JPH04352798A - ポリペプチド - Google Patents

ポリペプチド

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JPH04352798A
JPH04352798A JP3176750A JP17675091A JPH04352798A JP H04352798 A JPH04352798 A JP H04352798A JP 3176750 A JP3176750 A JP 3176750A JP 17675091 A JP17675091 A JP 17675091A JP H04352798 A JPH04352798 A JP H04352798A
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JP
Japan
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ala
boc
amino acid
resin
group
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Pending
Application number
JP3176750A
Other languages
English (en)
Inventor
Chieko Kitada
千恵子 北田
Takuya Watanabe
卓也 渡辺
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Takeda Chemical Industries Ltd
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Filing date
Publication date
Application filed by Takeda Chemical Industries Ltd filed Critical Takeda Chemical Industries Ltd
Priority to JP3176750A priority Critical patent/JPH04352798A/ja
Publication of JPH04352798A publication Critical patent/JPH04352798A/ja
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    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

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  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はｃ−ＡＭＰ（サイクリッ
ク　　アデニレート　　モノホスフェート）産生活性を
有する、新規なポリペプチドおよびその塩に関する。
【０００２】
〔式１〕
Ｈｉｓ　Ｓｅｒ　Ａｓｐ　Ｇｌｙ　Ｉｌｅ　Ｐｈｅ　Ｔ
ｈｒ　Ａｓｐ　Ｓｅｒ　Ｔｙｒ　Ｓｅｒ　Ａｒｇ　Ｔｙ
ｒ　Ａｒｇ　Ｌｙｓ　Ｇｌｎ　Ｍｅｔ　Ａｌａ　Ｖａｌ
　Ｌｙｓ　Ｌｙｓ　Ｔｙｒ　Ｌｅｕ　Ａｌａ　Ａｌａ　
Ｖａｌ　Ｌｅｕ　Ｇｌｙ　Ｌｙｓ　Ａｒｇ　Ｔｙｒ　Ｌ
ｙｓ　Ｇｌｎ　Ａｒｇ　Ｖａｌ　Ｌｙｓ　Ａｓｎ　Ｌｙ
ｓ（配列番号：１） で表わされるものであり、脳下垂体細胞の細胞内ｃ−Ａ
ＭＰの産生を高める活性や、アストログリア細胞のｃ−
ＡＭＰ産生を高め、神経細胞の生存延長作用がある。Ｐ
ＡＣＡＰ３８のその作用は、ペプチドＮ端側２７個のア
ミノ酸からなるＰＡＣＡＰ−２７−ＮＨ２でもみられる
が、これについては、ＰＡＣＡＰ−２７−ＮＨ２はＰＡ
ＣＡＰ３８のｃＤＮＡの構造中−Ｌｅｕ２７−Ｇｌｙ２
８−Ｌｙｓ２９−Ａｒｇ３０−というアミド化プロセシ
ング構造に対応するＤＮＡ配列があることから合成ＰＡ
ＣＡＰ−２７−ＮＨ２でこれを先に確認したものである
。一方、ヴァソアクティブ　インテスティナル　ペプチ
ド（Ｖａｓｏａｃｔｉｖｅ　Ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ　Ｐ
ｅｐｔｉｄｅ，ＶＩＰ）は神経伝達や、神経賦活物質と
され脳内にあることが知られているペプチドであり、Ｐ
ＡＣＡＰ−２７−ＮＨ２は既知のＶＩＰと６８％の相同
性があるがＶＩＰではｃ−ＡＭＰ産生活性は非常に微弱
である。
【０００３】
【本発明が解決すべき課題】本発明の目的は、ＶＩＰよ
りも強力なｃ−ＡＭＰ産生を促進するＰＡＣＡＰペプチ
ド様の小ペプチドを提供することである。本発明者はＰ
ＡＣＡＰ３８の活性に必要な最小構造を見出すべく、Ｐ
ＡＣＡＰ３８ペプチドを切断して各種ペプチドを製造し
、そのｃ−ＡＭＰ産生能活性を測定した結果、ＰＡＣＡ
Ｐ３８ペプチドのＮ末端側２３残基が活性発現に必要な
最小構造であること、また２４〜２６残基のものも同様
以上の活性を有し、更にＮ末端のアミノ酸が別のアミノ
酸で置換された誘導体も同様の活性があることを見出し
本発明に到達したものである。
【０００４】
【課題を解決すべき手段】本発明は、一般式Ｘ−Ｓｅｒ
−Ａｓｐ−Ｇｌｙ−Ｉｌｅ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ａｓｐ−
Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−Ｌ
ｙｓ−Ｇｌｎ−Ｍｅｔ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ｌｙ
ｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ｙ（Ｘは任意のアミノ酸残基また
はアシル基；Ｙ＝ＮＨ２、ＯＨ、Ａｌａ−ＮＨ２、Ａｌ
ａ−ＯＨ、Ａｌａ−Ａｌａ−ＮＨ２、Ａｌａ−Ａｌａ−
ＯＨ、Ａｌａ−Ａｌａ−Ｖａｌ−ＮＨ２またはＡｌａ−
Ａｌａ−Ｖａｌ−ＯＨ）（Ｘ−配列番号：２−Ｙ）で示
されるペプチドとその薬理的に許容され得る塩、および
その製造方法に関するものである。本発明のポリペプチ
ドにおいて、Ｘは任意のアミノ酸残基、中でも芳香族ア
ミノ酸残基が好ましく、例えば　Ｈｉｓ，Ｔｙｒ，Ｐｈ
ｅ，Ｔｒｐ　等が挙げられ、ＸがＨｉｓのものはＰＡＣ
ＡＰ３８とそのＮ末端部が同一である。Ｘがアシル基の
ものも同様の効果があり、アシル基としてはカルボン酸
由来のアシル基が好ましく、中でも炭素数１〜８のカル
ボン酸由来アシル基が好ましく、その例としてはホルミ
ル基、アセチル基、プロピオニル基、ヘキサノイル基、
ベンゾイル基等が挙げられる。またＣ末端については−
ＮＨ２としたもの、−ＯＨのもの、いずれでもよいが一
般的に−ＮＨ２のほうがその生物学的活性は高い。薬理
的に許容し得る塩としては、炭酸塩、酢酸塩、クエン酸
塩、酒石酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩、あるいは塩
酸塩、硫酸塩のような無機酸塩が挙げられる。
