JPH043388B2 - - Google Patents
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Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明はビタミンＡ又はそのカルボン酸エステ
ルの製造方法に関する。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION [Industrial Field of Application] The present invention relates to a method for producing vitamin A or its carboxylic acid ester.
ビタミンＡ及びそのアセテート、パルミテート
に代表されるカルボン酸エステルは医薬、飼料添
加剤などとして多量に使用されている。 Vitamin A and its carboxylic acid esters such as acetate and palmitate are used in large quantities as medicines, feed additives, and the like.
従来、ビタミンＡ又はそのカルボン酸エステル
は次に示すような方法により製造されることが知
られている。
Conventionally, it has been known that vitamin A or its carboxylic acid ester is produced by the following method.
〔式中、Acはアセチル基を表わす；Helvetica
Chemica Acta，30，1911（1947）参照〕
（式中、Phはフエニル基を表わし、Ｘはハロ
ゲン原子を表わし、Acはアセチル基を表わす；
Chemie Ingeniuor Technik，45，646（1973）参
照〕
〔発明が解決しようとする問題点〕
上記従来のビタミンＡ又はそのカルボン酸エス
テルの製造法はいずれもβ−イオノンを出発原料
としている。このβ−イオノンはプソイドイオノ
ンを濃硫酸を大量に用いて閉環反応させることに
より工業的に製造されているが、収率がそれほど
高くないこと、副生するα−イオノンなどとの蒸
留分離の困難さなどから必ずしも安価に入手でき
る工業原料ではない。 [In the formula, Ac represents an acetyl group; Helvetica
See Chemica Acta, 30 , 1911 (1947)] (In the formula, Ph represents a phenyl group, X represents a halogen atom, and Ac represents an acetyl group;
See Chemie Ingeniuor Technik, 45 , 646 (1973)] [Problems to be Solved by the Invention] All of the above-mentioned conventional methods for producing vitamin A or its carboxylic acid ester use β-ionone as a starting material. This β-ionone is produced industrially by ring-closing pseudoionone using a large amount of concentrated sulfuric acid, but the yield is not very high and it is difficult to separate it from by-products such as α-ionone by distillation. It is not necessarily an industrial raw material that can be obtained cheaply from other sources.
しかして、本発明の目的は安価にかつ容易に入
手できる工業原料から好収率でかつ容易にビタミ
ンＡ又はそのカルボン酸エステルを製造する方法
を提供するにある。 SUMMARY OF THE INVENTION Therefore, an object of the present invention is to provide a method for easily producing vitamin A or its carboxylic acid ester in good yield from inexpensive and easily available industrial raw materials.
本発明によれば、上記の目的は、一般式
（式中、R1は置換されていてもよいフエニル
基を表わし、R2は水素原子又は低級アシル基を
表わし、Ｘはハロゲン原子を表わす。）で示され
るハロスルホンを塩基で処理し、必要に応じて生
成したビタミンＡをアシル化することを特徴とす
るビタミンＡ又はそのカルボン酸エステルの製造
方法を提供することによつて達成され、また上記
一般式（）で示されるハロスルホンとして、一
般式
（式中、R1は前記定義のとおりであり、R3は
低級アシル基を表わす。）で示されるヒドロキシ
スルホンにハロゲン化剤を作用させ、必要に応じ
てその生成物を加水分解することにより製造され
たものを用いる上記のビタミンＡ又はそのカルボ
ン酸エステルの製造方法を提供することによつて
達成される。
According to the invention, the above object is achieved by the general formula (In the formula, R 1 represents an optionally substituted phenyl group, R 2 represents a hydrogen atom or a lower acyl group, and X represents a halogen atom.) is treated with a base, and as necessary This is achieved by providing a method for producing vitamin A or its carboxylic acid ester, which is characterized by acylating vitamin A produced according to (In the formula, R 1 is as defined above, and R 3 represents a lower acyl group.) By allowing a halogenating agent to act on the hydroxysulfone, and optionally hydrolyzing the product, This is achieved by providing a method for producing the above-mentioned vitamin A or its carboxylic acid ester using the produced vitamin A or its carboxylic acid ester.
上記の一般式におけるR1、R2、R3及びＸを詳
しく説明する。R1は置換されていてもよいフエ
ニル基を表わし、ここで置換基としてはメチル、
エチル、ｉ−プロピル、ｎ−プロピル、ｉ−ブチ
ル、ｎ−ブチルなどの低級アルキル基；塩素、臭
素、ヨウ素などのハロゲン原子；及びメトキシ、
エトキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ
−ブトキシ、ｎ−ブトキシなどの低級アルコキシ
基が例示される。また、置換基はオルト位、メタ
位又はパラ位のいずれの位置にあつてもよく、１
個又は２個以上の複数個であつてもよい。R2は
水素原子又はホルミル、アセチル、プロピオニル
などの低級アシル基を表わす。R3はR2と同一の
低級アシル基を表わす。また、Ｘは塩素原子、臭
素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子を表わ
す。 R 1 , R 2 , R 3 and X in the above general formula will be explained in detail. R 1 represents an optionally substituted phenyl group, where the substituents include methyl,
Lower alkyl groups such as ethyl, i-propyl, n-propyl, i-butyl, n-butyl; halogen atoms such as chlorine, bromine, and iodine; and methoxy,
ethoxy, i-propoxy, n-propoxy, i
Examples include lower alkoxy groups such as -butoxy and n-butoxy. Furthermore, the substituent may be located at any of the ortho, meta, or para positions;
It may be one or more than two. R 2 represents a hydrogen atom or a lower acyl group such as formyl, acetyl, propionyl, etc. R 3 represents the same lower acyl group as R 2 . Further, X represents a halogen atom such as a chlorine atom, a bromine atom, or an iodine atom.
本発明の方法により製造されるビタミンＡのカ
ルボン酸エステルとしては、例えば、ビタミンＡ
アセテート、ビタミンＡパルミテートなどが挙げ
られる。 Examples of the carboxylic acid ester of vitamin A produced by the method of the present invention include vitamin A
Examples include acetate and vitamin A palmitate.
本発明に従う一般式（）で示されるハロスル
ホンをビタミンＡに誘導する反応において反応系
内に存在させる塩基としては、例えば、カリウム
メトキシド、カリウムエトキシド、カリウムｎ−
ブトキシドなどのカリウムアルコキシド、水酸化
カリウムなどが使用される。塩基の使用量は一般
式（）で示されるハロスルホン１モルに対して
約２〜20モルの量が好ましい。この反応は有機溶
媒中で行なうのが好ましく、有機溶媒としてはヘ
キサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエンな
どの炭化水素類などが使用される。有機溶媒の使
用量は一般式（）で示されるハロスルホンの濃
度が約0.05〜１モル／となる程度の量であるこ
とが好ましい。反応は約10〜120℃の温度範囲内
で行なうのが好適である。反応終了後、反応混合
物から必要に応じて沈殿物を濾別したのち、該反
応混合物に水、飽和塩化アンモニウム水溶液など
を加え、有機層を分離する。得られた有機層を再
結晶、カラムクロマトグラフイーなどの精製手段
に付することによりビタミンＡを得ることができ
る。 Examples of the base to be present in the reaction system in the reaction for inducing vitamin A from halosulfone represented by the general formula () according to the present invention include potassium methoxide, potassium ethoxide, potassium n-
Potassium alkoxides such as butoxide, potassium hydroxide, etc. are used. The amount of the base to be used is preferably about 2 to 20 moles per mole of halosulfone represented by the general formula (). This reaction is preferably carried out in an organic solvent, and hydrocarbons such as hexane, cyclohexane, benzene, and toluene are used as the organic solvent. The amount of the organic solvent used is preferably such that the concentration of the halosulfone represented by the general formula () is approximately 0.05 to 1 mol/mol. Preferably, the reaction is carried out within a temperature range of about 10-120°C. After the reaction is completed, a precipitate is filtered from the reaction mixture as required, and then water, a saturated ammonium chloride aqueous solution, etc. are added to the reaction mixture, and the organic layer is separated. Vitamin A can be obtained by subjecting the obtained organic layer to purification means such as recrystallization and column chromatography.
