FR2863613A1

FR2863613A1 - New 3-substituted hydroxy-phenylboronic acid derivatives, useful in synthesis of non-steroidal Vitamin D3 analogs by Suzuki coupling to trifluoromethylsulfonyloxy-benzene derivative

Info

Publication number: FR2863613A1
Application number: FR0314670A
Authority: FR
Inventors: Christine Marty; Franck Muller; Jean Claude Pascal
Original assignee: Galderma Research and Development SNC
Current assignee: Galderma Research and Development SNC
Priority date: 2003-12-15
Filing date: 2003-12-15
Publication date: 2005-06-17
Anticipated expiration: 2023-12-15
Also published as: FR2863613B1; WO2005058918A1

Abstract

Phenylboronic acid derivatives (I) are new. Phenylboronic acid derivatives of formula (I) are new. [Image] R : 2-4C alkyl; R1 : 1-4C alkyl, aralkyl, e.g. benzyl, tetrahydropyranyl or R3Si(R2)2; each R2 and R31-6C alkyl or aryl. Independent claims are also included for the following: (1) three methods for preparing (I); (2) method for preparing 3-bromo-4-(RCH2)-phenols (4); and (3) method for preparing non-steroidal analogs of Vitamin D3 that uses (I) in at least one stage.

Description

B(OH)2B (OH) 2

R1 0 (1) La présente invention concerne de nouveaux dérivés disubstitués de l'acide phénylboronique de formule générale (I) dans laquelle - R représente un groupement alkyle ayant de 2 à 4 atomes de carbone; R1 représente un groupement alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbones, un groupement aralkyle, tel que benzyle, un groupement tetrahydropyranyle, un 10 groupement R3-Si(R2)2; dans lequel R2 et R3 sont simultanément ou indépendamment l'un de l'autre un radical alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbones ou un radical aryle pour former des groupements tels que: terbutyldimethylsilanyle, di-ter-butylsilanyle, ter-butyl-diphenylsilanyle, dimethylhexyl-silanyle, di-ter-butylmethyl-silanyle, dimethyl-ter-hexylsilanyle, ter-butyl-diethylsilanyle leurs procédés de préparation et leur utilisation en tant qu'intermédiaires de synthèse. The present invention relates to novel disubstituted derivatives of phenylboronic acid of general formula (I) in which - R represents an alkyl group having 2 to 4 carbon atoms; R1 represents an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an aralkyl group, such as benzyl, a tetrahydropyranyl group, a R3-Si (R2) 2 group; wherein R2 and R3 are simultaneously or independently of each other an alkyl radical having from 1 to 6 carbon atoms or an aryl radical to form groups such as: terbutyldimethylsilanyl, di-tert-butylsilanyl, tert-butyl- diphenylsilanyl, dimethylhexyl-silanyl, di-tert-butylmethyl-silanyl, dimethyl-tert-hexylsilanyl, tert-butyl-diethylsilanyl, processes for their preparation and their use as synthetic intermediates.

Les dérivés de l'acide phényl boronique de formule générale (I) peuvent être utilisées dans de réactions de couplage de type Suzuki et sont des intermédiaires importants dans la 20 synthèse d'analogues non stéroïdiens de la Vitamine D3. The phenylboronic acid derivatives of the general formula (I) can be used in Suzuki coupling reactions and are important intermediates in the synthesis of nonsteroidal analogues of Vitamin D3.

Un exemple de couplage a été décrit par la demanderesse dans la demande de brevet W003/050067. Dans ce brevet, les dérivés de l'acide 2-alkyl-5hydroxy-boronique sont préparés en 6 étapes à partir de 4-alkyl-nitrobenzène. La première étape est une réaction de bromuration par la 1,3dibromo-5,5-dimethyl hydantoine dans le dichlorométhane en présence d'acide trifluorométhanesulfonique. La deuxième étape est la réduction du groupement nitro en amine. Cette réaction est effectuée dans un mélange éthanol / acide acétique / eau à 70 C auquel on ajoute du fer par portions en large excès. Cette réaction est très difficile à conduire à plus grande échelle du fait de la dilution importante et de l'élimination des sels de fer générés lors de la mise en oeuvre. On effectue ensuite une (I) B(OH)2 réaction de diazotation sur la fonction amine en présence de nitrite de sodium dans un mélange eau plus acide sulfurique. Le sel de diazonium ainsi obtenu est ensuite transformé en groupement hydroxy par chauffage au reflux dans un mélange eau I acide sulfurique. Le rendement de cette réaction est faible et de plus le produit doit être purifié par chromatographie sur gel de silice. An example of coupling has been described by the applicant in the patent application W003 / 050067. In this patent, 2-alkyl-5-hydroxy-boronic acid derivatives are prepared in 6 steps from 4-alkyl-nitrobenzene. The first step is a bromination reaction with 1,3-dibromo-5,5-dimethyl hydantoin in dichloromethane in the presence of trifluoromethanesulfonic acid. The second step is the reduction of the nitro group to amine. This reaction is carried out in an ethanol / acetic acid / water mixture at 70 ° C., to which iron is added in portions in large excess. This reaction is very difficult to conduct on a larger scale because of the large dilution and the elimination of the iron salts generated during the implementation. A (I) B (OH) 2 diazotization reaction is then carried out on the amine function in the presence of sodium nitrite in a water plus sulfuric acid mixture. The diazonium salt thus obtained is then converted into a hydroxyl group by refluxing in a water / sulfuric acid mixture. The yield of this reaction is low and moreover the product must be purified by chromatography on silica gel.

La protection de la fonction hydroxy est effectuée par réaction du chlorométhyl-méthyl ether en présence d'hydrure de sodium. Cependant, le chlorométhyl-méthyl éther utilisé dans cette réaction est un produit toxique et cancérigène qui ne peut être utilisé à l'échelle industrielle. The protection of the hydroxy function is carried out by reaction of chloromethyl-methyl ether in the presence of sodium hydride. However, the chloromethyl-methyl ether used in this reaction is a toxic and carcinogenic product that can not be used on an industrial scale.

Dans la présente invention, la demanderesse a réalisé la synthèse de nouveaux dérivés d'acides phényl-boronique et mis au point un nouveau procédé d'obtention permettant de remédier aux problèmes exposés cidessus. La purification des produits intermédiaires obtenus est généralement effectuée par distillation ou cristallisation. In the present invention, the Applicant has synthesized new phenyl-boronic acid derivatives and developed a new process for obtaining the above problems. The purification of the intermediate products obtained is generally carried out by distillation or crystallization.