【０００５】本発明のｃ−ＡＭＰ産生能活性の測定は、
ラット副腎髄質由来の継代培養細胞ＰＣ１２ｈを用い、
細胞外へ分泌されるｃ−ＡＭＰ量をｃ−ＡＭＰ測定用ラ
ジオイムノアッセイ用キットを用いて行った。その結果
図１に示すようにＰＡＣＡＰペプチドのＮ端側２３残基
が活性発現に必要な最小構造であることを見出した。本
発明明細書においてアミノ酸等を略号で表示する場合、
ＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ　Ｃｏｍｍｉｓｉｏｎ　ｏｎ　Ｂｉ
ｏｃｈｅｍｉｃａｌＮｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅによる略
号あるいは当該分野における慣用略号に基づくものであ
り、その例を下記する。アミノ酸に関し光学異性体があ
り得る場合は、特に明示しなければＬ−体を示すものと
する。
【０００６】ＰＡＭ：フェニルアセタミドメチルＢＨＡ
：ベンツヒドリルアミン Ｂｏｃ：ｔ−ブチルオキシカルボニル Ｚ：ベンジルオキシカルボニル Ｃｌ−Ｚ：２−クロロベンジルオキシカルボニルＣｌ２
−Ｂｚｌ：２，６−ジクロロベンジルＢｒ−Ｚ：２−ブ
ロモベンジルオキシカルボニルＢｚｌ：ベンジル Ｂｕ：ｔ−ブチル ＯＢｕ：ｔ−ブチルエステル ＯＢｚｌ：ベンジルエステル ＯｃＨｅｘ：シクロヘキシルエステル Ｍｔｒ：４−メトキシ−２，３，６−トリメチルベンゼ
ンスルホニルＴｏｓ：ｐ−トルエンスルホニル Ｍｔｓ：２，４，６−トリメチルベンゼンスルホニルＮ
Ｏ２：ニトロ ＤＮＰ：２，４−ジニトロフェニル Ｂｏｍ：ベンジルオキシメチル Ｆｍｏｃ：９−フルオレニルメチルオキシカルボニルＴ
ｒｔ：トリチル Ｂｕｍ：ｔ−ブトキシメチル ＨＯＢｔ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾールＤＣＣ：
Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドＧｌｙ：グ
リシン Ａｌａ：アラニン Ｖａｌ：バリン Ｌｅｕ：ロイシン Ｉｌｅ：イソロイシン Ｓｅｒ：セリン Ｔｈｒ：スレオニン Ｃｙｓ：システイン Ｍｅｔ：メチオニン Ｇｌｕ：グルタミン酸 Ａｓｐ：アスパラギン酸 Ｌｙｓ：リジン Ａｒｇ：アルギニン Ｈｉｓ：ヒスチジン Ｐｈｅ：フェニルアラニン Ｔｙｒ：チロシン Ｔｒｐ：トリプトファン Ｐｒｏ：プロリン Ａｓｎ：アスパラギン Ｇｌｎ：グルタミン。
【０００７】本発明の、および本発明で用いられる種々
のペプチドは、ペプチド合成の公知の常套手段で製造し
うるものであり、固相合成法、液相合成法のいずれによ
ってもよい。例えば固相法により本発明のＰＡＣＡＰペ
プチド類あるいはその部分ペプチドを合成する場合には
、不溶性樹脂として当該技術分野で知られたもの、例え
ばクロロメチル樹脂、ヒドロキシメチル樹脂、ベンズヒ
ドリルアミン樹脂、アミノメチル樹脂、ｐ−ベンジルオ
キシベンジルアルコール樹脂、４−メチルベンズヒドリ
ルアミン樹脂、４−オキシメチルフェニルアセタミドメ
チル樹脂、ポリアクリルアミド樹脂、４−（２’，４’
−ジメトキシフェニル−ハイドロキシメチル）・フェノ
キシ樹脂、４−（２’，４’−ジメトキシフェニル−Ｆ
ｍｏｃ・アミノエチル）・フェノキシ樹脂が挙げられる
。これら何れかの樹脂を用い、ＰＡＣＡＰペプチド類あ
るいはＰＡＣＡＰペプチド類の部分ペプチドのＣ末端側
から保護アミノ酸を常法に従って順次縮合し、次いでフ
ッ化水素、トリフルオロメタンスルホン酸、あるいはト
リフルオロ酢酸処理で全保護基を除去して目的とするＰ
ＡＣＡＰペプチド類あるいはその部分ペプチドを合成す
ることが出来る。保護アミノ酸の縮合に関しては、ペプ
チド合成に使用できる各種活性化試薬を用いることが出
来るが、特にカルボジイミド、例えばＮ，Ｎ’−ジシク
ロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピル
カルボジイミド、Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルア
ミノプロピル）カルボジイミドが挙げられる。これらに
よる活性化には、ラセミ化抑制添加剤、例えば１−ヒド
ロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、または３−ヒ
ドロキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロベンゾトリア
ジン（ＨＯＯＢｔ）と共に保護アミノ酸を直接樹脂に添
加するか、または、対称酸無水物またはＨＯＢｔあるい
はＨＯＯＢｔエステルとして予め保護アミノ酸の活性化
を行った後に樹脂に添加することが出来る。保護アミノ
酸の活性化や樹脂との縮合に用いられる溶媒としてはＮ
，Ｎ’−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン
、ジクロロメタンあるいはこれらの混合物が挙げられる
。活性化されたアミノ酸誘導体は通常、１．５〜４倍過
剰で用いられる。ニンヒドリン反応を用いたテストの結
果、縮合が不十分な場合には保護基の脱離を行うことな
く縮合反応を繰り返し、十分な縮合を行うことができる
。反応を繰り返しても十分な縮合が得られないときには
、無水酢酸、または、アセチルイミダゾールを用い未反
応アミノ酸をアセチル化することが出来る。
【０００８】Ｎ−保護アミノ酸としては、α−アミノ基
をＢｏｃ基で保護し、セリンおよびスレオニンの水酸基
はＢｚｌ基で、グルタミン酸、アスパラギン酸のω−カ
ルボン酸はＯＢｚｌ基、またはＯｃＨｅｘ基で、リジン
のε−アミノ基はＺ基またはＣｌ−Ｚ基で、チロシンの
水酸基はＢｚｌ基またはＢｒ−Ｚ基、あるいはＣｌ２−
Ｂｚｌ基で、アルギニンのグアニド基はＴｏｓ基または
Ｍｔｓ基あるいはＮＯ２基で、ヒスチジンのイミダゾー
ル基はＴｏｓ基またはＤＮＰ基あるいはＢｏｍ基で保護
する方法が好ましい。またα−アミノ酸をＦｍｏｃ基で
保護し、セリンおよびスレオニンの水酸基はＢｕ基で、
グルタミン酸、アスパラギン酸のω−カルボン酸はＯＢ
ｕ基で、リジンのε−アミノ酸はＢｏｃ基またはＣｌ−
Ｚ基、Ｚ基で、チロシンの水酸基はＢｕ基、Ｂｚｌ基ま
たはＢｒ−Ｚ基、あるいはＣｌ２−Ｂｚｌ基で、アルギ
ニンのグアニド基はＭｔｒ基またはＴｒｔ基あるいはＺ
基で、ヒスチジンのイミダゾール基はＦｍｏｃ基または
Ｔｒｔ基あるいはＢｕｍ基で保護し最後にトリフルオロ
酢酸処理で目的とするポリペプチドを取り出すことも出
来る。液相法による合成の手段としては、例えば以下の
報告に記載された方法がある。Ｍ．　Ｂｏｄａｎｓｚｋ
ｙ及びＭ．　Ａ．　Ｏｎｄｅｔｔｉ　［ペプチド　シン
セーシス（Ｐｅｐｔｉｄｅ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ），Ｉ
ｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ　Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，　Ｎ
