes. Only ethylene glycol monoethyl ether was administered to the control group, and the activity of the drug-administered group was expressed as the inhibition rate relative to the control group. [Table] As shown above, the above compound showed significant inhibition of angiotensin converting enzyme in plasma and lungs, and was found to be useful as an antihypertensive agent. Next, the present invention will be illustrated in more detail with reference to Preparation Examples, but the present invention is not limited thereto. Example 1 2-(2'-hydroxyphenyl)thiazoline-
4-carboxylic acid (a) 2-hydroxybenzonitonyl 30.0g
(0.25mol) and L-cysteine 33.3g
(0.275 mol) and heat and stir at 100°C for 1 hour. After adding 200ml of benzene and refluxing for another hour, filter and dissolve the crystals in water.
Dissolve in 200 c.c. and adjust the pH to 2-3 with 1N hydrochloric acid. Extract the precipitated oil with 150ml of ether,
After drying with magnesium sulfate, drying under reduced pressure,
Crystals were precipitated from chloroform-n-hexane,
When filtered and dried, pale yellow 2-(2'-hydroxyphenyl)thiazoline-4-carboxylic acid 33.0
g (0.15 mol, yield 60.0%) is obtained. m.
p.126.6~127.5℃. (b) 2-hydroxybenzonitrile 27.0g
(0.225 mol) and methanol 70 ml, L-
A solution of 29.0 g (0.24 mol) of cysteine and 140 ml of 1N sodium hydroxide is mixed and stirred at room temperature for 18 hours. After removing methanol under reduced pressure,
Wash twice with 100 ml of ether, then add 1N hydrochloric acid, approx.
Adjust the pH to 2-3 with 150ml. The precipitated oil was extracted with 200 ml of ether, dried over magnesium sulfate, concentrated under reduced pressure, added with n-hexane, cooled, filtered, and dried to obtain pale yellow 2-
(2'-hydroxyphenyl)thiazoline-4-
33.4 g (0.15 mol, yield 66.7%) of carboxylic acid are obtained. mp127.0~127.8℃. Example 2 N-[2-(2'-hydroxyphenyl)thiazoline-4-carbonyl]-L-proline methyl ester L-proline methyl ester hydrochloride 16.5g
(0.1 mol) was dissolved in 100 ml of pyridine, and under water cooling,
Add 10.0 g (0.1 mol) of triethylamine, and then add 2-(2'-hydroxyphenyl)thiazoline.
Add 23.0 g (0.1 mol) of 4-carboxylic acid and 14.2 g (0.105 mol) of 1-hydroxybenzotriazole. After cooling to around 5℃, add 22.0 g (0.105 mol) of dicyclohexylcarbodiimide and 50 ml of pyridine.
Add the solution and stir for 1 hour while keeping it cool, and then for 20 hours at room temperature. After filtering the precipitated dicyclohexylurea, it was concentrated to dryness under reduced pressure, 100 ml of chloroform was added, and 50 ml of a 5% potassium carbonate aqueous solution was added.