La présente invention concerne donc de nouveaux dérivés disubstitués de l'acide phénylboronique de formule générale (I) : dans laquelle: R représente un groupement alkyle ayant de 2 à 4 atomes de carbone; R1 représente un groupement alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbones, un groupement aralkyle, tel que benzyle, un groupement tetrahydropyranyle, un groupement R3-Si(R2)2; R2 et R3 sont simultanément ou indépendamment l'un de l'autre un radical alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone ou un radical aryle pour former des groupements tels que: ter-butyldimethylsilanyle, di-ter-butylsilanyle, ter-butyl-diphenyl-silanyle, dimethylhexyl-silanyle, di-ter-butylmethylsilanyle, dimethyl-ter-hexyl-silanyle, ter- butyl-diethylsilanyle. (I) The present invention thus relates to new disubstituted derivatives of phenylboronic acid of general formula (I): in which: R represents an alkyl group having 2 to 4 carbon atoms; R1 represents an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an aralkyl group, such as benzyl, a tetrahydropyranyl group, a R3-Si (R2) 2 group; R2 and R3 are simultaneously or independently of one another an alkyl radical having from 1 to 6 carbon atoms or an aryl radical to form groups such as: tert-butyldimethylsilanyl, di-tert-butylsilanyl, tert-butyl- diphenyl-silanyl, dimethylhexyl-silanyl, di-tert-butylmethylsilanyl, dimethyl-tert-hexyl-silanyl, tert-butyl-diethylsilanyl. (I)

B(OH)2 Selon la présente invention, par radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, on entend un radical contenant 1 à 4 atomes de carbone, saturé ou insaturé, linéaire ou cyclique, éventuellement ramifié, pouvant être interrompu par un hétéroatome, et de préférence, les radicaux alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone sont les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, cyclopropyle, butyle ou tertiobutyle. B (OH) 2 According to the present invention, an alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms means a radical containing 1 to 4 carbon atoms, saturated or unsaturated, linear or cyclic, optionally branched, which can be interrupted by a heteroatom, and preferably, alkyl radicals having from 1 to 4 carbon atoms are methyl, ethyl, propyl, isopropyl, cyclopropyl, butyl or tert-butyl radicals.

Par radical aralkyle, on entend de préférence le radical benzyle ou phénéthyle éventuellement substitué par au moins un halogène, un alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone un hydroxyle, un radical alkoxy ayant de 1 à 3 atomes de carbone, une fonction nitro. Aralkyl radical is preferably the benzyl or phenethyl radical optionally substituted by at least one halogen, an alkyl having from 1 to 6 carbon atoms, a hydroxyl radical, an alkoxy radical having 1 to 3 carbon atoms, a nitro function.

Selon la présente invention, par radical alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, on entend un radical contenant 1 à 6 atomes de carbone, hydrogéné ou fluoré, saturé ou insaturé, linéaire ou cyclique, éventuellement ramifié, pouvant être interrompu par un hétéroatome, et de préférence les radicaux alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone sont les radicaux méthyle, éthyle, isopropyle, butyle, tertiobutyle, hexyle, ou cyclohexyle. According to the present invention, an alkyl radical having 1 to 6 carbon atoms is understood to mean a radical containing 1 to 6 carbon atoms, hydrogenated or fluorinated, saturated or unsaturated, linear or cyclic, optionally branched, capable of being interrupted by a heteroatom and preferably the alkyl radicals having from 1 to 6 carbon atoms are methyl, ethyl, isopropyl, butyl, tert-butyl, hexyl or cyclohexyl radicals.

Par radical aryle, on entend de préférence un radical phényle éventuellement substitué par au moins un halogène, un alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, un radical alkoxy ayant de 1 à 3 atomes de carbone, une fonction nitro. By aryl radical is preferably meant a phenyl radical optionally substituted with at least one halogen, an alkyl having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxy radical having 1 to 3 carbon atoms, a nitro function.

Par atome d'halogène, on entend un atome de fluor, de chlore, ou de brome. By halogen atom is meant a fluorine, chlorine or bromine atom.

Par radical alkoxy ayant de 1 à 3 atomes de carbone, on entend un radical méthoxy, éthoxy, isopropyloxy. By alkoxy radical having 1 to 3 carbon atoms is meant a methoxy, ethoxy, isopropyloxy radical.

L'invention concerne également le procédé de synthèse de ces nouveaux dérivés d'acides phényl-boronique, dont les schémas généraux sont décrits ci-dessous. The invention also relates to the process for the synthesis of these novel phenyl-boronic acid derivatives, the general schemes of which are described below.

En effet, selon l'invention, les composés de formule (I) dans laquelle R1 représente un groupement alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbones ou un groupement aralkyle, sont préparés selon le schéma de la figure 1: a) La première étape est une réaction de Friedel et Craft d'un chlorure d'acide acétique, propionique ou butanoique sur le 3-bromo-anisole ou un dérivé 3bromo- 2863613 4 alkoxy-benzène en présence de chlorure d'aluminium selon un procédé similaire à celui décrit par TAKANO,D;FUKUNAGA,Y;DOE,M et YOSHIHARA,K dans Journal of Heterocyclic Chemistry (1997,34(4), 1111-1114) pour obtenir les composés intermédiaires de structure générale (1) ; b) La fonction cétone est ensuite réduite par action du cyano-borohydrate de sodium en présence de 2-3 équivalents de trifluorure de bore éthérate (SRIKRISHNA,A et coll. Synlet, 1995, (1), 93-94) ou par action de triéthylsilane et de trifluorure de bore éthérate dans le dichlorométhane (FRY,J et coll. Organic Synthèse 1981, 60, 108) pour donner les composés de formule générale (2) ; According to the invention, the compounds of formula (I) in which R 1 represents an alkyl group having from 1 to 4 carbon atoms or an aralkyl group, are prepared according to the scheme of FIG. 1: a) The first step is a Friedel and Craft reaction of an acetic acid, propionic or butanoic acid chloride on 3-bromoanisole or a 3bromo-2863613 4 alkoxybenzene derivative in the presence of aluminum chloride according to a process similar to that described by TAKANO, D; FUKUNAGA, Y; DOE, M and YOSHIHARA, K in Journal of Heterocyclic Chemistry (1997, 34 (4), 1111-1114) to obtain intermediate compounds of general structure (1); b) The ketone function is then reduced by the action of sodium cyano-borohydrate in the presence of 2-3 equivalents of boron trifluoride etherate (SRIKRISHNA, A et al., Synlet, 1995, (1), 93-94) or by action triethylsilane and boron trifluoride etherate in dichloromethane (FRY, J et al., Organic Synthesis 1981, 60, 108) to give the compounds of general formula (2);

R ( 2)R (2)

c) Ces composés de formule générale (2) peuvent être transformés en leurs acides phényl-boroniques correspondants (3) par action du n-butyl lithium et de trimethyl ou tri-propyl borate à basse température, ou par d'autres techniques connues de l'homme de l'art. ?H B c) These compounds of general formula (2) can be converted into their corresponding phenyl-boronic acids (3) by the action of n-butyl lithium and trimethyl or tri-propyl borate at low temperature, or by other known techniques of the skilled person. H B

OHOH

Les composés de formule (I) dans laquelle RI représente un groupement tetrahydropyranyle ou un groupement R3-Si(R2)2 sont préparés selon le schéma général de la figure 2. The compounds of formula (I) in which R1 represents a tetrahydropyranyl group or an R3-Si (R2) 2 group are prepared according to the general scheme of FIG. 2.