ｅｗ　Ｙｏｒｋ，　１９６６年］、Ｓｃｈｒｏｄｅｒ及
びＬｕｂｋｅ　［ザ　ペプチド（Ｔｈｅ　Ｐｅｐｔｉｄ
ｅ），　Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ，　ＮｅｗＹｏ
ｒｋ，　１９６５年］、泉屋信夫他［ペプチド合成の基
礎と実験，丸善（株），１９８５年］、矢島治明及び榊
原俊平［生化学実験講座１、タンパク質の化学ＩＶ、２
０５，　１９７７年］等。
【０００９】
【作用】ＰＡＣＡＰ３８ペプチドのＮ末端側２３残基が
ｃＡＭＰ産生活性発現に必要な最小構造であり、また２
４〜２６残基のものも同様以上の活性を有し、更にＮ末
端のアミノ酸が別のアミノ酸、例えばＴｙｒ、Ｐｈｅま
たはアセチルで置換された誘導体も同様の活性がある。 本発明の新規ポリペプチドはＰＡＣＡＰ３８、ＰＡＣＡ
Ｐ２７同様、神経細胞の死の阻止に有効であり、エイズ
ウィルスの感染とか脳の機械的損傷のような多数の生理
的条件によって起きる神経細胞の損傷の治療剤に用い得
るものである。ＶＩＰはＰＡＣＡＰに有意の類似性のあ
るペプチドであり、エイズウィルスのｇｐ１２０表面糖
蛋白を剥離することにより、該糖蛋白により誘発される
細胞の死より神経細胞を保護することができるが、本発
明のポリペプチドのＶＩＰとの構造上の類似性や、本発
明のポリペプチドが示すより大きなアデニレートサイク
ラーゼ刺激活性からすると、本発明ポリペプチドは神経
細胞死を予防する上でも大きな効果が期待できる。実際
にｉｎ　ｖｉｔｒｏ　では本発明のポリペプチドは１０
￣１４〜１０￣７Ｍ、好ましくは１０￣１１〜１０￣９
Ｍという低濃度でｇｐ１２０による細胞死を完全に予防
した。本発明ポリペプチドの投与に当っては、非経口投
与、特に注射剤あるいは噴霧剤として用いることができ
、その際、生理食塩水または生理的に許容し得る緩衝液
のような担体と、０．０１〜５重量％、好ましくは０．
１〜２重量％の濃度で組合せて用いることができる。投
与量としては、１回につき０．１ｎｍｏｌｅ／ｋｇ〜１
μｇ／ｋｇ、好ましくは１ｎｍｏｌｅ／ｋｇ〜０．１μ
ｇ／ｋｇを、１日１〜３回投与するのが好ましい。
【００１０】
【実施例】以下に実施例を挙げて本発明ペプチドの製造
例およびその効果を具体的に示す。
【００１１】
【実施例１】ＰＡＣＡＰ−２６−ＮＨ２　（Ｈｉｓ−Ｓ
ｅｒ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ−Ｉｌｅ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ａｓ
ｐ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ
−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｍｅｔ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−
Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｎ
Ｈ２）（配列番号：３）の合成 市販のｐ−メチルＢＨＡ樹脂（アプライド　　バイオシ
ステムズ社製）０．６０ｇ（０．５　ｍ　ｍｏｌｅ）を
用い、ペプチド合成機（アプライド　　バイオシステム
ズ社製モデル４３０Ａ）を使用し、合成した。最初のア
ミノ酸、Ｂｏｃ−ＶａｌをＨＯＢｔ／ＤＣＣで活性化し
、樹脂に縮合した後、樹脂上のＢｏｃ基を５０％トリフ
ルオロ酢酸／塩化メチレンで処理し、アミノ基を遊離さ
せ、このアミノ基に、Ｂｏｃ−Ａｌａ，　Ｂｏｃ−Ｌｅ
ｕ，　Ｂｏｃ−Ｔｙｒ（Ｂｒ−Ｚ），　Ｂｏｃ−Ｌｙｓ
（Ｃｌ−Ｚ），　Ｂｏｃ−Ｖａｌ，　Ｂｏｃ−Ｍｅｔ，
　Ｂｏｃ−Ｇｌｎ，　Ｂｏｃ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ），　Ｂ
ｏｃ−Ｓｅｒ（Ｂｚｌ），Ｂｏｃ−Ｇｌｙ，　Ｂｏｃ−
Ａｓｐ（ＯｃＨｅｘ），Ｂｏｃ−Ｔｈｒ（Ｂｚｌ），　
Ｂｏｃ−Ｐｈｅ，　Ｂｏｃ−Ｉｌｅ，　Ｂｏｃ−Ｈｉｓ
（Ｂｏｍ）をＰＡＣＡＰ−２６−ＮＨ２のアミノ酸配列
通り順にＨＯＢｔ／ＤＣＣで活性化し縮合した。さらに
ＤＣＣまたは、ＨＯＢｔ／ＤＣＣで活性化した同じアミ
ノ酸誘導体で再度縮合をした後、未反応のアミノ基は無
水酢酸でアセチル化し、保護ＰＡＣＡＰ−２６−ＮＨ２
樹脂１．５４ｇを得た。この保護ＰＡＣＡＰ−２６−Ｎ
Ｈ２樹脂０．３５ｇをｐ−クレゾール０．６０ｇ共存下
無水フッ化水素５ｍｌで０℃、６０分間処理した後、フ
ッ化水素を減圧留去し、残渣をエチルエーテル５ｍｌで
２回洗浄した後、残渣を５０％−酢酸水５ｍｌで抽出し
た。不溶物を瀘去し、５０％−酢酸水５ｍｌで洗浄した
。瀘液、洗液を合し、２〜３ｍｌに減圧濃縮し、セファ
デックスＬＨ−２０（２×７５ｃｍ）のカラムに付し、
５０％−酢酸で溶出した。主要画分を集め減圧留去の後
、残留物を、０．１％トリフルオロ酢酸水１００ｍｌに
溶解し、ＹＭＣ−ＯＤＳ　ＡＭ１２０　Ｓ−５０樹脂カ
ラム（２．６×７ｃｍ）に付し、０．１％トリフルオロ
酢酸水と５０％アセトニトリル（０．１％トリフルオロ
酢酸含有）の間での直線型濃度勾配で溶出した。 主要画分を合し、再度ＹＭＣ−ＯＤＳカラム（２．６×
７ｃｍ）に付し、１５〜４０％までのアセトニトリル水
溶液（０．１％トリフルオロ酢酸含有）の直線型濃度勾
配溶出を行い、主要区分を集め凍結乾燥した。これを０
．０５　Ｍ−酢酸アンモニア水２０ｍｌに溶解し、ＣＭ
−セルロファインの樹脂カラム（１×６ｃｍ）に付し、
０．０５　Ｍから０．３３　Ｍ−酢酸アンモニア水の直
線型濃度勾配で溶出した。主要画分を合して凍結乾燥し
、酢酸塩として白色粉末２０ｍｇを得た。
【００１２】アミノ酸分析値 Ａｓｐ　１．９８（２），　Ｔｈｒ　０．９３（１），
　Ｓｅｒ　２．４８（３），　Ｇｌｕ　１．０４（１）
，　Ｇｌｙ　０．９９（１），　Ａｌａ　３．０９（３
），　Ｖａｌ　１．９５（２），　Ｍｅｔ　０．９５（
１），　Ｉｌｅ　０．９５（１），　Ｌｅｕ　１．００
（１），　Ｔｙｒ　３．０３（３），　Ｐｈｅ　０．９
９（１），　Ｌｙｓ　２．９６（３），　Ｈｉｓ１．０
０（１），　Ａｒｇ　２．１９（２）質量分析による（
Ｍ＋Ｈ）＋　　３０３３．６ＨＰＬＣ溶出時間　　　　
　　　　　　　　　　１９．５２分カラム条件 カラム：ＹＭＣ−ＯＤＳ（ＡＭ−３０１，　Ｓ−５　１
２０Ａ）（４．６×１００）溶離液：Ａ液（０．１％−
トリフルオロ酢酸水）Ｂ液（０．１％−トリフルオロ酢
酸含有アセトニトリル）を用いＡ液からＢ液へ直線型濃
度勾配溶出（５０分）流速：１．０ｍｌ／分。
【００１３】
【実施例２】ＰＡＣＡＰ−２６−ＯＨ　（Ｈｉｓ−Ｓｅ
ｒ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ−Ｉｌｅ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ａｓｐ