このようにして得られたビタミンＡを通常の方
法によりアシル化することによりビタミンＡのカ
ルボン酸エステルに誘導することができる。この
アシル化反応は上記のビタミンＡの生成反応によ
つて得られた反応混合物から分離されたビタミン
Ａと含有する有機層又は該有機層から分離精製さ
れたビタミンＡに好適には有機溶媒中で第３級ア
ミンの存在下にアシル化剤を作用させることによ
り行なわれる。アシル化剤としては、例えば、無
水酢酸、塩化アセチル、塩化パルミトイルなどが
使用される。アシル化剤の使用量はビタミンＡに
対して約１〜10当量が好ましい。有機溶媒として
は、例えば、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素
類；塩化メチレン、１，２−ジクロルエタンなど
のハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、ジ
イソプロピルエーテルなどのエーテル類；酢酸エ
チル、酢酸ブチルなどのエステル類などが使用さ
れ、これらの有機溶媒はビタミンＡの濃度が約
0.1〜５モル／となる程度の量を使用すること
が好ましい。第３級アミンとしては、例えば、ト
リエチルアミン、ピリジンなどが使用される。こ
れらの第３級アミンはビタミンＡに対して約１〜
10当量用いることが好ましいが、さらに過剰量を
用いることによつて該第３級アミンに有機溶媒と
しての役割を兼ねさせることもできる。反応は約
−10℃〜30℃の温度範囲で行なうのが好適であ
る。反応終了後、反応混合物から必要に応じて沈
殿物を濾別したのち、該反応混合物に希硫酸、
水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液などを加え、
有機層を分離する。得られた有機層を再結晶、カ
ラムクロマトグラフイーなどの精製手段に付する
ことによりビタミンＡのカルボン酸エステルを得
ることができる。 By acylating the vitamin A thus obtained by a conventional method, it can be converted into a carboxylic acid ester of vitamin A. This acylation reaction is performed on the vitamin A separated from the reaction mixture obtained by the above-mentioned vitamin A production reaction and the organic layer containing it, or on the vitamin A separated and purified from the organic layer, preferably in an organic solvent. This is carried out by using an acylating agent in the presence of a tertiary amine. As the acylating agent, for example, acetic anhydride, acetyl chloride, palmitoyl chloride, etc. are used. The amount of the acylating agent used is preferably about 1 to 10 equivalents relative to vitamin A. Examples of organic solvents include hydrocarbons such as benzene and toluene; halogenated hydrocarbons such as methylene chloride and 1,2-dichloroethane; ethers such as diethyl ether and diisopropyl ether; and esters such as ethyl acetate and butyl acetate. These organic solvents have a concentration of vitamin A of approximately
It is preferable to use an amount of 0.1 to 5 mol/mole. As the tertiary amine, for example, triethylamine, pyridine, etc. are used. These tertiary amines have a ratio of about 1 to
Although it is preferable to use 10 equivalents, by using an excess amount, the tertiary amine can also serve as an organic solvent. Preferably, the reaction is carried out at a temperature range of about -10°C to 30°C. After the reaction is completed, the precipitate is filtered from the reaction mixture as required, and then diluted sulfuric acid,
Add water, saturated sodium bicarbonate aqueous solution, etc.
Separate the organic layer. The carboxylic acid ester of vitamin A can be obtained by subjecting the obtained organic layer to purification means such as recrystallization and column chromatography.
原料として使用する一般式（）で示されるハ
ロスルホンは新規化合物であり、前述のとおり一
般式（）で示されるヒドロキシスルホンにハロ
ゲン化剤を作用させ、必要に応じてその生成物を
加水分解することにより製造される。まず、一般
式（）で示されるヒドロキシスルホンにハロゲ
ン化剤を作用させることにより、一般式（）に
おいてR2が低級アシル基であるハロスルホンを
製造することができる。ハロゲン化剤としては、
例えば、塩化チオニル、臭化チオニル、三塩化リ
ン、三臭化リンなどが使用される。ハロゲン化剤
の使用量は一般式（）で示されるヒドロキシス
ルホンに対して約１〜３当量が好ましい。この反
応は好適には有機溶媒中で第３級アミンの存在下
に行なわれる。有機溶媒としては、例えば、ベン
ゼン、トルエンなどの炭化水素類；塩化メチレ
ン、１，２−ジクロルエタンなどのハロゲン化炭
化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエ
ーテルなどのエーテル類；酢酸エチル、酢酸ブチ
ルなどのエステル類などが使用される。有機溶媒
の使用量は一般式（）で示されるヒドロキシス
ルホンの濃度が約0.1〜５モル／となる程度の
量であることが好ましい。第３級アミンとして
は、例えば、ピリジン、トリエチルアミンなどが
有利に使用される。これらの第３級アミンは一般
式（）で示されるヒドロキシスルホンに対して
約0.01〜50当量用いることが好ましいが、さらに
過剰量を用いることによつて該第３級アミンに有
機溶媒としての役割を兼ねさせることもできる。
反応は約−10℃〜30℃の温度範囲内で行なうのが
好ましい。この反応により得られた一般式（）
においてR2が低級アシル基であるハロスルホン
の分離は、通常の方法により行なうことができ
る。例えば、反応混合物を水、飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液、希硫酸などに注いだのち、ベンゼ
ン、塩化メチレン、ジエチルエーテル、酢酸エチ
ルなどで抽出し、抽出液を水洗して無水硫酸ナト
リウムで乾燥する。次いで、抽出液から低沸点物
を減圧下に留去し、その残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフイーに付することにより一般式
（）においてR2が低級アシル基であるハロスル
ホンを単離することができる。 The halosulfone represented by the general formula () used as a raw material is a new compound, and as mentioned above, the hydroxysulfone represented by the general formula () is treated with a halogenating agent and the product is hydrolyzed as necessary. Manufactured by. First, by allowing a halogenating agent to act on a hydroxysulfone represented by the general formula (), a halosulfone in which R 2 is a lower acyl group in the general formula () can be produced. As a halogenating agent,
For example, thionyl chloride, thionyl bromide, phosphorus trichloride, phosphorus tribromide, etc. are used. The amount of the halogenating agent used is preferably about 1 to 3 equivalents relative to the hydroxysulfone represented by the general formula (). This reaction is preferably carried out in an organic solvent in the presence of a tertiary amine. Examples of organic solvents include hydrocarbons such as benzene and toluene; halogenated hydrocarbons such as methylene chloride and 1,2-dichloroethane; ethers such as diethyl ether and diisopropyl ether; and esters such as ethyl acetate and butyl acetate. etc. are used. The amount of organic solvent used is preferably such that the concentration of hydroxysulfone represented by the general formula () is about 0.1 to 5 mol/mol. As the tertiary amine, for example, pyridine, triethylamine, etc. are advantageously used. It is preferable to use these tertiary amines in an amount of about 0.01 to 50 equivalents relative to the hydroxysulfone represented by the general formula (), but by using an excess amount, the tertiary amines can play a role as an organic solvent. It can also be used.
Preferably, the reaction is carried out within a temperature range of about -10°C to 30°C. General formula () obtained by this reaction
The halosulfone in which R 2 is a lower acyl group can be separated by a conventional method. For example, the reaction mixture is poured into water, a saturated aqueous sodium bicarbonate solution, dilute sulfuric acid, etc., and then extracted with benzene, methylene chloride, diethyl ether, ethyl acetate, etc., and the extract is washed with water and dried over anhydrous sodium sulfate. Next, by distilling off low-boiling substances from the extract under reduced pressure and subjecting the residue to silica gel column chromatography, a halosulfone in which R 2 is a lower acyl group in the general formula () can be isolated. .
また、一般式（）においてR2が水素原子で
あるハロスルホンは、上記の方法により得られた
一般式（）においてR2が低級アシル基である
ハロスルホンを加水分解することにより製造され
る。この加水分解反応は、一般式（）において
R2が低級アシル基であるハロスルホンにアルカ
リ金属の水酸化物又は炭酸塩を作用させることに
より行なうことができる。アルカリ金属の水酸化
物又は炭酸塩としては、例えば、水酸化カリウ
ム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、炭酸カ
リウムなどが使用される。アルカリ金属の水酸化
物又は炭酸塩の使用量は一般式（）において
R2が低級アシル基であるスルホンに対して約１
〜２当量が好適である。この反応は溶媒中で行な
うのが好ましく、溶媒としてはメタノール、エタ
ノールなどのアルコール類、又はこれらのアルコ
ール類と水及び／又はベンゼン、トルエンなどの
炭化水素類との混合物などが使用される。溶媒の
使用量は一般式（）においてR2が低級アシル
基であるハロスルホンの濃度が約0.1〜10モル／
となる程度の量であることが好ましい。溶媒と
してアルコール類と水及び／又は炭化水素類との
混合物を使用する場合には、該水及び／又は炭化
水素類は反応系が相分離を起こさない程度に用い
ることが好ましい。反応は約−10℃〜30℃の温度
範囲内で行なうのが適当である。この反応により
得られた一般式（）においてR2が水素原子で
あるハロスルホンの分離は、通常の方法により行
なうことができる。例えば、反応混合物に飽和塩
化アンモニウム水溶液、希塩酸、希硫酸などを加
えて残存するアルカリ金属の水酸化物又は炭酸塩
を中和し、必要に応じて溶媒として用いたアルコ
ール類を留去し、その残渣に水を加えたのち、ベ
ンゼン、塩化メチレン、ジエチルエーテル、酢酸
エチルなどで抽出し、抽出液を水洗して無水硫酸
ナトリウムで乾燥する。次いで、抽出液から低沸
点物を減圧下に留去し、その残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフイーに付することにより一般
式（）においてR2が水素原子であるハロスル
ホンを単離することができる。 Further, a halosulfone in which R 2 is a hydrogen atom in the general formula () is produced by hydrolyzing a halosulfone in which R 2 is a lower acyl group in the general formula () obtained by the above method. This hydrolysis reaction is expressed by the general formula ()
This can be carried out by reacting a halosulfone in which R 2 is a lower acyl group with an alkali metal hydroxide or carbonate. As the alkali metal hydroxide or carbonate, for example, potassium hydroxide, sodium hydroxide, lithium hydroxide, potassium carbonate, etc. are used. The amount of alkali metal hydroxide or carbonate used is shown in the general formula ().
Approximately 1 for sulfones in which R 2 is a lower acyl group
~2 equivalents are preferred. This reaction is preferably carried out in a solvent, such as alcohols such as methanol and ethanol, or mixtures of these alcohols with water and/or hydrocarbons such as benzene and toluene. The amount of solvent to be used is such that the concentration of halosulfone in which R 2 is a lower acyl group in general formula () is approximately 0.1 to 10 mol/
It is preferable that the amount is such that. When a mixture of alcohols and water and/or hydrocarbons is used as a solvent, it is preferable to use the water and/or hydrocarbons to such an extent that phase separation does not occur in the reaction system. The reaction is suitably carried out within a temperature range of about -10°C to 30°C. The halosulfone obtained by this reaction and having the general formula () in which R 2 is a hydrogen atom can be separated by a conventional method. For example, saturated ammonium chloride aqueous solution, dilute hydrochloric acid, dilute sulfuric acid, etc. are added to the reaction mixture to neutralize the remaining alkali metal hydroxide or carbonate, and if necessary, the alcohol used as a solvent is distilled off. After adding water to the residue, it is extracted with benzene, methylene chloride, diethyl ether, ethyl acetate, etc., and the extract is washed with water and dried over anhydrous sodium sulfate. Next, by distilling off low-boiling substances from the extract under reduced pressure and subjecting the residue to silica gel column chromatography, the halosulfone in which R 2 is a hydrogen atom in the general formula () can be isolated.
一般式（）で示されるヒドロキシスルホンも
新規化合物であり、例えば、一般式
（式中、R1は前記定義のとおりである。）
で示される化合物と一般式
（式中、R3は前記定義のとおりである。）
で示される化合物とをアニオン化剤の存在下に反
応させることにより製造される。使用されるアニ
オン化剤は該一般式（）で示される化合物にお
いて−SO2R1基のα位にカルボアニオンを発生さ
せる塩基であり、例えば、メチルリチウム、ｎ−
ブチルリチウムなどの有機リチウム；メチルマグ
ネシウムクロリド、エチルマグネシウムクロリ
ド、エチルマグネシウムブロミドなどのグリニヤ
ール試薬；水素化リチウム、水素化ナトリウム、
水素化カリウムなどのアルカリ金属の水素化物；
リチウムアミド、ナトリウムアミド、カリウムア
ミドなどのアルカリ金属アミド；リチウムメトキ
シド、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシ
ド、カリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシ
ドなどのアルカリ金属の低級アルコキシドなどで
ある。アニオン化剤の使用量は一般式（）で示
される化合物に対し約0.2〜１モル当量である。
この反応はヘキサン、ヘプタン、ベンゼン、トル
エンなどの脂肪族又は芳香族炭化水素；ジエチル
エーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒド
ロフラン、ジオキサンなどの鎖状又は環状エーテ
ル；ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリド
ン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホ
リルトリアミドなどの有機溶媒中で行なうのが好
ましい。溶媒はアニオン化剤との組合わせにおい
て適宜選ばれる。反応は通常約−100℃〜150℃の
温度範囲内で行なわれ、またヘリウム、窒素、ア
ルゴンなどの不活性ガス雰囲気下で行なうのが有
利である。反応時間は採用したアニオン化剤、溶
媒、反応温度などによつて変化するが、例えばア
ニオン化剤としてｎ−ブチルリチウムを使用し、
テトラヒドロフラン溶媒中で約−78℃〜−50℃の
温度で反応を行なう場合には約４時間である。 Hydroxysulfone represented by the general formula () is also a new compound, for example, the general formula (In the formula, R 1 is as defined above.) Compounds represented by and general formula (In the formula, R 3 is as defined above.) It is produced by reacting a compound represented by the following in the presence of an anionizing agent. The anionizing agent used is a base that generates a carbanion at the α-position of the -SO 2 R group in the compound represented by the general formula (), such as methyllithium, n-
Organolithium such as butyl lithium; Grignard reagents such as methylmagnesium chloride, ethylmagnesium chloride, ethylmagnesium bromide; lithium hydride, sodium hydride,
Alkali metal hydrides such as potassium hydride;
Alkali metal amides such as lithium amide, sodium amide and potassium amide; lower alkoxides of alkali metals such as lithium methoxide, sodium methoxide, potassium methoxide, potassium ethoxide and potassium t-butoxide. The amount of anionizing agent used is about 0.2 to 1 molar equivalent relative to the compound represented by the general formula ().
This reaction reacts with aliphatic or aromatic hydrocarbons such as hexane, heptane, benzene, toluene; linear or cyclic ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane; dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, dimethylsulfoxide, hexamethyl Preferably, it is carried out in an organic solvent such as phosphoryltriamide. The solvent is appropriately selected in combination with the anionizing agent. The reaction is normally carried out within a temperature range of about -100°C to 150°C and is advantageously carried out under an atmosphere of an inert gas such as helium, nitrogen or argon. The reaction time varies depending on the anionizing agent, solvent, reaction temperature, etc. used, but for example, if n-butyllithium is used as the anionizing agent,
The reaction time is about 4 hours when the reaction is carried out in tetrahydrofuran solvent at a temperature of about -78°C to -50°C.
一般式（）で示される化合物は安価な工業原
料であるリナロールから好収率でかつ容易に製造
することができる。例えば、一般式（）におい
てR1がフエニル基である化合物は次の方法によ
り製造される。 The compound represented by the general formula () can be easily produced in good yield from linalool, which is an inexpensive industrial raw material. For example, a compound in which R 1 is a phenyl group in the general formula () is produced by the following method.
すなわち、リナロールに塩化チオニルを作用さ
せることによりゲラニルクロライドを得、該ゲラ
ニルクロライドとベンゼンスルフイン酸ナトリウ
ムとを反応させることによりゲラニルフエニルス
ルホンを得る。ゲラニルフエニルスルホンを酸触
媒、例えば硫酸と酢酸との混合酸の存在下に閉環
反応させることによりβ−シクロゲラニルフエニ
ルスルホンを得る。なお、閉環反応の際にβ−シ
クロゲラニルフエニルスルホンの異性体であるα
−シクロゲラニルフエニルスルホンが副生するこ
とがあるが、両者の生成混合物をヘキサンなどの
溶媒中で晶析することにより高純度のβ−シクロ
ゲラニルフエニルスルホンを得ることができる。
また、α−シクロゲラニルフエニルスルホンはこ
れを上記の閉環反応系にもどすことにより目的と
するβ−シクロゲラニルフエニルスルホンに変換
される。リナロールからのβ−シクロゲラニルフ
エニルスルホンの合計収率は通常約80％である。 That is, geranyl chloride is obtained by reacting linalool with thionyl chloride, and geranyl phenyl sulfone is obtained by reacting the geranyl chloride with sodium benzenesulfinate. β-cyclogeranyl phenyl sulfone is obtained by subjecting geranyl phenyl sulfone to a ring-closing reaction in the presence of an acid catalyst, such as a mixed acid of sulfuric acid and acetic acid. In addition, during the ring-closing reaction, α, which is an isomer of β-cyclogeranyl phenyl sulfone,
Although -cyclogeranyl phenyl sulfone may be produced as a by-product, highly pure β-cyclogeranyl phenyl sulfone can be obtained by crystallizing a mixture of the two products in a solvent such as hexane.
Further, α-cyclogeranyl phenyl sulfone is converted into the desired β-cyclogeranyl phenyl sulfone by returning it to the ring-closing reaction system. The total yield of β-cyclogeranyl phenyl sulfone from linalool is typically about 80%.
また、一般式（）で示される化合物はゲラニ
オールの低級カルボン酸エステルに例えば、二酸
化セレンを作用させることにより容易に製造され
る〔Tetrahedron Letters，281（1973）参照〕。 Further, the compound represented by the general formula () can be easily produced by reacting, for example, selenium dioxide with a lower carboxylic acid ester of geraniol [see Tetrahedron Letters, 281 (1973)].
〔実施例〕
以下、実施例により本発明を説明するが、本発
明はこれらの実施例により限定されるものではな
い。 [Examples] The present invention will be explained below with reference to Examples, but the present invention is not limited to these Examples.