Les composés de formule générale (2) sont obtenus selon les étapes a) et b) du schéma précédent, puis: c) L'étape suivante est une étape de déalkylation de ces composés (2) par chauffage en présence de chlorhydrate ou de bromhydrate de pyridine (Boltze,K.H;Dell,H.D. ;Angew Chem,1966,78,389) en milieu acide acétique/acide bromhydrique (Braun,M. ;Angew Chem, Int Ed Engl,1978,17, 945) ou en milieu acide acétique/acide iodhydrique (Mahalingham,S. et all. J.Am.Chem.Soc. 1985,107,(25),7760). Cette réaction de dé-alkylation pouvant également être effectuée en présence de tribromure ou de de trichlorure de bore dans le dichlorométhane (Cram,D et ail. J.Am.Chem.Soc. 1984, 106 (23),7150), en présence de chlorure d'aluminium (Watanabe,M. J. Org.Chem. 1984,49 (5),742) ou dans un mélange hydrure de sodium/thioéthane dans le dimethylformamide (Dari,A. et ail. J. Heterocycles 1992,34(9),1737-1748) pour donner les phénols de formule générale (4) ; OH (4) d) Par réaction avec du chlorure de triméthyl- silylane ou de chlorure de tbutyldiméthylsilane ou un dérivé R3-Si(R2) 2_CI en présence de bases, on obtient les composés de formule générale (5) . Les composés pour lequel R1 est un groupement tetrahydropyranyl sont obtenus par réaction du dihydropyrane en présence d'un catalyseur, tel l'acide paratoluènesulfonique ou le pyridium p-toluène sulfonate; RI (5) e) D'une manière analogue à celle décrite précédemment dans l'étape c) de la figure 1, par réaction du n-butyl lithium et de trialkylborate, réaction connue de l'homme de l'art, on obtient les acides phényl-boroniques de formule générale (I), désignés 5 composés (6). The compounds of general formula (2) are obtained according to steps a) and b) of the previous scheme, then: c) The next step is a step of dealkylation of these compounds (2) by heating in the presence of hydrochloride or hydrobromide pyridine (Boltze, KH, Dell, HD; Angew Chem, 1966, 78, 899) in acetic acid / hydrobromic acid medium (Braun, M. Angew Chem, Ed Engl Engl, 1978, 17, 945) or in acetic acid medium / hydroiodic acid (Mahalingham, S. et al., J.Am.Chem.Soc., 1985,107, (25), 7760). This de-alkylation reaction can also be carried out in the presence of tribromide or boron trichloride in dichloromethane (Cram, D et al., J. Am.Chem.Soc., 1984, 106 (23), 7150), in the presence of aluminum chloride (Watanabe, MJ Org.Chem 1984, 94 (5), 742) or in a mixture of sodium hydride / thioethane in dimethylformamide (Dari, A. et al., J. Heterocycles 1992, 34 (9)). ), 1737-1748) to give the phenols of general formula (4); (4) d) By reaction with trimethylsilyl chloride or t-butyldimethylsilane chloride or a derivative R 3 -Si (R 2) 2 Cl in the presence of bases, the compounds of the general formula (5) are obtained. The compounds for which R 1 is a tetrahydropyranyl group are obtained by reacting dihydropyran in the presence of a catalyst, such as para-toluenesulphonic acid or pyridium p-toluenesulphonate; RI (5) e) In a manner analogous to that described above in step c) of FIG. 1, by reaction of n-butyl lithium and trialkylborate, a reaction known to those skilled in the art, we obtain phenyl-boronic acids of general formula (I), designated compounds (6).

OH ( 6)OH (6)

La présente invention concerne également un nouveau procédé de préparation des composés connus de formule (4) suivante: (4) dans laquelle R représente un groupement alkyle ayant de 2 à 4 atomes de carbone selon le schéma de la figure 3. The present invention also relates to a new process for the preparation of the known compounds of formula (4) below: (4) in which R represents an alkyl group having from 2 to 4 carbon atoms according to the scheme of FIG.

Le procédé d'obtention de ces composés (4) selon l'invention comprend donc les étapes suivantes: a) La première étape est une réaction de Friedel et Craft d'un chlorure d'acide acétique, propionique ou butanoique sur le 3-bromo-anisole ou un dérivé 3-bromo- alkoxy-benzène en présence de chlorure d'aluminium selon un procédé similaire à celui décrit par TAKANO,D; FUKUNAGA,Y; DOE,M et YOSHIHARA,K dans Journal of Heterocyclic Chemistry (1997,34(4), 1111-1114) pour obtenir les composés intermédiaires de structure générale (1) ; H.O b) La fonction cétone est ensuite réduite par action du cyano-borohydrate de sodium en présence de 2-3 équivalents de trifluorure de bore éthérate (SRIKRISHNA, A et coll. Synlet, 1995, (1), 93-94) ou par action de triéthylsilane et de trifluorure de bore éthérate dans le dichlorométhane (FRY,J et coll. Organic Synthèse 1981, 60, 108) pour donner les composés de formule générale (2) ; ( 2) c) L'étape suivante est une étape de dé- alkylation de ces composés (2) par chauffage en présence de chlorhydrate ou de bromhydrate de pyridine (Boltze,K.H;Dell,H.D. ;Angew Chem,1966,78, 389), en milieu acide acétique/acide bromhydrique (Braun,M. ; Angew Chem, Int Ed Engl,1978,17,945) ou en milieu acide acétique/acide iodhydrique (Mahalingham,S. et ail. J.Am.Chem.Soc. The process for obtaining these compounds (4) according to the invention therefore comprises the following steps: a) The first step is a Friedel and Craft reaction of an acetic, propionic or butanoic acid chloride on 3-bromo anisole or a 3-bromo-alkoxybenzene derivative in the presence of aluminum chloride according to a process similar to that described by Takano, D; FUKUNAGA, Y; DOE, M and YOSHIHARA, K in Journal of Heterocyclic Chemistry (1997, 34 (4), 1111-1114) to obtain intermediate compounds of general structure (1); HO b) The ketone function is then reduced by the action of sodium cyano-borohydrate in the presence of 2-3 equivalents of boron trifluoride etherate (SRIKRISHNA, A et al., Synlet, 1995, (1), 93-94) or by action of triethylsilane and boron trifluoride etherate in dichloromethane (FRY, J et al., Organic Synthesis 1981, 60, 108) to give the compounds of general formula (2); (2) c) The next step is a step of de-alkylating these compounds (2) by heating in the presence of hydrochloride or pyridine hydrobromide (Boltze, KH, Dell, HD, Angew Chem, 1966, 78, 389 ), in an acetic acid / hydrobromic acid medium (Braun, M .; Angew Chem, Int Ed Engl, 1978, 17, 945) or in an acetic acid / hydroiodic acid medium (Mahalingham, S. et al., J.Am.Chem.Soc.

1985,107,(25),7760). Cette réaction de dé-alkylation pouvant également être effectuée en présence de tribromure ou de de trichlorure de bore dans le dichlorométhane (Cram,D et ail. J.Am.Chem.Soc. 1984, 106 (23), 7150), en présence de chlorure d'aluminium (Watanabe,M. J.Org.Chem. 1984, 49 (5),742) ou dans un mélange hydrure de sodium /thioéthane dans le dimethylformamide (Dari,A. 1985.107 (25), 7760). This de-alkylation reaction can also be carried out in the presence of tribromide or boron trichloride in dichloromethane (Cram, D et al., J. Am.Chem.Soc., 1984, 106 (23), 7150), in the presence aluminum chloride (Watanabe, MJOrg.Chem 1984, 49 (5), 742) or in a mixture of sodium hydride / thioethane in dimethylformamide (Dari, A.

et all.J.Heterocycles 1992,34(9),1737-1748) pour donner les phénols de formule générale (4). and All.J.Heterocycles 1992, 34 (9), 1737-1748) to give the phenols of general formula (4).

La présente invention concerne également l'utilisation des dérivés disubstitués de l'acide phényl boronique de formule (I) selon l'invention comme intermédiaire de synthèse. The present invention also relates to the use of disubstituted derivatives of phenyl boronic acid of formula (I) according to the invention as synthesis intermediate.