−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−
Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｍｅｔ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ｌ
ｙｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｖａｌ−ＯＨ
）（配列番号：３）の合成 市販のＢｏｃ−Ｖａｌ−ＯＣＨ２−ＰＡＭ樹脂（アプラ
イド　　バイオシステムズ社製）０．６０ｇ（０．５　
ｍ　ｍｏｌｅ）を用い、ペプチド合成機（アプライド　
　バイオシステムズ社製モデル４３０Ａ）を使用し、合
成した。樹脂上のＢｏｃ基を５０％トリフルオロ酢酸／
塩化メチレンで処理し、アミノ基を遊離させた後、この
アミノ基に、各２ｍ　ｍｏｌｅのＢｏｃ−Ｌｙｓ（Ｃｌ
−Ｚ），Ｂｏｃ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ），　Ｂｏｃ−Ｇｌｎ
，　Ｂｏｃ−Ｔｙｒ（Ｂｒ−Ｚ），　Ｂｏｃ−Ｇｌｙ，
　Ｂｏｃ−Ｌｅｕ，　Ｂｏｃ−Ａｌａ，　Ｂｏｃ−Ｍｅ
ｔ，　Ｂｏｃ−Ｓｅｒ（Ｂｚｌ），Ｂｏｃ−Ａｓｐ（Ｏ
Ｂｚｌ），　Ｂｏｃ−Ｔｈｒ（Ｂｚｌ），　Ｂｏｃ−Ｐ
ｈｅ，　Ｂｏｃ−Ｉｌｅ，　Ｂｏｃ−Ｈｉｓ（Ｔｏｓ）
をＰＡＣＡＰ−２６のアミノ酸配列通り順にＨＯＢｔ／
ＤＣＣで活性化し縮合した。さらにＤＣＣまたは、ＨＯ
Ｂｔ／ＤＣＣで活性化した同じアミノ酸誘導体で再度縮
合をした後、未反応のアミノ基は無水酢酸でアセチル化
し、保護ＰＡＣＡＰ−２６−ＯＣＨ２−ＰＡＭ樹脂１．
２５ｇを得た。この保護ＰＡＣＡＰ−２６−ＯＣＨ２−
ＰＡＭ樹脂０．６５ｇをｐ−クレゾール１．０ｇ共存下
無水フッ化水素６ｍｌで０℃、６０分間処理した後、フ
ッ化水素を減圧留去し、残渣をエチルエーテル５ｍｌで
２回洗浄した後、残渣を５０％−酢酸水５ｍｌで抽出し
た。不溶物を瀘去し、５０％−酢酸水５ｍｌで洗浄した
。瀘液、洗液を合し、２〜３ｍｌに減圧濃縮し、セファ
デックスＬＨ−２０（２×７５ｃｍ）のカラムに付し、
５０％−酢酸で溶出した。主要画分を集め減圧留去の後
、残留物を、０．１％トリフルオロ酢酸水１００ｍｌに
溶解し、ＹＭＣ−ＯＤＳ　ＡＭ１２０　Ｓ−５０樹脂カ
ラム（２．６×７ｃｍ）に付し、０．１％トリフルオロ
酢酸水と５０％アセトニトリル（０．１％トリフルオロ
酢酸含有）の間での直線型濃度勾配で溶出した。主要画
分を合して凍結乾燥し、白色粉末９０ｍｇを得た。再度
溶解したあとＹＭＣ−ＯＤＳカラム（２．６×７ｃｍ）
に付し、１５〜４０％までのアセトニトリル水溶液（０
．１％トリフルオロ酢酸含有）の直線型濃度勾配溶出を
行い、アセトニトリル２５〜２８％の区分を集め凍結乾
燥した。これを０．０５　Ｍ−酢酸アンモニア水２０ｍ
ｌに溶解し、ＣＭ−セルロファインの樹脂カラム（１×
６ｃｍ）に付し、０．０５　Ｍから０．３３Ｍ−酢酸ア
ンモニア水の直線型濃度勾配で溶出した。 主要画分を合して凍結乾燥し、酢酸塩として白色粉末２
０ｍｇを得た。
【００１４】アミノ酸分析値 Ａｓｐ　２．０３（２），　Ｔｈｒ　０．９６（１），
　Ｓｅｒ　２．６６（３），　Ｇｌｕ　１．０８（１）
，　Ｇｌｙ　１．０１（１），　Ａｌａ　３．０５（３
），　Ｖａｌ　１．９８（２），　Ｍｅｔ　０．９４（
１），　Ｉｌｅ　０．９４（１），　Ｌｅｕ　１．００
（１），　Ｔｙｒ　２．９６（３），　Ｐｈｅ　０．９
５（１），　Ｌｙｓ　２．９９（３），　Ｈｉｓ　１．
０３（１），　Ａｒｇ　２．２５（２）質量分析による
（Ｍ＋Ｈ）＋　　３０３４．７ＨＰＬＣ溶出時間　　　
　　　　　　　　　　　１８．６８分カラム条件 カラム：ＹＭＣ−ＯＤＳ（ＡＭ−３０１，　Ｓ−５　１
２０Ａ）（４．６×１００）溶離液：Ａ液（０．１％−
トリフルオロ酢酸）Ｂ液（０．１％−トリフルオロ酢酸
含有アセトニトリル）を用いＡ液からＢ液へ直線型濃度
勾配溶出（５０分）流速：１．０ｍｌ／分。
【００１５】
【実施例３】ＰＡＣＡＰ−２４−ＮＨ２　（Ｈｉｓ−Ｓ
ｅｒ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ−Ｉｌｅ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ａｓ
ｐ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ
−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｍｅｔ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−
Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−ＮＨ２）（配列番号
：４）の合成市販のｐ−メチルＢＨＡ樹脂（アプライド
　　バイオシステムズ社製）０．６１ｇ（０．５　ｍ　
ｍｏｌｅ）を用い、ペプチド合成機（アプライド　　バ
イオシステムズ社製モデル４３０Ａ）を使用し、合成し
た。最初のアミノ酸、Ｂｏｃ−ＡｌａをＨＯＢｔ／ＤＣ
Ｃで活性化し、樹脂に縮合した後、樹脂上のＢｏｃ基を
５０％トリフルオロ酢酸／塩化メチレンで処理し、アミ
ノ基を遊離させ、このアミノ基に、Ｂｏｃ−Ｌｅｕ，　
Ｂｏｃ−Ｔｙｒ（Ｂｒ−Ｚ），　Ｂｏｃ−Ｌｙｓ（Ｃｌ
−Ｚ），　Ｂｏｃ−Ｖａｌ，　Ｂｏｃ−Ａｌａ，　Ｂｏ
ｃ−Ｍｅｔ，　Ｂｏｃ−Ｇｌｎ，　Ｂｏｃ−Ａｒｇ（Ｔ
ｏｓ），　Ｂｏｃ−Ｓｅｒ（Ｂｚｌ），Ｂｏｃ−Ｇｌｙ
，　Ｂｏｃ−Ａｓｐ（ＯｃＨｅｘ），Ｂｏｃ−Ｔｈｒ（
Ｂｚｌ），　Ｂｏｃ−Ｐｈｅ，　Ｂｏｃ−Ｉｌｅ，　Ｂ
ｏｃ−Ｈｉｓ（Ｂｏｍ）をＰＡＣＡＰ−２４−ＮＨ２の
アミノ酸配列通り順にＨＯＢｔ／ＤＣＣで活性化し縮合
した。さらにＤＣＣまたは、ＨＯＢｔ／ＤＣＣで活性化
した同じアミノ酸誘導体で再度縮合をした後、未反応の
アミノ基は無水酢酸でアセチル化し、保護ＰＡＣＡＰ−
２４−ＮＨ２樹脂２．３１ｇを得た。この保護ＰＡＣＡ
Ｐ−２４−ＮＨ２樹脂０．３２ｇをｐ−クレゾール０．
６ｇ共存下無水フッ化水素５ｍｌで０℃、６０分間処理
した後、フッ化水素を減圧留去し、残渣をエチルエーテ
ル５ｍｌで２回洗浄した後、残渣を５０％−酢酸水５ｍ
ｌで抽出した。不溶物を瀘去し、５０％−酢酸水５ｍｌ
で洗浄した。瀘液、洗液を合し、２〜３ｍｌに減圧濃縮
し、セファデックスＬＨ−２０（２×７５ｃｍ）のカラ
ムに付し、５０％−酢酸で溶出した。主要画分を集め減
圧留去の後、残留物を、０．１％トリフルオロ酢酸水１
００ｍｌに溶解し、ＹＭＣ−ＯＤＳ　ＡＭ１２０　Ｓ−
５０樹脂カラム（２．６×７ｃｍ）に付し、０．１％ト
リフルオロ酢酸水と５０％アセトニトリル（０．１％ト
リフルオロ酢酸含有）の間での直線型濃度勾配で溶出し
た。主要画分を合し、再度ＹＭＣ−ＯＤＳカラム（２．
６×７ｃｍ）に付し、１５〜３５％までのアセトニトリ
ル水溶液（０．１％トリフルオロ酢酸含有）の直線型濃
度勾配溶出を行い、主要区分を集め凍結乾燥した。これ