Wash twice with 50ml of 5% hydrochloric acid and twice with 50ml of 5% hydrochloric acid. After drying under reduced pressure, 100 ml of methanol was added, and the insoluble white crystals were filtered and dried to give N-[2-(2'-hydroxyphenyl)thiazoline-4-carbonyl]-L-proline methyl ester (diastereo 9.5 g of Mar A) is obtained. Add water to the filtrate,
When the precipitated crystals are filtered and dried, N-[2-
15.0 g of (2'-hydroxyphenyl]thiazoline-4-carbonyl]-L-proline methyl ester (diastereomer B) is obtained. When each diastereomer is recrystallized from acetone-water, A is 9.0 g. g, 12.0g of B is obtained. A: mp145.6-148.6℃; [α] 21 D = -201.3° (C =
5, CHCl3 ). B: mp104.0~109.2℃; [α] 21 D =
+36.1° (C=5, CHCl3 ) Example 3 N-[2-(2'-hydroxyphenyl)thiazoline-4-carbonyl]-L-proline 3.3 g each diastereomer of N-[2-(2'-hydroxyphenyl)thiazoline-4-carbonyl]-L-proline methyl ester
(0.01 mol) in 25 ml of 1N sodium hydroxide,
After stirring at room temperature for 10 minutes, wash with 50 ml of chloroform, adjust the pH to 2-3 with 10% citric acid aqueous solution, extract the precipitated oil with 100 ml of ether, dry with magnesium sulfate, and dry under reduced pressure to obtain yellow-green N. −
[2-(2'-Hydroxyphenyl)thiazoline-4
-carbonyl]-L-proline 3.0g (0.0094mol,
Yield: 94.0%). A: mpca94℃; [α] 25 D = -224.95° (C = 1
CHCl3 ). B: mpca55℃; [α] 25 = +67.8° (C = 1
CHCl3 ). Example 4 N-[2-(2'-hydroxyphenyl)thiazoline-4-carbonyl]-L-thiazolidine-4
-methyl carboxylate Dissolve 9.2 g (0.05 mol) of methyl L-thiazolidine-4-carboxylate hydrochloride in 100 ml of pyridine,
While cooling with water, 5.0 g (0.05 mol) of triethylamine is added, followed by 11.5 g (0.05 mol) of 2-(2'-hydroxyphenyl)thiazoline-4-carboxylic acid. After cooling to around 5°C, a solution of 11.0 g (0.0525 mol) of dicyclohexylcarbodiimide and 50 ml of pyridine was added, and the mixture was stirred for 5 hours while still being cooled, and further stirred for 15 hours at room temperature. After filtering the precipitated dicyclohexylurea, it is dried under reduced pressure, 100 ml of chloroform is added, and the mixture is washed twice with 50 ml of 5% aqueous potassium carbonate solution and five times with 50 ml of 5% hydrochloric acid. After drying under reduced pressure, add 125 ml of methanol, heat to dissolve, filter out a small amount of undissolved matter, cool, crystallize,
When filtered and dried, 10.0 g of methyl N-[2-(2'-hydroxyphenyl)thiazoline-4-carbonyl]-L-thiazoline-4-carboxylate
(0.028 mol, yield 56.0%) is obtained. mp100.8
~103.0°C, [α] 23 D = -22.06 (C = 1 CHCl 3 ). Example 5 N-[2-(2'-hydroxyphenyl)thiazoline-4-carbonyl]-L-thiazolidine-4
-carboxylic acid N-[2-(2'-hydroxyphenyl)thiazoline-4-carbonyl]-L-thiazolidine-4-
Example 3: 3.5 g (0.01 mol) of methyl carboxylate
3.0 g (0.0091 mol,
A yield of 90.9%) is obtained. mpca92℃; [α] 23 D =
−83.19 (C=1 CHCl3 ). Example 6 N-[2-(2'-hydroxyphenyl)thiazoline-4-carbonyl]-L-hydroxyproline methyl ester L-hydroxyproline methyl ester hydrochloride
After reacting 9.1 g (0.05 mol) in the same manner as in Example 4, the precipitated dicyclohexylurea was filtered and dried under reduced pressure. 100 ml of ethyl acetate was added, and insoluble pale yellow crystals were filtered and dried. -[2-
7.0 g of (2'-hydroxyphenyl)thiazoline-4-carbonyl]-L-hydroxyproline methyl ester (diastereomer A) are obtained.
After drying the filtrate under reduced pressure, add 100ml of chloroform.
