JPH04266873A - ピペリジン誘導体 - Google Patents

ピペリジン誘導体

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JPH04266873A
JPH04266873A JP3045632A JP4563291A JPH04266873A JP H04266873 A JPH04266873 A JP H04266873A JP 3045632 A JP3045632 A JP 3045632A JP 4563291 A JP4563291 A JP 4563291A JP H04266873 A JPH04266873 A JP H04266873A
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Koichiro Hagiwara
幸一郎 萩原
Toru Hayakawa
亨 早川
Setsuko Mino
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、新規なピペリジン誘導
体、その薬学的に許容される酸付加塩およびその製造方
法に関する。
【０００２】さらに、本発明は５−ＨＴ３受容体におけ
る５−ＨＴに対する選択的に有効な拮抗物質である新規
なピペリジン誘導体に関する。本発明のピペリジン誘導
体は、中枢神系の５−ＨＴ３受容体に作用し、精神障害
（例えば精神***症、躁病、うつ病、不安症、痴呆症、
認識障害、薬物依存症など）の治療に有効であり、また
神経系の疾患（例えば偏頭痛など）の治療に使用される
。また、末梢の５−ＨＴ３受容体に作用し、胃腸機能不
全症状（例えば胃遅滞排出、消化不良、鼓腸、食道逆流
など）、胃腸障害（例えば胃炎、消化性潰瘍、クローン
病、潰瘍性大腸炎、種々の原因による下痢など）の治療
に使用される。また嘔吐や吐き気、特に癌化学療法時や
放射線療法時に誘発される嘔吐ならびに吐き気の治療に
有効である。
【０００３】
【従来の技術】嘔吐は癌化学療法剤の投与を受けた患者
や放射線療法の患者に高頻度で見られる重大な問題であ
り、嘔吐の管理は十分な抗癌治療を行うための極めて重
要な補助療法である。この嘔吐の抑制にメトクロプラミ
ドの大量静脈内投与が有効であることが報告されて以来
（Ｇｒａｌｌａ，　Ｒ．　Ｊ．　ｅｔ　ａｌ．，　Ｎ．
　Ｅｎｇｌ．　Ｊ．　Ｍｅｄ．　３０５，　９０５〜９
０９（１９８１））、完全でないにせよ良好な嘔吐管理
が行えるようになった。しかしながら、既存の制吐薬、
特にベンズアミド構造を有するような化合物は、ドーパ
ミン遮断作用並びに中枢神経抑制作用を有するために、
好ましくない副作用例えば鎮静、失調反応、下痢、静座
不能を有することが明らかになった。
【０００４】最近、５−ＨＴ３受容体の特異的拮抗薬は
、癌化学療法時に誘発される嘔吐を抑制することが報告
され（Ｃｕｎｎｉｎｇｈａｍ，　Ｄ．ｅｔ　ａｌ．，　
Ｔｈｅ　Ｌａｎｃｅｔ，　１，１４６１〜１４６３（１
９８７））、５−ＨＴ３拮抗薬は既存制吐薬よりも低用
量で嘔吐を抑制しかつ好ましからざる副作用のない薬剤
となり得ると考えられる。
【０００５】従来知られていた５−ＨＴ３拮抗薬は、特
開昭５８−９７８、同５９−１０６４８６、同５９−６
７２８４、同６０−２２６８５８、特開平１−１０６８
８２に開示されているような、アザバイサイクリックな
部分構造を有するものか、あるいは特開昭６４−２２８
７０、特開平１−１３１１７８に開示されているような
、イミダゾール環部分を有するものであった。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】このような状況から、
既知の化合物とは異なる化学構造を有し、しかして５−
ＨＴ３受容体における５−ＨＴに対する選択的に有効な
拮抗物質の開発が望まれている。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明者らは上記した課
題を解決するために鋭意研究の結果、新規なピペリジン
環を有する化合物を合成し、この化合物が５−ＨＴ３受
容体における５−ＨＴに対する選択的に有効な拮抗作用
を有することを見出して本発明を完成させた。
【０００８】すなわち、本発明は次の一般式（Ｉ）
【化
３】 〔式中、Ａは下記の式（ＩＩ）〜（ＶＩＩ）
【０００９
】
【化４】 （式中、Ｒ１、Ｒ２は同一または異なって水素原子、炭
素数１〜６のアルキル基、フェニル基、またはＣ１〜Ｃ
４アリールアルキル基であり、Ｒ３は炭素数１〜４のア
ルキル基であり、Ｒ４は水素原子または炭素数１〜４の
アルキル基、フェニル基、Ｃ１〜Ｃ４アリールアルキル
基であり、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は同一または異なって水素
原子、アミノ基、ハロゲン原子、炭素数１〜４のアルコ
キシ基またはフタルイミド基である）で示される基であ