を０．０５　Ｍ−酢酸アンモニア２０ｍｌに溶解し、Ｃ
Ｍ−セルロファインの樹脂カラム（１×６ｃｍ）に付し
、水から０．３３　Ｍ−酢酸アンモニア水の直線型濃度
勾配で溶出した。主要画分（０．１８〜０．２２　Ｍ）
を合して凍結乾燥し、酢酸塩として白色粉末１２ｇを得
た。
【００１６】アミノ酸分析値 Ａｓｐ　２．００（２），　Ｔｈｒ　０．９４（１），
　Ｓｅｒ　２．５９（３），　Ｇｌｕ　１．０４（１）
，　Ｇｌｙ　０．９６（１），　Ａｌａ　２．０５（２
），　Ｖａｌ　０．９５（１），　Ｍｅｔ　０．９８（
１），　Ｉｌｅ　０．８７（１），　Ｌｅｕ　１．００
（１），Ｔｙｒ　２．８５（３），　Ｐｈｅ　０．９０
（１），　Ｌｙｓ　２．９２（３），　Ｈｉｓ０．９９
（１），Ａｒｇ　２．１９（２）質量分析による（Ｍ＋
Ｈ）＋　　　２８６３．７ＨＰＬＣ溶出時間　　　　　
　　　　　　　　　１７．３９分カラム条件 カラム：ＹＭＣ−ＯＤＳ（ＡＭ−３０１，　Ｓ−５　１
２０Ａ）（４．６×１００）溶離液：Ａ液（０．１％−
トリフルオロ酢酸水）Ｂ液（０．１％−トリフルオロ酢
酸含有アセトニトリル）を用いＡ液からＢ液へ直線型濃
度勾配溶出（５０分）流速：１．０ｍｌ／分。
【００１７】
【実施例４】ＰＡＣＡＰ−２３−ＮＨ２　（Ｈｉｓ−Ｓ
ｅｒ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ−Ｉｌｅ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ａｓ
ｐ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ
−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｍｅｔ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−
Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−ＮＨ２）（配列番号：５）の
合成市販のｐ−メチルＢＨＡ樹脂（アプライド　　バイ
オシステムズ社製）０．６０ｇ（０．５　ｍ　ｍｏｌｅ
）を用い、ペプチド合成機（アプライド　　バイオシス
テムズ社製モデル４３０Ａ）を使用し、合成した。最初
のアミノ酸、Ｂｏｃ−ＬｅｕをＨＯＢｔ／ＤＣＣで活性
化し、樹脂に縮合した後、樹脂上のＢｏｃ基を５０％ト
リフルオロ酢酸／塩化メチレンで処理し、アミノ基を遊
離させ、このアミノ基に、Ｂｏｃ−Ｔｙｒ（Ｂｒ−Ｚ）
，　Ｂｏｃ−Ｌｙｓ（Ｃｌ−ｚ），　Ｂｏｃ−Ｖａｌ，
　Ｂｏｃ−Ａｌａ，　Ｂｏｃ−Ｍｅｔ，　Ｂｏｃ−Ｇｌ
ｎ，　Ｂｏｃ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ），　Ｂｏｃ−Ｓｅｒ（
Ｂｚｌ），　Ｂｏｃ−Ｇｌｙ，Ｂｏｃ−Ａｓｐ（ＯｃＨ
ｅｘ），　Ｂｏｃ−Ｔｈｒ（Ｂｚｌ），　Ｂｏｃ−Ｐｈ
ｅ，　Ｂｏｃ−Ｉｌｅ，　Ｂｏｃ−Ｈｉｓ（Ｂｏｍ）を
ＰＡＣＡＰ−２３−ＮＨ２のアミノ酸配列通り順にＨＯ
Ｂｔ／ＤＣＣで活性化し縮合した。さらにＤＣＣまたは
、ＨＯＢｔ／ＤＣＣで活性化した同じアミノ酸誘導体で
再度縮合をした後、未反応のアミノ基は無水酢酸でアセ
チル化し、保護ＰＡＣＡＰ−２３−ＮＨ２樹脂２．３１
ｇを得た。この保護ＰＡＣＡＰ−２３−ＮＨ２樹脂０．
３５ｇをｐ−クレゾール０．６ｇ共存下無水フッ化水素
５ｍｌで０℃、６０分間処理した後、フッ化水素を減圧
留去し、残渣をエチルエーテル５ｍｌで２回洗浄した後
、残渣を５０％−酢酸水５ｍｌで抽出した。不溶物を瀘
去し、５０％−酢酸水５ｍｌで洗浄した。瀘液、洗液を
合し、２〜３ｍｌに減圧濃縮し、セファデックスＬＨ−
２０（２×７５ｃｍ）のカラムに付し、５０％−酢酸で
溶出した。主要画分を集め減圧留去の後、残留物を、０
．１％トリフルオロ酢酸水１００ｍｌに溶解し、ＹＭＣ
−ＯＤＳ　ＡＭ１２０　Ｓ−５０樹脂カラム（２．６×
７ｃｍ）に付し、０．１％トリフルオロ酢酸水と５０％
アセトニトリル（０．１％トリフルオロ酢酸含有）の間
での直線型濃度勾配で溶出した。主要画分を合し、再度
ＹＭＣ−ＯＤＳカラム（２．６×７ｃｍ）に付し、１５
〜３０％までのアセトニトリル水溶液（０．１％トリフ
ルオロ酢酸含有）の直線型濃度勾配溶出を行い、アセト
ニトリル主要区分を集め凍結乾燥した。これを０．０５
　Ｍ−酢酸アンモニア水２０ｍｌに溶解し、ＣＭ−セル
ロファインの樹脂カラム（１×６ｃｍ）に付し、水から
０．７０　Ｍ−酢酸アンモニア水の直線型濃度勾配で溶
出した。主要画分を合して凍結乾燥し、酢酸塩として白
色粉末１０ｍｇを得た。
【００１８】アミノ酸分析値 Ａｓｐ　１．９８（２），　Ｔｈｒ　０．９５（１），
　Ｓｅｒ　２．５３（３），　Ｇｌｕ　１．０７（１）
，　Ｇｌｙ　１．０１（１），　Ａｌａ　１．０７（１
），　Ｖａｌ　０．９６（１），　Ｍｅｔ　０．９５（
１），　Ｉｌｅ　０．９１（１），　Ｌｅｕ　２．００
（２），　Ｔｙｒ　２．９９（３），　Ｐｈｅ　０．９
４（１），　Ｌｙｓ　２．８８（３），　Ｈｉｓ　０．
９７（１），　Ａｒｇ　１．９６（２）質量分析による
（Ｍ＋Ｈ）＋　　２７９２．９ＨＰＬＣ溶出時間　　　
　　　　　　　　　　　１７．４８分カラム条件 カラム：ＹＭＣ−ＯＤＳ（ＡＭ−３０１，　Ｓ−５　１
２０Ａ）（４．６×１００）溶離液：Ａ液（０．１％−
トリフルオロ酢酸水）Ｂ液（０．１％−トリフルオロ酢
酸含有アセトニトリル）を用いＡ液からＢ液へ直線型濃
度勾配溶出（５０分）流速：１．０ｍｌ／分
【００１９】
【実施例５】ＰＡＣＡＰ−２３−ＯＨ　（Ｈｉｓ−Ｓｅ
ｒ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ−Ｉｌｅ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ａｓｐ
−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−
Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｍｅｔ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ｌ
ｙｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−ＯＨ）（配列番号：５）の合成
市販のＢｏｃ−Ｌｅｕ−ＯＣＨ２−ＰＡＭ樹脂（アプラ
イド　　バイオシステムズ社製）０．６５ｇ（０．５　
ｍ　ｍｏｌｅ）を用い、ペプチド合成機（アプライド　
　バイオシステムズ社製モデル４３０Ａ）を使用し、合
成した。樹脂上のＢｏｃ基を５０％トリフルオロ酢酸／
塩化メチレンで処理し、アミノ基を遊離させた後、この
アミノ基に、各２ｍ　ｍｏｌｅのＢｏｃ−Ｔｙｒ（Ｂｒ
−Ｚ），　Ｂｏｃ−Ｌｙｓ（Ｃｌ−Ｚ），Ｂｏｃ−Ｖａ
ｌ，　Ｂｏｃ−Ａｌａ，　Ｂｏｃ−Ｍｅｔ，　Ｂｏｃ−
Ｇｌｎ，　Ｂｏｃ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ），　Ｂｏｃ−Ｓｅ
