JPH0427976B2 - - Google Patents
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Description
本発明は薬剤の分野に関連し、眼病（特に録内
障）や心蔵血管疾患の治療に特に用いられる薬剤
の有効成分としてのアルキルメチルアルコールの
エーテル又はオキシムエーテル等の誘導体、その
製造法、並びに該誘導体を有効成分とする新規薬
剤に関する。 一般式 Ａ＝Ｎ−Ｏ−CH2−CHOH−CH2−NH−Ｒ （但し、Ｒは脂肪族の基であり、Ａは少なくと
も１つの芳香族の核を含む基である）を有する芳
香族ｏ−アミノ−オキシムにβ−遮断活性や高血
圧抑制特性のあることが報告されている（1976年
２月６日付のフランス特許第76／03，282号）。し
かしながら、これらのような誘導体又はそれらの
薬学的に受容可能な塩（例えばマレイン酸チモロ
ル）を録内障の治療に用いた場合、特に気管支障
害（喘息）や心臓血管障害（起立性低血圧症及び
脈摶数の低下）等の好ましくない副作用がしばし
ば見うけられる。 又、化学品としは上記一般式の基Ａが脂肪族で
あるｏ−アミノ−オキシムが公知である（G.
Leclerc et al.，J.Med.Chem.，23，6.p.620−
624，1980）。しかしながら、このような化学品を
特に薬剤として治療に適用し、眼科的分野に適用
するということは全く報告されていない。 更に又、一般式 R1−Ｏ−CH2−CHOH−CH2−NH−Ｒ （但し、R1はアルキル、アルケニル又はアル
キニル基）を有するアルキオシプパノールアミン
が公知である。これら化合物は殴州特許出願第
0037780号の中でβ−遮断活性を有するものとし
て示されているが、局部耐性が低く且つ麻酔作用
を有するため、録内障治療用の目薬としては大き
な欠点を有するので眼病治療には適用できない。 今回、ある種の脂肪族アミノ−オキシムがめざ
ましい血圧抑制特性や抗録内障特性を示し、同族
化合物の場合に生じる副作用のないことが見出さ
れた。 又、上記と同一群のアルキルアミノ脂肪族誘導
体が同様の特性を示し、芳香族基を含むオキシム
−エーテルより低毒性であり副作用が少ないこと
が見出された。 従つて、本発明は、一般式 ここで、R1とR2は、 ａ） 両者ともC3−C5シクロアルキル基である
か、 ｂ） 一方がC1−C5アルキル基で他方がC3−C5
シクロアルキル基であるか、 ｃ） 共同でシクロヘキサンあるいは３，３，５
トリメチルシクロヘキサンを形成し、 R3は線あるいは枝状のC1−C5アルキル基であ
る、 で示されるアルキルアミノアルコール誘導体のエ
チルオキシムに関する。 非限定的な例として、上記範囲に入る製品とし
ては、 イ） R1がC1−C3アルキル基で、R2がC3−C5シ
クロアルキル基で、R3が線あるいは枝状の低
級C1−C5アルキル基である特許請求の範囲第
１項記載のアルキルアミノアルコール誘導体。 ロ） R1及びR2が両者ともC1−C3シクロアルキ
ル基であり、R3が線あるいは枝状のC1−C5ア
ルキル基である。 ハ） R1がメチル、R2がシクロプロピル、R3が
第３ブチルである。 ニ） R1＝R2＝シクロプロピル、 R3＝第３ブチル である。 化合物を挙げることができる。 本発明は、更に又、有効成分として上記一般式
（）の化合物を少くとも１つ含む新規薬剤に関
する。 本発明は、更に又、一般式（）の誘導体の製
造方法に関する。 ケトン が、ヒドロキシルアミンの塩と反応し、式 のオキシムを得、後者がエピハロゲンヒドリンと
反応し、 型のエポキシドを生成し、アミンR3−NH2と作
用して、一般式（）の化合物を生成する（但
し、R1，R2，R3は前記したものと同じ意味を有
する）。 特に、以下の化合物を合成した。 １−Ｎ−ｔ−ブチルアミノ−３−（シクロプロ
