JPH04244076A

JPH04244076A - ビタミンａ酸エステル化合物

Info

Publication number: JPH04244076A
Application number: JP2779891A
Authority: JP
Inventors: Hitoshi Toyoda; 仁豊田; Masahiro Tsuji; 政弘辻; Masato Otsuki; 大月　真人
Original assignee: Nisshin Seifun Group Inc
Current assignee: Nisshin Seifun Group Inc
Priority date: 1991-01-30
Filing date: 1991-01-30
Publication date: 1992-09-01

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は新規なビタミンＡ酸エス
テル化合物に関し、殊にα−トコフェロールを除くトコ
フェロール同族体とビタミンＡ酸とのエステル化合物に
関する。またこの化合物は皮膚潰瘍治療剤、消化管潰瘍
治療剤および抗腫瘍剤として優れた薬理効果を示すこと
から、この化合物を有効成分とする医薬にも関するもの
である。

【０００２】

【従来の技術】ビタミンＡ酸は生体内においてビタミン
Ａアルコールより生合成され、生体内でのビタミンＡの
効果の発現の際の中間活性体と考えられている物質であ
る。すなわち、生長促進、蛋白代謝、上皮細胞組織の安
定化などのビタミンＡの機能はこのビタミンＡ酸を経由
して行なわれることが解明されている。そしてこのビタ
ミンＡ酸には側鎖の不飽和結合に由来して全トランスビ
タミンＡ酸、１３−シスビタミンＡ酸、９−シスビタミ
ンＡ酸などが知られている。

【０００３】ビタミンＡ酸は上記したようにビタミンＡ
の活性型化合物と考えられるが、過剰障害を引き起こし
やすい欠点がある。

【０００４】上記のような生理活性を有するビタミンＡ
酸をその酸としての機能に着目して同じく生理活性を有
するアルコールとエステル化することにより有用な物質
を製造することはこれまでに知られており、例えばｄ−
α−トコフェロールビタミンＡ酸エステル、ｄｌ−α−
トコフェロールビタミンＡ酸エステル（特開昭４８−４
６９）、およびα−トコフェロール−１３−ｃｉｓ−ビ
タミンＡ酸エステル（特開昭５４−９２９６７）が知ら
れている。

【０００５】しかしながら、上記以外のトコフェロール
同族体とのビタミンＡ酸エステル化合物は未だ知られて
いない。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】上記したように従来α
−トコフェロールビタミンＡ酸エステルが知られている
だけであったが、ビタミンＡ酸の酸としての官能性と、
α−トコフェロール以外のトコフェロール同族体のアル
コールとしての官能性を考慮すると、ビタミンＡ酸とα
−トコフェロール以外のトコフェロール同族体からの新
規なエステル化誘導体の創成の可能性が考えられるとこ
ろで、かかる新規な化合物を入手し、しかして入手した
化合物が薬理効果を有するものであるならば技術の豊富
化の観点からもきわめて好ましいことであるから、かか
る新規なエステル化誘導体の解明が望まれるところであ
る。

【０００７】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、ビタミン
Ａ酸とα−トコフェロール以外のトコフェロール同族体
とをエステル化することによって新規なビタミンＡ酸エ
ステル化合物を得ることができ、しかして得られたビタ
ミンＡ酸エステル化合物が優れた薬理効果を示すもので
あることを見出して、本発明を完成したのである。

【０００８】すなわち、本発明は次の一般式（Ｉ）

【化
４】一般式（ＩＩ）

【化５】または一般式（ＩＩＩ）

【化６】（上記式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は同一または異なっ
て、水素原子またはメチル基を示す。ただし、Ｒ１、Ｒ
２およびＲ３が同時にメチル基ではないものとする）で
表わされるビタミンＡ酸エステル化合物に関する。

【０００９】上記した一般式（Ｉ）、（ＩＩ）または（
ＩＩＩ）で示される本発明のビタミンＡ酸エステル化合
物は、次の構造式

【化７】で示される全トランスビタミンＡ酸、または次の構造式

【化８】で示される１３−シスビタミンＡ酸、または次の構造式

【化９】で示される９−シスビタミンＡ酸またはこれらの機能的
誘導体と、次の一般式

【化１０】（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記で定義した意味を
有する）で示されるトコフェロール同族体とを公知の方
法によって反応させてエステルを形成させることによっ
て得られる。

【００１０】上記したトコフェロール同族体としては、
トコール、β−トコフェロール、γ−トコフェロール、
δ−トコフェロール、ε−トコフェロール、ζ−トコフ
ェロール、η−トコフェロールが含まれる。光学異性体
について言えば、ｄｌ体も、光学活性体も使用すること
ができる。即ち、天然に存在するβ−トコフェロール、
γ−トコフェロール、δ−トコフェロールについては、
そのｄ体も使用することができる。

【００１１】このエステル化反応は、上記したビタミン
Ａ酸とトコフェロール同族体とをジシクロヘキシルカル
ボジイミド（ＤＣＣ）やトリフルオロ酢酸無水物のよう
な縮合剤の存在下に直接縮合させる方法によるか、ビタ
ミンＡ酸の低級アルキルエステルとトコフェロール同族
体とをエステル交換触媒の存在下にエステル交換反応さ
せるか、またはビタミンＡ酸を酸ハロゲン化物に変換し
、酸結合剤、例えば無機または有機の塩基の存在下にト
コフェロール同族体と反応させることによって行なうこ
とができる。