ｒ（Ｂｚｌ），　Ｂｏｃ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ），　Ｂｏ
ｃ−Ｔｈｒ（Ｂｚｌ），　Ｂｏｃ−Ｐｈｅ，　Ｂｏｃ−
Ｉｌｅ，　Ｂｏｃ−Ｇｌｙ，　Ｂｏｃ−Ｈｉｓ（Ｂｏｍ
）をＰＡＣＡＰ−２３のアミノ酸配列通り順にＨＯＢｔ
／ＤＣＣで活性化し縮合した。さらにＤＣＣまたは、Ｈ
ＯＢｔ／ＤＣＣで活性化した同じアミノ酸誘導体で再度
縮合をした後、未反応のアミノ基は無水酢酸でアセチル
化し、保護ＰＡＣＡＰ−２３−ＯＣＨ２−ＰＡＭ樹脂２
．５０ｇを得た。
【００２０】この保護ＰＡＣＡＰ−２３−ＯＣＨ２−Ｐ
ＡＭ樹脂０．８６ｇをｐ−クレゾール１．０ｇ共存下無
水フッ化水素１０ｍｌで０℃、６０分間処理した後、フ
ッ化水素を減圧留去し、残渣をエチルエーテル５ｍｌで
２回洗浄した後、残渣を５０％−酢酸水５ｍｌで抽出し
た。不溶物を瀘去し、５０％−酢酸水５ｍｌで洗浄した
。瀘液、洗液を合し、２〜３ｍｌに減圧濃縮し、セファ
デックスＬＨ−２０（２×７５ｃｍ）のカラムに付し、
５０％−酢酸で溶出した。主要画分を集め減圧留去の後
、残留物を、０．１％トリフルオロ酢酸水１００ｍｌに
溶解し、ＹＭＣ−ＯＤＳ　ＡＭ１２０　Ｓ−５０樹脂カ
ラム（２．６×７ｃｍ）に付し、０．１％トリフルオロ
酢酸水と５０％アセトニトリル（０．１％トリフルオロ
酢酸含有）の間での直線型濃度勾配で溶出した。主要画
分を合して凍結乾燥し、酢酸塩として白色粉末９０ｍｇ
を得た。
【００２１】アミノ酸分析値 Ａｓｐ　１．９６（２），　Ｔｈｒ　０．８８（１），
　Ｓｅｒ　２．１３（３），　Ｇｌｕ　１．０７（１）
，　Ｇｌｙ　０．９８（１），　Ａｌａ　１．００（１
），　Ｖａｌ　１．００（１），　Ｍｅｔ　０．８９（
１），　Ｉｌｅ　０．９４（１），　Ｌｅｕ　０．９８
（１），　Ｔｙｒ　２．９９（３），　Ｐｈｅ　１．０
０（１），　Ｌｙｓ　２．９５（３），　Ｈｉｓ　０．
９９（１），　Ａｒｇ　２．１８（２）質量分析による
（Ｍ＋Ｈ）＋　　２７９３．５ＨＰＬＣ溶出時間　　　
　　　　　　　　　　　１７．２８分カラム条件 カラム：ＹＭＣ−ＯＤＳ（ＡＭ−３０１，　Ｓ−５　１
２０Ａ）（４．６×１００）溶離液：Ａ液（０．１％−
トリフルオロ酢酸水）Ｂ液（０．１％−トリフルオロ酢
酸含有アセトニトリル）を用いＡ液からＢ液へ直線型濃
度勾配溶出（５０分）流速：１．０ｍｌ／分。
【００２２】
【実施例６】Ａｃｅｔｙｌ−ＰＡＣＡＰ（２−２６）−
ＮＨ２　（Ａｃｅｔｙｌ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ−Ｉ
ｌｅ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｓｅ
ｒ−Ａｒｇ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｍｅｔ
−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−
Ａｌａ−Ａｌａ−Ｖａｌ−ＮＨ２）（配列番号：６）の
合成 市販のｐ−メチルＢＨＡ樹脂（アプライド　　バイオシ
ステムズ社製）０．６０ｇ（０．５　ｍ　ｍｏｌｅ）を
用い、ペプチド合成機（アプライド　　バイオシステム
ズ社製モデル４３０Ａ）を使用し、合成した。最初のア
ミノ酸、Ｂｏｃ−ＶａｌをＨＯＢｔ／ＤＣＣで活性化し
、樹脂に縮合した後、樹脂上のＢｏｃ基を５０％トリフ
ルオロ酢酸／塩化メチレンで処理し、アミノ基を遊離さ
せ、このアミノ基に、Ｂｏｃ−Ａｌａ，　Ｂｏｃ−Ｌｅ
ｕ，　Ｂｏｃ−Ｔｙｒ（Ｂｒ−Ｚ），　Ｂｏｃ−Ｌｙｓ
（Ｃｌ−Ｚ），　Ｂｏｃ−Ｖａｌ，　Ｂｏｃ−Ｍｅｔ，
　Ｂｏｃ−Ｇｌｎ，　Ｂｏｃ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ），　Ｂ
ｏｃ−Ｓｅｒ（Ｂｚｌ），Ｂｏｃ−Ｇｌｙ，　Ｂｏｃ−
Ａｓｐ（ＯｃＨｅｘ），Ｂｏｃ−Ｔｈｒ（Ｂｚｌ），　
Ｂｏｃ−Ｐｈｅ，　Ｂｏｃ−ＩｌｅをＰＡＣＡＰ−（２
−２６）−ＮＨ２のアミノ酸配列通り順にＨＯＢｔ／Ｄ
ＣＣで活性化し縮合した。さらにＤＣＣまたは、ＨＯＢ
ｔ／ＤＣＣで活性化した同じアミノ酸誘導体で再度縮合
をした。最後のＢｏｃ−Ｓｅｒ（Ｂｚｌ）を縮合したの
ちＢｏｃ基を除去し、無水酢酸でアセチル化して、保護
Ａｃｅｔｙｌ−ＰＡＣＡＰ−２６−ＮＨ２樹脂１．５０
ｇを得た。この樹脂０．４１ｇをｐ−クレゾール０．８
ｇ共存下無水フッ化水素１０ｍｌで０℃、６０分間処理
した後、フッ化水素を減圧留去し、残渣をエチルエーテ
ル５ｍｌで２回洗浄した後、残渣を５０％−酢酸水５ｍ
ｌで抽出した。不溶物を瀘去し、５０％−酢酸水５ｍｌ
で洗浄した。瀘液、洗液を合し、２〜３ｍｌに減圧濃縮
し、セファデックスＬＨ−２０（２×７５ｃｍ）のカラ
ムに付し、５０％−酢酸で溶出した。主要画分を集め減
圧留去の後、残留物を、０．１％トリフルオロ酢酸水１
００ｍｌに溶解し、ＹＭＣ−ＯＤＳ　ＡＭ１２０　Ｓ−
５０樹脂カラム（２．６×７ｃｍ）に付し、０．１％ト
リフルオロ酢酸水と５０％アセトニトリル（０．１％ト
リフルオロ酢酸含有）の間での直線型濃度勾配で溶出し
た。主要画分を合し、再度ＹＭＣ−ＯＤＳカラム（２．
６×７ｃｍ）に付し、１５〜３５％までのアセトニトリ
ル水溶液（０．１％トリフルオロ酢酸含有）の直線型濃
度勾配溶出を行い、アセトニトリル３０〜３２％の区分
を集め凍結乾燥した。これを０．０５　Ｍ−酢酸アンモ
ニア水２０ｍｌに溶解し、ＣＭ−セルロファインの樹脂
カラム（１×６ｃｍ）に付し、水から０．３３　Ｍ−酢
酸アンモニア水の直線型濃度勾配で溶出した。主要画分
（０．１８〜０．２２　Ｍ）を合して凍結乾燥し、酢酸
塩として白色粉末１８ｍｇを得た。
【００２３】アミノ酸分析値 Ａｓｐ　１．９６（２），　Ｔｈｒ　０．９４（１），
　Ｓｅｒ　２．５７（３），　Ｇｌｕ　１．０７（１）
，　Ｇｌｙ　０．９５（１），　Ａｌａ　３．００（３
），　Ｖａｌ　１．９６（２），　Ｍｅｔ　０．８８（
１），　Ｉｌｅ　０．８８（１），　Ｌｅｕ　０．９８
（１），　Ｔｙｒ　２．８７（３），　Ｐｈｅ　０．９
０（１），　Ｌｙｓ　２．９１（３），　Ａｒｇ２．１
７（２）質量分析による（Ｍ＋Ｈ）＋　　３０５１．６
ＨＰＬＣ溶出時間　　　　　　　　　　　　　　２０．
４０分カラム条件 カラム：ＹＭＣ−ＯＤＳ（ＡＭ−３０１，　Ｓ−５　１
２０Ａ）（４．６×１００）溶離液：Ａ液（０．１％−
トリフルオロ酢酸水）Ｂ液（０．１％−トリフルオロ酢
酸含有アセトニトリル）を用いＡ液からＢ液へ直線型濃
度勾配溶出（５０分）流速：１．０ｍｌ／分。
【００２４】
【実施例７】［Ｔｙｒ１］ＰＡＣＡＰ（２−２４）−Ｎ
Ｈ２　（Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ−Ｉｌｅ−Ｐ
ｈｅ−Ｔｈｒ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ａｒ