ピル−メチルアセトン−オキシミノ）−プロパン
−２−オール（蓚酸塩）：化合物No.１。 １−Ｎ−ｔ−ブチルアミノ−３−（ジシクロプ
ロピル−ケトン−オキシミノ）−プロパン−２−
オール（フマル酸塩）：化合物No.２。 １−Ｎ−ｔ−ブチルアミノ−３−（３，３，５
−トリメチル−シクロヘキサン−１−オキシミ
ノ）−プロパン−２−オール（蓚酸塩）：化合物
３。 これらの化合物の本質的特性を表１に示す。 化合物No.１は、次のような特性を有する２つの
光学異性体Ｓ（−）及びＲ（＋）として合成され
た。 Ｓ(-)：旋光度：α20゜D＝−3.3゜ 融 点：133℃ Ｒ(+)：旋光度：α20゜D＝＋2.7゜ 融 点：130℃（近似値） 本発明は、更に又、立体特異性を有する共
（syn）及び反（anti）鏡像体にも関する。
障）や心蔵血管疾患の治療に特に用いられる薬剤
の有効成分としてのアルキルメチルアルコールの
エーテル又はオキシムエーテル等の誘導体、その
製造法、並びに該誘導体を有効成分とする新規薬
剤に関する。 一般式 Ａ＝Ｎ−Ｏ−CH2−CHOH−CH2−NH−Ｒ （但し、Ｒは脂肪族の基であり、Ａは少なくと
も１つの芳香族の核を含む基である）を有する芳
香族ｏ−アミノ−オキシムにβ−遮断活性や高血
圧抑制特性のあることが報告されている（1976年
２月６日付のフランス特許第76／03，282号）。し
かしながら、これらのような誘導体又はそれらの
薬学的に受容可能な塩（例えばマレイン酸チモロ
ル）を録内障の治療に用いた場合、特に気管支障
害（喘息）や心臓血管障害（起立性低血圧症及び
脈摶数の低下）等の好ましくない副作用がしばし
ば見うけられる。 又、化学品としは上記一般式の基Ａが脂肪族で
あるｏ−アミノ−オキシムが公知である（G.
Leclerc et al.，J.Med.Chem.，23，6.p.620−
624，1980）。しかしながら、このような化学品を
特に薬剤として治療に適用し、眼科的分野に適用
するということは全く報告されていない。 更に又、一般式 R1−Ｏ−CH2−CHOH−CH2−NH−Ｒ （但し、R1はアルキル、アルケニル又はアル
キニル基）を有するアルキオシプパノールアミン
が公知である。これら化合物は殴州特許出願第
0037780号の中でβ−遮断活性を有するものとし
て示されているが、局部耐性が低く且つ麻酔作用
を有するため、録内障治療用の目薬としては大き
な欠点を有するので眼病治療には適用できない。 今回、ある種の脂肪族アミノ−オキシムがめざ
ましい血圧抑制特性や抗録内障特性を示し、同族
化合物の場合に生じる副作用のないことが見出さ
れた。 又、上記と同一群のアルキルアミノ脂肪族誘導
体が同様の特性を示し、芳香族基を含むオキシム
−エーテルより低毒性であり副作用が少ないこと
が見出された。 従つて、本発明は、一般式 ここで、R1とR2は、 ａ） 両者ともC3−C5シクロアルキル基である
か、 ｂ） 一方がC1−C5アルキル基で他方がC3−C5
シクロアルキル基であるか、 ｃ） 共同でシクロヘキサンあるいは３，３，５
トリメチルシクロヘキサンを形成し、 R3は線あるいは枝状のC1−C5アルキル基であ
る、 で示されるアルキルアミノアルコール誘導体のエ
チルオキシムに関する。 非限定的な例として、上記範囲に入る製品とし
ては、 イ） R1がC1−C3アルキル基で、R2がC3−C5シ
クロアルキル基で、R3が線あるいは枝状の低
級C1−C5アルキル基である特許請求の範囲第
１項記載のアルキルアミノアルコール誘導体。 ロ） R1及びR2が両者ともC1−C3シクロアルキ
ル基であり、R3が線あるいは枝状のC1−C5ア
ルキル基である。 ハ） R1がメチル、R2がシクロプロピル、R3が
