JPH04247031A - 抗菌性組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、ペネム化合物又はカル
バペネム化合物から選ばれる抗菌性物質（以下、「ペネ
ム類」という）とグルタチオンを組み合わせ配合した抗
菌性組成物に関するものである。

【０００２】

【従来の技術】ペネム類は、広範な抗菌スペクトルと強
力な抗菌力を有しており、ペニシリン、セファロスポリ
ンに続く、新しい世代の抗菌剤として積極的に開発が進
められている。

【０００３】しかしながらカルバペネム系化合物に関し
ては、経口投与ではほとんど吸収されないために、実際
の投与形態は静脈内投与による注射剤のみに限定されて
いるのが現状である。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】静脈投与は勿論、経口
投与されるペネム類の生物学的利用率を増大せしめペネ
ム類の適用範囲を拡大することは非常に重要なことであ
り、このような技術が求められていた。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、ペネム類
を含有する経口抗菌剤の生物学的利用率の改善を目的と
して鋭意研究した結果、ペネム類と微量のグルタチオン
を同時経口投与すると、ぺネム類の生物学的利用率が顕
著に増加することを見出し、本発明を完成するに至った
。

【０００６】すなわち、本発明はペネム類とグルタチオ
ンとを含有することを特徴とする抗菌性組成物を提供す
るものである。

【０００７】本発明の抗菌性組成物を調製するには、ペ
ネム類とグルタチオン又はその塩を配合し、常法に従っ
て経口用に製剤化すれば良い。本発明で用いられるペネ
ム類は、抗菌作用を有するものであれば良く、構造的に
は次式（Ｉ）で示されるものである。

【化２】 〔式中、Ｒ１　は、水素原子又は生理的条件下で脱離し
うる水酸基の保護基を、Ｘは、−Ｓ−又は−ＣＨ２−を
、Ｙは、−Ｓ−、−（ＣＨ２）ｎ−（ｎは０〜５）、−
Ｏ−又は−Ｎ−を、Ｒ２は、アルキル基、アラルキル基
、アリール基、水素原子、水酸基、アルコキシ基、スル
フィド基、アミン基、アミド基、カーボネート基、カル
バメート基もしくは酸素原子、イオウ原子又は窒素原子
を１個〜４個含む複素環を、Ｒ３は、水素原子、薬理学
上許容されうるアルカリ金属又は生理的条件下で脱離し
うるカルボキシル基の保護基を示す〕

【０００８】ペネム類のうち好ましいものとしては、一
般式（Ｉ）において、Ｒ１は、水素原子、Ｘは、−Ｓ−
、Ｙは、−（ＣＨ２）ｎ−（ｎは０）、Ｒ２は、テトラ
ヒドロフリル基、テトラヒドロピラニル基、１，４−ジ
オキサニル基、５−オキソ−オキソラニル基、２−オキ
ソ−１，３−ジオキソラニル基、又は１，３−ジオキソ
ラニル基を表し、Ｒ３は、水素原子、薬理学上許容され
うるアルカリ金属又は生理的条件下で脱離しうるカルボ
キシル基の保護基を示す化合物、或は、一般式（Ｉ）に
おいて、Ｒ１は、水素原子、Ｘは、−Ｓ−、Ｙは、−（
ＣＨ２）ｎ−（ｎは１）、Ｒ２は、酸素原子１個又は２
個を環内に有する５又は６員環のヘテロ脂肪族基を示す
化合物等が挙げられる。

【０００９】一方、グルタチオンは既に医薬として利用
されている化合物であり、容易に入手することができか
つ安全性も確認されている化合物である。

【００１０】本発明の抗菌性組成物の調製におけるペネ
ム類とグルタチオン又はその塩の配合比率（モル比）は
、１：３〜１１０：１、好ましくは１．１：１〜２２：
１程度とするのが望ましい。

【００１１】本発明の抗菌性組成物は、錠剤、顆粒剤、
散剤、カプセル剤、シロップ剤、液剤等の経口剤の剤型
とすることができ、これらの製剤化にあたっては、公知
の薬学的に許容される担体を使用することができる。

【００１２】このような担体の例としては、例えば、乳
糖、白糖、ブドウ糖、でんぷん、結晶セルロース等の希
釈剤、でんぷん、ヒドロキシプロピルセルロース、カル
ボキシメチルセルロース等の結合剤、タルク、ステアリ
ン酸及びその塩等の滑沢剤などの固形剤用担体、及び例
えば、白糖、ブドウ糖、果糖、転化糖、ソルビトール、
キシリトール、グリセリン、アラビアゴム、トラガント
、カルボキシメチルセルロースナトリウム等の液剤用担
体等が挙げられる。

【００１３】

【発明の効果】本発明の抗菌性組成物によれば、これま
で消化管からほとんど吸収されないために制限されてい
たペネム類の投与経路を経口投与にまで拡大することが
できる。

【００１４】

【実施例】次に実施例を挙げ、本発明を更に詳しく説明
するが、本発明はこれらの実施例になんら制約されるも
のではない。

【００１５】実　施　例　　１ ７週令スプラーグ・ドウリー系雄性ラットに（１’Ｒ，
２”Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（１’−ヒドロキシエチル
）−２−（２”−テトラヒドロフラニル）ペネム−３−
カルボン酸ナトリウム・２．５水和物　５７．１ｍｇ（
力価）／ｋｇを経口投与した。　同時にグルタチオンの
５７．１、５．７１ｍｇ／ｋｇを経口投与した。　投与
後、０．１から２．０時間までに採血を行い、血漿中の
上記ペネムの遊離酸濃度を高速液体クロマトグラフィー
（ＨＰＬＣ）により測定し、最高血漿中濃度、血漿中濃
度時間曲線下面積（ＡＵＣ）を求めた。　結果を以下の
表に示す。

【００１６】表　　　１ 　　＊　　　配合比は、（１’Ｒ，２”Ｒ，５Ｒ，６Ｓ
）−６−（１’−ヒドロキシエチル）−２−（２”−テ
トラヒドロフラニル）ペネム−３−カルボン酸ナトリウ
ム・２．５水和物対グルタチオンのモル比を示し、単独
投与とは、（１’Ｒ，２”Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（１
’−ヒドロキシエチル）−２−（２”−テトラヒドロフ
ラニル）ペネム−３−カルボン酸ナトリウム・２．５水
和物のみの投与を意味する。 ＊＊　　濃度時間曲線下面積

【００１７】ペネム類に対し１／１１量のグルタチオン
を同時に投与した場合、その血漿中濃度時間曲線下面積
はペネム類単独投与時の１．２倍に増加した。

【００１８】実　施　例　　２ （１’Ｒ，２”Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（１’−ヒドロ
キシエチル）−２−（２”−テトラヒドロフラニル）ペ
ネム−３−カルボン酸ナトリウム・２．５水和物とグル
タチオンを１．１：１〜１１０：１（モル比）となるよ
う、すなわち１カプセルあたり７５ｍｇ（力価）の上記
ペネムカルボン酸塩と７５、１５、３．７５ｍｇのグル
タチオンを配合、混合し、この混合粉末をカプセルに充
填し、カプセル剤を調製した。

【００１９】成犬に上記カプセル剤１個を経口投与し、
投与後、０．２５から４時間までに採血を行い、血漿中
及び尿中の上記ペネムの遊離酸濃度をＨＰＬＣにより測
定した。　結果を以下の表に示す。

【００２０】表　　　３ ＊　　　　　　配合比は、（１’Ｒ，２”Ｒ，５Ｒ，６
Ｓ）−６−（１’−ヒドロキシエチル）−２−（２”−
テトラヒドロフラニル）ペネム−３−カルボン酸ナトリ
ウム・２．５水和物対グルタチオのモル比を示し、単独
投与とは、（１’Ｒ，２”Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（１
’−ヒドロキシエチル）−２−（２”−テトラヒドロフ
ラニル）ペネム−３−カルボン酸ナトリウム・２．５水
和物のみの投与を意味する。 ＊＊　　　濃度時間曲線下面積 ＊＊＊　　尿中***率は、投与後２４時間までの上記ペ
ネムカルボン酸塩の尿中***率を示す。

【００２１】この結果から明らかなように、上記ペネム
カルボン酸塩に対し１／１１０という少量のグルタチオ
ンの同時経口投与により、その血漿中濃度時間曲線下面
積（ＡＵＣ）は単独投与の１．２倍に増加した。

【００２２】実　施　例　　３ カ　　プ　　セ　　ル　　剤　　： 　（　組　　成　） 　　　　１’Ｒ，２”Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（１’−
ヒドロ　　　　キシエチル）−２−（２”−テトラヒド
ロフラニ　　　１００ｍｇ（力価）　　　　ル）ペネム
−３−カルボン酸ナトリウム・２．５　　　　水和物　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　グルタチオン　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　１０ｍｇ　　　
　結晶セルロース　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　１０ｍｇ　　　　
タ　　ル　　ク　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２ｍｇ
　　　　ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　３ｍｇ　（　製　
　法　）上記組成を１カプセル分の材料として常法によ
りカプセル剤を得た。　即ち、　　上記成分を混合し、
この混合物をカプセルに充填し、所望充填量のカプセル
剤　　を得た。

【００２３】実　施　例　　４ 錠　　　　　　　　剤　　　： 　（　組　　成　） 　　　　１’Ｒ，２”Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（１’−
ヒドロ　　　　キシエチル）−２−（２”−テトラヒド
ロフラニ　　　　１００ｍｇ（力価）　　　　ル）ペネ
ム−３−カルボン酸ナトリウム・２．５　　　　水和物
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　グルタチオン　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　１０ｍｇ　　　　結晶セルロース　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　１０ｍｇ　　　　ヒドロキシプロピルセルロース
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　４ｍ
ｇ　　　　ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　３ｍｇ　（　
製　　法　）上記組成を１錠分の材料として常法により
錠剤を得た。　即ち、ステアリン酸マグネシウム以外の
成分のすべてを顆粒化し、顆粒にステアリン酸マグネシ
ウムを加えて混合し、この混合物を錠剤機を使用して圧
縮し、所望重量の錠剤を得た。

【００２４】実　施　例　　５ ドライシロップ剤 　（　組　　成　） 　　　　１’Ｒ，２”Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（１’−
ヒドロ　　　　キシエチル）−２−（２”−テトラヒド
ロフラニ　　　　　１００ｍｇ（力価）　　　　ル）ペ
ネム−３−カルボン酸ナトリウム・２．５　　　　水和
物　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　グルタチオン　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　１０ｍｇ　　　　白　　　　　糖　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　５５０ｍｇ　　　　マンニトール　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　２９１ｍｇ　　　　ヒドロキシプ
ロピルセルロース　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　２０ｍｇ　　　　メタケイ酸アルミン酸マグ
ネシウム　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５
ｍｇ　（　製　　法　）上記組成を１ｇ分の材料とし、
常法により用時溶解して用いるシロップ剤を得た。　即
ち、上記成分のすべてを顆粒化し、所望含量のドライシ
ロップ剤を得た。　以　　　　上

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　ペネム化合物又はカルバペネム化合物
   から選ばれる抗菌性物質とグルタチオンとを含有するこ
   とを特徴とする抗菌性組成物。
2. 【請求項２】　　ペネム化合物又はカルバペネム化合物
   から選ばれる抗菌性物質が一般式（Ｉ） 【化１】 〔式中、Ｒ１は、水素原子又は生理的条件下で脱離しう
   る水酸基の保護基を、Ｘは、−Ｓ−又は−ＣＨ２−を、
   Ｙは−Ｓ−、−（ＣＨ２）ｎ−（ｎは０〜５）、　　−
   Ｏ−又は−Ｎ−を、Ｒ２は、アルキル基、アラルキル基
   、アリール基、水素原子、水酸基、アルコキシ基、スル
   フィド基、アミン基、アミド基、カーボネート基、カル
   バメート基もしくは酸素原子、イオウ原子又は窒素原子
   を１個〜４個含む複素環を、Ｒ３は、水素原子、薬理学
   上許容されうるアルカリ金属又は生理的条件下で脱離し
   うるカルボキシル基の保護基を示す〕で表されるペネム
   又はカルバペネム化合物である請求項第１項記載の抗菌
   性組成物。
3. 【請求項３】　　ペネム化合物又はカルバペネム化合物
   から選ばれる抗菌性物質が、（Ｉ）式中、Ｒ１は、水素
   原子又はアリル基、Ｘは、−Ｓ−、Ｙは、−（ＣＨ２）
   ｎ−（ｎは０）、Ｒ２は、テトラヒドロフリル基、テト
   ラヒドロピラニル基、１，４−ジオキサニル基、５−オ
   キソ−オキソラニル基、２−オキソ−１，３−ジオキソ
   ラニル基又は１，３−ジオキソラニル基を示し、Ｒ３は
   、水素原子、薬理学上許容されうるアルカリ金属又は生
   理的条件下で脱離しうるカルボキシル基の保護基を示す
   化合物である請求項第２項記載の抗菌性組成物。
4. 【請求項４】　　ペネム化合物又はカルバペネム化合物
   から選ばれる抗菌性物質が、（Ｉ）式中、Ｒ１は、水素
   原子又はアリル基、Ｘは、−Ｓ−、Ｙは、−（ＣＨ２）
   ｎ−（ｎは１）、Ｒ２は、酸素原子１個又は２個を環内
   に有する５又は６員環のヘテロ脂肪族基を示し、Ｒ３は
   、水素原子、薬理学上許容されうるアルカリ金属又は生
   理的条件下で脱離しうるカルボキシル基の保護基を示す
   化合物である請求項第２項記載の抗菌性組成物。
5. 【請求項５】　　ペネム化合物又はカルバペネム化合物
   から選ばれる抗菌性物質とグルタチオン又はその塩の配
   合比（モル比）が１：３〜１１０：１である請求項第１
   項記載の抗菌性組成物。
6. 【請求項６】　　ペネム化合物又はカルバペネム化合物
   から選ばれる抗菌性物質、グルタチオン又はその塩およ
   び薬剤として使用し得る担体からなる請求項第１項記載
   の抗菌性組成物。