実施例 １
アルゴンガスで置換した50ml容フラスコに１−
アセトキシ−６−クロロ−３，７−ジメチル−９
−（２，６，６−トリメチル−１−シクロヘキセ
ン−１−イル）−９−フエニルスルホニル−２，
７−ノナジエン0.4951ｇ（0.977mmol）及びシク
ロヘキサン15mlを入れ、しばらく撹拌したのち、
この溶液にカリウムメトキシド0.70ｇ（10mmol）
を加え、ついで38℃で２時間撹拌した。反応混合
物にジイソプロピルエーテル30ml及び飽和塩化ア
ンモニウム水溶液15mlを加え、有機層を分離し、
水層をジイソプロピルエーテル20mlで抽出した。
有機層を合し、飽和塩化アンモニウム水溶液で洗
滌し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。この有
機層から有機溶媒を留去し、その残渣を２，６−
ジ−ｔ−ブチル−４−メチルフエノールの0.05重
量％濃度のヘキサン溶液４ml及びトリエチルアミ
ン1.1mlとともに、アルゴンガスで置換した100ml
容フラスコに入れた。この混合物に氷冷下で無水
酢酸0.68mlを加え、室温で１日撹拌した。反応混
合物にヘキサン50ml及び飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液10mlを加え、しばらく撹拌したのち、ヘキ
サン層を分離した。このヘキサン層を飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液で洗滌し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。このヘキサン層からヘキサンを
留去することにより、赤色の油状物0.3462ｇを得
た。この油状物をFD−MS分析に付したところ、
ｍ／ｅ＝328のピークが検出された。これより該
油状物の主成分はビタミンＡアセテートであるこ
とが確認された。次に、高速液体クロマトグラフ
イーを用いてステアリン酸メチルを内部標準とし
て生成したビタミンＡアセテートを定量したとこ
ろ、ビタミンＡアセテートの収率は１−アセトキ
シ−６−クロロ−３，７−ジメチル−９−（２，
６，６−トリメチル−１−シクロヘキセン−１−
イル）−９−フエニルスルホニル−２，７−ノナ
ジエンを基準として70％であつた。Example 1 In a 50 ml flask purged with argon gas,
Acetoxy-6-chloro-3,7-dimethyl-9
-(2,6,6-trimethyl-1-cyclohexen-1-yl)-9-phenylsulfonyl-2,
After adding 0.4951 g (0.977 mmol) of 7-nonadiene and 15 ml of cyclohexane and stirring for a while,
Add 0.70g (10mmol) of potassium methoxide to this solution.
was added and then stirred at 38°C for 2 hours. Add 30 ml of diisopropyl ether and 15 ml of saturated ammonium chloride aqueous solution to the reaction mixture, separate the organic layer,
The aqueous layer was extracted with 20 ml of diisopropyl ether.
The organic layers were combined, washed with saturated aqueous ammonium chloride solution, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The organic solvent was distilled off from this organic layer, and the residue was converted into 2,6-
100 ml of a 0.05% by weight hexane solution of di-t-butyl-4-methylphenol and 1.1 ml of triethylamine were purged with argon gas.
I put it in a flask. To this mixture was added 0.68 ml of acetic anhydride under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for one day. 50 ml of hexane and 10 ml of saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution were added to the reaction mixture, and after stirring for a while, the hexane layer was separated. This hexane layer was washed with a saturated aqueous sodium bicarbonate solution and dried over anhydrous magnesium sulfate. By distilling off hexane from this hexane layer, 0.3462 g of a red oily substance was obtained. When this oil was subjected to FD-MS analysis,
A peak of m/e=328 was detected. From this, it was confirmed that the main component of the oily substance was vitamin A acetate. Next, when we quantified vitamin A acetate produced using methyl stearate as an internal standard using high-performance liquid chromatography, we found that the yield of vitamin A acetate was 1-acetoxy-6-chloro-3,7-dimethyl-9 −(2,
6,6-trimethyl-1-cyclohexene-1-
yl)-9-phenylsulfonyl-2,7-nonadiene.
実施例 ２
実施例１において１−アセトキシ−６−クロロ
−３，７−ジメチル−９−（２，６，６−トリメ
チル−１−シクロヘキセン−１−イル）−９−フ
エニルスルホニル−２，７−ノナジエン0.4951ｇ
（0.977mmol）の代りに、１−アセトキシ−６−
ブロモ−３，７−ジメチル−９−（２，６，６−
トリメチル−１−シクロヘキセン−１−イル）−
９−フエニルスルホニル−２，７−ノナジエン
0.5538ｇ（1.01mmol）を用い、かつシクロヘキ
サン15mlの代りにシクロヘキサン10ml及びトルエ
ン５mlの混合物を用いる以外は同様にして反応及
び分離操作を行ない、赤色の油状物0.3195ｇを得
た。この油状物をFD−MS分析に付したところ、
ｍ／ｅ＝328のピークが検出された。これより該
油状物の主成分はビタミンＡアセテートであるこ
とが確認された。次に、実施例１と同様にして高
速液体クロマトグラフイーにより生成したビタミ
ンＡアセテートを定量したところ、ビタミンＡア
セテートの収率は１−アセトキシ−６−ブロモ−
３，７−ジメチル−９−（２，６，６−トリメチ
ル−１−シクロヘキセン−１−イル）−９−フエ
ニルスルホニル−２，７−ノナジエンを基準とし
て70％であつた。Example 2 In Example 1, 1-acetoxy-6-chloro-3,7-dimethyl-9-(2,6,6-trimethyl-1-cyclohexen-1-yl)-9-phenylsulfonyl-2,7-nonadiene 0.4951 g
(0.977mmol) instead of 1-acetoxy-6-
Bromo-3,7-dimethyl-9-(2,6,6-
trimethyl-1-cyclohexen-1-yl)-
9-Phenylsulfonyl-2,7-nonadiene
The reaction and separation were carried out in the same manner, except that 0.5538 g (1.01 mmol) was used, and a mixture of 10 ml of cyclohexane and 5 ml of toluene was used instead of 15 ml of cyclohexane, to obtain 0.3195 g of a red oil. When this oil was subjected to FD-MS analysis,
A peak of m/e=328 was detected. This confirmed that the main component of the oily substance was vitamin A acetate. Next, when the vitamin A acetate produced was quantified by high performance liquid chromatography in the same manner as in Example 1, the yield of vitamin A acetate was 1-acetoxy-6-bromo-
It was 70% based on 3,7-dimethyl-9-(2,6,6-trimethyl-1-cyclohexen-1-yl)-9-phenylsulfonyl-2,7-nonadiene.
実施例 ３
アルゴンガスで置換した10ml容フラスコに６−
クロロ−１−ヒドロキシ−３，７−ジメチル−９
−（２，６，６−トリメチル−１−シクロヘキセ
ン−１−イル）−９−フエニルスルホニル−２，
７−ノナジエン0.0232ｇ（0.050mmol）及びシク
ロヘキサン５mlを入れ、ついでカリウムメトキシ
ド0.0352ｇ（0.50mmol）を加え、35℃で２時間
撹拌した。反応混合物をジイソプロピルエーテル
20mlと飽和塩化アンモニウム10mlとの混合液中に
加えた。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥し、約１mlまで濃縮した。この濃縮液を
FD−MS分析に付したところ、ｍ／ｅ＝286のピ
ークが検出された。これより、該濃縮液はビタミ
ンＡを含むことが確認された。Example 3 In a 10 ml flask purged with argon gas, 6-
Chloro-1-hydroxy-3,7-dimethyl-9
-(2,6,6-trimethyl-1-cyclohexen-1-yl)-9-phenylsulfonyl-2,
0.0232 g (0.050 mmol) of 7-nonadiene and 5 ml of cyclohexane were added, followed by 0.0352 g (0.50 mmol) of potassium methoxide, and the mixture was stirred at 35°C for 2 hours. Diisopropyl ether reaction mixture
20 ml and 10 ml of saturated ammonium chloride. The organic layer was separated, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated to about 1 ml. This concentrate
When subjected to FD-MS analysis, a peak of m/e=286 was detected. From this, it was confirmed that the concentrate contained vitamin A.
上記の濃縮液を２mlのピリジンに溶かし、氷水
浴で冷却した。次いで、この溶液中に塩化パルミ
トイル0.0137ｇ（0.05mmol）を加え、氷冷下で
0.5時間、さらに室温下で５時間撹拌した。反応
混合物を多量の水に注ぎ、ヘキサンで抽出した。
ヘキサン抽出液を水洗したのち、無水硫酸マグネ
シウム上で乾燥した。無水硫酸マグネシウムを濾
別し、その濾液からヘキサンを減圧下に留去する
ことにより、赤黄色の油分0.0282ｇを得た。この
油分は液体クロマトグラフイー（カラム：μ−
porasil，溶出液：イソプロピルエーテルとヘキ
サンとの容量比２対98の混合液）による分析の結
果から、ビタミンＡパルミテートを0.0183ｇを含
んでいることが確認された。 The above concentrate was dissolved in 2 ml of pyridine and cooled in an ice-water bath. Next, 0.0137 g (0.05 mmol) of palmitoyl chloride was added to this solution, and the mixture was cooled with ice.
The mixture was stirred for 0.5 hour and then for 5 hours at room temperature. The reaction mixture was poured into a large amount of water and extracted with hexane.
After washing the hexane extract with water, it was dried over anhydrous magnesium sulfate. Anhydrous magnesium sulfate was filtered off, and hexane was distilled off from the filtrate under reduced pressure to obtain 0.0282 g of a reddish-yellow oil. This oil is analyzed by liquid chromatography (column: μ-
From the results of analysis using porasil (eluate: a mixture of isopropyl ether and hexane in a volume ratio of 2:98), it was confirmed that the sample contained 0.0183 g of vitamin A palmitate.