第３ブチルである。 ニ） R1＝R2＝シクロプロピル、 R3＝第３ブチル である。 化合物を挙げることができる。 本発明は、更に又、有効成分として上記一般式
（）の化合物を少くとも１つ含む新規薬剤に関
する。 本発明は、更に又、一般式（）の誘導体の製
造方法に関する。 ケトン が、ヒドロキシルアミンの塩と反応し、式 のオキシムを得、後者がエピハロゲンヒドリンと
反応し、 型のエポキシドを生成し、アミンR3−NH2と作
用して、一般式（）の化合物を生成する（但
し、R1，R2，R3は前記したものと同じ意味を有
する）。 特に、以下の化合物を合成した。 １−Ｎ−ｔ−ブチルアミノ−３−（シクロプロ
ピル−メチルアセトン−オキシミノ）−プロパン
−２−オール（蓚酸塩）：化合物No.１。 １−Ｎ−ｔ−ブチルアミノ−３−（ジシクロプ
ロピル−ケトン−オキシミノ）−プロパン−２−
オール（フマル酸塩）：化合物No.２。 １−Ｎ−ｔ−ブチルアミノ−３−（３，３，５
−トリメチル−シクロヘキサン−１−オキシミ
ノ）−プロパン−２−オール（蓚酸塩）：化合物
３。 これらの化合物の本質的特性を表１に示す。 化合物No.１は、次のような特性を有する２つの
光学異性体Ｓ（−）及びＲ（＋）として合成され
た。 Ｓ(-)：旋光度：α20゜D＝−3.3゜ 融 点：133℃ Ｒ(+)：旋光度：α20゜D＝＋2.7゜ 融 点：130℃（近似値） 本発明は、更に又、立体特異性を有する共
（syn）及び反（anti）鏡像体にも関する。
【表】
いくつかの例を以下に示す。
１−Ｎ−ｔ−ブチルアミノ−３−（シクロプ
ロピル−メチル−ケトン−オキシミノ）−プロ
パン−２−オールの蓚酸塩（化合物No.１）の製
造 オキシムを、4.5ｇ（0.05モル）のシクロピロ
ピルメチルケトン、７ｇのヒドロキシアミンヒド
ロクロライド（0.05×２モル）及び8.2ｇ（0.05×
２モル）の酢酸ナトリウムから製造する。これら
は予め30ccの蒸溜水に溶解させる。混合物を40℃
で12時間攪拌し、AcOEtで２度抽出し、溶媒を
水ポンプ真空乾燥機内で蒸発させ（微加熱＜30
℃）、残留物を極少量の水で吸収し、反応で生じ
た酢酸を重炭酸カリウムで中和し、混合物を酢酸
エチルで２度抽出し、抽出物をMgSO4によつて
蒸発させ、濾過し、酢酸エチルを蒸発させる。得
られたオキシムは純粋であり、収率は88％（4.7
ｇの粗オキシム）である。オキシムを100mlの無
水THFに溶解し、0.05モルのNaOHを一時には
少しずつ加える。10ccの無水THF中に溶解した
3.9ccのエピブロモヒドリンを予め氷浴で冷却し
たオキシム塩溶液に低温下で加えた後、混合物を
常温で48時間攪拌し、生じた臭化ナトリウムを濾
去し、THFを水ポンプ真空乾燥機において蒸発
させ、粗エポキシドを無水EtOHに溶解し、（5.2
×２）ccのｔ−ブチルアミンを加え、混合物を常
温で24時間攪拌し、エタノールを蒸発させ、粗塩
基を極少量の1N塩酸溶液に溶解し、中性及び酸
性不純物をエーテルで２度抽出し、水相を
K2CO3で中和し、同溶液を次にK2CO3で飽和し
てAcOEtで３度抽出し、抽出物をMgSO4により
乾燥して濾過し、AcOEtを蒸発させる。粗塩基
を極少量のAcOEt／エーテル（95/5）に溶解し、
極少量のAcOEtに溶解した6.30ｇの蓚酸を加え、
生じた蓚酸塩を濾取し、80/20AcOEt／MeOH混
合物で再結晶させる。0.01mmＨｇの圧力で２時間
ポンプ吸引することにより乾燥させた後4.3ｇの
蓚酸塩を回収する。反応の全収率は27％である。 化合物No.２も同様に製造された。 １−Ｎ−ブチルアミノ−３−（３，３，５−
トリメチル−シクロヘキサン−１−オキシミ
ノ）−プロパン−２−オール（化合物No.３）の
蓚酸塩の製造 オキシムを、10ｇ（0.07モル）の３，３，５−
トリメチルシクロヘキサン、0.07×２モルのヒド
