JPH0473066A - 外科用接着剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は外科用接着剤に関し、さらに詳しくはインシア
ナート末端ウレタンプレポリマーをベースとする外科用
接着剤に関する。

従来、臨床的に実用化されている外科用接着剤として、
シアノアクリレート、ビオポンド（シアノアクリレート
にゴムの微粒子を分散させ、さらにジイソシアネートを
添加したもの）及びフィブリン糊が知られている。ンア
ノアクリレート系接着剤は極く微量の水で重合反応が開
始され、瞬時に硬化反応が完了する点に特徴があるが、
硬化物は非常に固くて脆く、柔軟性がなく、生体内劣化
が速くて耐久性も乏しく、非常に流動性のある液体で取
扱難い等の欠点がある。また、ビオポンドは柔軟性は改
善されるものの、硬化に数時間も要する等の欠点がある
。さらに、生体由来のフィブリン糊は接着効果、接着速
度等の点で前記合成接着剤に比べて大幅に劣るという難
点がある。

そこで、最近、これに代る新しい医薬用弾性接着剤の開
発研究が行われており、例えば、親水性のポリオールの
両末端がジイソシアネートでキャッピングされた構造を
有する液状反応性ウレタンプレポリマーからなる弾性接
着剤が提案されている（特開昭６２−１４８６６６号公
報及び特開昭６２−２９０４６５号公報参照）。

上記提案されたウレタン系接着剤の生体中での硬化、接
渭の原理には、プレポリマー末端のイソシアネート基と
生体中の水との反応により生成する末端アミノ基と末端
イソシアネート基との反応に伴う鎖延長反応による高分
子量比、並びに生体タンパク質のアミノ基とプレポリマ
ー末端のイソシアネート基との間の生体組織との化学結
合が考えられる。上記高分子量化（硬化）の過程は次の
３つの速度論的過程、すなわち、生体中の水のプレポリ
マー中への拡散速度と、水とイソシアナート基との反応
によるアミノ基生成反応速度と、アミノ基とイソシアナ
ート基の反応による鎖延長反応速度である。−船釣に水
とインシアナート基の反応がアミン基とイソシアナート
基との反応よりも遅いことは知られている。生体と接着
剤の界面では水の濃度は高く、プレポリマーの高分子量
化反応に対し水分は一般に過剰に存在している。この過
剰の水が速やかにプレポリマー中に拡散すれば接着剤の
硬化が進行する。この時に水の拡散速度が水とインシア
ナートの反応速度に比べ遅い場合、プレポリマーの水と
接触した部分に高分子量化による皮膜が形成され、その
結果水の拡散はそこで阻害され硬化は進行しない。従っ
て、接着剤の硬化速度を速め、均一な硬化物を得るため
には、プレポリマーの組成を水の拡散速度を速める組成
にする必要がある。一方、水の拡散速度があまりにも速
い場合、プレポリマーのインシアナート基近傍には水し
か存在しないような状況（被着体の水が、プレポリマー
の鎖延長反応に必要な水の量以上に存在するような場合
）が起こり得る。この場合プレポリマーはイソシアナー
ト基と水の反応によりアミン末端となるが、このアミン
末端が反応すべきイソノアナート基は近傍に存在せず従
って硬化し得ないことになる。

前記提案された無溶媒型の液状反応性ウレタンプレポリ
マーからなる接着剤は、生体中に過剰に存在する水に対
する考慮が払われておらず、充分な接着効果が得られな
いという欠点がある。

本発明者らは、上記従来提案されたウレタン系接着剤が
もつ欠点を克服し、生体において迅速に均一硬化、接着
しうるウレタン系外科用接着剤を開発すべく鋭意研究を
行なった結果、今回、イソシアネート末端プレポリマー
を特定量の成る種の有機溶媒と併用することにより、上
記の目的が達成されることを見い出し本発明を完成する
に至った。

かくして、本発明によれば、 （ａ）イソシアネート末端ウレタンプレポリマ１００重
量部と、 （ｂ）該プレポリマーと相溶性を有し、常温でイソシア
ネート基に対して実質的に不活性であり、水に可溶性で
且つ薬学的に無毒性の有機溶媒１〜１００重量部と を含有することを特徴とする外科用接着剤が提供される
。

以下、本発明の外科用接着剤についてさらに詳細に説明
する。

（ａ）インシアナート末端ウレタンプレポリマー本発明
において使用しうるイソンアナート末端ウレタンプレポ
リマーは、ポリオール類にポリイソシアナート化合物を
反応させることにより該ポリオール類の末端をポリイソ
シアナート化合物でキャッピングしたウレタンプレポリ
マーが包含される。