実施例 ４
実施例２において１−アセトキシ−６−ブロモ
−３，７−ジメチル−９−（２，６，６−トリメ
チル−１−シクロヘキセン−１−イル）−９−フ
エニルスルホニル−２，７−ノナジエン0.5538ｇ
（1.01mmol）の代りに１−アセトキシ−６−クロ
ロ−３，７−ジメチル−９−（２，６，６−トリ
メチル−１−シクロヘキセン−１−イル）−９−
（ｐ−トリル）スルホニル−２，７−ノナジエン
0.5127ｇ（0.985mmol）を用いる以外は同様にし
て反応及び分離操作を行ない、赤色の油状物を
0.3325ｇを得た。この油状物をFD−MS分析に付
したところ、ｍ／ｅ＝328のピークが検出された。
これより該油状物の主成分はビタミンＡアセテー
トであることが確認された。次に、実施例１と同
様にして高速液体クロマトグラフイーにより生成
したビタミンＡアセテートを定量したところ、ビ
タミンＡアセテートの収率は、１−アセトキシ−
６−クロロ−３，７−ジメチル−９−（２，６，
６−トリメチル−１−シクロヘキセン−１−イ
ル）−９−（ｐ−トリル）スルホニル−２，７−ノ
ナジエンを基準として68％であつた。Example 4 In Example 2, 1-acetoxy-6-bromo-3,7-dimethyl-9-(2,6,6-trimethyl-1-cyclohexen-1-yl)-9-phenylsulfonyl-2,7-nonadiene 0.5538 g
(1.01 mmol) instead of 1-acetoxy-6-chloro-3,7-dimethyl-9-(2,6,6-trimethyl-1-cyclohexen-1-yl)-9-
(p-tolyl)sulfonyl-2,7-nonadiene
The reaction and separation procedure was carried out in the same manner except that 0.5127g (0.985mmol) was used, and the red oil was obtained.
0.3325g was obtained. When this oil was subjected to FD-MS analysis, a peak at m/e=328 was detected.
From this, it was confirmed that the main component of the oily substance was vitamin A acetate. Next, when the vitamin A acetate produced by high performance liquid chromatography was quantified in the same manner as in Example 1, the yield of vitamin A acetate was 1-acetoxy-
6-chloro-3,7-dimethyl-9-(2,6,
It was 68% based on 6-trimethyl-1-cyclohexen-1-yl)-9-(p-tolyl)sulfonyl-2,7-nonadiene.
実施例 ５
実施例１においてカリウムメトキシド0.70ｇ
（10mmol）の代りにカリウムｎ−ブトキシド1.12
ｇ（10mmol）を用いる以外は同様にして反応及
び分離操作を行ない、赤色の油状物0.3481ｇを得
た。実施例１と同様にして高速液体クロマトグラ
フイーにより生成したビタミンＡアセテートを定
量したところ、ビタミンＡアセテートの収率は１
−アセトキシ−６−クロロ−３，７−ジメチル−
９−（２，６，６−トリメチル−１−シクロヘキ
セン−１−イル）−９−フエニル−２，７−ノナ
ジエンを基準として72％であつた。Example 5 In Example 1, 0.70 g of potassium methoxide
(10 mmol) instead of potassium n-butoxide 1.12
The reaction and separation operations were carried out in the same manner except that g (10 mmol) was used, and 0.3481 g of a red oily substance was obtained. When the vitamin A acetate produced by high performance liquid chromatography was quantified in the same manner as in Example 1, the yield of vitamin A acetate was 1.
-acetoxy-6-chloro-3,7-dimethyl-
It was 72% based on 9-(2,6,6-trimethyl-1-cyclohexen-1-yl)-9-phenyl-2,7-nonadiene.
実施例 ６
アルゴンガスで置換した50ml容フラスコに１−
アセトキシ−６−クロロ−３，７−ジメチル−９
−（２，６，６−トリメチル−１−シクロヘキセ
ン−１−イル）−９−フエニルスルホニル−２，
７−ノナジエン0.4913ｇ（0.970mmol）及びシク
ロヘキサン15mlを入れ、しばらく撹拌したのち、
この溶液に水酸化カリウム（純度85％）0.66ｇ
（10mmol）を加え、ついで65℃で1.5時間、さら
に還流温度で２時間撹拌した。冷却後、反応混合
物にジイソプロピルエーテル30ml及び飽和塩化ア
ンモニウム水溶液15mlを加え、有機層を分離し、
水層をジイソプロピルエーテル20mlで抽出した。
有機層を合し、飽和塩化アンモニウム水溶液で洗
滌し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。この有
機層から有機溶媒を留去し、その残渣を２，６−
ジ−ｔ−ブチル−４−メチルフエノールの0.05重
量％濃度のヘキサン５ml及びトリエチルアミン
1.1mlとともに、アルゴン置換した100ml容フラス
コに入れた。この混合物に氷冷下で無水酢酸0.68
mlを加え、室温で１日撹拌した。反応混合物にヘ
キサン50ml及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液10
mlを加え、しばらく撹拌したのち、ヘキサン層を
分離した。このヘキサン層を飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液で洗滌し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥した。このヘキサン層からヘキサンを留去する
ことにより、赤色の油状物0.3577ｇを得た。実施
例１と同様にして高速液体クロマトグラフイーに
より生成したビタミンＡアセテートを定量したと
ころ、ビタミンＡアセテートの収率は１−アセト
キシ−６−クロロ−３，７−ジメチル−９−（２，
６，６−トリメチル−１−シクロヘキセン−１−
イル）−９−フエニルスルホニル−２，７−ノナ
ジエンを基準として64％であつた。Example 6 In a 50 ml flask purged with argon gas,
Acetoxy-6-chloro-3,7-dimethyl-9
-(2,6,6-trimethyl-1-cyclohexen-1-yl)-9-phenylsulfonyl-2,
After adding 0.4913 g (0.970 mmol) of 7-nonadiene and 15 ml of cyclohexane and stirring for a while,
Add 0.66 g of potassium hydroxide (purity 85%) to this solution.
(10 mmol) was added thereto, followed by stirring at 65°C for 1.5 hours and further at reflux temperature for 2 hours. After cooling, 30 ml of diisopropyl ether and 15 ml of saturated ammonium chloride aqueous solution were added to the reaction mixture, and the organic layer was separated.
The aqueous layer was extracted with 20 ml of diisopropyl ether.
The organic layers were combined, washed with saturated aqueous ammonium chloride solution, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The organic solvent was distilled off from this organic layer, and the residue was converted into 2,6-
5 ml of hexane with a concentration of 0.05% by weight of di-t-butyl-4-methylphenol and triethylamine
It was placed together with 1.1 ml in a 100 ml flask that was purged with argon. Add 0.68 g of acetic anhydride to this mixture under ice cooling.
ml and stirred at room temperature for 1 day. Add 50 ml of hexane and 10 ml of saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution to the reaction mixture.
After stirring for a while, the hexane layer was separated. This hexane layer was washed with a saturated aqueous sodium bicarbonate solution and dried over anhydrous magnesium sulfate. By distilling off hexane from this hexane layer, 0.3577 g of a red oily substance was obtained. When the vitamin A acetate produced by high performance liquid chromatography was quantified in the same manner as in Example 1, the yield of vitamin A acetate was 1-acetoxy-6-chloro-3,7-dimethyl-9-(2,
6,6-trimethyl-1-cyclohexene-1-
yl)-9-phenylsulfonyl-2,7-nonadiene was 64%.
参考例 １
窒素ガスで置換した200ml容三つ口フラスコに
β−シクロゲラニルフエニルスルホン10.80ｇ
（38.8mmol）及びトルエン100mlを入れ、ついで
エチルマグネシウムブロミドのジエチルエーテル
溶液（1.06mol／）24.2ml（25.6mmol）を内温
20〜25℃で滴下した。滴下終了後、内温40〜45℃
で３時間撹拌した。次に、内温が−40〜−30℃と
なるように冷却し、この溶液に８−アセトキシ−
２，６−ジメチル−２，６−オクタジエン−１−
アール4.02ｇ（19.1mmol）のトルエン10mlの溶
液を滴下した。滴下終了後、同温度にてさらに２
時間激しく撹拌した。反応混合物に10％塩酸水溶
液を加え、トルエン層を分離した。このトルエン
層を水洗し、さらに飽和塩化ナトリウム水溶液で
洗滌し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。この
トルエン層からトルエンを留去し、その残渣をシ
リカゲルを用いたカラムクロマトグラフイー（溶
出液：ヘキサンと酢酸エチルとの容量比７対３の
混合液）により精製し、無色透明の油状物8.46ｇ
を得た。このものは下記の機器分析データによ
り、１−アセトキシ−８−ヒドロキシ−３，７−
ジメチル−９−（２，６，６−トリメチル−１−
シクロヘキセン−１−イル）−９−フエニルスル
ホニル−２，６−ノナジエンのジアステレオマー
の混合物であることを確認した。収率91％。Reference example 1 10.80 g of β-cyclogeranyl phenyl sulfone in a 200 ml three-necked flask purged with nitrogen gas.
(38.8 mmol) and 100 ml of toluene, then 24.2 ml (25.6 mmol) of a diethyl ether solution of ethylmagnesium bromide (1.06 mol/) was added at an internal temperature.