ロキシルアミンヒドロクロライド及び0.07×２モ
ルの酢酸ナトリウムから製造する。これらは好ま
しくは極少量の蒸溜水に溶解する。混合物を40℃
で２時間混合してから冷却し、オキシムを濾取し
て３×５mlの水で洗う。オキシムを酢酸エチルに
再溶解して溶液をMgSO4により乾燥し、濾過し、
蒸発乾固させる。収率は90％である。得られたオ
キシムを100〜200ccの無水THFに溶解し、
NaOH（0.063モル）を少量加えて、ナトリウム塩
を生成する。THFに0.063モルのエピブロモヒド
リンを含む溶液を、予め氷浴にて冷却したオキシ
ム塩溶液に滴下し、滴下後常温で48時間攪拌す
る。生じた臭化ナトリウムを濾去し、THFを蒸
発させる。粗エポキシドを無水エタノールに溶解
し、２×0.63モルのｔ−ブチルアミンを加え、混
合物を常温で24時間攪拌し、エタノールと余剰の
ｔ−ブチルアミンを蒸発させる。粗塩基を極少量
の1N塩酸溶液に溶解して、中性及び酸性不純物
をエーテルで２度抽出して、水相をK2CO3で中
和し、同溶液をK2CO3で飽和してAcOEtにより
３度抽出し、抽出物をMgSO4によつて乾燥して
濾過し、溶媒を蒸発させる。粗塩基（0.032モル）
を極少量の95/5AcOEt／エーテル混合物に溶解
し、AcOEtに溶解した0.032モルの蓚酸を加える。
蓚酸塩を濾取し、AcOEt／イソプロピルエーテ
ル混合物によつて再結晶させる。合成物の全収率
は20％である。 水溶液、目薬、水性懸濁液、眼科用軟膏として
上記化合物をもとにした薬剤を局部投与した結
果、高血圧抑制剤及び抗録内障剤として特に眼圧
が22mmＨｇ以上である録内障の治療に非常に有効
であることが判明した。本発明により製造され
0.1乃至１％の有効成分を含む目薬について行つ
た毒物学的、薬学的、治療学的な一連の実験及び
観察を行なつたところ以下の如き非常に興味深い
結果が得られた。 マウスとラツトに経口投与及び腹腔内投与実験
した結果、急性毒性は全く見られなかつた。アル
ビノうさぎを用いて、一般式 を有する既知のアミノアルコールの芳香族エーテ
ル（特にマレイン酸チモロル）を同濃度含む目薬
との比較において行なつた本発明による種々濃度
の目薬の実験における最大用量はLD50よりはる
かに少ないものであつた。 実験に用いた本発明の誘導体を含む目薬は次の
ような組成であつた。 有効成分 ……0.1〜１ｇ％ クレアチニン ……0.5ｇ％ クエン酸 ……0.5ｇ％ 塩化ナトリウム ……0.225ｇ％ ヒドロキシエチルセルロース ……0.2ｇ％ PH7.3にするのに必要な量の炭酸ナトリウム全
体を100mlにするための適量の精製水 使用できる別の目薬は例えば次のような組成を
有する。 有効成分 ……0.5ｇ％ KH2PO4 ……0.113ｇ％ K2HPO4 ……0.95ｇ％ 塩化ナトリウム ……0.63ｇ％ 塩化ベンザルコニウム ……0.01ｇ％ 全体を100mlにするための適量の精製水 実験に用いられた一般式（）を有する有効成
分は例えば次のようなものであつた。 R1＝−Ｃ（CH3）＝Ｎ− R2＝Ｃ（CH3）3 R1＝CH3（CH2）4−CH＝Ｎ− R2＝イソプロピル R1＝（CH3）2−Ｃ＝Ｎ− R2＝イソプロピル 特に上記化合物No.１〜６であり、目薬の有効成
分用量は（目薬の重量に対し）0.1％、0.25％、
0.50％及び１％であつた。 実験に用いられた動物は3.5〜4.5Kg体重の系統
化されたニユージーランドアルビノうさぎであ
り、上記希釈物の各々に対し二重盲検法を行な
い、各処理の間には治療上の休息を与えた。うさ
ぎの眼圧の変化をたどることができるようポシカ
インを用いてうさぎの片目に亜局部麻酔をかけ、
本発明の誘導体による処理なしの測定も行なつ
た。ヴアレイユ他（VAREILLES et.al.）（Am.
J.Ophthalmol.1979，２，10，p.561）により修正
されたシアーズ（SEAS）の方法（Am.J.
Opthalmol.1974.71，p.378）に従い、α−キモト
リプシンを眼内注射することによりうさぎの右目
に録内障を引き起こした。 最初の３時間は30分毎に眼圧値を測定し、次い
で７時間まで１時間毎に測定した。平行して、局
部麻酔効果も測定し、各測定を両目同時に行なう
ことにより未処理の左目を比較テストとした。 得られた結果の全てを本明細書で詳細に述べは
しないが、以下の如く要約できる。 上記した有効成分のいずれかを含む本発明によ
る目薬全てにおいて得られた抗録内障活性の能力
は同濃度のチモロル誘導体のそれよりも大きく、
非常に急速に作用する。概して、上記有効成分を
含む目薬滴下後、眼圧は最少３時間降下し、７時
間経過しても元の値に戻らなかつた。 種々の化合物により生じるうさぎの角膜の麻酔
効果は本発明による化合物の場合概して零であつ
た。 高血圧抑制作用は、実際に用いた化合物全部に
ついて濃度が異なつていても大きな差異はなかつ
た。 上記したような種々濃度の本発明による有効成
分において最大能力を有する最適投与量は場合場
合によつて異なり、（目薬全量に対し）0.1％の場
合もあれば、0.25％の場合もあり更には又0.50％
の場合すらある。 β−遮断活性はPA2値を測定することにより証
明した。 PA2は、拮抗剤の存在下において同様の効果を
得るために拮抗剤のない場合の２倍の作働剤を必
要とするような拮抗剤の濃度の余対数である。こ
れに関しては次の文献を参照のこと。「PAxの
算」Technical Leaflet No.16，J.Pharmacol.
Paris 1971，２，３，373−380. PA2はモルモツトの分離した心耳とモルモツト
の分離した気管について測定した。 結果は下記表２のように要約される。対照とし
ては次式の合成物を用いた。 この合成物は殴州特許出願第0037780号の主題
を成す型のものである。
ロピル−メチル−ケトン−オキシミノ）−プロ
パン−２−オールの蓚酸塩（化合物No.１）の製
造 オキシムを、4.5ｇ（0.05モル）のシクロピロ
ピルメチルケトン、７ｇのヒドロキシアミンヒド
ロクロライド（0.05×２モル）及び8.2ｇ（0.05×
２モル）の酢酸ナトリウムから製造する。これら
は予め30ccの蒸溜水に溶解させる。混合物を40℃
で12時間攪拌し、AcOEtで２度抽出し、溶媒を
水ポンプ真空乾燥機内で蒸発させ（微加熱＜30
℃）、残留物を極少量の水で吸収し、反応で生じ
た酢酸を重炭酸カリウムで中和し、混合物を酢酸
エチルで２度抽出し、抽出物をMgSO4によつて
蒸発させ、濾過し、酢酸エチルを蒸発させる。得
られたオキシムは純粋であり、収率は88％（4.7
ｇの粗オキシム）である。オキシムを100mlの無
水THFに溶解し、0.05モルのNaOHを一時には
少しずつ加える。10ccの無水THF中に溶解した
3.9ccのエピブロモヒドリンを予め氷浴で冷却し
たオキシム塩溶液に低温下で加えた後、混合物を
常温で48時間攪拌し、生じた臭化ナトリウムを濾
去し、THFを水ポンプ真空乾燥機において蒸発
させ、粗エポキシドを無水EtOHに溶解し、（5.2
×２）ccのｔ−ブチルアミンを加え、混合物を常
温で24時間攪拌し、エタノールを蒸発させ、粗塩
基を極少量の1N塩酸溶液に溶解し、中性及び酸
性不純物をエーテルで２度抽出し、水相を
K2CO3で中和し、同溶液を次にK2CO3で飽和し
てAcOEtで３度抽出し、抽出物をMgSO4により
乾燥して濾過し、AcOEtを蒸発させる。粗塩基
を極少量のAcOEt／エーテル（95/5）に溶解し、
極少量のAcOEtに溶解した6.30ｇの蓚酸を加え、
生じた蓚酸塩を濾取し、80/20AcOEt／MeOH混