Twice with 50 ml of 5% potassium carbonate aqueous solution, 50 ml of 5% hydrochloric acid
Wash twice with ml. After drying under reduced pressure, crystallization from methanol, filtration and drying yields N-[2-(2'-
3.5 g of hydroxyphenyl)thiazoline-4-carbonyl]-L-hydroxyproline methyl ester (diastereomer B) are obtained. When diastereomers A and B are recrystallized from chloroform-hexane and acetone-water, the pure product is 6.0
g, 3.0g obtained. A: [α] 25 D = +61.29° (C =
1 DMSO), B: [α] 25 D = -124.41° (C = 1
DMSO). Example 7 N-[2-(2'-hydroxyphenyl)thiazoline-4-carbonyl]-L-hydroxyproline Each diastereomer of N-[2-(2'-hydroxyphenyl)thiazoline-4-carbonyl]-L-hydroxyproline methyl ester,
When 1.75 g (0.005 mol) was treated in the same manner as in Example 3, N-[2-(2'-hydroxyphenyl)thiazoline-4-carbonyl]-L-hydroxyproline
1.0 g (0.003 mol, yield 60.0%) is obtained. IRν KBr nax cm -1 : A: 3400 (OH), 1720 (carboxylic acid
C=0), 1640 (amide C=0), 1620 (C=N),
B: 3300 (OH), 1740 (carboxylic acid C=0),
1660 (amide C=0), 1620 (C=N). Example 8 N-[2-(α-methylphenacyl)thiazoline-4-carbonyl]-L-proline methyl ester α-benzoylpropionitrile 11.0g
(0.069mol), absolute ethanol 3.25g (0.07mol),
A mixture of 70 ml of dry ether is cooled with salt-ice to -10°C and dry hydrogen chloride is bubbled in to saturation below -5°C. After leaving this in a refrigerator for 2 days, hydrogen chloride and ether are distilled off under reduced pressure to obtain white crystals. Disperse this well in 100ml of ether, collect the crystals by filtration, and wash them several times with ether.
-Ethyl benzoylpropioimidate hydrochloride 15.8
g (100% yield) are obtained as hygroscopic white crystals. mp62−65°; IRν KBr nax cm −1 : 3360 (OH), 1690 (benzoyl C=0) 1660 (C=N). α-Benzoylpropioimidate ethyl hydrochloride
16.5 g (0.0725 mol) and 12.4 g (0.0725 mol) of L-cysteine methyl ester hydrochloride were suspended in 100 ml of dichloromethane, and 10.2 g of triethylamine was suspended in this.
Add ml (7.4g, 0.073mol). This mixture was stirred at room temperature for 2 days under a nitrogen stream, and then the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain a pale yellowish brown resinous substance. Approximately 200 ml of ether is added to this and the mixture is well dispersed, and then insoluble triethylamine hydrochloride and ammonium chloride are removed by filtration. The solvent of the filtrate is distilled off under reduced pressure to obtain yellowish brown crystals. When this is recrystallized from 80% methanol, 13.0 g (yield 68.0%) of 2-(1'-methylphenacyl)thiazoline-4-carboxylic acid methyl ester is obtained as pale yellow needle crystals. This product is a mixture of keto enol tautomers, and its composition ratio is determined by NMR to be keto form: enol form = 1:1.3. mp102−103°; [α] 21 D −241.3 (C=0.9, methanol); IRν KBr nax cm -1 : 3200 (OH), 1755 (ester C=0), 1660 (C=N); NMRδ CDCl3 Me4Si
ppm: 1.45 (3H , d, J=7Hz, >CH- CH3 ),
1.90 (3H, S, [formula]), 3.52 (4H, d, J=7Hz, methylene in the thiazoline ring of keto and enol types), 3.73 (3H, S, -CO 2 C of keto type)
H 3 ), 3.80 (3H, S, enol form -CO 2 C H 3 ),
4.85 (1H, t, J = 7Hz, methine in the enol-type thiazoline ring), 5.10 (2H, m, methine in the keto-type thiazoline ring and [formula]), 7.20-8.30 (10H, m, keto-type and enol type phenyl group), 10.80 (1H, broad S, -OH). 2-(α-methylphenacyl)thiazoline-4
- Dissolve 5.5 g (0.02 mol) of carboxylic acid methyl ester in 125 ml of methanol, and dissolve in 1N caustic soda aqueous solution.