It was added dropwise at 20-25°C. After dropping, the internal temperature is 40-45℃.
The mixture was stirred for 3 hours. Next, cool the internal temperature to -40 to -30℃, and add 8-acetoxy-
2,6-dimethyl-2,6-octadiene-1-
A solution of 4.02 g (19.1 mmol) of R in 10 ml of toluene was added dropwise. After dropping, add 2 more times at the same temperature.
Stir vigorously for an hour. A 10% aqueous hydrochloric acid solution was added to the reaction mixture, and the toluene layer was separated. This toluene layer was washed with water, further washed with a saturated aqueous sodium chloride solution, and dried over anhydrous magnesium sulfate. Toluene was distilled off from this toluene layer, and the residue was purified by column chromatography using silica gel (eluent: a mixture of hexane and ethyl acetate in a volume ratio of 7:3) to obtain a colorless and transparent oil. g
I got it. According to the following instrumental analysis data, this product is 1-acetoxy-8-hydroxy-3,7-
Dimethyl-9-(2,6,6-trimethyl-1-
It was confirmed that the mixture was a mixture of diastereomers of cyclohexen-1-yl-9-phenylsulfonyl-2,6-nonadiene. Yield 91%.
NMR δCDCl3 (CH3)3SiOSi(CH3)3：
0.61〜2.03（ｍ，28H）；2.87（br，1H）；3.95，
4.20（ｄ，合して1H）；4.50（ｄ，2H）；4.85，
4.97（ｄ，合して1H）；5.25，5.62（ｍ，合し
て2H）；7.40〜8.03（ｍ，5H）
IR（フイルム）ν（cm-1）：3500（OH），1735（Ｃ
＝０），1140（SO2）
FD−MASS ｍ／ｅ：488（M+）
100ml容なす形フラスコに１−アセトキシ−８
−ヒドロキシ−３，７−ジメチル−９−（２，６，
６−トリメチル−１−シクロヘキセン−１−イ
ル）−９−フエニルスルホニル−２，６−ノナジ
エン7.38ｇ（15mmol）、ベンゼン60ml及びピリジ
ン12mlを入れ、氷水浴で冷却しながら塩化チオニ
ル1.32mlを滴下し、ついで室温で16時間撹拌し
た。反応混合物に氷冷した３％硫酸水溶液を加
え、有機層を分離した。水層をジエチルエーテル
70mlで２回計140mlで抽出した。これらの有機層
を合し、氷冷した３％硫酸水溶液、飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で
順次洗滌し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
有機層から溶媒を留去し、その残渣をシリカゲル
を用いたカラムクロマトグラフイー（溶出液：ヘ
キサンと酢酸エチルとの容量比５対１の混合液）
により精製し、白色のワツクス状物7.18ｇを得
た。このものは下記に示す機器分析データによ
り、１−アセトキシ−６−クロロ−３，７−ジメ
チル−９−（２，６，６−トリメチル−１−シク
ロヘキセン−１−イル）−９−フエニルスルホニ
ル−２，７−ノナジエンであることを確認した。
収率94％
NMR δCDCl3 (CH3)3SiOSi(CH3)3：
0.72〜2.05（ｍ，28H），4.17〜4.57（ｍ，4H），
5.23（ｔ，1H），5.88（ｍ，1H），7.35〜7.91
（ｍ，5H）
IR（フイルム）ν（cm-1）：1745（Ｃ＝０），1150
（SO2），685（C6H5）
FD−MS ｍ／ｅ：506（M+），507（M+＋１），
470（M+−HCl），365（M+−C6H5SO2）
10ml容なす形フラスコに水酸化カリウム（純度
85％）0.0226ｇ（0.342mmol）及びメタノール１
mlを入れ、室温で撹拌して水酸化カリウムのメタ
ノール溶液を調製した。この溶液に１−アセトキ
シ−６−クロロ−３，７−ジメチル−９−（２，
６，６−トリメチル−１−シクロヘキセン−１−
イル）−９−フエニルスルホニル−２，７−ノナ
ジエン0.0373ｇ（0.0736mmol）のメタノール２
mlとベンゼン0.2mlとの混合液に溶かした溶液を
加え、氷水浴中で30分間撹拌した。反応混合物に
飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、これより溶
媒を留去し、その残渣に水を加え、ついでジエチ
ルエーテルで抽出した。抽出液を飽和塩化アンモ
ニウム水溶液で洗滌し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥した。この抽出液から溶媒を留去し、黄色の
油状物0.0297ｇを得た。このものは下記に示す機
器分析データにより、６−クロロ−１−ヒドロキ
シ−３，７−ジメチル−９−（２，６，６−トリ
メチル−１−シクロヘキセン−１−イル）−９−
フエニルスルホニル−２，７−ノナジエンである
ことを確認した。収率87％。 NMR δ CDCl3 (CH3)3SiOSi(CH3)3 : 0.61-2.03 (m, 28H); 2.87 (br, 1H); 3.95,
4.20 (d, total 1H); 4.50 (d, 2H); 4.85,
4.97 (d, total 1H); 5.25, 5.62 (m, total 2H); 7.40-8.03 (m, 5H) IR (film) ν (cm -1 ): 3500 (OH), 1735 (C
= 0), 1140 (SO 2 ) FD-MASS m/e: 488 (M + ) 1-acetoxy-8 in a 100ml eggplant flask
-Hydroxy-3,7-dimethyl-9-(2,6,
Add 7.38 g (15 mmol) of 6-trimethyl-1-cyclohexen-1-yl)-9-phenylsulfonyl-2,6-nonadiene, 60 ml of benzene, and 12 ml of pyridine, and dropwise add 1.32 ml of thionyl chloride while cooling in an ice water bath. The mixture was then stirred at room temperature for 16 hours. An ice-cooled 3% aqueous sulfuric acid solution was added to the reaction mixture, and the organic layer was separated. Remove the aqueous layer from diethyl ether
Extraction was carried out twice with 70 ml and a total of 140 ml. These organic layers were combined, washed successively with an ice-cooled 3% aqueous sulfuric acid solution, a saturated aqueous sodium bicarbonate solution, and a saturated aqueous sodium chloride solution, and dried over anhydrous magnesium sulfate.
The solvent was distilled off from the organic layer, and the residue was subjected to column chromatography using silica gel (eluent: a mixture of hexane and ethyl acetate in a volume ratio of 5:1).
Purification was performed to obtain 7.18 g of a white waxy substance. According to the instrumental analysis data shown below, this product is 1-acetoxy-6-chloro-3,7-dimethyl-9-(2,6,6-trimethyl-1-cyclohexen-1-yl)-9-phenylsulfonyl It was confirmed that it was -2,7-nonadiene.
Yield 94% NMR δ CDCl3 (CH3)3SiOSi(CH3)3 : 0.72-2.05 (m, 28H), 4.17-4.57 (m, 4H),
5.23 (t, 1H), 5.88 (m, 1H), 7.35-7.91
(m, 5H) IR (film) ν (cm -1 ): 1745 (C=0), 1150
(SO 2 ), 685 (C 6 H 5 ) FD-MS m/e: 506 (M + ), 507 (M + +1),
470 (M + −HCl), 365 (M + −C 6 H 5 SO 2 ) Potassium hydroxide (purity
85%) 0.0226g (0.342mmol) and methanol 1
ml and stirred at room temperature to prepare a methanol solution of potassium hydroxide. Add 1-acetoxy-6-chloro-3,7-dimethyl-9-(2,
6,6-trimethyl-1-cyclohexene-1-
yl)-9-phenylsulfonyl-2,7-nonadiene 0.0373 g (0.0736 mmol) of methanol
ml of benzene and 0.2 ml of benzene was added and stirred in an ice water bath for 30 minutes. A saturated aqueous ammonium chloride solution was added to the reaction mixture, the solvent was distilled off, water was added to the residue, and the mixture was extracted with diethyl ether. The extract was washed with a saturated aqueous ammonium chloride solution and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off from this extract to obtain 0.0297 g of a yellow oil. According to the instrumental analysis data shown below, this product is 6-chloro-1-hydroxy-3,7-dimethyl-9-(2,6,6-trimethyl-1-cyclohexen-1-yl)-9-
It was confirmed that it was phenylsulfonyl-2,7-nonadiene. Yield 87%.