合物で再結晶させる。0.01mmＨｇの圧力で２時間
ポンプ吸引することにより乾燥させた後4.3ｇの
蓚酸塩を回収する。反応の全収率は27％である。 化合物No.２も同様に製造された。 １−Ｎ−ブチルアミノ−３−（３，３，５−
トリメチル−シクロヘキサン−１−オキシミ
ノ）−プロパン−２−オール（化合物No.３）の
蓚酸塩の製造 オキシムを、10ｇ（0.07モル）の３，３，５−
トリメチルシクロヘキサン、0.07×２モルのヒド
ロキシルアミンヒドロクロライド及び0.07×２モ
ルの酢酸ナトリウムから製造する。これらは好ま
しくは極少量の蒸溜水に溶解する。混合物を40℃
で２時間混合してから冷却し、オキシムを濾取し
て３×５mlの水で洗う。オキシムを酢酸エチルに
再溶解して溶液をMgSO4により乾燥し、濾過し、
蒸発乾固させる。収率は90％である。得られたオ
キシムを100〜200ccの無水THFに溶解し、
NaOH（0.063モル）を少量加えて、ナトリウム塩
を生成する。THFに0.063モルのエピブロモヒド
リンを含む溶液を、予め氷浴にて冷却したオキシ
ム塩溶液に滴下し、滴下後常温で48時間攪拌す
る。生じた臭化ナトリウムを濾去し、THFを蒸
発させる。粗エポキシドを無水エタノールに溶解
し、２×0.63モルのｔ−ブチルアミンを加え、混
合物を常温で24時間攪拌し、エタノールと余剰の
ｔ−ブチルアミンを蒸発させる。粗塩基を極少量
の1N塩酸溶液に溶解して、中性及び酸性不純物
をエーテルで２度抽出して、水相をK2CO3で中
和し、同溶液をK2CO3で飽和してAcOEtにより
３度抽出し、抽出物をMgSO4によつて乾燥して
濾過し、溶媒を蒸発させる。粗塩基（0.032モル）
を極少量の95/5AcOEt／エーテル混合物に溶解
し、AcOEtに溶解した0.032モルの蓚酸を加える。
蓚酸塩を濾取し、AcOEt／イソプロピルエーテ
ル混合物によつて再結晶させる。合成物の全収率
は20％である。 水溶液、目薬、水性懸濁液、眼科用軟膏として
上記化合物をもとにした薬剤を局部投与した結
果、高血圧抑制剤及び抗録内障剤として特に眼圧
が22mmＨｇ以上である録内障の治療に非常に有効
であることが判明した。本発明により製造され
0.1乃至１％の有効成分を含む目薬について行つ
た毒物学的、薬学的、治療学的な一連の実験及び
観察を行なつたところ以下の如き非常に興味深い
結果が得られた。 マウスとラツトに経口投与及び腹腔内投与実験
した結果、急性毒性は全く見られなかつた。アル
ビノうさぎを用いて、一般式 を有する既知のアミノアルコールの芳香族エーテ
ル（特にマレイン酸チモロル）を同濃度含む目薬
との比較において行なつた本発明による種々濃度
の目薬の実験における最大用量はLD50よりはる
かに少ないものであつた。 実験に用いた本発明の誘導体を含む目薬は次の
ような組成であつた。 有効成分 ……0.1〜１ｇ％ クレアチニン ……0.5ｇ％ クエン酸 ……0.5ｇ％ 塩化ナトリウム ……0.225ｇ％ ヒドロキシエチルセルロース ……0.2ｇ％ PH7.3にするのに必要な量の炭酸ナトリウム全
体を100mlにするための適量の精製水 使用できる別の目薬は例えば次のような組成を
有する。 有効成分 ……0.5ｇ％ KH2PO4 ……0.113ｇ％ K2HPO4 ……0.95ｇ％ 塩化ナトリウム ……0.63ｇ％ 塩化ベンザルコニウム ……0.01ｇ％ 全体を100mlにするための適量の精製水 実験に用いられた一般式（）を有する有効成
分は例えば次のようなものであつた。 R1＝−Ｃ（CH3）＝Ｎ− R2＝Ｃ（CH3）3 R1＝CH3（CH2）4−CH＝Ｎ− R2＝イソプロピル R1＝（CH3）2−Ｃ＝Ｎ− R2＝イソプロピル 特に上記化合物No.１〜６であり、目薬の有効成
分用量は（目薬の重量に対し）0.1％、0.25％、
