JPH04500731A - 診断用アッセイ系 - Google Patents
診断用アッセイ系Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、血清または血漿試料中のサイロキシン結合蛋白質等の生物学的液体中
の蛋白質の非占有結合部位を評価するためのアッセイに関するものである。
サイロキシン(T4)は、甲状腺により生産されるホルモンであって、成長およ
び発達に必須のものである。
血中において存在する全T4の99%以上は、TBGを主とする血清蛋白質に結
合している。T4をアッセイする場合には、試料の全T4含有量と、更には存在
する遊離のT4の程度とを確認する必要がある。甲状腺機能について同化力試験
が、長年知られていた。通常、甲状腺ホルモン結合アッセイと称されているこの
試験は、一般に甲状腺ホルモン類による蛋白質結合部位、第一義的にはTBGの
不飽和の程度の評価を与え、またそれは、患者の甲状腺の状態の間接的指標とな
る。この試験は、典型的には標識T3またはT4接合物の血清と二次結合体との
間の分配に関し、これはT4について遊離している甲状腺結合蛋白質上の結合部
位の関数である。
これらの試験の多くは、TBGからの二次結合体の分離工程を必要とする。該試
験は、典型的には外部試薬の添加を必要とする。
外部試薬の添加を必要としない甲状腺機能についての完全な同化試験が望まれて
いる。
発明の概略的記述
本発明は、生物学的液体中の血清蛋白質等の蛋白質上の不飽和特異的リガンド結
合部位の評価のための診断用アッセイ系を提供するものである。該アッセイは、
多層アッセイ要素を用いて行なわれ、これはリガンドが蛋白質上の不飽和結合部
位と該要素の残る部分との間で分配される平衡分配の原理に基づいている。該リ
ガンドは、検出可能な残基により標識されることができ、あるいは標識されずに
他の検出可能な種の使用によって検出されてもよい。
アッセイ要素の、例えばTBG等の蛋白質類に対する非透過性は、これらの種を
該要素のより低い層から物理的に分離して保つ。該リガンドは、蛋白質上の非占
有部位に直接比例する平衡分布を確立することが可能である。
該アッセイ要素は、読取り信号を与えるために利用されるリガンドの光学的な結
合/遊離分離が可能となるように配置される光−遮断層を含んでいる。
好ましい実施態様において、本発明のアッセイ系は、甲状腺ホルモン類により占
有されていないTBG上の結合部位の間接的評価を与えるために使用される。こ
の結果は、同じ液体のもう一つの試料を用いて行なわれる全T4についての別の
アッセイにおいて得られるものと合せて、試料中の遊離のT4の間接的指標を与
え、また遊離サイロキシン指数(F、T、1.)の計算のために使用され得る。
実際的には、該試料液体は該多層アッセイ要素の表面を越えて拡がり、TBG等
の蛋白質類について非透過性であるが、液体およびより低分子量成分について透
過性である層または複数の層に接触する。該多層アッセイ要素は、リガンドが組
み入れられた試薬層を含み、また蛋白質について非透過性であって、かつアッセ
イ工程の間に達成されるリガンドの光学的な結合/遊離分離を与える作用も有す
る光遮断層を保有する。液体および低分子量成分は、リガンドを含む試薬層に達
し得る。試薬層が液体により湿った場合に、リガンドは該アッセイ要素の全体に
拡散し、光遮断層の上側表面、または該光遮断層の上方に配置されてもよい他の
層の表面のいずれかにおいて該光遮断層の上方に捕捉される蛋白質類のいずれの
利用可能な部位に結合し得る。次いで、該蛋白質とアッセイ要素の他の部分との
間でリガンドの平衡分布が達成され、また、該光遮断層の存在は、リガンドの光
学的な結合/遊離の分離を可能とする。
相互作用を起こすために適当な時間経過後に、リガンドの光学的な結合/遊離分