NMR δCDCl3 (CH3)3SiOSi(CH3)3：
0.75〜2.20（ｍ，26H），4.06（ｄ，2H），4.21
〜4.55（ｍ，2H），5.30（ｔ，1H），5.91（ｍ，
1H），7.36〜7.90（ｍ，5H）
IR（フイルム）ν（cm-1）：3300（OH），1745（Ｃ
＝０），1150（SO2），685（C6H5）
FD−MS ｍ／ｅ：465（M+＋１），428（M+−
HCl），323（M+−C6H5SO2）
参考例 ２
アルゴンガスで置換した200ml容フラスコにβ
−シクロゲラニルフエニルスルホン5.00ｇ
（18.0mmol）及びテトラヒドロフラン60mlを入
れ、−78℃に冷却したのち、ｎ−ブチルリチウム
のヘキサン溶液（1.5mol／）6.6ml（9.9mmol）
を滴下し、同温度で３時間撹拌した。次に、この
溶液中に８−アセトキシ−２，６−ジメチル−
２，６−オクタジエン−１−アール1.89ｇ
（9.0mmol）のテトラヒドロフラン15mlの溶液を
−78℃で滴下し、同温度で２時間撹拌し、さらに
−50℃で２時間撹拌した。−78℃に冷却したのち、
反応混合物に水を加え、ついで常温まで昇温させ
た。得られた混合物をベンゼン100mlで３回計300
mlで抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。この抽出液からベンゼンを留去
し、その残渣をシリカゲルを用いたカラムクロマ
トグラフイー（溶出液：ヘキサンと酢酸エチルと
の容量比５対１の混合液）により精製し、無色透
明の油状物4.01ｇを得た。このものは下記の機器
分析データにより、１−アセトキシ−８−ヒドロ
キシ−３，７−ジメチル−９−（２，６，６−ト
リメチル−１−シクロヘキセン−１−イル）−９
−フエニルスルホニル−２，６−ノナジエンであ
ることを確認した。収率93％。 NMR δ CDCl3 (CH3)3SiOSi(CH3)3 : 0.75-2.20 (m, 26H), 4.06 (d, 2H), 4.21
~4.55 (m, 2H), 5.30 (t, 1H), 5.91 (m,
1H), 7.36-7.90 (m, 5H) IR (film) ν (cm -1 ): 3300 (OH), 1745 (C
=0), 1150 (SO 2 ), 685 (C 6 H 5 ) FD-MS m/e: 465 (M + +1), 428 (M + −
HCl), 323 (M + −C 6 H 5 SO 2 ) Reference example 2 β in a 200ml flask purged with argon gas.
- cyclogeranyl phenyl sulfone 5.00g
(18.0 mmol) and 60 ml of tetrahydrofuran were added, and after cooling to -78°C, 6.6 ml (9.9 mmol) of a hexane solution of n-butyllithium (1.5 mol/) was added.
was added dropwise, and the mixture was stirred at the same temperature for 3 hours. Next, 8-acetoxy-2,6-dimethyl-
2,6-octadiene-1-al 1.89g
(9.0 mmol) in 15 ml of tetrahydrofuran was added dropwise at -78°C, stirred at the same temperature for 2 hours, and further stirred at -50°C for 2 hours. After cooling to −78℃,
Water was added to the reaction mixture, and then the temperature was raised to room temperature. The resulting mixture was mixed with 100 ml of benzene three times for a total of 300 ml of benzene.
Extracted in ml. The extract was washed with water and dried over anhydrous sodium sulfate. Benzene was distilled off from this extract, and the residue was purified by column chromatography using silica gel (eluent: a mixture of hexane and ethyl acetate in a volume ratio of 5:1) to obtain a colorless and transparent oil with a volume of 4.0% I got g. According to the following instrumental analysis data, this product is 1-acetoxy-8-hydroxy-3,7-dimethyl-9-(2,6,6-trimethyl-1-cyclohexen-1-yl)-9
-Phenylsulfonyl-2,6-nonadiene was confirmed. Yield 93%.
NMR δCDCl3 (CH3)3SiOSi(CH3)3：
0.62〜1.94（ｍ，28H），3.73（br，1H），3.81
（ｄ，1H），4.41（ｄ，2H），4.90（ｄ，1H），
5.21（ｍ，2H），7.38〜7.99（ｍ，5H）
IR（フイルム）ν（cm-1）：3500（OH），1735（Ｃ
＝０），1140（SO2）
FD−MASS ｍ／ｅ：488（M+）
50ml容なす形フラスコに１−アセトキシ−８−
ヒドロキシ−３，７−ジメチル−９−（２，６，
６−トリメチル−１−シクロヘキセン−１−イ
ル）−９−フエニルスルホニル−２，６−ノナジ
エン2.44ｇ（5.0mmol）、ピリジン0.12ｇ及び塩化
メチレン20mlを入れ、氷水浴で冷却しながら、三
臭化リン0.31ml（3.3mmol）を滴下し、ついで同
温度で1.5時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液を加え、ジエチルエーテル
で抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗滌し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥した。抽出液から溶
媒を留去し、その残渣をシリカゲルを用いたカラ
ムクロマトグラフイー（溶出液：ヘキサンと酢酸
エチルとの容量比９対１〜３対１の混合液）によ
り精製し、白色のワツクス状物2.34ｇを得た。こ
のものは下記の機器分析データにより、１−アセ
トキシ−２−ブロモ−３，７−ジメチル−９−
（２，６，６−トリメチル−１−シクロヘキセン
−１−イル）−９−フエニルスルホニル−２，７
−ノナジエンであることを確認した。収率85％。 NMR δ CDCl3 (CH3)3SiOSi(CH3)3 : 0.62-1.94 (m, 28H), 3.73 (br, 1H), 3.81
(d, 1H), 4.41 (d, 2H), 4.90 (d, 1H),
5.21 (m, 2H), 7.38~7.99 (m, 5H) IR (film) ν (cm -1 ): 3500 (OH), 1735 (C
= 0), 1140 (SO 2 ) FD-MASS m/e: 488 (M + ) 1-acetoxy-8- in a 50ml eggplant flask
Hydroxy-3,7-dimethyl-9-(2,6,
2.44 g (5.0 mmol) of 6-trimethyl-1-cyclohexen-1-yl)-9-phenylsulfonyl-2,6-nonadiene, 0.12 g of pyridine, and 20 ml of methylene chloride were added, and while cooling in an ice water bath, the three odor 0.31 ml (3.3 mmol) of phosphorus chloride was added dropwise, and the mixture was stirred at the same temperature for 1.5 hours. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with diethyl ether. The extract was washed successively with a saturated aqueous sodium bicarbonate solution and a saturated aqueous sodium chloride solution,
It was dried with anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off from the extract, and the residue was purified by column chromatography using silica gel (eluent: a mixture of hexane and ethyl acetate in a volume ratio of 9:1 to 3:1) to obtain a white wax. 2.34 g of a solid substance was obtained. According to the following instrumental analysis data, this product is 1-acetoxy-2-bromo-3,7-dimethyl-9-
(2,6,6-trimethyl-1-cyclohexen-1-yl)-9-phenylsulfonyl-2,7
- Confirmed to be nonadiene. Yield 85%.
NMR δCDCl3 (CH3)3SiOSi(CH3)3：
1.71〜2.03（ｍ，28H），4.32〜4.57（ｍ，4H），
5.24（ｍ，1H），5.90（ｍ，1H），7.43〜7.90
（ｍ，5H）
IR（フイルム）ν（cm-1）：1730（Ｃ＝０），1135
（SO2），670（C6H5）
FD−MS ｍ／ｅ：550（M+），470（M+−
HBr），409（M+−C6H5SO2）
参考例 ３
アルゴンガスで置換した50ml容３つ口フラスコ
にβ−シクロゲラニル−ｐ−トリルスルホン
1.752ｇ（6.00mmol）及びテトラヒドロフラン30
mlを入れ、−78℃に冷却したのち、ｎ−ブチルリ
チウムのヘキサン溶液（1.5mol／）2.4ml
（3.6mmol）を滴下し、同温度で２時間撹拌した。
次に、この溶液中に８−アセトキシ−２，６−ジ
メチル−２，６−オクタジエン−１−アール630
mg（3.00mmol）のテトラヒドロフラン15mlの溶
液を−78℃で滴下し、同温度で３時間撹拌した。
反応混合物に水を加え、常温まで昇温させた。得
られた混合物をベンゼン30mlで３回計90mlで抽出
し、ベンゼン抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。この抽出液から溶媒を留去し、
その残渣をシリカゲルを用いたカラムクロマトグ
ラフイー（溶出液：ヘキサンと酢酸エチルとの容
量比５対１〜３対１の混合液）により精製し、白
色の固型物1.22ｇを得た。このものは下記の機器
分析データにより、１−アセトキシ−８−ヒドロ
キシ−３，７−ジメチル−９−（２，６，６−ト
リメチル−１−シクロヘキセン−１−イル）−９
−（ｐ−トリル）スルホニル−２，６−ノナジエ
ンであることを確認した。収率81％。 NMR δ CDCl3 (CH3)3SiOSi(CH3)3 : 1.71~2.03 (m, 28H), 4.32~4.57 (m, 4H),
5.24 (m, 1H), 5.90 (m, 1H), 7.43-7.90
(m, 5H) IR (film) ν (cm -1 ): 1730 (C=0), 1135
(SO 2 ), 670 (C 6 H 5 ) FD-MS m/e: 550 (M + ), 470 (M + −
HBr), 409 (M + −C 6 H 5 SO 2 ) Reference example 3 β-cyclogeranyl-p-tolylsulfone was added to a 50 ml three-necked flask purged with argon gas.
1.752g (6.00mmol) and tetrahydrofuran 30
After cooling to -78℃, add 2.4 ml of n-butyllithium hexane solution (1.5 mol/).
(3.6 mmol) was added dropwise, and the mixture was stirred at the same temperature for 2 hours.