ｇ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｍｅｔ−Ａｌａ
−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−
ＮＨ２）（配列番号：７）の合成 市販のｐ−メチルＢＨＡ樹脂（アプライド　　バイオシ
ステムズ社製）０．６１ｇ（０．５　ｍ　ｍｏｌｅ）を
用い、ペプチド合成機（アプライド　　バイオシステム
ズ社製モデル４３０Ａ）を使用し、合成した。最初のア
ミノ酸、Ｂｏｃ−ＡｌａをＨＯＢｔ／ＤＣＣで活性化し
、樹脂に縮合した後、樹脂上のＢｏｃ基を５０％トリフ
ルオロ酢酸／塩化メチレンで処理し、アミノ基を遊離さ
せ、このアミノ基に、Ｂｏｃ−Ｌｅｕ，　Ｂｏｃ−Ｔｙ
ｒ（Ｂｒ−Ｚ），　Ｂｏｃ−Ｌｙｓ（Ｃｌ−Ｚ），　Ｂ
ｏｃ−Ｖａｌ，　Ｂｏｃ−Ａｌａ，　Ｂｏｃ−Ｍｅｔ，
　Ｂｏｃ−Ｇｌｎ，　Ｂｏｃ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ），　Ｂ
ｏｃ−Ｓｅｒ（Ｂｚｌ），Ｂｏｃ−Ｇｌｙ，　Ｂｏｃ−
Ａｓｐ（ＯｃＨｅｘ），Ｂｏｃ−Ｔｈｒ（Ｂｚｌ），　
Ｂｏｃ−Ｐｈｅ，　Ｂｏｃ−Ｉｌｅを［Ｔｙｒ１］　Ｐ
ＡＣＡＰ−２４−ＮＨ２のアミノ酸配列通り順にＨＯＢ
ｔ／ＤＣＣで活性化し縮合した。さらにＤＣＣまたは、
ＨＯＢｔ／ＤＣＣで活性化した同じアミノ酸誘導体で再
度縮合をした後、未反応のアミノ基は無水酢酸でアセチ
ル化し、保護［Ｔｙｒ１］　ＰＡＣＡＰ−２４−ＮＨ２
樹脂２．２０ｇを得た。この保護［Ｔｙｒ１］　ＰＡＣ
ＡＰ−２４−ＮＨ２樹脂０．３１ｇをｐ−クレゾール０
．５３ｇ共存下無水フッ化水素５ｍｌで０℃、６０分間
処理した後、フッ化水素を減圧留去し、残渣をエチルエ
ーテル５ｍｌで２回洗浄した後、残渣を５０％−酢酸水
５ｍｌで抽出した。不溶物を瀘去し、５０％−酢酸水５
ｍｌで洗浄した。瀘液、洗液を合し、２〜３ｍｌに減圧
濃縮し、セファデックスＬＨ−２０（２×７５ｃｍ）の
カラムに付し、５０％−酢酸で溶出した。主要画分を集
め減圧留去の後、残留物を、０．１％トリフルオロ酢酸
水１００ｍｌに溶解し、ＹＭＣ−ＯＤＳ　ＡＭ１２０　
Ｓ−５０樹脂カラム（２．６×７ｃｍ）に付し、０．１
％トリフルオロ酢酸水と５０％アセトニトリル（０．１
％トリフルオロ酢酸含有）の間での直線型濃度勾配で溶
出した。主要画分を合し、再度ＹＭＣ−ＯＤＳカラム（
２．６×７ｃｍ）に付し、１５〜３５％までのアセトニ
トリル水溶液（０．１％トリフルオロ酢酸含有）の直線
型濃度勾配溶出を行い、主要区分を集め凍結乾燥した。 これを０．０５　Ｍ−酢酸アンモニア水２０ｍｌに溶解
し、ＣＭ−セルロファインの樹脂カラム（１×６ｃｍ）
に付し、水から０．３３　Ｍ−酢酸アンモニア水の直線
型濃度勾配で溶出した。主要画分を合して凍結乾燥し、
酢酸塩として白色粉末１５ｍｇを得た。
【００２５】アミノ酸分析値 Ａｓｐ　１．９９（２），　Ｔｈｒ　０．９５（１），
　Ｓｅｒ　２．５４（３），　Ｇｌｕ　１．０７（１）
，　Ｇｌｙ　１．０２（１），　Ａｌａ　２．０１（２
），　Ｖａｌ　０．９９（１），　Ｍｅｔ　０．９９（
１），　Ｉｌｅ　０．９３（１），　Ｌｅｕ　１．００
（１），　Ｔｙｒ　４．１１（４），　Ｐｈｅ　０．９
６（１），　Ｌｙｓ　２．８８（３），　Ａｒｇ１．９
９（２）質量分析による（Ｍ＋Ｈ）＋　　２８８９．４
ＨＰＬＣ溶出時間　　　　　　　　　　　　　　１８．
７６分カラム条件 カラム：ＷＡＫＯＳＩＬ　５Ｃ１８（４．６×１００）
溶離液：Ａ液（０．１％−トリフルオロ酢酸水）Ｂ液（
０．１％−トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル）を用
いＡ液からＢ液へ直線型濃度勾配溶出（５０分）流速：
１．０ｍｌ／分。
【００２６】
【実施例８】副腎髄質由来の株化細胞ＰＣ１２ｈを準牛
胎児血清 １０％を含むダルベッコ変法イーグル培地中３７℃で培
養し、コラーゲン処理した４８穴プレートに１穴あたり
５×１０４個の細胞をまき、７〜１０日間培養した。そ
の後、培地を５００μｌのハンクス平衡塩類溶液にかえ
３７℃で３０分間置き、ここへ、同じ溶液に溶解した被
検体を加え、３７℃で２時間培養した。次にこの培養液
中のｃＡＭＰの量をアマシャム社製ｃＡＭＰ測定用キッ
トを用いて測定した。添付の図１にＶＩＰおよび本発明
の化合物類、ＰＡＣＡＰ２０−ＯＨ（比：ＰＡＣＡＰ３
８Ｎ末端から２０個のアミノ酸のものでＣ末端はカルボ
キシル）の測定結果を示す。
【００２７】
【実施例９】ＰＡＣＡＰ−２５−ＮＨ２　（Ｈｉｓ−Ｓ
ｅｒ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ−Ｉｌｅ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ａｓ
ｐ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ
−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｍｅｔ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−
Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ａｌａ−ＮＨ２）（
配列番号：８）の合成 市販のｐ−メチルＢＨＡ樹脂（アプライド　　バイオシ
ステムズ社製）０．６０ｇ（０．５　ｍ　ｍｏｌｅ）を
用い、ペプチド合成機（アプライド　　バイオシステム
ズ社製モデル４３０Ａ）を使用し、合成した。最初のア
ミノ酸、Ｂｏｃ−ＡｌａをＨＯＢｔ／ＤＣＣで活性化し
、樹脂に縮合した後、樹脂上のＢｏｃ基を５０％トリフ
ルオロ酢酸／塩化メチレンで処理し、アミノ基を遊離さ
せ、このアミノ基に、Ｂｏｃ−Ａｌａ，　Ｂｏｃ−Ｌｅ
ｕ，　Ｂｏｃ−Ｔｙｒ（Ｂｒ−Ｚ），　Ｂｏｃ−Ｌｙｓ
（Ｃｌ−Ｚ），　Ｂｏｃ−Ｖａｌ，　Ｂｏｃ−Ｍｅｔ，
　Ｂｏｃ−Ｇｌｎ，　Ｂｏｃ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ），　Ｂ
ｏｃ−Ｓｅｒ（Ｂｚｌ），　Ｂｏｃ−Ｇｌｙ，　Ｂｏｃ
−Ａｓｐ（ＯｃＨｅｘ），　Ｂｏｃ−Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）
，　Ｂｏｃ−Ｐｈｅ，　Ｂｏｃ−Ｉｌｅ，　Ｂｏｃ−Ｈ
ｉｓ（Ｂｏｍ）をＰＡＣＡＰ−２５−ＮＨ２のアミノ酸
配列通り順にＨＯＢｔ／ＤＣＣで活性化し縮合した。さ
らにＤＣＣまたは、ＨＯＢｔ／ＤＣＣで活性化した同じ
アミノ酸誘導体で再度縮合をした後、未反応のアミノ基
は無水酢酸でアセチル化し、保護ＰＡＣＡＰ−２５−Ｎ
Ｈ２樹脂１．５０ｇを得た。この保護ＰＡＣＡＰ−２５
−ＮＨ２樹脂０．３５ｇをｐ−クレゾール０．６０ｇ共
存下無水フッ化水素５ｍｌで０℃、６０分間処理した後
、フッ化水素を減圧留去し、残渣をエチルエーテル５ｍ
ｌで２回洗浄した後、残渣を５０％−酢酸水５ｍｌで抽
出した。不溶物を瀘去し、５０％−酢酸水５ｍｌで洗浄