Add 20ml and stir at room temperature for 30 minutes. The reaction solution was concentrated to dryness under reduced pressure to give 2-(α-methylphenacyl)thiazoline-4-carboxylic acid sodium salt.
5.1 g (90% yield) are obtained as white crystals. 5.1 g (0.018 mol) of the above sodium 2-(α-methylphenacyl)thiazoline-4-carboxylate,
L-proline methyl ester hydrochloride, 3.0g
(0.018 mol) and 2.8 g (0.018 mol) of 1-HOBt are suspended in 40 ml of pyridine. This was cooled to about 0°C with salt-ice, a solution of 3.7 g (0.018 mol) of DCC in pyridine (10 ml) was added, and the mixture was stirred at 0°C for 1 hour.
Return to room temperature and stir for 22 hours. The resulting white precipitate (DCU and sodium chloride) is filtered off and the filtrate is evaporated under reduced pressure to yield a yellow viscous chamber. Add 200ml of chloroform to this and dissolve it.
The chloroform layer was diluted with 5% potassium carbonate aqueous solution.
1 time with water, 2 times with dilute hydrochloric acid, and finally 2 times with water.
After each wash, it is dehydrated with anhydrous magnesium sulfate. Removal of the solvent under reduced pressure gives a yellow oil. Add a small amount of methanol to this and leave it in the refrigerator to obtain pale yellow crystals. When the crude crystals are recrystallized from methanol, N-[2-(α-methylphenacyl)thiazoline-4-carbonyl]
-L-proline methyl ester 2.4g (yield 36%)
is obtained as glossy white plate-like crystals. This product is a mixture of keto enol tautomers, and its composition ratio is determined by NMR to be keto type: enol type = 1:1. mp166−167℃; [α] 24 D = +13.77° (C−0.58,
Elemental analysis value C 19 H 22 N 2 O 4 S Calculated value C 60.96, H 5.88, N 7.49 Actual value C 60.68, H 5.91, N 7.44 IRν KBr nax cm -1 : 3200 (OH), 1738 ( Ester C=0)
,
1650 (acid amide C=0), 1590 (C=N). NMRδ CDCl3 Me4Si ppm: 1.50 (3H, d, J=7Hz, keto form > CH- CH 3 ), 1.90 (3H, S, enol form [formula]), 1.70-2.30 (8H, m, keto form and enol type [formula]), 3.10-4.27 (8H, m, methylene of thiazoline ring of keto type and enol type and [formula]), 3.70 (3H, S, keto type -CO 2 C H 3 ), 3.72 ( 3H,
S, enol form -CO 2 C H 3 ), 4.50 (2H, m,
methine (keto and enol forms of proline),
4.85-5.30 (3H, m, methine of thiazoline ring of keto type and enol type, [formula]), 7.20 -8.10 (10H, m, phenyl group of keto type and enol type), 11.0 (1H, broad S, OH ) Example 9 N-[2-(α-methylphenacyl)thiazoline-4-carbonyl]-L-proline 1.0 g (2.7×10 -3 mol) of N-[2-(α-methylphenacyl)thiazoline-4-carbonyl]-L-proline methylene ester obtained in Example 8,
A mixture of 10 ml of 2N aqueous sodium hydroxide solution is stirred at room temperature. After 3 hours, the solution becomes almost homogeneous, but some insoluble matter remains, so after filtering this off, dilute hydrochloric acid is added to the filtrate to make it acidic (PH 2-3), producing a white precipitate. After leaving it in the refrigerator for a while, the crystals are filtered and recrystallized from ethanol, resulting in N-
[2-(α-methylphenacyl)thiazoline-4-
0.8 g (82%) of carbonyl]-L-proline are obtained as white crystals. mp172−175°; [α] 24 D +15.0° (C=1.0, 1N
Elemental analysis value as C 18 H 20 N 2 O 4 S Calculated value C 60.00, H 5.56, N 7.78 Actual value C 59.77, H 5.56, N 7.74 IRν KBr nax cm -1 : 3200 (OH), 1720 ( Carboxylic acid C=
0), 1660 (acid amide C=0), 1590 (C=N). Example 10 L-N-(2-acetonylthiazoline-4-carbonyl)-L-proline methyl ester L-4-carboxy-3-formyl-2,2-
Dissolve 75.7 g of dimethylazolidine, 66.2 g of proline methyl ester hydrochloride, 56.8 g of HOBt, and 42.5 g of triethylamine in 700 ml of pyridine, and add 86.7 g of DCC to 200 ml of pyridine while maintaining the reaction temperature at approximately 0°C.