Préférentiellement, les composés selon l'invention sont utilisés comme intermédiaire de synthèse pour la préparation de dérivés non stéroidiens de vitamine D. Plus préférentiellement, les composés les dérivés non stéroidiens de vitamine D sont des composés de formule (III) : Preferably, the compounds according to the invention are used as synthesis intermediate for the preparation of non-steroidal derivatives of vitamin D. More preferentially, the non-steroidal compounds of vitamin D are compounds of formula (III):

HOHO

dans laquelle: - R4 représente un radical méthyle ou un radical éthyle, R5 représente un radical éthyle, un radical propyle ou un radical isopropyle, - R6 représente un radical éthyle ou un radical trifluorométhyle. in which: - R4 represents a methyl radical or an ethyl radical, R5 represents an ethyl radical, a propyl radical or an isopropyl radical, - R6 represents an ethyl radical or a trifluoromethyl radical.

Dans le cas préféré selon l'invention, les dérivés composés de formule (I) selon l'invention interviennent donc dans la synthèse des dérivés de formule (III) selon l'un des deux 15 schémas des figures 4 et 5: Selon l'invention, les composés de formule (III) sont préparés de préférence à partir des composés (10) et (14), obtenus respectivement selon les schémas réactionnels des figures 4 et 5 et tel que décrit dans la demande de brevet W0031050067. Les composés (10) et (14) peuvent être obtenus à partir des composés dérivés de l'acide phényl boronique de formule (I) selon l'invention. Une première réaction est une réaction de couplage de type Suzuki entre les dérivés selon l'invention et les dérivés trifluorométhane sulfonate (7) et (11) en présence d'un catalyseur tel le tétrakis(triphénylphosphine)palladium. On obtient respectivement les dérivés (10) et (14) par réaction de couplage des dérivés (8) et (12) obtenus à l'étape précédente avec les dérivés bromé (15), en présence de carbonate de potassium dans la méthyléthylcétone. In the preferred case according to the invention, the compounds of formula (I) according to the invention are therefore involved in the synthesis of the derivatives of formula (III) according to one of the two diagrams of FIGS. 4 and 5: According to According to the invention, the compounds of formula (III) are preferably prepared from compounds (10) and (14), respectively obtained according to the reaction schemes of FIGS. 4 and 5 and as described in patent application WO001050067. Compounds (10) and (14) can be obtained from compounds derived from phenyl boronic acid of formula (I) according to the invention. A first reaction is a Suzuki coupling reaction between the derivatives according to the invention and the trifluoromethanesulfonate derivatives (7) and (11) in the presence of a catalyst such as tetrakis (triphenylphosphine) palladium. The derivatives (10) and (14) are respectively obtained by coupling reaction of the derivatives (8) and (12) obtained in the preceding step with the brominated derivatives (15), in the presence of potassium carbonate in methyl ethyl ketone.

L'invention concerne donc également le procédé de synthèse d'analogues non stéroïdiens de la vitamine D3, caractérisé en ce qu'au moins une étape utilise les composés de 30 formule (I) selon l'invention. The invention therefore also relates to the method for synthesizing nonsteroidal analogs of vitamin D3, characterized in that at least one step uses the compounds of formula (I) according to the invention.

EXEMPLESEXAMPLES

A titre d'exemple, sans aucun caractère limitatif, on trouvera ci-dessous une description du procédé permettant la préparation des acides phénylboroniques. By way of example, without any limiting character, a description of the process for the preparation of phenylboronic acids is given below.

Exemple 1: Préparation de l'acide 2-éthvl-5-(tetrahydropyranvl-oxv)phénvl-10 boronloue 1) 1-(2-bromo-4-méthoxy-phényl)-éthanone: Dans un réacteur et sous azote, on charge 500g (3.75 moles) de chlorure d'aluminium et 3 litres de chlorure de méthylene. Le milieu réactionnel est refroidi à 0 C et 560g (2.99moles) de 3-bromo-anisole sont additionnés goutte à goutte en maintenant la température inférieure à 5 C. A la fin de l'addition, on ajoute goutte à goutte 224 ml (3.15 moles) de chlorure d'acétyle. Le mélange réactionnel est maintenu sous agitation à température ambiante pendant 1 heure puis hydrolysé lentement sur 41 d'eau refroidie à 2-3 C. Après décantation, la phase organique est traitée avec 21 d'eau contenant 2% de triéthylamine puis lavée avec 11 d'eau. Après évaporation du solvant, on obtient 685 g (100%) de produit sous forme d'une huile. On obtient après distillation (Eb:150-153 C, 10 mbar), 547g (80%) de 1-(2- bromo-4-méthoxy-phenyl)-éthanone. Example 1 Preparation of 2-ethyl-5- (tetrahydropyranyl-oxy) phenyl-boronium acid 1) 1- (2-bromo-4-methoxy-phenyl) -ethanone: In a reactor and under nitrogen, 500g (3.75 moles) of aluminum chloride and 3 liters of methylene chloride. The reaction medium is cooled to 0 ° C. and 560 g (2.99 mol) of 3-bromoanisole are added dropwise while maintaining the temperature below 5 ° C. At the end of the addition, 224 ml are added dropwise ( 3.15 moles) of acetyl chloride. The reaction mixture is stirred at room temperature for 1 hour and then slowly hydrolysed on water cooled to 2-3 C. After decantation, the organic phase is treated with 21% water containing 2% triethylamine and then washed with water. of water. After evaporation of the solvent, 685 g (100%) of product is obtained in the form of an oil. After distillation (bp 150-153 ° C., 10 mbar), 547 g (80%) of 1- (2-bromo-4-methoxy-phenyl) -ethanone are obtained.

RMN 'H (CDCI3): 2.64(s,3H),3.86(S,3H),6.89(dd,1H, J1=2.3Hz,J2=8.65Hz), 7. 17(d,1H J=2.3hz),7.6(d,1 H,J=8.65Hz). 1H NMR (CDCl3): 2.64 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 6.89 (dd, 1H, J1 = 2.3Hz, J2 = 8.65Hz), 7. 17 (d, 1H J = 2.3hz); 7.6 (d, 1H, J = 8.65Hz).

2) 2-bromo-1-éthyl-4-méthoxy-benzene: Dans un réacteur, on place 547g (2. 38 moles) de 1-(2-bromo-4-méthoxy-phenyl)-éthanone dans 5.5 I de dichiorométhane. En maintenant la température à 15-20 C, on coule lentement 600 ml (4.76 moles, 2 eq.) de BF3OEt2 puis 1145 ml (7.18 moles, 3 eq.) de triéthylsilane. Après 8 heures sous agitation à température ambiante, on ajoute 5.5 L d'eau. La phase organique est décantée, lavée deux fois avec 3L d'eau puis concentrée sous vide réduit pour donner 580g d'une huile jaune qui est distillée sous 10mbars à 108-110 C. On obtient 406g (79%) d'une huile incolore. 2) 2-bromo-1-ethyl-4-methoxy-benzene: 547 g (2.38 mol) of 1- (2-bromo-4-methoxyphenyl) -ethanone are placed in 5.5 l of dichloromethane in a reactor . While maintaining the temperature at 15-20 C, 600 ml (4.76 moles, 2 eq.) Of BF3OEt2 and 1145 ml (7.18 moles, 3 eq.) Of triethylsilane are slowly poured. After stirring for 8 hours at room temperature, 5.5 L of water are added. The organic phase is decanted, washed twice with 3L of water and then concentrated under reduced vacuum to give 580 g of a yellow oil which is distilled under 10mbars at 108-110 C. 406 g (79%) of a colorless oil are obtained .