した。瀘液、洗液を合し、２〜３ｍｌに減圧濃縮し、セ
ファデックスＬＨ−２０（２×７５ｃｍ）のカラムに付
し、５０％−酢酸で溶出した。主要画分を集め減圧留去
の後、残留物を、０．１％トリフルオロ酢酸水１００ｍ
ｌに溶解し、ＹＭＣ−ＯＤＳ　ＡＭ１２０　Ｓ−５０樹
脂カラム（２．６×７ｃｍ）に付し、０．１％トリフル
オロ酢酸水と５０％アセトニトリル（０．１％トリフル
オロ酢酸含有）の間での直線型濃度勾配で溶出した。主
要画分を合し、再度ＹＭＣ−ＯＤＳカラム（２．６×７
ｃｍ）に付し、１５〜４０％までのアセトニトリル水溶
液（０．１％トリフルオロ酢酸含有）の直線型濃度勾配
溶出を行い、主要区分を集め凍結乾燥した。これを０．
０５　Ｍ−酢酸アンモニア水２０ｍｌに溶解し、ＣＭ−
セルロファインの樹脂カラム（１×６ｃｍ）に付し、０
．０５　Ｍから０．３３　Ｍ−酢酸アンモニア水の直線
型濃度勾配で溶出した。主要画分を合して凍結乾燥し、
酢酸塩として白色粉末２０ｍｇを得た。
【００２８】アミノ酸分析値 Ａｓｐ　１．９５（２），　Ｔｈｒ　０．９５（１），
　Ｓｅｒ　２．７１（３），　Ｇｌｕ　１．０４（１）
，　Ｇｌｙ　１．０１（１），　Ａｌａ　３．０９（３
），　Ｖａｌ　０．９０（１），　Ｍｅｔ　０．９５（
１），　Ｉｌｅ　０．９５（１），　Ｌｅｕ　１．００
（１），　Ｔｙｒ　３．１０（３），　Ｐｈｅ　０．９
９（１），　Ｌｙｓ　２．９６（３），　Ｈｉｓ　１．
０５（１），　Ａｒｇ　２．１９（２）質量分析による
（Ｍ＋Ｈ）＋　　２３９４．５ＨＰＬＣ溶出時間　　　
　　　　　　　　　　　１８．２１分カラム条件 カラム：ＹＭＣ−ＯＤＳ（ＡＭ−３０１，　Ｓ−５　１
２０Ａ）（４．６×１００）溶離液：Ａ液（０．１％−
トリフルオロ酢酸水）Ｂ液（０．１％−トリフルオロ酢
酸含有アセトニトリル）を用いＡ液からＢ液へ直線型濃
度勾配溶出（５０分）流速：１．０ｍｌ／分。
【００２９】
【発明の効果】図１から判るように、本発明のＰＡＣＡ
Ｐ誘導体はｃＡＭＰ産生活性を有し、これに比べて類似
の構造を有するＶＩＰの該活性は弱く、またＰＡＣＡＰ
２０−ＯＨではこのような活性は見られなかった。本発
明のＰＡＣＡＰ誘導体はＰＡＣＡＰ３８，ＰＡＣＡＰ２
７に比べて短鎖であるため合成が容易であり、またＰＡ
ＣＡＰ３８，２７および本発明化合物は水溶性であるが
、本発明誘導体の方が器壁に付着し難く合成、製剤の際
の操作が容易である。更に本発明誘導体は短鎖であるた
め体内への取り込みも容易と予想される。
【００３０】
【配列表】配列番号：１ 配列の長さ：３８ 配列の型：アミノ酸 トポロジー：直鎖状 配列の種類：ペプチド
【００３１】配列番号：２ 配列の長さ：２２ 配列の型：アミノ酸 トポロジー：直鎖状 配列の種類：ペプチド 配列の特徴：中間部 Ｈｙｐｅｔｈｅｔｉｃａｌ：　　Ｙｅｓ
【００３２】配
列番号：３ 配列の長さ：２６ 配列の型：アミノ酸 トポロジー：直鎖状 配列の種類：ペプチド
【００３３】配列番号：４ 配列の長さ：２４ 配列の型：アミノ酸 トポロジー：直鎖状 配列の種類：ペプチド
【００３４】配列番号：５ 配列の長さ：２３ 配列の型：アミノ酸 トポロジー：直鎖状 配列の種類：ペプチド
【００３５】配列番号：６ 配列の長さ：２５ 配列の型：アミノ酸 トポロジー：直鎖状 配列の種類：ペプチド
【００３６】配列番号：７ 配列の長さ：２４ 配列の型：アミノ酸 トポロジー：直鎖状 配列の種類：ペプチド
【００３７】配列番号：８ 配列の長さ：２５ 配列の型：アミノ酸 トポロジー：直鎖状 配列の種類：ペプチド
【図面の簡単な説明】
【図１】図１は、本発明の化合物、ＶＩＰおよびＰＡＣ
ＡＰ２０−ＯＨのｃＡＭＰ産生活性を比較して示したグ
ラフである。

Claims (13)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式 Ｘ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ−Ｉｌｅ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ
    −Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｔｙｒ−
    Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｍｅｔ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｌ
    ｙｓ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ｙ（Ｘは任意のアミノ
    酸残基またはアシル基；Ｙ＝ＮＨ２、ＯＨ、Ａｌａ−Ｎ
    Ｈ２、Ａｌａ−ＯＨ、Ａｌａ−Ａｌａ−ＮＨ２、Ａｌａ
    −Ａｌａ−ＯＨ、Ａｌａ−Ａｌａ−Ｖａｌ−ＮＨ２また
    はＡｌａ−Ａｌａ−Ｖａｌ−ＯＨ）で示されるポリペプ
    チドおよびその薬理的に許容され得る塩。
  2. 【請求項２】Ｘが芳香族アミノ酸残基である請求項１記
    載のポリペプチドおよびその薬理的に許容され得る塩。
  3. 【請求項３】芳香族アミノ酸がＨｉｓ，Ｔｙｒ，Ｐｈｅ
    もしくはＴｒｐである請求項２記載のポリペプチドおよ
    びその薬理的に許容され得る塩。
  4. 【請求項４】Ｘがカルボン酸由来のアシル基である請求
    項１記載のポリペプチドおよびその薬理的に許容され得
    る塩。
  5. 【請求項５】Ｘが炭素数１〜８のカルボン酸由来のアシ
    ル基である請求項４記載のポリペプチドおよびその薬理
    的に許容され得る塩。
  6. 【請求項６】Ｘがアセチル基である請求項５記載のポリ
    ペプチドおよびその薬理的に許容され得る塩。
  7. 【請求項７】ＸがＨｉｓ、ＹがＡｌａ−Ａｌａ−Ｖａｌ
    −ＮＨ２である請求項１記載のポリペプチドおよびその
    薬理的に許容され得る塩。
  8. 【請求項８】ＸがＨｉｓ、ＹがＡｌａ−Ａｌａ−Ｖａｌ
    −ＯＨである請求項１記載のポリペプチドおよびその薬
    理的に許容され得る塩。
  9. 【請求項９】ＸがＨｉｓ、ＹがＡｌａ−ＮＨ２である請
    求項１記載のポリペプチドおよびその薬理的に許容され
    得る塩。
  10. 【請求項１０】ＸがＨｉｓ、ＹがＮＨ２である請求項１
    記載のポリペプチドおよびその薬理的に許容され得る塩
    。
  11. 【請求項１１】ＸがＨｉｓ、ＹがＯＨである請求項１記
    載のポリペプチドおよびその薬理的に許容され得る塩。
  12. 【請求項１２】Ｘがアセチル、ＹがＡｌａ−Ａｌａ−Ｖ
    ａｌ−ＮＨ２である請求項１記載のポリペプチドおよび
    その薬理的に許容され得る塩。
  13. 【請求項１３】ＸがＴｙｒ、ＹがＡｌａ−ＮＨ２である
    請求項１記載のポリペプチドおよびその薬理的に許容さ
    れ得る塩。
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