り、ＸはＯまたはＮＨである〕で表されるピペリジン誘
導体、その薬学的に許容される酸付加塩、その第４級ア
ンモニウム塩およびそのＮ−オキシド誘導体に関するも
のである。
【００１０】上記した一般式（Ｉ）におけるピペリジン
環側鎖上の置換基Ｒ１、Ｒ２の具体例としては、水素原
子、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル
、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘ
キシルなどのＣ１〜Ｃ６アルキル、ベンジル、フェネチ
ルが挙げられる。
【００１１】上記した一般式（Ｉ）の化合物におけるピ
ペリジン環上の１位の置換基Ｒ３の具体例としては、メ
チル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−
ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｎ−ペンチルなどのＣ１〜Ｃ
６アルキル、ベンジル、フェネチルが挙げられる。
【００１２】上記した一般式（Ｉ）の化合物におけるイ
ンダゾール環上の１位の置換基Ｒ４の具体例としては、
水素原子、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プ
ロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｎ−ペンチルな
どのＣ１〜Ｃ６アルキル、ベンジル、フェネチルが挙げ
られる。
【００１３】この一般式（Ｉ）の化合物は種々の方法で
製造し得るが、例えば次の一般式（ＶＩＩＩ）Ａ−ＣＯ
ＯＨ　　　　　　　　（ＶＩＩＩ）で示されるカルボン
酸またはその反応性の誘導体、例えばカルボン酸ハライ
ド、殊にカルボン酸クロリドと、次の一般式（ＩＸ）
【化５】 で示される化合物とを縮合反応させることによって得ら
れる。
【００１４】この反応は種々の反応条件下において行う
ことができるが。例えば一般式Ａ−ＣＯＯＨで示される
カルボン酸の酸クロライドを用いる場合には、有機溶媒
、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、
テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、１，４−ジオ
キサンまたはジメチルホルムアミド中で−２０℃〜溶媒
の沸点の範囲の温度で、必要によって無機、または有機
の酸結合剤例えばトリエチルアミン、トリｎ−ブチルア
ミン、ピリジン、ジメチルアニリン、テトラメチル尿素
、金属マグネシウム、ｎ−ブチルリチウム、リチウムジ
イソプロピルアミド、ナトリウムアミド、金属ナトリウ
ム、水素化ナトリウムなどの存在下に一般式（ＩＸ）の
化合物と反応させ、反応混合物を洗浄し、抽出、精製の
工程を経て所望の生成物をうる。
【００１５】上記した反応において一般式（ＩＸ）の化
合物が塩基性の化合物である場合には、この化合物を過
剰量で用いることによって酸結合剤に代えることができ
る。
【００１６】場合によっては、この一般式（Ｉ）の化合
物は上記式（ＶＩＩＩ）のカルボン酸またはその反応性
の誘導体と、上記式（ＩＸ）で示される化合物に対応す
るピリジン環を有する化合物とを縮合させ、次いで縮合
生成物を水素化してピリジン環をピペリジン環に変換す
ることによっても精製しうる。
【００１７】上記一般式（Ｉ）で表される化合物の酸付
加塩類とは、構造中に酸付加塩類を形成し得る基を有す
る一般式（Ｉ）の化合物の酸付加塩を意味する。これら
の塩類の中では、生理的に許容される塩類が好ましく、
例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩
、リン酸塩などの無機酸塩類、およびシュウ酸塩、マレ
イン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸
塩、酒石酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩などの
有機酸塩があげられる。また一般式（Ｉ）の化合物の第
４級アンモニウム塩類とは、具体的にはメチルヨージド
、メチルプロミド、エチルヨージド、エチルプロミドの
ような低級アルキルハロゲニド、メチルメタンスルホネ
ート、エチルメタンスルホネートのような低級アルキル
スルホネート、メチルｐ−トルエンスルホネートのよう
な低級アルキルアリールスルホネート等の第４級アンモ
ニウム塩が挙げられる。一般式（Ｉ）の化合物、その酸
付加塩、第４級アンモニウム塩およびＮ−オキシド誘導
体は、水和物または溶媒和物の形で存在することもある
ので、これらの水和物および溶媒和物もまた本発明の化
合物に包含される。
【００１８】一般式（Ｉ）の化合物のうち、少なくとも
一つの不斉炭素原子を有するものは、数種の立体異性体
が存在し得る。これらの立体異性体、それらの混合物お