Add the solution dissolved in the solution dropwise. 1 at 0℃ after completion of dropping
After stirring for an hour, the mixture was heated to room temperature and stirred overnight. Filter the reaction and concentrate the filtrate. Dissolve in chloroform and add 5% hydrochloric acid 3 times with 300ml of 5%
After washing once with 300 ml of sodium carbonate and once with 300 ml of water, dry over magnesium sulfate and concentrate.
After dissolving the obtained oil in acetone and filtering out insoluble matter, n-hexane was added to the filtrate, and the precipitated crystals were filtered to obtain L-N-(3-formyl-2,2
-dimethylthiazolidine-4-carbonyl)-L
- 97.7 g (81.3%) of proline methyl ester are obtained. Add 36.3 g of concentrated hydrochloric acid and 450 ml of methanol to the obtained thiazolidine carboxyproline ester,
Stir at room temperature for 45 hours. After concentrating the reaction product, it is dissolved in chloroform and extracted with water. The aqueous layer was concentrated to dryness and recrystallized from methanol-ether to obtain 62.1 g (71%) of L-cystenyl-L-proline methyl ester hydrochloride. This hydrochloride was dissolved in 600 ml of dichloromethane along with 38.3 g of ethyl acetoacetimidate hydrochloride.
23.4 g of triethylamine is added dropwise while keeping the mixture at room temperature. After the addition was completed, the mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction product was concentrated to dryness, dissolved in chloroform, and extracted with water. After drying the chloroform layer with magnesium sulfate, it is concentrated, ethyl acetate is added, and the precipitated crystals are filtered. When this is recrystallized with methanol, L-N-(2-acetonylthiazoline-4
-carbonyl)-L-proline methyl ester8.2
g (11.9%) is obtained. mp176~180℃
(dec.). Example 11 L-N-(2-acetonylthiazoline-4-carbonyl)-L-proline 2.98 g of L-N-(2-acetonylthiazoline-4-carbonyl)-L-proline methyl ester obtained in Example 10 is stirred for 10 minutes with 25 ml of a 4% aqueous sodium hydroxide solution and extracted with 50 ml of chloroform. Acidify the aqueous layer with 10% citric acid to approximately pH
3. When the precipitated crystals are filtered and washed with water,
2.23 g (78.5%) of L-N-(2-acetonylthiazoline-4-carbonyl)-L-proline are obtained. mp159~162℃ (dec.). Example 12 L-2-acetonylthiazoline-4-carboxylic acid 3-ethylenedioxybutyronitrile 25.4g
A solution of 24.2 g (0.2 mol) of L-cysteine and 100 ml of 2N sodium hydroxide was added to a solution of L-cysteine (0.3 mol) and 100 ml of methanol, and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours. After removing methanol under reduced pressure, washing with 100 ml of ether and drying under reduced pressure, crystallization from ethanol ether, filtration and drying yields crude crystals of L-2-(2'-ethylenedioxypropyl).
43.0 g of sodium thiazoline-4-carboxylate is obtained. Disperse this in 50ml of concentrated sulfuric acid for 1 hour.