Next, in this solution, 8-acetoxy-2,6-dimethyl-2,6-octadiene-1-al630
A solution of mg (3.00 mmol) in 15 ml of tetrahydrofuran was added dropwise at -78°C, and the mixture was stirred at the same temperature for 3 hours.
Water was added to the reaction mixture, and the temperature was raised to room temperature. The resulting mixture was extracted three times with 30 ml of benzene (90 ml in total), and the benzene extract was washed with water and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off from this extract,
The residue was purified by column chromatography using silica gel (eluent: a mixture of hexane and ethyl acetate in a volume ratio of 5:1 to 3:1) to obtain 1.22 g of a white solid. According to the following instrumental analysis data, this product is 1-acetoxy-8-hydroxy-3,7-dimethyl-9-(2,6,6-trimethyl-1-cyclohexen-1-yl)-9
It was confirmed that it was -(p-tolyl)sulfonyl-2,6-nonadiene. Yield 81%.
NMR δCDCl3 (CH3)3SiOSi(CH3)3：
0.61〜2.01（ｍ，28H），2.37（ｓ，3H），3.71
（br.，1H），3.94（ｄ，1H），4.49（ｄ，2H），
4.97（ｄ，1H），5.16（ｍ，2H），7.26（ｄ，
2H），7.86（ｄ，2H）
IR（フイルム）ν（cm-1）：3480（OH），1735（Ｃ
＝０），1140（SO2）
50ml容なす形フラスコに１−アセトキシ−８−
ヒドロキシ−３，７−ジメチル−９−（２，６，
６−トリメチル−１−シクロヘキセン−１−イ
ル）−９−（ｐ−トリル）スルホニル−２，６−ノ
ナジエン610mg（1.26mmol）、ピリジン0.96ml
（12mmol）及びベンゼン15mlを入れ、氷水浴で
冷却しながら、塩化チオニル0.11ml（1.5mmol）
を加え、ついで室温で16時間撹拌した。反応混合
物に1N塩酸及びベンゼンを加えて分液した。有
機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した
のち、これより溶媒を留去して黄色の油状物630
mgを得た。このものは下記の機器分析データによ
り、１−アセトキシ−６−クロロ−３，７−ジメ
チル−９−（２，６，６−トリメチル−１−シク
ロヘキセン−１−イル）−９−（ｐ−トリル）スル
ホニル−２，７−ノナジエンであることを確認し
た。なお、NMR分析から該油状物の純度は89％
であることが判明した。収率88％。 NMR δ CDCl3 (CH3)3SiOSi(CH3)3 : 0.61-2.01 (m, 28H), 2.37 (s, 3H), 3.71
(br., 1H), 3.94 (d, 1H), 4.49 (d, 2H),
4.97 (d, 1H), 5.16 (m, 2H), 7.26 (d,
2H), 7.86 (d, 2H) IR (film) ν (cm -1 ): 3480 (OH), 1735 (C
=0), 1140( SO2 ) 1-acetoxy-8- in a 50ml eggplant flask
Hydroxy-3,7-dimethyl-9-(2,6,
6-trimethyl-1-cyclohexen-1-yl)-9-(p-tolyl)sulfonyl-2,6-nonadiene 610 mg (1.26 mmol), pyridine 0.96 ml
(12 mmol) and 15 ml of benzene, and while cooling in an ice water bath, add 0.11 ml (1.5 mmol) of thionyl chloride.
was added and then stirred at room temperature for 16 hours. 1N hydrochloric acid and benzene were added to the reaction mixture to separate the layers. The organic layer was washed with water and dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off to give a yellow oil.
I got mg. This product was found to be 1-acetoxy-6-chloro-3,7-dimethyl-9-(2,6,6-trimethyl-1-cyclohexen-1-yl)-9-(p-tolyl) according to the following instrumental analysis data. ) It was confirmed that it was sulfonyl-2,7-nonadiene. In addition, the purity of the oily substance is 89% according to NMR analysis.
It turned out to be. Yield 88%.
NMR δCDCl3 (CH3)3SiOSi(CH3)3：
0.70〜1.93（ｍ，28H），2.40（ｓ，3H），4.15
〜4.43（ｍ，4H），5.17（ｔ，1H），5.82（ｄ，
1H），7.21（ｄ，2H），7.64（ｄ，2H）
IR（フイルム）ν（cm-1）：1740（Ｃ＝０），1150
（SO2）
〔発明の効果〕
本発明の方法によれば上記の実施例から明らか
なとおり安価にかつ容易に入手できる工業原料か
ら好収率でかつ容易にビタミンＡ、さらにはその
カルボン酸エステルを製造することができる。 NMR δ CDCl3 (CH3)3SiOSi(CH3)3 : 0.70-1.93 (m, 28H), 2.40 (s, 3H), 4.15
~4.43 (m, 4H), 5.17 (t, 1H), 5.82 (d,
1H), 7.21 (d, 2H), 7.64 (d, 2H) IR (film) ν (cm -1 ): 1740 (C = 0), 1150
(SO 2 ) [Effects of the Invention] According to the method of the present invention, as is clear from the above examples, vitamin A and its carboxylic acid esters can be easily obtained in good yield from inexpensive and easily available industrial raw materials. can be manufactured.
Claims (1)
基を表わし、R2は水素原子又は低級アシル基を
表わし、Ｘはハロゲン原子を表わす。） で示されるハロスルホンを塩基で処理し、必要に
応じて生成したビタミンＡをアシル化することを
特徴とするビタミンＡ又はそのカルボン酸エステ
ルの製造方法。 ２ 一般式（）で示されるハロスルホンが、一
般式 （式中、R1は置換されていてもよいフエニル
基を表わし、R3は低級アシル基を表わす。） で示されるヒドロキシスルホンをハロゲン化し、
必要に応じてその生成物を加水分解することによ
り製造されたものである特許請求の範囲第１項記
載の製造方法。[Claims] 1. General formula (In the formula, R 1 represents an optionally substituted phenyl group, R 2 represents a hydrogen atom or a lower acyl group, and X represents a halogen atom.) A method for producing vitamin A or its carboxylic acid ester, which comprises acylating vitamin A produced accordingly. 2 The halosulfone represented by the general formula () has the general formula (In the formula, R 1 represents an optionally substituted phenyl group, and R 3 represents a lower acyl group.) Halogenating the hydroxysulfone represented by
The manufacturing method according to claim 1, which is produced by hydrolyzing the product as required.
Priority Applications (11)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP22755085A JPS6287561A (en) | 1985-10-11 | 1985-10-11 | Production of vitamin a and carboxylic acid ester thereof |
| EP85115268A EP0187259B2 (en) | 1985-01-10 | 1985-12-02 | Process for producing vitamin A or its carboxylic acid esters, and intermediate compounds useful for the process |
| DE8585115268T DE3578169D1 (en) | 1985-01-10 | 1985-12-02 | METHOD FOR PRODUCING VITAMIN A OR ITS CARBONIC ACID ESTERS AND INTERMEDIATE PRODUCTS AND THEIR USE IN THIS METHOD. |
| US06/804,252 US4825006A (en) | 1985-01-10 | 1985-12-03 | Process for producing vitamin A or its carboxylic acid esters, and intermediate compounds useful for the process |
| FI860094A FI84264C (en) | 1985-01-10 | 1986-01-09 | FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV VITAMIN-A OCH CARBOXYLSYRAESTRAR DAERAV OCH VID FOERFARANDET ANVAENDBARA MELLANPRODUKTER. |
| DK009486A DK171415B1 (en) | 1985-01-10 | 1986-01-09 | Process for Preparing Vitamin A |
| US07/215,167 US4876400A (en) | 1985-01-10 | 1988-07-05 | Process for producing vitamin A or its carboxylic acid esters, and itermediate compounds useful for the process |
| DK91651A DK65191D0 (en) | 1985-01-10 | 1991-04-11 | INTERMEDIATE FOR THE PREPARATION OF VITAMIN A OR ESTERS THEREOF, AND PROCEDURE FOR ITS PREPARATION |
| DK065291A DK65291A (en) | 1985-01-10 | 1991-04-11 | INTERMEDIATE FOR THE PREPARATION OF VITAMIN A OR ESTERS THEREOF, AND PROCEDURE FOR ITS PREPARATION |
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| DK91653A DK65391D0 (en) | 1985-01-10 | 1991-04-11 | INTERMEDIATE FOR THE PREPARATION OF VITAMIN A OR ESTERS THEREOF, AND PROCEDURE FOR ITS PREPARATION |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP22755085A JPS6287561A (en) | 1985-10-11 | 1985-10-11 | Production of vitamin a and carboxylic acid ester thereof |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6287561A JPS6287561A (en) | 1987-04-22 |
| JPH043388B2 true JPH043388B2 (en) | 1992-01-23 |
Family
ID=16862653
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP22755085A Granted JPS6287561A (en) | 1985-01-10 | 1985-10-11 | Production of vitamin a and carboxylic acid ester thereof |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6287561A (en) |
-
1985
- 1985-10-11 JP JP22755085A patent/JPS6287561A/en active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS6287561A (en) | 1987-04-22 |
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