0.50％及び１％であつた。 実験に用いられた動物は3.5〜4.5Kg体重の系統
化されたニユージーランドアルビノうさぎであ
り、上記希釈物の各々に対し二重盲検法を行な
い、各処理の間には治療上の休息を与えた。うさ
ぎの眼圧の変化をたどることができるようポシカ
インを用いてうさぎの片目に亜局部麻酔をかけ、
本発明の誘導体による処理なしの測定も行なつ
た。ヴアレイユ他（VAREILLES et.al.）（Am.
J.Ophthalmol.1979，２，10，p.561）により修正
されたシアーズ（SEAS）の方法（Am.J.
Opthalmol.1974.71，p.378）に従い、α−キモト
リプシンを眼内注射することによりうさぎの右目
に録内障を引き起こした。 最初の３時間は30分毎に眼圧値を測定し、次い
で７時間まで１時間毎に測定した。平行して、局
部麻酔効果も測定し、各測定を両目同時に行なう
ことにより未処理の左目を比較テストとした。 得られた結果の全てを本明細書で詳細に述べは
しないが、以下の如く要約できる。 上記した有効成分のいずれかを含む本発明によ
る目薬全てにおいて得られた抗録内障活性の能力
は同濃度のチモロル誘導体のそれよりも大きく、
非常に急速に作用する。概して、上記有効成分を
含む目薬滴下後、眼圧は最少３時間降下し、７時
間経過しても元の値に戻らなかつた。 種々の化合物により生じるうさぎの角膜の麻酔
効果は本発明による化合物の場合概して零であつ
た。 高血圧抑制作用は、実際に用いた化合物全部に
ついて濃度が異なつていても大きな差異はなかつ
た。 上記したような種々濃度の本発明による有効成
分において最大能力を有する最適投与量は場合場
合によつて異なり、（目薬全量に対し）0.1％の場
合もあれば、0.25％の場合もあり更には又0.50％
の場合すらある。 β−遮断活性はPA2値を測定することにより証
明した。 PA2は、拮抗剤の存在下において同様の効果を
得るために拮抗剤のない場合の２倍の作働剤を必
要とするような拮抗剤の濃度の余対数である。こ
れに関しては次の文献を参照のこと。「PAxの
算」Technical Leaflet No.16，J.Pharmacol.
Paris 1971，２，３，373−380. PA2はモルモツトの分離した心耳とモルモツト
の分離した気管について測定した。 結果は下記表２のように要約される。対照とし
ては次式の合成物を用いた。 この合成物は殴州特許出願第0037780号の主題
を成す型のものである。
【表】
人間において正常な眼圧の作用を研究したとこ
ろ、本発明による目薬を１滴滴下すると急速な眼
圧降下が生じることが判明した。慢性広角録内障
（open−angle glaucoma）にかかつている患者
では、眼圧の平均降下は0.5％の有効成分を含む
目薬の１滴下で13〜16mmHgであつた。 臨床実験の結果、本発明の誘導体に近い構造を
有するエーテル又はオキシム−エーテル等の誘導
体、特に先行技術の芳香族β−遮断剤を用いた場
合に生じるような例えば気管支障害や心臓血管障
害（起立性低血圧症や脈摶数の低下）等の副作用
はみられないことが判明した。
ろ、本発明による目薬を１滴滴下すると急速な眼
圧降下が生じることが判明した。慢性広角録内障
（open−angle glaucoma）にかかつている患者
では、眼圧の平均降下は0.5％の有効成分を含む
目薬の１滴下で13〜16mmHgであつた。 臨床実験の結果、本発明の誘導体に近い構造を
有するエーテル又はオキシム−エーテル等の誘導
体、特に先行技術の芳香族β−遮断剤を用いた場
合に生じるような例えば気管支障害や心臓血管障
害（起立性低血圧症や脈摶数の低下）等の副作用
はみられないことが判明した。
図は合成物No.１を用いて行なつた試験の結果を
示すもので、12人の録内障患者の両眼に合成物No.