よびラセミ体は本発明の化合物に包含される。
【００１９】上記した一般式（Ｉ）の化合物の具体例と
しては、次の化合物を挙げることができる。
【００２０】１−（１−メチル−２−ピペリジル）エチ
ル　　１−メチルインダゾール−３−カルボキシレート
、１−メチル−２−ピペリジルメチル　　１−メチルイ
ンダゾール−３−カルボキシレート、 １−メチル−２−ピペリジルメチル　　３−メトキシキ
ノリン−３−カルボキシレート、 １−メチル−２−ピペリジルメチル　　２−メトキシ−
４−アミノベンゾエート、 １−（１−メチル−２−ピペリジル）エチル　　２−メ
トキシ−４−アミノ−ベンゾエート、 １−メチル−２−ピペリジルメチル　　２−メトキシ−
４−アミノ−５−クロロベンゾエート、 １−（１−メチル−２−ピペリジル）エチル　　２−メ
トキシ−４−アミノ−５−クロロベンゾエート、１−（
１−メチル−２−ピペリジル）エチル　　２−メトキシ
−４−フタルイミド−ベンゾエート、１，１−ジメチル
−２−（１−メチル−３−インダゾリルカルボキシメチ
ル）ピペリジニウムヨージド、１−（１−メチル−２−
ピペリジル）エチル　　２−メチルイミダゾ〔１，２−
ａ〕ピリジン−３−カルボキシレート、 １−（１−メチル−２−ピペリジル）エチル　　２−フ
ェニル−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート、
１−（１−エチル−２−ピペリジル）エチル　　インド
ール−３−カルボキサミド、 １−メチル−２−ピペリジルメチル　　６−メトキシキ
ノリン−３−カルボキシレート。
【００２１】本発明の化合物は、通常薬学的製剤の形態
で経口的または非経口的に投与されうる。薬学的製剤の
形態としては、錠剤、カプセル剤、坐剤、トローチ剤、
シロップ剤、クリーム剤、軟膏剤、貼付剤、ハップ剤、
顆粒剤、散剤、注射剤、懸濁剤等がある。また他の薬剤
とともに二重層錠、多層錠とすることができる。さらに
錠剤は、必要に応じて通常の剤皮を施した錠剤、例えば
糖衣錠、腸溶被錠、フィルムコート錠とすることもでき
る。
【００２２】固体製剤とする場合は、添加剤として、例
えば乳糖、白糖、結晶セルロース、トウモロコシデンプ
ン、リン酸カルシウム、ソルビトール、グリシン、カル
ボキシメチルセルロース、アラビアゴム、ポリビニルピ
ロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、グリセリン
、ポリエチレングリコール、ステアリン酸、ステアリン
酸マグネシウム、タルク等が用いられる。
【００２３】半固体製剤とする場合は、植物性または合
成ロウまたは脂肪等が用いられる。
【００２４】液体製剤とする場合は、添加剤として、例
えば塩化ナトリウム、ソルビトール、グリセリン、オリ
ーブ油、アーモンド油、プロピレングリコール、エチル
アルコール等が用いられる。
【００２５】これらの製剤の有効成分の量は製剤の０．
１〜１００重量％であり、適当には経口投与のための製
剤の場合には１〜５０重量％であり、そして注射用製剤
の場合には０．１〜１０重量％である。
【００２６】本発明の化合物の投与方法および投与量に
は特に制限はなく、各種製剤形態、患者の年齢、性別、
疾患の程度などにより適宜選択されるが、有効成分の１
日あたりの投与量は１ｎｇ〜１０００ｍｇである。
【００２７】以下に本発明の化合物の合成方法の具体例
とその薬理効果とを実施例として示す。
【００２８】
【実施例】実施例　　１ １−（１−メチル−２−ピペリジル）エチル　　１−メ
チルインダゾール−３−カルボキシレート
【化６】 （１−メチル−２−ピペリジル）−１−エタノール（４
．５ｇ、３１ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（７０ｍｌ）に溶
解し、更に１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（
２０ｍｌ）を加えた。溶液を氷冷し、ｎ−ＢｕＬｉヘキ
サン溶液（１．６Ｍ、２０ｍｌ）を滴下した。反応液を
室温下で２０分間撹拌した後、１−メチルインダゾール
−３−カルボン酸クロリド（５．４ｇ、２８ｍｍｏｌ）
を無水ＴＨＦ（７０ｍｌ）とジメチルイソダゾリドン（
２０ｍｌ）の混合液に溶解して滴下した。室温下で一晩
撹拌した後、反応液を減圧濃縮し、５％重曹水を加えた
。クロロホルムで抽出した後、飽和食塩水で有機層を洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留
去して得られた残渣をシリカゲル・カラムクロマトグラ
フィー（ＳｉＯ２、１１０ｇ；クロロホルム・メタノー
ル＝１００：１）を行い、次いで溶媒系を変えて再度シ
リカゲル・カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１０
０ｇ；ヘキサン・酢酸エチル＝１：１）で分離精製し、
高極性異性体０．５２ｇと低極性異性体０．６４ｇを得
た。
【００２９】低極性異性体 １Ｈ−ＮＭＲ　δ（ＣＤＣｌ３）１．１０〜１．３８（
ｍ，１Ｈ），１．４３（ｄ，　Ｊ＝７Ｈｚ，　３Ｈ），
　１．５０〜１．６８（ｍ，３Ｈ），　１．７２〜１．
９７（ｍ，　２Ｈ），　２．０７〜２．２２（ｍ，　１
Ｈ），　２．２５〜２．３２（ｍ，　１Ｈ），　２．３
６（ｓ，　３Ｈ），　２．８２〜２．９７（ｍ，　１Ｈ
），　４．１７（ｓ，　３Ｈ），　５．６６〜５．７９
（ｍ，　１Ｈ），　７．３３（ｄｄ，　Ｊ＝５Ｈｚ，　
１Ｈ），　７．４５（ｄｄ，　Ｊ＝１Ｈｚ，　２Ｈ），
　８．１８（ｄ，　Ｊ＝８Ｈｚ，　１Ｈ）；ＩＲ（ＫＢ
ｒ）　２９３６，２８３６，２７８４，１７０５，１４
８１，１４３６，１４０８，　１３０２，１２１８，１
１６３，１１１７，７７２，７５２ｃｍ１。
【００３０】高極性異性体 ｍ．ｐ．　７１．５〜７３℃ １Ｈ−ＮＭＲ　δ（ＣＤＣｌ３）１．２５〜１．３８（
ｍ，　１Ｈ），　１．４５（ｄ，　Ｊ＝７Ｈｚ，　３Ｈ
），　１．５１〜１．６５（ｍ，　３Ｈ），　１．７９
〜１．９２（ｍ，　２Ｈ），　２．０３〜２．２０（ｍ
，　２Ｈ），　２．４０（ｓ，　３Ｈ），　２．８２〜
２．９８（ｍ，１Ｈ），　４．１７（ｓ，　３Ｈ），　
５．５０〜５．６４（ｍ，　１Ｈ），　７．３２（ｄｄ
，　Ｊ＝５Ｈｚ，　１Ｈ），　７．４５（ｄｄ，　Ｊ＝
１Ｈｚ，　２Ｈ），　８．２２（ｄｄ，　Ｊ＝２Ｈｚ，
　１Ｈ）；ＩＲ（ＫＢｒ）　２９４２，　２８４８，２
７７０，１７１８，１４８０，１４３５，１４１０，１
２０１，１１７１，１１６１，１１１７，　１０９０，
　７５４ｃｍ１。
【００３１】実施例　　２ １−メチル−２−ピペリジルメチル　　１−メチルイン
ダゾール−３−カルボキシレート
【化７】 実施例１と同様の方法にしたがって調製した。
【００３２】１Ｈ−ＮＭＲ　δ（ＣＤＣｌ３）　１．２
５〜１．９５（ｍ，　６Ｈ），　２．０５〜２．４０（
ｍ，　２Ｈ），　２．４２（ｓ，　３Ｈ），　１．８３
〜２．９５（ｍ，　１Ｈ），　４．１８（ｓ，　３Ｈ）
，　４．４５（ｄｄ，　Ｊ＝５Ｈｚ，　Ｊ＝１１Ｈｚ，
　１Ｈ），　４．５７（ｄｄ，　Ｊ＝１Ｈｚ，　Ｊ＝１
１Ｈｚ，　１Ｈ），　７．２７〜７．５０（ｍ，　３Ｈ
），　８．２４（ｄ，　Ｊ＝８Ｈｚ，　１Ｈ）；ＭＳ（
ｍ／ｚ）　２８８，　１５８，　１１２，　９９，　７
０。
【００３３】実施例　　３ １−メチル−２−ピペリジルメチル　　３−メトキシキ
ノリン−３−カルボキシレート
【化８】 実施例１と同様の方法にしたがって調製した。
【００３４】１Ｈ−ＮＭＲ　δ（ＣＤＣｌ３）　１．２
０〜２．０７（ｍ，　６Ｈ），　２．０７〜２．３９（
ｍ，　２Ｈ），　２．４３（ｓ，　３Ｈ），　２．８５
〜２．９７（ｍ，　１Ｈ），　３．９６（ｓ，　３Ｈ）
，　４．４７（ｄ，　Ｊ＝５Ｈｚ，　２Ｈ），　７．１
８（ｄ，　Ｊ＝２Ｈｚ，　１Ｈ），　７．４８（ｄｄ，
　Ｊ＝２Ｈｚ，　Ｊ＝９Ｈｚ，　１Ｈ），　８．０５（
ｄ，　Ｊ＝９Ｈｚ，　１Ｈ），　８．７４（ｄ，　Ｊ＝
２Ｈｚ，　１Ｈ），　９．３１（ｄ，　Ｊ＝２Ｈｚ，　
１Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）　３１５，１８６，　１５８，
　９９，　９８，　７０。
【００３５】実施例　　４ １−メチル−２−ピペリジルメチル　２−メトキシ−４
−アミノ−ベンゾエート
【化９】 実施例１と同様の方法にしたがって調製した。
【００３６】１Ｈ−ＮＭＲ　δ（ＣＤＣｌ３）　１．２
０〜１．９０（ｍ，　５Ｈ），　２．１４〜２．３３（
ｍ，　３Ｈ），　２．３９（ｓ，　３Ｈ），　２．７８
〜２．９５（ｍ，　１Ｈ），　３．８５（ｓ，　３Ｈ）
，　３．９３〜４．１７（ｂｒ．，　２Ｈ），　４．２
７（ｄｄ，　Ｊ＝５Ｈｚ，　Ｊ＝１２Ｈｚ，　１Ｈ），
　４．３３（ｄｄ，　Ｊ＝５Ｈｚ，　Ｊ＝１２Ｈｚ，　
１Ｈ），　６．１８〜６．２７（ｍ，　２Ｈ），　７．
７５（ｄ，　Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；ＩＲ（ＫＢｒ）　３
４７０，　３３７０，　１６９０，　１６１０，　１２
５５　ｃｍ１。
【００３７】実施例　　５ １−（１−メチル−２−ピペリジル）エチル　　２−メ
トキシ−４−アミノベンゾエート
【化１０】 実施例１と同様の方法にしたがって調製した。
【００３８】低極性異性体 １Ｈ−ＮＭＲ　δ（ＣＤＣｌ３）　１．２７（ｄ，　Ｊ
＝７Ｈｚ，　３Ｈ），　１．３０〜１．６５（ｍ，　２
Ｈ），　１．６５〜１．９２（ｍ，２Ｈ），　２．０３
〜２．２１（ｍ，　２Ｈ），　２．３０（ｓ，　３Ｈ）
，　２．８４（ｂｒ，　ｄ，　１Ｈ），　３．８５（ｓ
，　３Ｈ），　４．０７（ｂｒ，　ｓ，　２Ｈ），　５
．９８（ｍ，　１Ｈ），　６．１９（ｓ，　１Ｈ），　
６．２２（ｄ，　Ｊ＝８Ｈｚ，　１Ｈ），　７．７２（
ｄ，　Ｊ＝８Ｈｚ，　１Ｈ）；ＩＲ（ｆｉｌｍ）　３４
６０，　３３６５，　３２５０，　２９４５，　１６９
２，　１６１０，　１４７０，　１３５０，１２４２，
　１２１０，　１１５０，　１０７８ｃｍ−１。
【００３９】高極性異性体 １Ｈ−ＮＭＲ　δ（ＣＤＣｌ３）　１．３２（ｄ，　Ｊ
＝７Ｈｚ，　３Ｈ），　１．４０〜１．６８（ｂｒ，　
２Ｈ），　１．６８〜１．８６（ｂｒ，　２Ｈ），　２
．０３〜２．１７（ｍ，　２Ｈ），　２．３９（ｓ，　
３Ｈ），　２．９３（ｂｒ，　ｄ，　１Ｈ），　３．８
１（ｓ，　３Ｈ），　４．１７（ｂｒ，　２Ｈ），　５
．３０（ｄｄ，　Ｊ＝５Ｈｚ，　Ｊ′＝２Ｈｚ，　１Ｈ
），　６．１６（ｓ，　１Ｈ），　１．１８（ｄ，Ｊ＝
８Ｈｚ，　１Ｈ），　７．７２（ｄ，　Ｊ＝８Ｈｚ，　
１Ｈ）；ＩＲ（ｆｉｌｍ）　３４４８，　３３５０，　
３２２５，　２９４０，　２８５０，　２７８５，　１
６９０，　１６０８，　１４６５，　１２８０，　１２
５０，　１１５０，　１０７８　ｃｍ−１。
【００４０】実施例　　６ １−メチル−２−ピペリジルメチル　　２−メトキシ−
４−アミノ−５−クロロベンゾエート
【化１１】 実施例１と同様の方法にしたがって調製した。
【００４１】１Ｈ−ＮＭＲ　δ（ＣＤＣｌ３）　１．２
２〜１．９０（ｍ，　６Ｈ），　２．００〜２．３０（
ｍ，　２Ｈ），　２．３７（ｓ，　３Ｈ），　２．７６
〜２．９１（ｍ，　１Ｈ），　３．８４（ｓ，　３Ｈ）
，　４．２６（ｄｄ，　Ｊ＝５Ｈｚ，　Ｊ′＝１１Ｈｚ
，１Ｈ），　４．３２（ｄｄ，　Ｊ＝５Ｈｚ，　Ｊ′＝
１１Ｈｚ，　１Ｈ），　４．２５〜４．５５（ｂｒ，　
２Ｈ），　６．２８（ｓ，　１Ｈ），　７．８２（ｓ，
　１Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）　３１３，　１８４，　１１
３，　１００，　７０。
【００４２】実施例　　７ １−（１−メチル−２−ピペリジル）エチル　　２−メ
トキシ−４−アミノ−５−クロロベンゾエート
【化１２
】 実施例１と同様の方法にしたがって調製した。
【００４３】高極性異性体 １Ｈ−ＮＭＲ　δ（ＣＤＣｌ３）　１．３２（ｄ，　Ｊ
＝６Ｈｚ，　３Ｈ），　１．４０〜１．９３（ｍ，　６
Ｈ），　１．９３〜２．１７（ｍ，３Ｈ），　２．３７
（ｓ，　３Ｈ），　２．８３〜２．９８（ｍ，　１Ｈ）
，　３．８３（ｓ，　３Ｈ），　４．２８〜４．５２（
ｂｒ，　２Ｈ），　５．２３〜５．３８（ｍ，　１Ｈ）
，　７．２６（ｓ，　１Ｈ），　７．８２（ｓ，　１Ｈ
）。
【００４４】低極性異性体 １Ｈ−ＮＭＲ　δ（ＣＤＣｌ３）　１．２８（ｄ，　Ｊ
＝６Ｈｚ，　３Ｈ），　１．３０〜１．８８（ｍ，　６
Ｈ），　２．０３〜２．２４（ｍ，２Ｈ），　２．３１
（ｓ，　３Ｈ），　２．８１〜２．９３（ｍ，　１Ｈ）
，　３．８５（ｓ，　３Ｈ），　４．３５〜４．５２（
ｂｒ，　２Ｈ），　５．４１〜５．５７（ｍ，　１Ｈ）
，　６．２９（ｓ，　１Ｈ），　７．８０（ｓ，　１Ｈ
）。
【００４５】実施例　　８ １−（１−メチル−２−ピペリジル）エチル　　２−メ
トキシ−４−フタルイミドベンゾエート
【化１３】 実施例１と同様の方法にしたがって調製した。
【００４６】１Ｈ−ＮＭＲ　δ（ＣＤＣｌ３）　１．３
２（ｄ，　Ｊ＝７Ｈｚ，　３Ｈ），　１．３５〜１．６
８（ｍ，　４Ｈ），　１．８１（ｂｒ，　２Ｈ），２．
０４〜２．２２（ｍ，　２Ｈ），　２．３３（ｓ，　３
Ｈ），　２．７８〜２．９３（ｍ，　１Ｈ），　３．９
４（ｓ，　３Ｈ），　５．５７（ｍ，１Ｈ），　７．１
２〜７．２０（ｍ，　２Ｈ），　７．７８〜７．８８（
ｍ，　２Ｈ），　７．８２〜８．０１（ｍ，　３Ｈ）；
ＩＲ（ｆｉｌｍ）　２９３５，　１７２２，　１６１０
，　１３７９，　１２５５，　１０８２，　１０３０　
ｃｍ−１。
【００４７】実施例　　９ １，１−ジメチル−２−（１−メチル−３−インダゾリ
ルカルボキシメチル）ピペリジニウム・ヨージド
【化１
４】 実施例２で得られた１−メチル−２−ピペリジルメチル
　　１−メチルインダゾール−３−カルボキシレート０
．５ｇ（１．８ｍｍｏｌ）をトルエン（５ｍｌ）に溶解
し、室温撹拌下にヨウ化メチル（１ｍｌ）を加え、１時
間撹拌した。 薄層クロマトグラフィーで１−メチル−２−ピペリジル
メチル　　１−メチルインダゾール−３−カルボキシレ
ートのスポットの消失を確認後、析出した結晶を濾取し
た。少量のトルエンで洗浄後、室温下で減圧乾燥し、０
．４９ｇ（１．２ｍｍｏｌ）の第４級アンモニウム塩を
得た。
【００４８】１Ｈ−ＮＭＲ　δ（Ｄ２Ｏ）　１．６０〜
２．２０（ｍ，　６Ｈ），　３．２１（ｓ，　３Ｈ），
　３．３６（ｓ，　３Ｈ），　３．４５〜３．６５（ｍ
，　２Ｈ），　３．８０〜４．１０（ｍ，　１Ｈ），　
４．０３（ｓ，　３Ｈ），　４．６〜５．５（ｂｒ，　
２Ｈ），　７．３０〜７．４５（ｍ，１Ｈ），　７．４
７〜７．６２（ｍ，　２Ｈ），　７．８８（ｄ，　Ｊ＝
８Ｈｚ，　１Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）　３０２，　１８５
，　１５９，　１４５，　１２６，　９３，　５８。
【００４９】実施例　　１０ １−（１−メチル−２−ピペリジル）エチル　　２−メ
チルイミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン−３−カルボキシ
レート
【化１５】 実施例１と同様の方法にしたがって調製した。
【００５０】低極性異性体 １Ｈ−ＮＭＲ　δ（ＣＤＣｌ３）　１．３８（ｄ，　Ｊ
＝７Ｈｚ，　３Ｈ），　１．２０〜２．００（ｍ，　６
Ｈ），　２．００〜２．３３（ｍ，２Ｈ），　２．３６
（ｓ，　３Ｈ），　２．７３（ｓ，　３Ｈ），　２．８
４〜２．９７（ｍ，　１Ｈ），　５．５８〜５．７３（
ｍ，　１Ｈ），　６．９９（ｔ，　Ｊ＝７Ｈｚ，　１Ｈ
），　７．３９（ｄｄ，　Ｊ＝７Ｈｚ，　Ｊ＝９Ｈｚ，
　１Ｈ），　７．６２（ｄ，　Ｊ＝９Ｈｚ，　１Ｈ），
　９．７４（ｄ，　Ｊ＝７Ｈｚ，　１Ｈ）。
【００５１】実施例　　１１ １−（１−メチル−２−ピペリジル）エチル　　２−フ
ェニル−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート
【
化１６】 実施例１と同様の方法にしたがって調製した。
【００５２】低極性異性体 １Ｈ−ＮＭＲ　δ（ＣＤＣｌ３）　１．３６（ｄ，　Ｊ
＝７Ｈｚ，　３Ｈ），　１．２０〜１．９４（ｍ，　６
Ｈ），　２．０２〜２．３０（ｍ，２Ｈ），　２．３３
（ｓ，　３Ｈ），　２．８３〜２．９６（ｍ，　１Ｈ）
，　５．５０〜５．６６（ｍ，　１Ｈ），　７．４１〜
７．５２（ｍ，　３Ｈ），　７．９７〜８．０７（ｍ，
　２Ｈ），　８．１１（ｍ，　２Ｈ）；高極性異性体 １Ｈ−ＮＭＲ　δ（ＣＤＣｌ３）　１．３９（ｄ，　Ｊ
＝６Ｈｚ，　３Ｈ），　１．２０〜１．９５（ｍ，　６
Ｈ），　２．０１〜２．１８（ｍ，２Ｈ），　２．４０
（ｓ，　３Ｈ），　２．３６〜２．４９（ｍ，　１Ｈ）
，　５．３８〜５．５２（ｍ，　１Ｈ），　７．４０〜
７．５１（ｍ，　３Ｈ），　７．９４〜８．０７（ｍ，
　２Ｈ），　８．１１（ｓ，　１Ｈ）。
【００５３】実施例　　１２ １−（１−メチル−２−ピペリジル）エチル　　インド
ール−３−カルボキサミド
【化１７】 ２−（１−アミノエチル）ピリジン（１０．４ｇ、８５
．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３００ｍｌ）溶液にインドー
ル−３−カルボン酸クロライド（２４．０ｇ、１３４ｍ
ｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍｌ）溶液を３０分間で滴下
した。室温下で２時間撹拌した後、反応液を酢酸エチル
（３００ｍｌ）で希釈し、次いで水（５００ｍｌ）を加
えて撹拌した。有機層を分離し、水層を水酸化カリウム
でアルカリ性にした後、酢酸エチルで３回抽出した。抽
出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥した。溶媒を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２：３００ｇ；酢酸
エチル）で分離精製し、黄色油状物として１．０４ｇの
１−（２−ピリジル）エチル　　インドール−３−カル
ボキサミド
【化１８】 を得た。
【００５４】１Ｈ−ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ３）　１．６０
（ｄ，　Ｊ＝７Ｈｚ，　３Ｈ），　５．４２（ｑ，　Ｊ
＝７Ｈｚ，　１Ｈ），　７．１５〜７．３５（ｍ，５Ｈ
），７．６５（ｍ，　２Ｈ），　８．１１（ｄ，　Ｊ＝
７Ｈｚ，　１Ｈ），　８．５７（ｄ，　Ｊ＝５Ｈｚ，　
１Ｈ），　１０．４２（ｓ，　１Ｈ）；ＩＲ（ｆｉｌｍ
）　３１８６，　３０５６，　１６２４，　１２０５，
　７４７ｃｍ１。
【００５５】上記で得られた１−（２−ピリジル）エチ
ル　　インドール−３−カルボキサミド（１．０ｇ、３
．８ｍｍｏｌ）とヨウ化メチル（５ｍｌ）を混合し、ス
テンレス製封管中、１００℃で３時間反応させた。生成
した第４級アンモニウム塩をメタノール（１００ｍｌ）
に溶解し、水（１０ｍｌ）を加え、０℃に冷却し、水素
化ホウ素ナトリウム（１．７ｇ、４５ｍｍｏｌ）を徐々
に加えた。全量を加えた後、室温下で２時間撹拌した。 メタノールを減圧留去し、残渣に水を加え、クロロホル
ムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮して得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２：３０
ｇ、クロロホルム）で分離した。次いで、黄色油状物と
して得られたテトラヒドロ体（１．０ｇ）をエタノール
（５０ｍｌ）に溶解し、酸化白金（８０ｍｇ）を触媒と
して接触還元（Ｈ２：２．５ｋｇ／ｃｍ２）を行った。 触媒を濾過し、エタノールで洗浄後、濾液を減圧濃縮し
た。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（ＳｉＯ２：３０ｇ；クロロホルム：メタノール＝９
：１）で分離精製し、０．１０ｇの標題化合物を黄色油
状物として得た。
【００５６】１Ｈ−ＮＭＲ　δ（ＣＤＣｌ３）　１．２
９（ｄ，　Ｊ＝７Ｈｚ，　３Ｈ），　１．３０〜１．９
０（ｍ，　８Ｈ），　２．４２（ｓ，　３Ｈ），２．９
１（ｄ，　Ｊ＝１２Ｈｚ，　１Ｈ），　４．５２（ｑ，
　Ｊ＝Ｈｚ，　１Ｈ），　６．６９（ｄ，　Ｊ＝７Ｈｚ
，　１Ｈ），　７．２２（ｍ，　２Ｈ），７．４２（ｍ
，　１Ｈ），　７．８６（ｓ，　１Ｈ），　８．００（
ｍ，　１Ｈ），　１０．３８（ｓ，　１Ｈ）。
【００５７】上記の実施例によって製造した化合物の夫
々について、５−ＨＴ３受容体における５−ＨＴに対す
る拮抗作用を試験した。
【００５８】すなわち麻酔したラットの頸静脈に５−Ｈ
Ｔ（セロトニン）を投与すると一過性の徐脈が生じる（
ｖｏｎ　Ｂｅｚｏｌｄ　Ｊａｒｉｓｃｈ　Ｒｅｆｌｅｘ
）（Ｐａｉｎｔａｌ，　Ａｓ．，　Ｐｈｙｓｉｏｌ．　
Ｒｅｖ．，５３，　１５９〜２２７（１９７３））。５
−ＨＴによる本反射は、５−ＨＴ３受容体を介して生じ
ることがＲｉｃｈａｒｄｓｏｎらによって証明されてい
る（Ｎａｔｕｒｅ，　３１６，　１２６〜１３１（１９
８５））。したがって本発明の化合物による５−ＨＴ３
受容体における５−ＨＴの有効かつ選択的な拮抗作用は
、本反射に対する阻害効果によって立証できる。すなわ
ち、ラットをウレタン（１ｇ／ｋｇ　ｉ．ｐ．）で麻酔
し、血圧、心拍数を左大腿動脈から記録した。５−ＨＴ
（３０μｇ／ｋｇ）を頸静脈内投与した時に生じる徐脈
と本発明化合物を頸静脈内投与した５分後の５−ＨＴ投
与による徐脈から阻害率を算出した。阻害率を表にまと
めると、次のとおりである。
【００５９】なお、この試験においては、実施例９で得
られた化合物を除き、すべて塩酸塩の形で試験した。従
って、被検薬濃度も実施例９で得られた化合物を除き塩
酸塩での濃度である。
【００６０】
【表１】
【００６１】製剤例１　　錠剤（１錠）
【表２】 　　　　１−（１−メチル−２−ピペリジル）エチル　
　１−メチル　　　　インダゾール−３−カルボキシレ
ート（低極性異性体）　　　　　　１０ｍｇ　　　　乳
　　　　　　　　糖　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　６７ｍｇ　　　　結晶セルロース　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　１５ｍｇ　　　　トウモロコシデ
ンプン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　７ｍｇ　　　　ステ
アリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１ｍｇ　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　１００ｍｇ各成分を均一に混合し、直打用粉
末とする。これをロータリー式打錠機で直径６ｍｍ、重
量１００ｍｇの錠剤に成型する。
【００６２】製剤例２　　顆粒剤（１分包）
【表３】 　　　　（Ａ）　　１−メチル−２−ピペリジルメチル
　　１−メチ　　　　　　　　　　ルインダゾール−３
−カルボキシレート　　　　　　　　　　　　１０ｍｇ
　　　　　　　　　　乳　　　　　　糖　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　９０ｍｇ　　　　　　　　　　トウモロコ
シデンプン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　５０ｍｇ　　　　　　　　　　結晶セ
ルロース　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　５０ｍｇ　　　　（Ｂ）　
　ヒドロキシプロピルセルロース　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　１０ｍｇ　　　　　　　　　　エ
タノール　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　９ｍｇＡの成
分を均一に混合した後、Ｂの溶液を加えて練合し、押出
造粒法で整粒し、次いで５０℃の乾燥機で乾燥する。乾
燥上がり顆粒を粒度２９７μｍ〜１４６０μｍにふるい
分けたものを顆粒剤する。１分包量を２００ｍｇとする
。
【００６３】製剤例３　　シロップ剤
【表４】 　　　　１−メチル−２−ピペリジルメチル　　２−メ
トキシ−　　　　４−アミノ−５−クロロベンゾエート
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１．０
００ｇ　　　　白　　　　　　糖　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　３０．０００ｇ　　　　Ｄ−ソルビ
トール７０Ｗ／Ｖ％　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　２５．０００ｇ　　　　パラオキ
シ安息香酸エチル　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　０．０３０ｇ　　　　
パラオキシ安息香酸プロピル　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．０１５ｇ　
　　　香　　味　　料　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　０．２００ｇ　　　　グリセリン　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　０．１５０ｇ　　
　　９６％エタノール　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
０．５００ｇ　　　　蒸　　留　　水　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　適　　量　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　全　　量　　　　　　　　　　
　　１００ｍｌ白糖、Ｄ−ソルビトール、パラオキシ安
息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピルおよび上記
の有効成分を温水６０ｇに溶解する。冷却後グリセリン
およびエタノールに溶解した香味料の溶液を加える。次
にこの混合物に水を加えて１００ｍｌにする。
【００６４】製剤例４　　注射液
【表５】 　　　　１−（１−メチル−２−ピペリジル）エチル　
　２−メトキ　　　　シ−４−アミノ−５−クロロベン
ゾエート（低極性体）　　　　　　　　１ｍｇ　　　　
塩化ナトリウム　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１０ｍ
ｇ　　　　蒸　　留　　水　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　適　　量　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
全　　量　　　　　　　　　　　　１．０ｍｌ塩化ナト
リウムおよび有効成分を蒸留水を加えて溶解し、全量を
１．０ｍｌとする。
【００６５】製剤例５　　坐剤
【表６】 　　　　１，１−ジメチル−２−（１−メチル−３−イ
ンダゾ　　　　リルカルボキシメチル）ピペリジニウム
ヨージド　　　　　　　　　　　　　　２ｇ　　　　ポ
リエチレングリコール４０００　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　２０ｇ　　　　グリセ
リン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　７８
ｇ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　全　　量　　　　　
　　　　　　　１００ｇグリセリンを有効成分に加えて
溶解する。そこえ、ポリエチレングリコール４０００を
加えて加温し溶解後、坐剤型に注入して冷却固化し１個
当たり１．５ｇの坐剤を製造する。

Claims (1)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】　　次の一般式（Ｉ） 【化１】 〔式中、Ａは下記の式（ＩＩ）〜（ＶＩＩ）【化２】 （式中、Ｒ１、Ｒ２は同一または異なって水素原子、炭
    素数１〜４のアルキル基、フェニル基、またはＣ１〜Ｃ
    ４アリールアルキル基であり、Ｒ３は炭素数１〜４のア
    ルキル基であり、Ｒ４は水素原子、炭素数１〜４のアル
    キル基、フェニル基、またはＣ１〜Ｃ４アリールアルキ
    ル基であり、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は同一または異なって水
    素原子、アミノ基、ハロゲン原子、炭素数１〜４のアル
    コキシ基またはフタルイミド基である）で示される基で
    あり、ＸはＯまたはＮＨである〕で示されるピペリジン
    誘導体、その薬学的に許容される酸付加塩、その第４級
    アンモニウム塩およびそのＮ−オキシド誘導体。
JP3045632A 1991-02-20 1991-02-20 ピペリジン誘導体 Expired - Fee Related JP3026845B2 (ja)

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