RMN 'H (CDCI3) 1.19 (t, 3H), 2.71(q, 2H), 3.79 (s, 3H), 6.82( dd, 1H,J1=2. 6Hz, J2=8.45Hz), 7.1 (d,1H J=2.6Hz), 7.14(d,1H,J=8.45 Hz). 1H NMR (CDCl3) 1.19 (t, 3H), 2.71 (q, 2H), 3.79 (s, 3H), 6.82 (dd, 1H, J1 = 2.6Hz, J2 = 8.45Hz), 7.1 (d, 1H); J = 2.6 Hz), 7.14 (d, 1H, J = 8.45 Hz).

3) 3-bromo-4-éthyl-phénol: Dans un réacteur, on place 406 g (1.89 moles) de 2-bromo-1-éthyl-4-méthoxy-benzene et 1090g (9.45 moles, 5 eq.) de chlorhydrate de pyridine. Le mélange est chauffé à 160-170 C pendant 5 heures. On laisse le milieu revenir à 80 C puis on ajoute 21 d'eau. Le milieu réactionnel est extrait par 21 d'acétate d'éthyle. La phase organique est décantée, lavée deux fois avec 500m1 d'eau puis concentrée sous vide pour obtenir 380g d'une huile qui est distillée à 63-64 C sous 0.02 mbars. 3) 3-bromo-4-ethylphenol: 406 g (1.89 moles) of 2-bromo-1-ethyl-4-methoxybenzene and 1090 g (9.45 moles, 5 eq.) Of hydrochloride are placed in a reactor. pyridine. The mixture is heated at 160-170 ° C for 5 hours. The medium is allowed to return to 80 ° C. and then 21 ml of water are added. The reaction medium is extracted with ethyl acetate. The organic phase is decanted, washed twice with 500 ml of water and then concentrated under vacuum to obtain 380 g of an oil which is distilled at 63-64 ° C. under 0.02 mbar.

RMN 1H (DMSO d6) : 1.10 (t, 3H), 2.58 (q,2H), 6.72 ( dd, 1H), 6.95 (d,1H), 7.12 (d,1H),9.61 (s,1 H). 1H NMR (DMSO d6): 1.10 (t, 3H), 2.58 (q, 2H), 6.72 (dd, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.12 (d, 1H), 9.61 (s, 1H).

4) 1-bromo-2-éthyl-5-(tétrahydro-pyranyl-oxy)-benzène Dans un réacteur, on place 59.5g (0.296 mole) de 3-bromo-4-éthyl-phénol dans 150 ml de dichlorométhane. On ajoute ensuite 31 ml (0.340 mole) de 3,4-dihydro-2Hpyran puis 0.5g (0.002 mole) de pyridinium p-toluène sulfonate. Après trois heures à température ambiante, le milieu est versé sur 150 ml de soude IN. La phase organique est décantée, lavée deux fois avec 100mI d'eau puis concentrée sous vide. On obtient 76 g (90%) du 1-bromo-2-ethyl5-(tetrahydro-pyranyl-oxy)-benzene sous forme d'une huile. 4) 1-bromo-2-ethyl-5- (tetrahydro-pyranyl-oxy) -benzene 59.5 g (0.296 mol) of 3-bromo-4-ethylphenol are placed in a reactor in 150 ml of dichloromethane. Then 31 ml (0.340 mole) of 3,4-dihydro-2Hpyran and 0.5 g (0.002 mole) of pyridinium p-toluene sulfonate are added. After three hours at room temperature, the medium is poured into 150 ml of 1N sodium hydroxide. The organic phase is decanted, washed twice with 100 ml of water and then concentrated under vacuum. 76 g (90%) of 1-bromo-2-ethyl-5- (tetrahydropyranyloxy) -benzene are obtained in the form of an oil.

RMN 1H (CDCI3) :1.21 (t,3H),1.60-1.70 m, 3H), 1.83-1.87 (m, 2H), 2.00(m, 1H),2.70(q, 2H), 3.6à-3.64(m, 1H), 3.87-3.93(m, 1 H),5.38(m, 1H), 6. 96( dd, 1H, J1=2.4Hz,J2=8.40Hz),7.14( d,1H,J=8.40Hz), 7.28(d,1H, J=2.5Hz). 1 H NMR (CDCl 3): 1.21 (t, 3H), 1.60-1.70 m, 3H), 1.83-1.87 (m, 2H), 2.00 (m, 1H), 2.70 (q, 2H), 3.6 to 3.64 (m). , 1H), 3.87-3.93 (m, 1H), 5.38 (m, 1H), 6.96 (dd, 1H, J1 = 2.4Hz, J2 = 8.40Hz), 7.14 (d, 1H, J = 8.40Hz). ), 7.28 (d, 1H, J = 2.5Hz).

5) Acide 2-éthyl-5-(tétrahydro-pyranyl-oxy)-phényl-boronique: Dans un réacteur, on place 60g (0.210 mole) de 2-(3-bromo-4-éthyl-phenoxy)tetrahydropyrane dans 600 ml de tétrahydrofurane. La solution est refroidie à -75 C puis on coule 100 ml (0.25 mole) d'une solution 2.5 M de n-butyllithium dans l'hexane. Après 30mn à - 75 C, on ajoute goutte à goutte 28 ml (0.25 mole) de triméthyle borate. Le milieu réactionnel est maintenu à cette température pendant 2 heures. 300 ml d'une solution saturée de chlorure d'ammonium sont ajoutés lentement. Après retour à température ambiante, le milieu est extrait avec 500ml d'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium puis concentrée sous vide. Après évaporation, le résidu est repris par 250 ml d'heptane, refroidi à 0 C pendant 30 mn puis filtré. On obtient 33g (63%) d'acide 2-ethyl-5-(tetrahydro-pyranyl-oxy)- phényl-boronique sous forme de cristaux jaunes ( Pf = 156 C). 5) 2-ethyl-5- (tetrahydro-pyranyl-oxy) -phenyl-boronic acid: In a reactor, 60 g (0.210 moles) of 2- (3-bromo-4-ethyl-phenoxy) tetrahydropyran are placed in 600 ml. of tetrahydrofuran. The solution is cooled to -75 ° C. and then 100 ml (0.25 mol) of a 2.5 M solution of n-butyllithium in hexane are poured. After 30 minutes at -75 ° C., 28 ml (0.25 mol) of trimethyl borate are added dropwise. The reaction medium is maintained at this temperature for 2 hours. 300 ml of a saturated solution of ammonium chloride are added slowly. After returning to ambient temperature, the medium is extracted with 500 ml of ethyl acetate. The organic phase is dried over sodium sulfate and then concentrated under vacuum. After evaporation, the residue is taken up in 250 ml of heptane, cooled at 0 ° C. for 30 min and then filtered. 33 g (63%) of 2-ethyl-5- (tetrahydropyranyloxy) phenylboronic acid are obtained in the form of yellow crystals (mp = 156 ° C.).

Exemple 2: Préparation de l'acide 2-éthvl-5-méthoxv-phénol-boronique Dans un réacteur, on place 166.2g (0.772 mole) de 3-bromo-4-éthyl-anisole dans 1500m1 de tetrahydrofurane. La solution est refroidie à -78 C et on coule 400 ml (1.2 éq.) d'une solution 2.5 M de n-butyl lithium dans l'hexane. A la fin de l'addition, le milieu est maintenu sous agitation à -78 C pendant 30 minutes, puis on coule 288 ml (1.158 moles, 1.5eq.) de triisopropyl borate. On laisse ensuite le milieu réactionnel revenir à 10 C et on coule Il d'une solution 1 N d'acide chlorhydrique puis 500ml d'acétate d'éthyle. La phase organique est décantée, lavée deux fois avec 500m1 d'eau puis concentrée sous vide. Le résidu obtenu est repris dans 500 ml d'heptane. Après filtration et séchage, on obtient 79.5g (57%) d'acide 2-éthyl-5-méthoxy-phényl-boronique sous forme de cristaux blancs qui fondent à 157 C. EXAMPLE 2 Preparation of 2-ethyl-5-methoxy-phenol-boronic acid 166.2 g (0.772 mol) of 3-bromo-4-ethylanisole are placed in 1500 ml of tetrahydrofuran in a reactor. The solution is cooled to -78 ° C. and 400 ml (1.2 eq) of a 2.5 M solution of n-butyl lithium in hexane are poured. At the end of the addition, the mixture is stirred at -78 ° C. for 30 minutes, and then 288 ml (1.158 mol, 1.5 eq) of triisopropyl borate are added. The reaction medium is then allowed to return to 10 ° C. and a 1N solution of hydrochloric acid is poured into it and then 500 ml of ethyl acetate. The organic phase is decanted, washed twice with 500 ml of water and then concentrated under vacuum. The residue obtained is taken up in 500 ml of heptane. After filtration and drying, 79.5 g (57%) of 2-ethyl-5-methoxy-phenylboronic acid are obtained in the form of white crystals which melt at 157 ° C.

RMN 1H (CDCI3) : 1.35 (t, 3H), 3.2 (q, 2H), 3.85( s, 3H), 7.05 ( m, 1H), 7.25( d,1 H), 7.8( d, 1H). 1H NMR (CDCl3): 1.35 (t, 3H), 3.2 (q, 2H), 3.85 (s, 3H), 7.05 (m, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.8 (d, 1H).

Exemple 3: Préparation de l'acide 2-éthvl-5-(t-butvl-diméthvlsilvl-oxv)phénol boronique 1) 1-bromo-2-éthyl-5-(t-butyldiméthylsilyl-oxy)-benzène: Dans un réacteur, on place 100 g (0.0.496 mole) de 3-bromo-4-éthyl-phénol et 60g (0.496 mole) de 4-dimethylamino-pyridine dans 500ml de dichlorométhane. On refroidit la solution à 0 C puis on ajoute goutte à goutte 82.2g (0.545 mole,1.léq.) de chloro-t-butyldiméthylsilane en solution dans 100mI de dichlorométhane. A la fin de l'addition, le mélange est agité à température ambiante pendant 4 heures. On ajoute 500ml d'eau, la phase organique est décantée, lavée deux fois avec 100m1 d'eau puis évaporée sous vide. On obtient 156g (100%) de 1-bromo-2-ethyl-5-(tbutyldiméthylsilyl-oxy)-benzene sous forme d'une huile jaune qui est engagée sans autre forme de purification dans l'étape suivante. Example 3 Preparation of 2-ethyl-5- (t-butyl-dimethylsilyloxy) phenol boronic acid 1) 1-bromo-2-ethyl-5- (t-butyldimethylsilyloxy) benzene: In a reactor 100 g (0.0.496 mol) of 3-bromo-4-ethylphenol and 60 g (0.496 mol) of 4-dimethylaminopyridine are placed in 500 ml of dichloromethane. The solution is cooled to 0.degree. C. and 82.2 g (0.545 mol, 1.leq) of chloro-t-butyldimethylsilane dissolved in 100 ml of dichloromethane are then added dropwise. At the end of the addition, the mixture is stirred at ambient temperature for 4 hours. 500 ml of water are added, the organic phase is decanted, washed twice with 100 ml of water and then evaporated under vacuum. 156 g (100%) of 1-bromo-2-ethyl-5- (t-butyldimethylsilyloxy) benzene are obtained in the form of a yellow oil which is employed without further purification in the next step.

RMN 1H (DMSO d6) : 0.18( s,6H),0.94( s,9H), 1.13( t, 3H, j=7.52Hz), 2. 62(q, 2H, J1=1.36Hz, J2=7.52Hz), 6.83(dd, 1H, J1=2.40Hz,J2=8.32Hz), 7.03( d,1H,J1=2.40Hz), 7.22 (d,1 H,J=8.32Hz). 1H NMR (DMSO d6): 0.18 (s, 6H), 0.94 (s, 9H), 1.13 (t, 3H, j = 7.52Hz), 2.62 (q, 2H, J1 = 1.36Hz, J2 = 7.52Hz). ), 6.83 (dd, 1H, J1 = 2.40Hz, J2 = 8.32Hz), 7.03 (d, 1H, J1 = 2.40Hz), 7.22 (d, 1H, J = 8.32Hz).

2) acide 2-éthyl-5-(t-butyldiméthylsilyl-oxy)-phényl-boronique: Dans un réacteur, on place 81.7g (0.259 mole) de 1-bromo-2-éthyl-5-(tbutyldiméthylsilyl- oxy)-benzène dans 800 ml de tétrahydrofurane. La solution est refroidie à -78 C et 124 ml (0.311 mole, 1.2éq.) d'une solution 2.5 M de n-butyl lithium dans l'hexane sont ajoutés lentement. A la fin de l'addition, en maintenant la température à -78 C on coule 90 ml (0.388 mole, 1.5 éq.) de triisopropyl borate. On laisse le milieu réactionnel revenir à -20 C auquel on ajoute 400 ml d'une solution IN d'acide chlorhydrique. Après décantation, la phase organique est évaporée sous vide et le résidu obtenu est repris par 500m1 d'heptane. Après filtration et séchage, on obtient 39.5 g (55%) d'acide 2-éhyl-5-(tbutyldiméthylsilyl-oxy)-phényl- boronique sous forme d'une huile jaune. 2) 2-ethyl-5- (t-butyldimethylsilyloxy) -phenylboronic acid: 81.7 g (0.259 mol) of 1-bromo-2-ethyl-5- (t-butyldimethylsilyloxy) are placed in a reactor; benzene in 800 ml of tetrahydrofuran. The solution is cooled to -78 ° C. and 124 ml (0.311 mol, 1.2 eq) of a 2.5 M solution of n-butyllithium in hexane are slowly added. At the end of the addition, maintaining the temperature at -78 ° C., 90 ml (0.388 mol, 1.5 eq.) Of triisopropyl borate are run. The reaction medium is allowed to return to -20 ° C., to which 400 ml of a 1N solution of hydrochloric acid are added. After decantation, the organic phase is evaporated under vacuum and the residue obtained is taken up in 500 ml of heptane. After filtration and drying, 39.5 g (55%) of 2-ethyl-5- (t-butyldimethylsilyloxy) phenylboronic acid is obtained as a yellow oil.

RMN 1H (CDCI3) : 0.23 (s; 6H) ; 1,04 (s; 9H) ; 1,34 (m; 3H) ; 3,18 (m; 3H) ; 6,99 (d x d; 1H) ; 7,20 (d; 1 H) ; 7,70 (d; 1H). 1H NMR (CDCl3): 0.23 (s, 6H); 1.04 (s, 9H); 1.34 (m; 3H); 3.18 (m; 3H); 6.99 (d x d; 1H); 7.20 (d, 1H); 7.70 (d, 1H).

Claims

Revendicationsclaims

1) Composés caractérisés par le fait qu'ils répondent à la formule générale (I) suivante: B(OH)2 dans laquelle R représente un groupement alkyle ayant de 2 à 4 atomes de carbone; - R1 représente un groupement alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbones, un groupement aralkyle, tel que benzyle, un groupement tetrahydropyranyle ou un groupement R3-Si(R2)2; R2 et R3 sont simultanément ou indépendamment l'un de l'autre un radical alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone ou un radical aryle. 1) Compounds characterized by the fact that they correspond to the following general formula (I): B (OH) 2 in which R represents an alkyl group having from 2 to 4 carbon atoms; R 1 represents an alkyl group having from 1 to 4 carbon atoms, an aralkyl group, such as benzyl, a tetrahydropyranyl group or an R 3 -Si (R 2) 2 group; R2 and R3 are simultaneously or independently of each other an alkyl radical having 1 to 6 carbon atoms or an aryl radical.

2) Composés selon la revendication 1, caractérisés en que R2 et R3 forment des groupements choisis parmi les groupement ter- butyldiméthylsilanyle, di-ter-butylsilanyle, ter-butyl-diphényl-silanyle, dimethylhéxyl-silanyle, di-ter-butylméthyl-silanyle, dimethyl-ter- héxyl-silanyle, ter-butyl-diéthylsilanyle. 2) Compounds according to claim 1, characterized in that R2 and R3 form groups chosen from tert-butyldimethylsilanyl, di-tert-butylsilanyl, tert-butyl-diphenyl-silanyl, dimethylhexyl-silanyl and di-tert-butylmethyl-silanyl groups. , dimethyl-t-hexyl-silanyl, tert-butyl-diethylsilanyl.

3) Composés selon la revendication 1 ou 2, caractérisés en ce que les radicaux alkyles ayant de 1 à 4 atomes de carbone sont choisis parmi les radicaux méthyle, éthyle, 25 propyle, isopropyle, butyle ou tertiobutyle. 3) Compounds according to claim 1 or 2, characterized in that the alkyl radicals having 1 to 4 carbon atoms are chosen from methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl or tert-butyl radicals.

4) Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisés en ce que les radicaux alkyles ayant de 1 à 6 atomes de carbone sont choisis parmi les radicaux 30 méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, tertiobutyle, hexyle, ou cyclohexyle. (l) 4) Compounds according to any one of claims 1 to 3, characterized in that the alkyl radicals having 1 to 6 carbon atoms are selected from methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tert-butyl, hexyl, or cyclohexyl. (L)

5) Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisés en ce que les radicaux aralkyles sont choisis parmi les radicaux benzyle ou phénéthyle, éventuellement substitués par au moins un halogène, un radical alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, un hydroxyle, un radical alkoxy ayant de 1 à 3 atomes de carbone, une fonction nitro. 5) Compounds according to any one of claims 1 to 4, characterized in that the aralkyl radicals are chosen from benzyl or phenethyl radicals, optionally substituted by at least one halogen, an alkyl radical having from 1 to 6 carbon atoms, a hydroxyl, an alkoxy radical having 1 to 3 carbon atoms, a nitro function.

6) Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisés en ce que les radicaux aryles sont choisis parmi les radicaux phényle éventuellement substitué par au moins un halogène, un alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, un radical alkoxy ayant de 1 à 3 atomes de carbone, une fonction nitro. 6) Compounds according to any one of claims 1 to 5, characterized in that the aryl radicals are chosen from phenyl radicals optionally substituted by at least one halogen, an alkyl having from 1 to 6 carbon atoms, an alkoxy radical having from 1 to 3 carbon atoms, a nitro function.

7) Procédé de synthèse des composés selon la revendication 1, avec RI représentant un groupement alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbones ou un groupement aralkyle, caractérisé en ce que le procédé comporte les étapes suivantes: a) Réaction de Friedel et Craft d'un chlorure d'acide acétique, propionique ou butanoique sur le 3-bromo-anisole ou un dérivé 3-bromoalkoxy-benzène en présence de chlorure d'aluminium pour obtenir les composés intermédiaires de structure générale (1) ; b) Réduction de la fonction cétone du compose (1) par action du cyanoborohydrate de sodium en présence de trifluorure de bore éthérate ou par action de triéthylsilane et de trifluorure de bore éthérate dans le dichlorométhane pour donner les composés de formule générale (2) ; ( 2) c) Transformation des composés de formule générale (2) en leurs acides phényl-5 boroniques correspondants (3) par action du n-butyl lithium et de trimethyl ou tripropyl borate à basse température. 7) Process for synthesizing compounds according to claim 1, with RI representing an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms or an aralkyl group, characterized in that the process comprises the following steps: a) Friedel reaction and Craft d an acetic, propionic or butanoic acid chloride on 3-bromoanisole or a 3-bromoalkoxybenzene derivative in the presence of aluminum chloride to obtain the intermediate compounds of general structure (1); b) reducing the ketone function of the compound (1) by the action of sodium cyanoborohydrate in the presence of boron trifluoride etherate or by the action of triethylsilane and boron trifluoride etherate in dichloromethane to give the compounds of general formula (2); (2) c) Transformation of the compounds of general formula (2) into their corresponding 5-phenylboronic acids (3) by the action of n-butyl lithium and trimethyl or tripropyl borate at low temperature.

OH ( 3)OH (3)

8) Procédé de synthèse des composés selon la revendication 1, avec R1 représentant un groupement R3-Si(R2)2, caractérisé en ce qu'il comporte les étapes suivantes: a. Réaction de Friedel et Craft d'un chlorure d'acide acétique, propionique ou butanoique sur le 3-bromo-anisole ou un dérivé 3-bromo-alkoxy-benzène en présence de chlorure d'aluminium pour obtenir les composés intermédiaires de structure générale (1) ; b. Réduction de la fonction cétone du compose (1) par action du cyanoborohydrate de sodium en présence de trifluorure de bore éthérate ou par action de triéthylsilane et de trifluorure de bore éthérate dans le dichlorométhane pour donner les composés de formule générale (2) ; ( 2) c. Dé-alkylation des composés de formule générale (2) pour donner les phénols de formule générale (4) ; OH (4) d. Obtention des composés de formule générale (5) par réaction avec du chlorure de triméthyl-silylane ou de chlorure de t-butyldiméthylsilane ou un dérivé R3-15 Si(R2)2_CI en présence de bases; e. Obtention des acides phényl-boroniques de formule (6) à partir des composés de formule (5) par réaction du n-butyl lithium et de trialkylborate. 8) Process for synthesizing compounds according to claim 1, with R1 representing a group R3-Si (R2) 2, characterized in that it comprises the following steps: a. Friedel and Craft reaction of an acetic, propionic or butanoic acid chloride on 3-bromoanisole or a 3-bromo-alkoxybenzene derivative in the presence of aluminum chloride to obtain the intermediate compounds of general structure ( 1); b. Reduction of the ketone function of the compound (1) by the action of sodium cyanoborohydrate in the presence of boron trifluoride etherate or by the action of triethylsilane and boron trifluoride etherate in dichloromethane to give the compounds of general formula (2); (2) c. De-alkylation of the compounds of the general formula (2) to give the phenols of the general formula (4); OH (4) d. Obtaining the compounds of general formula (5) by reaction with trimethylsilylane chloride or t-butyldimethylsilane chloride or a derivative R3-15 Si (R2) 2_Cl in the presence of bases; e. Obtaining phenyl-boronic acids of formula (6) from compounds of formula (5) by reaction of n-butyl lithium and trialkylborate.

OH ( 6)OH (6)

9) Procédé de synthèse des composés selon la revendication 1, avec RI représentant un groupement tetrahydropyranyle, caractérisé en ce qu'il comporte les étapes suivantes: a. Réaction de Friedel et Craft d'un chlorure d'acide acétique, propionique ou butanoique sur le 3-bromoanisole ou un dérivé 3-bromo-alkoxy-benzène en présence de chlorure d'aluminium pour obtenir les composés intermédiaires de structure générale (1) ; (1) b. Réduction de la fonction cétone du compose (1) par action du cyano- borohydrate de sodium en présence de trifluorure de bore éthérate ou par action de triéthylsilane et de trifluorure de bore éthérate dans le dichlorométhane pour donner les composés de formule générale (2) ; 9) Process for synthesizing compounds according to claim 1, with RI representing a tetrahydropyranyl group, characterized in that it comprises the following steps: a. Friedel and Craft reaction of an acetic, propionic or butanoic acid chloride on 3-bromoanisole or a 3-bromo-alkoxy-benzene derivative in the presence of aluminum chloride to obtain the intermediate compounds of general structure (1) ; (1) b. Reduction of the ketone function of the compound (1) by the action of sodium cyano borohydrate in the presence of boron trifluoride etherate or by the action of triethylsilane and boron trifluoride etherate in dichloromethane to give the compounds of general formula (2);

R ( 2)R (2)

c. Dé-alkylation des composés de formule générale (2) pour donner les phénols de formule générale (4) ; OH (4) d. Obtention des composés de formule générale (5) par réaction avec du dihydropyrane en présence d'un catalyseur choisi parmi l'acide paratoluène sulfonique ou le pyridinium ptoluène sulfonate; e. Obtention des acides phényl-boroniques de formule (6) à partir des composés de formule (5) par réaction du n-butyl lithium et de trialkylborate. vs. De-alkylation of the compounds of the general formula (2) to give the phenols of the general formula (4); OH (4) d. Obtaining compounds of general formula (5) by reaction with dihydropyran in the presence of a catalyst selected from paratoluene sulphonic acid or pyridinium ptoluene sulphonate; e. Obtaining phenyl-boronic acids of formula (6) from compounds of formula (5) by reaction of n-butyl lithium and trialkylborate.

10) Procédé de préparation des composés de formule (4) suivante: OH 1 B 10) Process for preparing the compounds of formula (4) below: OH 1 B

OH R1 H (4)OH R1 H (4)

dans laquelle R représente un groupement alkyle ayant de 2 à 4 atomes de carbone, caractérisé en ce qu'il comporte les étapes suivantes: a) Réaction de Friedel et Craft d'un chlorure d'acide acétique, propionique ou butanoique sur le 3-bromo-anisole ou un dérivé 3-bromo-alkoxy-benzène en présence de chlorure d'aluminium pour obtenir les composés intermédiaires de structure générale (1) ; in which R represents an alkyl group having 2 to 4 carbon atoms, characterized in that it comprises the following steps: a) Friedel and Craft reaction of an acetic, propionic or butanoic acid chloride on the 3- bromoanisole or a 3-bromo-alkoxybenzene derivative in the presence of aluminum chloride to obtain the intermediate compounds of general structure (1);

O RI (1)O RI (1)

b) Réduction de la fonction cétone du compose (1) par action du cyanoborohydrate de sodium en présence de trifluorure de bore éthérate ou par action de triéthylsilane et de trifluorure de bore éthérate dans le dichlorométhane pour donner les composés de formule générale (2) ; a ( 2) c) Dé-alkylation des composés de formule générale (2) pour donner les composés de formule générale (4). b) reducing the ketone function of the compound (1) by the action of sodium cyanoborohydrate in the presence of boron trifluoride etherate or by the action of triethylsilane and boron trifluoride etherate in dichloromethane to give the compounds of general formula (2); (2) c) De-alkylation of the compounds of the general formula (2) to give the compounds of the general formula (4).

RR

OH (4) OH (4)

11) Utilisation des composés de formule générale (1) : B(OH)2 R10 (I) dans laquelle - R représente un groupement alkyle ayant de 2 à 4 atomes de carbone; - RI représente un groupement alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbones, un groupement aralkyle, tel que benzyle, un groupement tetrahydropyranyle, un groupement R3-Si(R2)2; - R2 et R3 sont simultanément ou indépendamment l'un de l'autre un radical alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone ou un radical aryle /pour former des groupements tels que: ter-butyldimethylsilanyle, di-ter- butylsilanyle, ter-butyldiphenyl-silanyle, dimethylhexyl-silanyle, di-terbutylmethyl-silanyle, dimethyl-terhexyl-silanyle, ter-butyldiethylsilanyle pour la préparation d'analogues non stéroidiens de vitamine D.11) Use of the compounds of general formula (1): B (OH) 2 R 10 (I) in which - R represents an alkyl group having 2 to 4 carbon atoms; - RI represents an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an aralkyl group, such as benzyl, a tetrahydropyranyl group, a R3-Si (R2) 2 group; R2 and R3 are simultaneously or independently of one another an alkyl radical having from 1 to 6 carbon atoms or an aryl radical to form groups such as: tert-butyldimethylsilanyl, di-tert-butylsilanyl, ter- butyldiphenyl-silanyl, dimethylhexyl-silanyl, di-terbutylmethyl-silanyl, dimethyl-terhexyl-silanyl, tert-butyldiethylsilanyl for the preparation of non-steroidal analogues of vitamin D.

12) Utilisation selon la revendication 11, caractérisée en ce que les analogues non stéroidiens de vitamine D sont des composés de formule (III) suivante:12) Use according to claim 11, characterized in that the non-steroidal analogues of vitamin D are compounds of formula (III) below:

HOHO

dans laquelle: - R4 représente un radical méthyle ou un radical éthyle, R5 représente un radical éthyle, un radical propyle ou un radical isopropyle, 5 - R6 représente un radical éthyle ou un radical trifluorométhyle in which: - R4 represents a methyl radical or an ethyl radical, R5 represents an ethyl radical, a propyl radical or an isopropyl radical, 5 - R6 represents an ethyl radical or a trifluoromethyl radical;

13) Procédé de synthèse d'analogues non stéroïdiens de la vitamine D3, caractérisé en ce qu'au moins une étape utilise les composés à la formule générale (I) suivante: B(OH)2 R'10 (I) dans laquelle - R représente un groupement alkyle ayant de 2 à 4 atomes de carbone; - RI représente un groupement alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbones, un groupement aralkyle, tel que benzyle, un groupement tetrahydropyranyle, un groupement R3-Si(R2)2; - R2 et R3 sont simultanément ou indépendamment l'un de l'autre un radical alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone ou un radical aryle /pour former des 20 groupements tels que: ter-butyldimethylsilanyle, di-ter-butylsilanyle, ter-butyldiphenyl-silanyle, dimethylhexyl-silanyle, di-ter-butylmethyl-silanyle, dimethyl-ter- hexyl-silanyle, ter-butyl-diethylsilanyle.13) Process for the synthesis of nonsteroidal analogs of vitamin D3, characterized in that at least one step uses the compounds with the following general formula (I): B (OH) 2 R'10 (I) in which - R represents an alkyl group having 2 to 4 carbon atoms; - RI represents an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an aralkyl group, such as benzyl, a tetrahydropyranyl group, a R3-Si (R2) 2 group; R2 and R3 are simultaneously or independently of one another an alkyl radical having from 1 to 6 carbon atoms or an aryl radical to form groups such as: tert-butyldimethylsilanyl, di-tert-butylsilanyl, ter butyldiphenyl-silanyl, dimethylhexyl-silanyl, di-tert-butylmethyl-silanyl, dimethyl-tert-hexyl-silanyl, tert-butyl-diethylsilanyl.