１（0.5ｇ％）を滴下後の眼圧の変化を％で示した
ものである。
示すもので、12人の録内障患者の両眼に合成物No.
１（0.5ｇ％）を滴下後の眼圧の変化を％で示した
ものである。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 「ここで、R1とR2は、 ａ） 両者ともC3−C5シクロアルキル基である
か、 ｂ） 一方がC1−C5アルキル基で他方がC3−C5
シクロアルキル基であるか、 ｃ） 共同でシクロヘキサンあるいは３，３，５
トリメチルシクロヘキサンを形成し、 R3は線あるいは枝状のC1−C5アルキル基であ
る、」 で示されるアルキルアミノアルコール誘導体のエ
チルオキシム及びそれらの薬学的に受容可能な
塩。 ２ 一般式（）のR1はC1−C3アルキル基で、
R2はC3−C5シクロアルキル基で、R3は線あるい
は枝状の低級C1−C5アルキル基である特許請求
の範囲第１項記載のアルキルアミノアルコール誘
導体。 ３ 一般式（）のR1及びR2は両者ともC1−C3
シクロアルキル基であり、R3は線あるいは枝状
のC1−C5アルキル基である特許請求の範囲第１
項記載の誘導体。 ４ ケトン を、ヒドロキシルアミンの塩と反応させて、式 のオキシムを生成させ、後者をエピハロゲンヒド
リンと反応させて、 型のエポキシドを生成させ、これをアミンR3−
NH2と作用させて、一般式 「ここで、R1とR2は、 ａ） 両者ともC3−C5シクロアルキル基である
か、 ｂ） 一方がC1−C5アルキル基で他方がC3−C5
シクロアルキル基であるか、 ｃ） 共同でシクロヘキサンあるいは３，３，５
トリメチルシクロヘキサンを形成し、 R3は線あるい枝状のC1−C5アルキル基であ
る、」 で示されるアルキルアミノアルコール誘導体のエ
チルオキシムを製造する方法。 ５ 一般式 「ここで、R1とR2は、 ａ） 両者ともC3−C5シクロアルキル基である
か、 ｂ） 一方がC1−C5アルキル基で他方がC3−C5
シクロアルキル基であるか、 ｃ） 共同でシクロヘキサンあるいは３，３，５
トリメチルシクロヘキサンを形成し、 R3は線あるいか枝状のC1−C5アルキル基であ
る、」 で示されるアルキルアミノアルコール誘導体のエ
チルオキシム を眼科学的に受容可能な媒液及び等張剤と共に、
有効成分として0.1から１重量％含むことを特徴
とする緑内障治療用新規薬剤。
Applications Claiming Priority (2)
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|---|---|---|---|
| FR8202740A FR2521856A1 (fr) | 1982-02-19 | 1982-02-19 | Medicament ophtalmique pour le traitement des glaucomes, a base d'ethers-oxydes ou d'ether-oximes de derives alcoylamines |
| FR8202740 | 1982-02-19 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS58154538A JPS58154538A (ja) | 1983-09-14 |
| JPH0427976B2 true JPH0427976B2 (ja) | 1992-05-13 |
Family
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Family Applications (1)
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| JP58026112A Granted JPS58154538A (ja) | 1982-02-19 | 1983-02-18 | アルキルアミノアルコ−ル誘導体、その製造法、並びに該誘導体を有効成分とする新規薬剤 |
Country Status (10)
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-
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