Stir and pour into 250g of ice water. chloroform 100ml
After washing twice with 50% sodium hydroxide, approx.
ml to adjust the pH to 2-3, extract 5 times with 200 ml of ethyl acetate, dry the extract under reduced pressure, disperse with ether-hexane, filter, and dry to obtain yellow L-2-acetonylthiazoline-4-carboxylic acid. 19.0g
(0.108 mol, yield 54.0%) is obtained. mp
ca124.4℃ (decomposition), [α] 24 D = -186.2° (C = 1
CH3OH ) Example 13 L-N-(2-acetonylthiazoline-4-carbonyl)-L-proline methyl ester 9.2 g (0.05 mol) of L-2-acetonylthiazoline-4-carboxylic acid and 8.8 g (0.05 mol) of L-proline methyl ester hydrochloride were reacted, treated, and washed in the same manner as in Example 4, and then dried under reduced pressure. and ethyl acetate
100 ml of L-N-(2-acetonylthiazoline-4-carbonyl)-L-proline methyl ester was obtained as crude crystals by dispersion, filtration, and drying. When this was recrystallized with acetone, pure A product (0.008 mol, yield, 11.0%) is obtained. m.
p.177.4 ~ 181.5℃, [α] 24 D = -250.97° (C = 1
CH3OH ). Example 14 2(1'-methylphenacyl)oxazoline-4
-carboxylic acid methyl ester α-Benzoylpropioimidate ethyl hydrochloride
6.0 g (0.025 mol) and 3.89 g (0.025 mol) of DL-serine methyl ester hydrochloride were suspended in 100 ml of 1,2-dichloroethane, and triethylamine was suspended in 100 ml of 1,2-dichloroethane.
Add 2.5 g (0.025 mol) and reflux for 6 hours. After cooling, it was washed three times with 50 ml of 1N hydrochloric acid and three times with 50 ml of 5% potassium carbonate aqueous solution, dried over magnesium sulfate, and dried under reduced pressure to obtain an oily 2-
(1'-Methylphenacyl)oxazoline-4-carboxylic acid methyl ester is obtained. IRν KBr nax cm -1 : 1750 (ester C=0), 1695
(benzoyl C=0), 1680 {C=N), 1220 (ester C=0). Preparation Example When the compound of Example 1 of the present invention is used, for example, as a therapeutic agent for hypertension, it is used, for example, in the following formulation. 1 tablet (1) 2-(2'-hydroxyphenyl)thiazoline-4-carboxylic acid 10g (2) Lactose 90g (3) Corn starch 29g (4) Magnesium stearate 1g 1000 tablets 130g (1)(2) and Mix 17g of corn starch and granulate it with a paste made from 7g of corn starch, add 5g of corn starch and (4) to the granules, compress the mixture with a compression tablet machine, and make (1) per tablet. 1000 tablets containing 10ml
Manufacture pieces. 2 Capsules (1) 2-(2'-hydroxyphenyl)thiazoline-4-carboxylic acid 200g (2) Lactose 150g (3) Corn starch 100g (4) Crystalline cellulose 40g (5) Light anhydrous silicic acid 5g (6 ) Magnesium stearate 5g 1000 pieces 500g According to the usual method, mix the above ingredients, make granules, fill 1000 capsules, and make 1 capsule.
Prepare 500 mg capsules. 3 Tablets (1) 2-(2'-hydroxyphenyl)thiazoline-4-carboxylic acid 200g (2) Lactose 100g (3) Corn starch 80g (4) Crystalline cellulose 100g (5) Polyvinylpyrrolidone 15g (6) Stearic acid Magnesium 5g 1000 tablets 500g The above ingredients are mixed according to a conventional method, made into granules, and compressed to prepare 1000 tablets each weighing 500mg. 4 Injection (1) 2-(2'-hydroxyphenyl)thiazoline-4-carboxylic acid 10g (2) Sodium chloride 9g (3) Chlorobutanol 5g (4) Sodium hydrogen carbonate 1g Dissolve all ingredients in 1000ml of distilled water Dispense 1 ml each into 1000 brown ampoules, replace with nitrogen gas, and seal. The entire process is carried out under aseptic conditions.
Claims (1)
の塩類： 〔式中、 Ｘは、酸素若しくは硫黄原子を表わし； Ｗは、OR0若しくはR2を表わし、R2は 【式】を表わし； （但し、 R0、R1は同一又は異なつてもよく、水素若し
くは炭素数１〜３のアルキル基、 Ｙは、水素若しくは水酸基、 Ｚは、炭素若しくは硫黄を表わす。） Ｂは、フエニル、ナフチル若しくは
【式】を表わす。 （但し、 Ｑは、酸素、 Ｒは、水素若しくは炭素数１〜３のアルキル
基、 R3、R4は、同一又は異なつてもよく、水素、
炭素数１〜３のアルキル基、フエニル基、トリル
基、ナフチル基、ベンジル基、若しくはフエニル
エチル基を表わす。）〕 ２ 下記の一般式〔〕で示される化合物及びそ
の塩類を有効成分とする血圧降下剤： 〔式中、 Ｘは、酸素若しくは硫黄原子を表わし； Ｗは、OR0若しくはR2を表わし、R2は 【式】を表わし； （但し、 R0、R1は同一又は異なつてもよく、水素若し
くは炭素数１〜３のアルキル基、 Ｙは、水素若しくは水酸基、 Ｚは、炭素若しくは硫黄を表わす。） Ｂは、フエニル、ナフチル若しくは
【式】を表わす。 （但し、 Ｑは、酸素、 Ｒは、水素若しくは炭素数１〜３のアルキル
基、 R3、R4は、同一又は異なつてもよく、水素、
炭素数１〜３のアルキル基、フエニル基、トリル
基、ナフチル基、ベンジル基、若しくはフエニル
エチル基を表わす。）〕[Claims] 1. Compounds represented by the following general formula [] and salts thereof: [In the formula, X represents an oxygen or sulfur atom; W represents OR 0 or R 2 , and R 2 represents [Formula]; (Hydrogen or an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, Y is hydrogen or a hydroxyl group, Z is carbon or sulfur.) B represents phenyl, naphthyl, or [Formula]. (However, Q is oxygen, R is hydrogen or an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, R 3 and R 4 may be the same or different, and hydrogen,
It represents an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, a phenyl group, a tolyl group, a naphthyl group, a benzyl group, or a phenylethyl group. )] 2. A hypotensive agent containing a compound represented by the following general formula [] and its salts as an active ingredient: [In the formula, X represents an oxygen or sulfur atom; W represents OR 0 or R 2 , and R 2 represents [Formula]; (Hydrogen or an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, Y is hydrogen or a hydroxyl group, Z is carbon or sulfur.) B represents phenyl, naphthyl, or [Formula]. (However, Q is oxygen, R is hydrogen or an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, R 3 and R 4 may be the same or different, and hydrogen,
It represents an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, a phenyl group, a tolyl group, a naphthyl group, a benzyl group, or a phenylethyl group. )〕
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1377083A JPS59141554A (en) | 1983-02-01 | 1983-02-01 | Novel complex forming compound and hypotensive agent containing the same as active constituent |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1377083A JPS59141554A (en) | 1983-02-01 | 1983-02-01 | Novel complex forming compound and hypotensive agent containing the same as active constituent |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS59141554A JPS59141554A (en) | 1984-08-14 |
| JPH0478634B2 true JPH0478634B2 (en) | 1992-12-11 |
Family
ID=11842479
Family Applications (1)
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|---|---|---|---|
| JP1377083A Granted JPS59141554A (en) | 1983-02-01 | 1983-02-01 | Novel complex forming compound and hypotensive agent containing the same as active constituent |
Country Status (1)
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|---|---|---|---|---|
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-
1983
- 1983-02-01 JP JP1377083A patent/JPS59141554A/en active Granted
Patent Citations (1)
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|---|---|---|---|---|
| JPS51139826A (en) * | 1975-05-14 | 1976-12-02 | Ciba Geigy Ag | New chrome complex dyestuff* process for manufacture thereof and use thereof |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
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