かかるウレタンプレポリマーの調製に使用されるポリオ
ール類としてはポリエーテルポリオール類及びポリエス
テルポリオール類が挙げられるが、一般にポリエーテル
ポリオール類が好適である。

ポリエーテルポリオール類には、例えば、エチレングリ
コール、プロピレングリコール、ｌ、３−まｌ二１ま１
．４−フ゛チレングリコール、ネオペンチルグリコール
等の２価アルコールにエチレンオキシド、プロピレンオ
キシド、ブチレンオキシド等のアルキレンオキンドを付
加させることにより得られるもの、例えは、ポリエチレ
ンオキシド、ポリプロピレンオキシド、ポリ（エチレン
オキシドープロピレンオキシド）共重合体が挙げられる
。これらポリエーテルポリオール類は一般に約２００〜
約３，０００、好ましくは約４００〜約１０００の範囲
内の分子量をもつことができる。

一方、上記ポリオール類の末端キャッピングに使用しう
るポリイソシアナート化合物は脂肪族系、脂環式系、芳
香族系及びこれらの２種以上の混合糸等任意のタイプの
ものであることができ、具体的には、例えば、ヘキサメ
チレンジイソシアナート、インホロンジイソシアナート
、ジシクロヘキシルメタンジイソシアナート、トリレン
ジイソシアナート、ジフェニルメタンジイソシアナート
等が挙げられる。中でも、トリレンジイソシアナート、
ジフェニルメタンジイソシアナートなどの芳香族ジイソ
ンアナートが好適である。

上記ポリオール類とポリイソシアナート化合物との反応
はそれ自体既知の方法で行なうことができ、例えば、ポ
リオール類とポリイソシアナート化合物とをＮＣ○１０
Ｈモル比が１より大きく且つ２以下の範囲内で混合し、
無溶媒で又はトルエン、テトラヒドロフラン、メチルエ
チルケトンなどの適当な溶媒中で反応させることにより
行なうことかできる。

（ｂ）有機溶媒 前記ウレタンプレポリマーと併用される有機溶媒ハ、使
用するウレタンプレポリマーと相溶性を有し、常温でイ
ソシアネート基に対して実質的に不活性であり（通常、
活性水素原子を含まないものであり）、水に可溶性で且
つ薬学的に無毒性の親水性有機溶媒である。

ここで「水に可溶性」とは、２０〜４０℃の範囲内の温
度において水と任意の割合で混和しうろことを意味する
。

かかる有機溶媒は、併用するウレタンプレポリマーの低
粘度化、親水性の付与、生体組織に対する濡れ性向上等
の役割を果すものであり、従って、併用されるウレタン
プレポリマーは従来提案されているウレタン系接着剤に
使用されているウレタンプレポリマーのように必ずしも
親水性のものである必要はない。

プレポリマーの末端イソシアナート部分は一般に疎水性
であり、本発明に従い特定の親水性有機溶媒と併用する
ことにより、生体中の水の接着剤中への浸透、拡散が適
度にコントロールされてウレタンプレポリマーの硬化が
均一に進行すると共に、生体組織に含まれるカルボキシ
ル基、水酸基、アミン基などの親水性官能基の活性水素
との反応も円滑し、接着効果に優れた弾性のある接合を
達成することができる。

そのような目的に使用しうる親水性有機溶媒としては、
例えば、α−ピロリドン、Ｎ−メチル−σ−ピロリドン
、ジメチルスルホキシド、ε−カプロラクトン、γ−ブ
チロラクトン等が挙げられ、中でも、α−ピロリドン、
Ｎ−メチル−σ−ピロリドン、ジメチルスルホンキシド
などの親水性の極性有機溶媒が好適である。

該有機溶媒の使用量は、組合わせて使用するウレタンプ
レポリマーの種類等に応じて変えることができるが、一
般には、ウレタンプレポリマー１００重量部当りｌ−１
００重量部、好ましくは１０〜３０重量部の範囲内で使
用するのが適当である。有機溶媒の使用量が１重量部よ
りも少ないとウレタンプレポリマーの硬化が不均一とな
り、また、１００重量部を超えると硬化時間が長くなっ
たり、硬化物の柔軟性に悪影響が生ずる傾向がみられる
。

（ｃ）他の添加物 本発明の接着剤は、基本的には、以上に述べたウレタン
プレポリマー（ａ）と有機溶媒（ｂ）とからなることが
できるが、必要に応じて、硬化触媒、整泡剤等を適宜配
合してもよい。

配合しうる硬化触媒としては、薬学的に無毒性のものが
好ましく、特に脂肪族カルボン酸金属塩タイプのもの、
就中、脂肪族カルボン酸のカルラム塩及びナトリウム塩
が好適である。かかる金属塩を形成する脂肪族カルボン
酸としては、例えば、酢酸、プロピオン酸、吉草酸、カ
プロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリ
スチン酸、バルミチン酸、ステアリン酸、マロン酸、コ
ハク酸、グルタミン酸、アジピン酸、マレイン酸、グリ
コール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸等が挙げられる。

上記硬化触媒の使用量は通常、ウレタンプレポリマー１
００重量部当り１０重量部以下、好ましくは０．１〜５
重量部の割合とすることができる。

また、尿素結合生成の際に発生する二酸化炭素の気泡の
大きさを制御する目的で、必要に応じて整泡剤を添加し
てもよい。

本発明により提供される外科用接着剤は、生体内の過剰
の水の存在下でも迅速に短時間で硬化しる、しかもその
硬化物は柔軟性に富み、接着性にも優れている。

しかして、本発明の外科用接着剤は、例えば、従来縫合
糸を用いて行われていた組織同士の接合、止血、塞栓、
被覆、補強などに広く用いることができる。

次に実施例により本発明をさらに具体的に説明する。

実施例１〜３ （１）　　ウレタンプレポリマーの調製冷却管をそなえ
た４つロフラスコにＴ−８０［２，４−トリレンジイソ
シアナート／２．６−ドリレンジイソシアナートー８０
／２０混合物、住人バイエルウレタン（株）製］３４８
．３ｇをとり室温で撹拌する。これにカーポワックス＃
４００　［ポリエチレングリコール、平均分子量４００
、国産化学（株）製］４００ｇを滴下する。滴下後８０
度に昇温し３時間撹拌を続け、プレポリマーを得た。得
られたプレポリマーのＮＣＯ含有率をジブチルアミン法
により測定したところ１２．８％であった（理論量１３
．４％）。

（２）接着剤の調製 上記（１）で得たプレポリマー１０ｇに対し、親水性有
機溶媒として、α−ピロリドン、Ｎ−メチルα−ピロリ
ドン又はジメチルスルホキシドを３ｇ添加混合した。ま
た、触媒としては、オクタン酸カリウム塩１部をＴＧ−
４００［ポリエーテルポリオール、三井日曹（株）製］
　１部に溶解させて得た触媒０．１ｇを用いた。

（３）接着性試験 （ａ）このようにして得られた接着剤組成物を温度２５
℃にし、水分を軽く拭った牛肉上（２５°Ｃ）に塗布し
、直ちに未塗布の牛肉を塗布面に押しつけ接着硬化させ
た。第１表の（ａ）欄に硬化時間及び接着の程度を示す
。

（ｂ）次に前記の触媒無添加の各組成物に対し水２ｇを
加え撹拌後、ガラス板上に塗布し硬化温度２５°Ｃで硬
化させ、硬化反応に伴う発泡開始後、上からガラス板を
かぶせ上下のガラス板をクリップで挟み、厚さ約２ｍｍ
のシート状硬化物を得た。

この水の量はプレポリマーｌｏｇに含まれるインシアナ
ート基に対しモル比で約８倍、鎖延長反応に必要な量の
１６倍である。得られたシートより長さ６ｃｍ幅１ｃｍ
の試験片をとり、引張り試験を引っ張り速度１００　ｍ
ｍ／ｍ、温度（２５°Ｃ）で行い、見掛は密度、破断強
度、破断伸びを求めた。第１表の（ｂ）欄にその結果を
示す。

比較例として有機溶媒無添加のプレポリマーを上記実施
例における同じ条件で牛肉上あるいは水により硬化させ
試験した。その結果も併せて下記第１表に示す。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、（ａ）イソシアネート末端ウレタンプレポリマー１
   ００重量部と、 （ｂ）該プレポリマーと相溶性を有し、常温でイソシア
   ネート基に対して実質的に不 活性であり、水に可溶性で且つ薬学的に 無毒性の有機溶媒１〜１００重量部と を含有することを特徴とする外科用接着剤。 ２、有機溶媒がα−ピロリドン、Ｎ−メチル−α−ピロ
   リドン、ジメチルスルホキシド又はそれらの混合物であ
   る請求項１記載の外科用接着剤。 ３、硬化触媒１０重量部以下をさらに含有する請求項１
   記載の外科用接着剤。 ４、硬化触媒が脂肪族カルボン酸のカリウム塩又はナト
   リウム塩である請求項２記載の外科用接着剤。