離の結果として与えられる信号が測定される。ここにおいて、信号の測定は、完
全な平衡が達成される前のアッセイ工程における時点で行なうことができる点に
注意すべきである。
図面の簡単な記述
本発明の他の目的およびその更なる特徴に加えて本発明のより良い理解のために
、以下の種々の好適な実施態様の詳細な記述を、添付の図面と組合せて参考とし
、ここにおいて図は、本発明によるアッセイ要素の部分的な模式的断面図である
。
好適な実施例の記述
本発明の診断用アッセイ技術は、血清蛋白質等の蛋白質上の利用可能な特異的リ
ガンド結合部位を評価するために使用することができる。該アッセイ方法は、葉
酸に対する葉酸結合蛋白質等の蛋白質上にあるホルモン類の受容体の利用可能な
結合部位の評価、または感染症に対して生しる内因性の抗体類の利用可能な結合
部位の存在の評価のために利用され得る。先に示したように、好適な実施態様に
おいて甲状腺ホルモンに占存されていないTBG上の部位の数の測定が提供され
る。
該アッセイ要素の試薬層内に組込まれたリガンドは、検出可能な残基により標識
され、該標識の読取りによって検出されることができ、または該リガンドは標識
されず、この場合においては検出可能な種の存在を介して該リガンドを間接的に
検出してもよい。
図を参照することにより、本発明のアッセイ方法の実施に使用され得る本発明に
よるアッセイ要素の好適な実施態様が理解される。該アッセイ要素lOは、試薬
層14を保有する支持層12、光遮断層16および光学層18を有してなり、こ
れらは、抗−磨耗層、試薬層および相対的に大きい粒子の層16を通しての拡散
を防止するフィルタ層として作用する。
支持層I2は、いずれの適当な材料であってよく、また、読取り信号が最初に試
薬層に存在するリガンドのこの層から拡散する量を確認するために該試薬層14
に照射することによるか、あるいは蛋白質類上の最初遊離状態にあった部位に結
合するリガンドの量を確認するためにフィルタ層18に照射することによるかに
依存して透明であるか、または不透明であってもよい。該アッセイ工程は、最初
に標識リガンドを使用する実施態様について記述される。この実施態様において
、試薬層14は、標識に結合されたリガンドからなり、担体材料全体に分散され
た接合体を含んでなる。該担体材料は、ゼラチン、アガロース、誘導ポリサッカ
ライド、それらの混合物等のポリサッカライド等、親水性ゲル材料であってよい
。
該アッセイ要素の層は、いずれかの適当な担体材料を含んでなってもよい。
検出可能な信号を与える、試薬と反応する標識を含む輻射の放射または吸収標識
が、本発明により使用可能である。該標識は、螢光体、発光体、リン光体または
吸光性材料であってよい。
該標識に結合されるリガンドは、結合能を測定するためのものと同様なもの、ま
たは蛋白質上の特異的リガンド結合部位に結合可能な構造的類似分子であってよ
い。
好適な実施態様において試薬層14は、リガンドに対する結合剤を含存する。該
結合剤は、いずれの適当な材料であってよく、他の結合部が不在である試薬層に
おいてはほとんどの接合体を結合するために充分にリガンドに結合し、しかしな
がら試料液体に存在するであろう蛋白質類へのリガンドの結合を阻止するには充
分な強さであってはならず、換言すると、該結合剤は、酸リガンドが試料液体中
の血清蛋白質に結合する場合より強くないか、あるいはほぼ同程度のものである
。液体により湿潤化された場合に、接合体は要素を通して自由に拡散し、そして
結合剤と蛋白質類との間で平衡分配を確立する。
結合剤の存在は、測定可能な信号の機能的範囲を拡大する。好適な結合剤は、血
清アルブミンおよび該リガンドに対する抗体類を含む。同じリガンドに対する種
々のモノクローナル抗体類は異なった結合親和性を有するため、これらはより特