【００１２】上記したビタミンＡ酸とトコフェロール同
族体とのＤＣＣの存在下における直接縮合反応は、ビタ
ミンＡ酸：トコフェロール同族体のモル比で１〜３：３
〜１の混合物、好ましくは１：１の混合物を、有機溶媒
、例えばベンゼン、トルエン、ヘキサンなどの炭化水素
系溶媒、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、
テトラヒドロフランなどのエーテル類、ジクロロメタン
、クロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン系溶媒中に
おいて、ビタミンＡ酸の０．５〜３倍モルのＤＣＣの存
在下に、常温〜溶媒の沸点温度で数分間〜数日間を要し
て行なうことができる。

【００１３】また上記したビタミンＡ酸とトコフェロー
ル同族体とのトリフルオロ酢酸無水物の存在下における
直接縮合反応は、ビタミンＡ酸：トコフェロール同族体
のモル比で１〜３：３〜１の混合物、好ましくは１：１
の混合物を、有機溶媒、例えばベンゼン、トルエン、ヘ
キサンなどの炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、ジイ
ソプロピルエーテル、テトラヒドロフランなどのエーテ
ル類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素など
のハロゲン系溶媒中において、ビタミンＡ酸の０．５〜
３倍モルのトリフルオロ酢酸無水物の存在下に、常温〜
溶媒の沸点温度で数分間〜数日間を要して行なうことが
できる。

【００１４】またエステル交換法による場合には、ビタ
ミンＡ酸の低級アルキルエステル、例えばメチルエステ
ルを有機溶媒例えばベンゼン、トルエン、ヘキサンなど
の炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、ジイソプロピル
エーテル、テトラヒドロフランなどのエーテル類、ジク
ロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン
系溶媒中でエステル交換触媒としてのナトリウムメトキ
シド、カリウム−ｔ−ブトキシドなどの存在下に、ビタ
ミンＡ酸に対して０．５〜３倍モル好ましくは等モル量
のトコフェロール同族体をエステル交換反応させること
によって行なうことができる。

【００１５】また酸ハロゲン化物法によるエステル化の
場合には、ビタミンＡ酸またはそのアルカリ塩を塩化オ
キザリルのような塩素化剤によって酸塩化物に変換し、
有機溶媒中で塩基例えばピリジンの存在下にトコフェロ
ール同族体と反応を行なうことができる。

【００１６】上記したようにビタミンＡ酸エステルは種
々の方法によって合成しうるが、ビタミンＡ酸の共役二
重結合の立体構造を保持し、異性化や環化反応を防止す
るためには、なるべく温和な条件下に反応を行なうこと
が望ましい。その意味から、トリフルオロ酢酸無水物に
よるエステル化反応が最も好ましい。

【００１７】これらの方法によって得られるビタミンＡ
酸エステル化合物は、吸着クロマトグラフィーまたは分
子蒸留によって精製すれば、容易に高純度となり、医薬
として利用できるものとなる。

【００１８】本発明のビタミンＡ酸エステルは、皮膚潰
瘍治療剤、消化管潰瘍治療剤、抗腫瘍剤として優れた薬
理作用を示し、医薬として有用である。

【００１９】本発明の化合物を医薬として用いる場合、
適当な担体、賦形剤、希釈剤などと混合し、散剤、錠剤
、カプセル剤、顆粒剤、注射剤、坐剤、軟膏剤などの形
態で投与することができる。投与量は患者の症状、年齢
、体重などにより変化しうるが、通常成人１日あたり、
１０〜５００ｍｇが適当である。

【００２０】以下、本発明を実施例により詳しく説明す
るが、これらは本発明を限定するものではない。

【００２１】

【実施例】実施例　　１ｄｌ−トコールビタミンＡ酸エステルビタミンＡ酸（３．９ｇ）、イソプロピルエーテル（４
０ｍｌ）の混合物に、室温にて撹拌下にトリフルオロ酢
酸無水物（２．０ｍｌ）を１５分間で滴下した。次いで
、ｄｌ−トコール（５．０ｇ）のイソプロピルエーテル
（９ｍｌ）溶液を１０分間で滴下し、室温にて１時間３
０分撹拌した。その後、アンモニア水（５ｍｌ）を加え
、さらに１時間撹拌した。反応液を水、飽和食塩水で洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後に濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：２％イ
ソプロピルエーテル−ヘキサン）にて精製して、６．４
２ｇの表題化合物を得た。ＩＲ（液膜法）１７３０ｃｍ−１。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．０３（６Ｈ，ｓ），１．２
７（３Ｈ，ｓ），１．７２（３Ｈ，ｓ），２．０１（３
Ｈ，ｓ），２．３９（３Ｈ，ｓ），２．７４（２Ｈ，ｔ
，Ｊ＝７Ｈｚ），５．９６（１Ｈ，ｓ），６．１２（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ），６．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１
６Ｈｚ），６．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ），６．
７０−６．８５（３Ｈ，ｍ），７．０７（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ１＝１５Ｈｚ，Ｊ２＝１１Ｈｚ）。ＭