JPH04321641A

JPH04321641A - テルペンα−ケトール類の製造方法

Info

Publication number: JPH04321641A
Application number: JP3088261A
Authority: JP
Inventors: Hisao Takayanagi; 久男高柳; Yasuhiro Morinaka; 盛中　泰洋
Original assignee: Mitsubishi Kasei Corp
Current assignee: Mitsubishi Kasei Corp
Priority date: 1991-04-19
Filing date: 1991-04-19
Publication date: 1992-11-11

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、医・農薬分野における
各種生理活性物質の合成中間体として有用なテルペンα
−ケトール類の製造方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】エポキシテルペン類は、医薬、農薬を始
めとする生理活性物質製造のための重要な合成中間体で
ある。そして、このエポキシテルペノイドとしては、従
来、ラセミ体が利用されてきたが、キラルなエポキシ体
を出発物質としキラルな目的物を製造する試みも行なわ
れ始めた（たとえば、Ｃａｒｂｏｃｙｃｌｉｃ　Ｃｏｎ
ｓｔｒｕｃｔｉｏｎ　ｉｎ　Ｔｅｒｐｅｎｅ　Ｓｙｎｔ
ｈｅｓｉｓ，　ＶＣＨ　Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒ，　Ｎｅｗ
　Ｙｏｒｋ，　１９８８，　参照）。ところが、キラル
なエポキシドを得るための一般的方法としては、従来隣
接位にヘテロ原子の存在する二重結合のエポキシ化反応
（たとえば、Ｓｈａｒｐｌｅｓｓの不斉エポキシ化反応
；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１０２，５９７４（
１９８０）参照）しか知られておらず、限界があった。最近下記のようにテルペンα−ケトール類をイースト菌
で不斉還元し、生成するキラルなα−ジオールを経て、
キラルなエポキシ化合物を得る新しい方法が発表された
（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ，３１，４
０２５（１９９０）参照）。

【化４】（式中、＊は不斉炭素を表わす）前記した、キラルなエ
ポキシテルペン類合成の新手法の出発原料となるテルペ
ンα−ケトール類は、従来、下記の様にオレフィンから
一旦、ラセミのエポキシ体とし、これを加水分解し、引
き続いてスワン酸化を行なうといった方法で得るのが一
般的であった。

【化５】しかし、この方法は、第一工程の分子内の複数の二重結
合の内、末端位だけを選択的にエポキシ化することが、
限られた場合にしか可能でないという問題点を有してい
た。たとえば、ゲラニオール誘導体においては、位置選
択的エポキシ化は高収率で行なえるが、ゲラニルアセト
ンとか鎖状セスキテルペノイドの例の様に末端と内部の
二重結合間の化学的環境に差がない場合、位置選択的な
反応はできなくなり目的のエポキシ体の収率は大巾に低
下するという問題があった。

【０００３】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、前記した
既存の方法に存する欠点のないテルペンα−ケトール類
の製造方法の開発を目的として鋭意検討を重ねた結果、
本発明の方法が、この目的に叶うだけでなく、イソプレ
ン単位をイソプレン則に従い伸長する方法であるため従
来法によっては合成の難しいテルペンα−ケトール類を
も、安価な、入手し易い出発原料から容易に製造するこ
とを可能とする優れた方法であることを見い出し、本発
明に到達した。

【０００４】即ち、本発明の要旨は、一般式（ＩＩ）

【化６】［式中、Ｒ１はそれぞれが官能基を有していてもよいア
ルキル基、アルケニル基又はアリール基を表わす］で表
わされる化合物と一般式（ＩＩＩ）又は一般式（ＩＩＩ’）

【化７】［式中、Ｒ２はＣ１〜Ｃ４のアルキル基を表わす］で表
わされる化合物を酸触媒の存在下で加熱反応させること
を特徴とする一般式（Ｉ）

【化８】［式中、Ｒ１は一般式（ＩＩ）におけるのと同様の意味
を表わす］で表わされるテルペンα−ケトール類の製造
方法に存する。

【０００５】以下、本発明につき詳細に説明する。前記
一般式（Ｉ）および（ＩＩ）におけるＲ１は、シアノ基
；塩素原子、臭素原子などのハロゲン原子；メトキシメ
トキシ基、１−エトキシエトキシ基などの炭素数２〜６
の１−アルコキシアルキルオキシ基；ベンジル基；テト
ラヒドロピラニルオキシ基；アセトキシ基；ベンゾイル
オキシ基などの炭素数２〜７のアシルオキシ基；メトキ
シカルボニル基、エトキシカルボニル基などの炭素数２
〜５のアルコキシカルボニル基；ｔｅｒｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシ基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリ
ルオキシ基などの炭素数１〜４のアルキル基もしくはフ
ェニル基で置換されていてもよいシリルオキシ基；炭素
数１〜４のアルキルチオ基；炭素数１〜４のアルキル基
で置換されていてもよいアリールチオ基；炭素数１〜４
のアルキルスルホニル基；炭素数１〜４のアルキル基で
置換されていてもよいアリールスルホニル基；水酸基；
カルボキシル基から選ばれる官能基を有していてもよい
飽和あるいは不飽和イソプレイドも含まれる直鎖あるい
は分枝状の炭素数１−２０のアルキル基あるいはアルケ
ニル基、又は上記官能基から選ばれる官能基で置換され
ていてもよいフェニル基等のアリール基を表わす。一般
式（ＩＩＩ）におけるＲ２はメチル基、エチル基、ｎ−
プロピル基、ｉｓｏ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｔｅ
ｒｔ−ブチル基などのＣ１〜Ｃ４の低級アルキル基を表
わす。以下、化合物（Ｉ）〜（ＩＩＩ’）の具体例を示
す。（１）化合物（ＩＩ）の具体例

【化９】（２）化合物（ＩＩＩ）の具体例

【化１０】（３）化合物（ＩＩＩ’）の具体例

【化１１】（４）化合物（Ｉ）の具体例

【化１２】なお、上記式中、Ｍｅはメチル基を、Ｅｔはエチル基を
、Ｐｒはプロピル基を、Ｂｕはブチル基を、Ｐｈはフェ
ニル基を、ＴＨＰはテトラヒドロピラニル基をそれぞれ
表わす。

【０００６】本発明において用いられる化合物（ＩＩ）
は、市販品が入手できない場合、たとえば下記の方法（
１）、（２）などにより製造できる。

【化１３】［式中、Ｒ１は前記定義に同じであり、ＭはＬｉ、Ｍｇ
等の金属または臭素原子等のハロゲン原子を表わす。］
また、化合物（ＩＩＩ）は、たとえばプロパギルアルコ
ール誘導体

【化１４】とアルコールＲ２ＯＨ（Ｒ２は前記定義に同じ）とから
文献（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，６２，６５３（
１９６２）参照）既知の方法により、又はＲ２ＯＨ中、
α−ハロケトン

【化１５】（Ｙはハロゲン原子を表わす）にアルコキサイドＲ２Ｏ
−を作用させる既存の方法（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏ
ｃ．，６２，２５９０（１９４０）参照）により製造で
きる。化合物（ＩＩＩ’）は、化合物（ＩＩＩ）に触媒
量の酸の存在下蒸留を行なうことにより得られる。

【０００７】上記化合物（ＩＩ）と、好ましくは０．１
〜５０当量、更に好ましくは０．５〜１０当量の化合物
（ＩＩＩ）又は（ＩＩＩ’）を好ましくは０．００１〜
５当量、更に好ましくは０．０１〜０．５当量の酸触媒
の存在下、トルエン、キシレン等適当な沸点の溶媒中あ
るいは無溶媒で、好ましくは８０〜２５０℃、更に好ま
しくは１１０〜１６０℃、好ましくは５分〜５０時間、
更に好ましくは３０分〜５時間、生成するアルコールＲ
２ＯＨを留去しながら反応させることにより、化合物（
Ｉ）を製造できる。酸触媒としては、硫酸、リン酸等の
鉱酸、シュウ酸、プロピオン酸、ｏ−クロロ安息香酸等
のカルボン酸類、あるいは２，４−ジニトロフェノール
、ピクリン酸等のフェノール類のいづれも用いられる。

【０００８】本発明の方法により製造されるテルペンα
−ケトール類は、前述したように医薬、農薬を始めとす
る生理活性物質製造のための重要な中間体であるキラル
なエポキシテルペン類製造法におけるイースト還元工程
の基質になり得る。たとえば、医薬分野では化合物（Ｉ
）−３を利用し、下に例示した合成ルート（１）により
下記構造式で表わされる抗発癌プロモーター作用（Ｃａ
ｎｃｅｒ　Ｓｕｒｖｅｙｓ，２，５４０（１９８３）；
代謝，Ｖｏｌ　２５　臨時増刊号癌　’８８，３（１９
８８））及び抗腫瘍作用（特公昭６３−２０２１３号公
報）を有する光学活性ザルコフィトールＡ

【化１６】［式中、＊は不斉炭素を表わす］を製造することができ
、農薬分野では化合物（Ｉ）−９からたとえば下記の合
成ルート（２）により光学活性幼若ホルモン

【化１７】［式中、＊は不斉炭素を表わす］を製造することができ
る。

【化１８】

【化１９】

【０００９】以下に実施例を挙げて本発明を更に詳しく
説明するが、本発明はその要旨を超えない限り、以下の
実施例により限定を受けるものではない。

【００１０】実施例１

【化２０】化合物（ＩＩ）−２（１４０ｍｇ，０．９５ｍｍｏｌ）
と化合物（ＩＩＩ）−１（５６３ｍｇ，３．８ｍｍｏｌ
）の混合物に２，４−ジニトロフェノール（２．８ｍｇ
，０．０１９ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン雰囲気下、１
３０℃の油浴上、４時間、生成するメタノールを留去し
ながら加熱した。冷却し、過剰の試薬を減圧留去後、残
渣をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（展開液ｎ−ヘ
キサン：酢酸エチル９：１）にて精製し、目的とするα
−ケトール体、化合物（Ｉ）−２（１９２ｍｇ，８７％
）を得た。ＩＲ（ｆｉｌｍ）ｃｍ−１；３４８０，３０５０，３０
２０，２９８０，２９３０，１７１０，１６５０，１６
００，１４９５，１４４５，１３６０，１１６０，１０
７５，１０２５，９６５，９１５，８４５．ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２５０ＭＨｚ）δｐｐｍ；１．４
１（ｓ，６Ｈ，−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ），１．８７（ｄ
，Ｊ＝１．０Ｈｚ，３Ｈ，＝ＣＣＨ３），２．５０（ｂ
ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ，−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ＝Ｏ），
２．７８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ，−ＣＨ２Ｃ＝Ｏ
），３．７８（ｂｓ，１Ｈ，−ＯＨ），６．２９（ｂｓ
，１Ｈ，＝ＣＨ），７．１−７．４（ｍ，５Ｈ，−Ｐｈ
）．

【００１１】実施例２

【化２１】化合物（ＩＩ）−３（４７０ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）と
化合物（ＩＩＩ）−１（４当量）を実施例１と同様に反
応させた。粗生成物をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィ
ー（展開液ｎ−ヘキサン：酢酸エチル６：１）にて精製
し、目的とする化合物（Ｉ）−３（６０９ｍｇ，９５％
）を得た。ＩＲ（ｆｉｌｍ）ｃｍ−１；３５２０，２９９０，２９
５０，２８９０，２２２０，１７１５，１６４０，１４
７０，１４５０，１３７０，１１６５，１０７５，１０
２５，９６５．ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２５０ＭＨｚ）δ
ｐｐｍ；１．１４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ，−ＣＨ
（ＣＨ３）２），１．３５（ｓ，６Ｈ，−Ｃ（ＣＨ３）
２ＯＨ），１．６１（ｓ，３Ｈ，＝ＣＣＨ３），１．８
０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，＝ＣＣＨ３），２．１（ｍ，
４Ｈ，＝ＣＣＨ２ＣＨ２Ｃ＝），２．２６（ｂｔ，Ｊ＝
７．５Ｈｚ，２Ｈ，−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ＝Ｏ），２．５０
（ｈｅｐ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ，−ＣＨ（ＣＨ３）２
），２．６３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ，−ＣＨ２Ｃ
＝Ｏ），５．０９（ｂｍ，１Ｈ，＝ＣＨＣＨ２−），６
．２４（ｄｄ，Ｊ＝０．８，１１．５Ｈｚ，１Ｈ，＝Ｃ
Ｈ−ＣＨ＝），６．７９（ｄｄ，Ｊ＝０．７，１１．５
Ｈｚ，１Ｈ，＝ＣＨ−ＣＨ＝）．

【００１２】実施例３

【化２２】化合物（ＩＩ）−７（２４０ｍｇ，０．９１ｍｍｏｌ）
と化合物（ＩＩＩ）−１（５４０ｍｇ，３．６ｍｍｏｌ
）を２，４−ジニトロフェノール（２．４ｍｇ）の存在
下、実施例１と同様に反応させ、ＳｉＯ２カラムクロマ
トグラフィー（展開液ｎ−ヘキサン：酢酸エチル８：１
）にて精製、目的とする化合物（Ｉ）−７（２１３ｍｇ
，６８％）を得た。ＩＲ（ｆｉｌｍ）ｃｍ−１；３４８０，２９４０，２８
６０，１７１０，１４４５，１３８０，１３５０，１２
８５，１２６０，１２００，１１８５，１１５０，１１
３５，１１２０，１０７５，１０２５，９８５，９０５
，８６５．ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２５０ＭＨｚ）δｐｐ
ｍ；１．３５（ｓ，６Ｈ，−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ），１
．４−１．７（ｍ，８Ｈ，−ＯＣＨ２（ＣＨ２）３−，
＝ＣＨＣＨ２ＣＨ２−），１６０と１．６１（各々ｂｓ
，合わせて３Ｈ，＝ＣＣＨ３），１．９−２．２（ｍ，
２Ｈ，＝ＣＨＣＨ２−），２．２７（ｂｔ，Ｊ＝７．５
Ｈｚ，２Ｈ，−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ＝Ｏ），２．６２（ｔ，
Ｊ＝７．５Ｈｚ，−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ＝Ｏ），３．４−４
．０（ｍ，５Ｈ，−ＯＣＨ２（ＣＨ２）３−と−ＣＨＣ
Ｈ２Ｃｌ），４．６２と４．７２（各々ｂｔ，各々Ｊ＝
３Ｈｚ，各々０．５Ｈ，−ＯＣＨＯ−），５．１−５．
２（ｍ，１Ｈ，＝ＣＨ−）．

【００１３】実施例４

【化２３】化合物（ＩＩ）−４（２２８ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ）と
化合物（ＩＩＩ）−１（４７５ｍｇ，３．２ｍｍｏｌ）
を２，４−ジニトロフェノール（２．１ｍｇ）の存在下
、実施例１と同様に反応させ、ＳｉＯ２カラムクロマト
グラフィー（展開液ｎ−ヘキサン：酢酸エチル１０：１
）にて精製し、目的とする化合物（Ｉ）−４（２８２ｍ
ｇ，９５％）を得た。ＩＲ（ｆｉｌｍ）ｃｍ−１；３５００，２９５０，２９
３０，２８６０，１７１０，１６６５，１４７０，１４
６５，１４４５，１３８０，１３６０，１２５５，１１
８５，１１６０，１１１０，１０６５，１００５，９６
５，８３５．ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２５０ＭＨｚ）δｐ
ｐｍ；０．４４（ｓ，６Ｈ，−Ｓｉ（ＣＨ３）２），０
．８８（ｓ，９Ｈ，−ＳｉＣ（ＣＨ３）３），１．３５
（ｓ，６Ｈ，−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ），１．５９（ｓ，
６Ｈ，＝ＣＣＨ３×２），１．９−２．１（ｍ，４Ｈ，
＝ＣＣＨ２ＣＨ２Ｃ＝），２．２６（ｂｔ，Ｊ＝７．５
Ｈｚ，２Ｈ，−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ＝Ｏ），２．６１（ｔ，
２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ，−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ＝Ｏ）
，４．１６（ｂｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ，＝ＣＣＨ２
Ｏ−），５．１１（ｂｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ，＝Ｃ
ＨＣＨ２ＣＨ２−），５．２７（ｂｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ
，１Ｈ，＝ＣＨＣＨ２Ｏ−）．

【００１４】実施例５

【化２４】化合物（ＩＩ）−８（３１６ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）と
化合物（ＩＩＩ）−１（７１０ｍｇ，４．８ｍｍｏｌ）
の混合物にリン酸（２．５ｍｇ）を加え、１４０℃の油
浴上、生成するメタノールを留去しながら５時間加熱反
応させた。冷却後、過剰の試薬を減圧留去し、ＳｉＯ２
カラムクロマトグラフィー（展開液ｎ−ヘキサン：酢酸
エチル１０：１）にて精製し、目的とする化合物（Ｉ）
−８（３７５ｍｇ，９０％）を得た。ＩＲ（ｆｉｌｍ）ｃｍ−１；３４８０，３０７５，３０
４０，２９８０，２９４０，２８６０，１７１０，１６
７０，１６１０，１５３５，１５００，１４５５，１３
６０，１３４５，１２８５，１２００，１１６０，１０
７０，１０３０，９６５．ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２５０
ＭＨｚ）δｐｐｍ；１．３６（ｓ，６Ｈ，−Ｃ（ＣＨ３
）２ＯＨ），１．６２，１．６４（各々ｂｓ，各々３Ｈ
，＝ＣＣＨ３），２．０−２．２（ｍ，４Ｈ，＝ＣＣＨ
２ＣＨ２Ｃ＝），２．２８（ｂｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２
Ｈ，−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ＝Ｏ），２．６３（ｔ，Ｊ＝７．
５Ｈｚ，２Ｈ，−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ＝Ｏ），３．８１（ｂ
ｓ，１Ｈ，ＯＨ），４．０２（ｂｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，
２Ｈ，＝ＣＨＣＨ２Ｏ−），４．５０（ｓ，２Ｈ，−Ｏ
ＣＨ２Ｐｈ），５．１３（ｂｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ
，＝ＣＨＣＨ２ＣＨ２−），５．３９（ｂｔ，Ｊ＝６．
８Ｈｚ，１Ｈ，＝ＣＨＣＨ２Ｏ−），７．２−７．４（
ｍ，５Ｈ，Ｐｈ）．

【０００１５】

【発明の効果】本発明の方法によれば上記実施例から明
らかなとおり光学活性有用化合物合成のための重要中間
体、テルペンα−ケトール類を安価にしかも好収率で製
造できる。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】　　一般式（ＩＩ）【化１】［式中、Ｒ１はそれぞれが官能基を有していてもよいア
ルキル基、アルケニル基又はアリール基を表わす］で表
わされる化合物と一般式（ＩＩＩ）又は一般式（ＩＩＩ’）【化２】［式中、Ｒ２はＣ１〜Ｃ４のアルキル基を表わす］で表
わされる化合物を酸触媒の存在下で加熱反応させること
を特徴とする一般式（Ｉ）【化３】［式中、Ｒ１は一般式（ＩＩ）におけるのと同様の意味
を表わす］で表わされるテルペンα−ケトール類の製造
方法。