異的な結合剤であって選択においてより高い自由度を与え、従って結合剤として
リガンドに対するモノクローナル抗体を用いることが好ましい。試薬層14が、
結合剤を含む場合、要素が試料液体で湿潤化された後に該試薬層中には実質的に
より多くの接合体が残留し、かくしてアッセイに対して増大された機能範囲を与
える。
輻射遮断層16は、読取信号を得るために利用される標識リガンドの光学的な結
合/遊離分離を与えるために励起輻射が入射されるものとは逆に、励起輻射が層
16の側部で侵入することを防止するいずれかの材料を含んでなるものでよい。
典型的な材料は、酸化鉄、二酸化チタン等を含む。層18は、試料液体中の血清
蛋白質に対して不透過性であるが、液体が拡散することを許容して層14および
16を湿潤化させる適当な材料を含んでなる。典型的な内在性血清蛋白質は、T
BG (MW58゜000)、アルブミン(MW60. OOO)、およびグロ
ブリン(MW>150.000)である。従って、好適な実施態様において層1
8は、分子量が約50,000以上である成分の透過を防止する材料からなる。
典型的な好適材料は、アガロース等のポリサッカライド類、誘導ポリサッカライ
ド、それらの混合物、ゼラチン等の親水性ゲルを含む。層18は、緩衝剤または
該アッセイに関与する相互作用を促進するために有用であろう他の添加剤等の試
薬を含んでもよい。
実際的には、該試料液体は、適当な液体分配手段によりフィルター層18の表面
を越えて均一に分配される。
該アッセイ要素10は、該試料液体を層18の表面を越えて均一に分配させるた
めに、被覆層または他の手段(示してない)を含んでもよい。例えば、粒子層、
ポリマー層、繊維層、織物層およびこの目的のために適するものとしてこの分野
で開示されている液体輸送系を含むいずれかの液体分配技術が使用され得る。該
アッセイ要素の表面を越えて試料液体の均一な分配を与えるための多くの分配材
料または系がこの分野で知られており、従って、このような材料または系を、こ
こで更に議論する必要は無い。特に好適な液体移送系は、共通に誼渡され、同時
係属中の1988年6月23日出願の出願番号第240.732号に記載されて
いるものである。
最初に、例えばTBG等の蛋白質は上部層18に捕捉されるであろう。液体は、
層16および18を通過して、標識リガンド(または試薬層に結合剤が存在する
態様においてはそのある部分)が層14に拡散し、TBG上の利用可能な部位と
アッセイ要素の残る部分(または試薬層14中の結合剤)との間で標識リガンド
の平衡分配を生じる。
試料液体により湿潤化された漫に試薬層14中に残る標識リガンドの量は、TB
G上の利用可能な結合部位の数に、逆比例的に依存する。利用可能な結合部位の
数の定量的または定性的測定は、試薬層14に、透明基板を通して照射するか、
または1!+8に、最初に試料液体を分配するために用いた液体分配手段を除去
して上方から照射することにより得ることかできる。
該アッセイを甲状腺機能についての取込試験のために使用される態様においては
、%T4取込が、正常対照に相対的に確立される。この値は、同じ液体の別の試
料についての全T4のアッセイを行なうことにより得られる全T4値が剰じられ
、遊離T4の指標を与える。
本発明の別の態様においては、試薬層に組込まれるリガントは標識されない。こ
の態様においては、該試薬層は、検出可能な種および該リガ:/ドに対する結合
剤も含む。該リガンドは、結合剤および試料液体中の蛋白質に結合可能であり、
−力検出可能な種は、結合剤に結合可能であるが蛋白質には結合しないものであ
る。該結合剤は、前述したいずれかの材料であってよい。この態様において検出
可能な種は、結合剤に結合するが、蛋白質の利用可能な部位には結合しない種に
対して結合した標識(前述した標識柱材のいずれであってもよい)からなる接合
体である。例えば、甲状腺機能についての取込試験を与えるアッセイにおいて、
核種は、所望の性質を示すように誘導されたサイロキンンであってよい。該試薬
層が試料液体により湿潤化した場合に、該リガンドの一部か結合剤から解離し、
上層18に捕捉された蛋白質に結合するようになる。次いで、検出可能な種の一
部は、リガンドか空位となった結合材料上の部位に結合し得、従ってより多くの
検出可能な種の結合材料への結合を生じる。この!!yi様において生じる検出
可能な信号の読取りは、該試薬層への照射により行なわれなければならない。得
られた信号は、血清蛋白質上の利用可能な結合部位の数に直接に比例する。
先に示したように、該リガンドは、アッセイが行なわれるべきものと同じである
か、あるいは血清蛋白質上の特異的リガンド結合部位に結合し得る分子と構造的
に類似するものである。甲状腺機能についての取込試験を与えるためにこの態様
か使用される場合には、該リガンドは、T3またはT4であってよく、T3が好
ましい。検出可能な種は、T3、T4等に結合した標識の接合体を含むものであ
ってよい。
本発明のアッセイ系の商業的使用においては、分析を自動的に行ない、結果を記
録する自動分析装置に関連して典型的に使用される。このような分析装置におい
ては、該アッセイ要素は、典型的には該装置の構成部品であり得るホルダに装着
される。
本発明は、例示のみを目的とするものと理解されるべき実施例によって、特定の
好ましい態様に関して更に詳細に記述されるが、本発明は、ここに示される材料
、条件、要素、または工程パラメータ等に限定されるもので本発明によるアッセ
イ要素は、透明ポリエステル支持体上に以下の層を順次被覆してなるよう調製さ
れた=1、式
により表わされる螢光−標識T4接合体約0.02mg/m!、マウス抗−サイ
ロキシン抗体(Behringwerke AGからの細胞系49−11)約2
mg/m”、炭酸ナトリウムpH9,0緩衝剤約21 、 6mg/m’および
アガロース/グリオキシアガロース担体材料の3:l配合物約500mg/m”
を含んでなる試薬層;
2、 酸化鉄約6000mg/m” 、メチルエチルスルフォンpH5,75緩
衝剤約15.1mg/m”およびアガロース約2000mg/m”を含んでなる
輻射遮断層;3、 ヒドロキシエチルピペラジンエチルスルフォネート(HEP
ES)pH7,2緩衝剤約119mg/m”およびアガロース約2000mg/
m”を含んでなるフィルター層。
該アッセイ要素は、共通に醸渡され、同時係属中の1987年12月21日出願
の出願番号第133,071号に詳細に記述されている試料適用ユニットの溝形
成表面に対してフィルター層が接するように設置され、また、これは該溝形成表
面に液的に接触するフィルター要素を含む。約10μmの正常ヒト血清の対照試
料を該フィルター要素に適用し、該アッセイ装置を、次いで研究室用分析装置内
で37℃にて30分間熟成させる。
ヒト血清試料をT4と混合して、T4が10μg/d1以上の溶液(A)を与え
た。溶液B、CおよびDをTBGの量(それぞれ10μg / d、20μg/
−および30/μg /mj)を変えてヒト血清に添加して調製した。これらの
溶液をアッセイ装置に適用して上述のように処理を行なった。
熟成期間後、該アッセイ要素に透明基板を通してキセノンランプからの550n
m励起エネルギーを照射し、螢光信号を580no+にて測定した。得られた結
果を表1に示した(値は12の個別アッセイの平均)。
対照 2.999
A 3.266
8 2.097
C1,686
D 1.449
遊離のT4が血清に添加された溶液Aは、対照より高い信号を与え、従ってTB
G上のより多くの部位かT4に占存されるために試薬層中の結合剤から除かれる
標識接合体がより少ないことが分かった。付加的にTBGが添+JOされた溶液
(B、CおよびD)は、対照より小さい信号を与え、従ってより多くの標識接合
体が、TBGと結合を生じたことか明確である。
本発明を特定の好ましい実wA態様に関して記述したが、これに限定されること
を意図するものではなく、むしろ当業者は、これによって本発明の精神の範囲お
よび添付された請求の範囲の内で行ない得る変形および修飾を認識するであろう
。
国際調査報告
一一−^−呻一 PCT/US 90103313国際調査報告
Claims (13)
- 1.a)蛋白質を含む液体試料を、 i.前記液体は透過するが、前記蛋白質は透過しない光遮断層;および ii.前記蛋白質上の利用可能な結合部位に結合可能なリガンドを含む試薬層 からなる多層診断アッセイ要素の表面を通して分配させ; b)前記試薬層または前記蛋白質に存在するリガンドの量を測定し;そして c)前記蛋白質上の利用可能なリガンド結合部位を、前記試薬層または前記蛋白 質に存在するリガンドの量の関数として評価すること、 を特徴とする蛋白質上の利用可能なリガンド結合部位の評価方法。
- 2.前記リガンドが標識に結合される請求項1に記載の方法。
- 3.前記標識が螢光性残基である請求項2に記載の方法。
- 4.前記試薬層が更に前記リガンドに対する結合剤を含む請求項2に記載の方法 。
- 5.前記結合剤が前記リガンドに対して生成する抗体である請求項4に記載の方 法。
- 6.前記リガンドがサイロキシンまたはトリイオドサイロニンである請求項2に 記載の方法。
- 7.前記多層アッセイ要素が、蛋白質は不透過性であり、前記液体は透過する上 層を含む請求項2に記載の方法。
- 8.該多層アッセイ要素が更に透明支持体を含み、前記試薬層中に存在するリガ ンド量が試薬層に前記標識の吸収領域内の電磁輻射を照射することにより測定さ れる請求項2に記載の方法。
- 9.前記試薬層が、更に、前記リガンドに対する結合剤および前記結合剤に結合 し得るが前記蛋白質に結合しない検出可能な種を含有し、ならびに前記試薬層中 に存在するリガンド量が、該試薬層中に存在する該検出可能な種の量の測定によ り測定される請求項1に記載の方法。
- 10.前記検出可能な種が螢光性残基を含んでなり、前記多層アッセイ要素が更 に透明支持体を含み、および該試薬層中に存在するりかンド量が、該試薬層に前 記螢光標識の吸収領域内の電磁輻射を照射することにより測定される請求項9に 記載の方法。
- 11.a)サイロキシンホルモン類が結合する血清蛋白質を含む液体試料を、 i.前記液体は透過するが、前記血清蛋白質は透過しない光遮断層;および ii.前記血清蛋白質に結合可能な、サイロキシンホルモンに結合する標識を含 む試薬層からなる多層診断アッセイ要素の表面を通して分配させ; b)前記試薬層または前記血清蛋白質に存在する標識サイロキシンホルモンの量 を測定し;そしてc)前記血清蛋白質上の利用可能なサイロキシンホルモン結合 部位を、前記試薬層または前記血清蛋白質に存在する標識サイロキシンホルモン の量の関数として評価すること、 を特徴とするサイロキシン結合血清蛋白質上の利用可能なサイロキシンホルモン 結合部位の評価方法。
- 12.前記試薬層が、更に前記標識に結合されるサイロキシンホルモンに対する 結合剤を含む請求項11に記載の方法。
- 13.前記多層アッセイ要素が、更に前記液体は透過するが前記血清蛋白質は透 過しない上層および透明支持体を有し、前記試薬層中に存在する標識サイロキシ ンホルモンの量が、前記試薬層に前記標識の吸収領域内の電磁輻射を照射するこ とにより測定される請求項12に記載の方法。
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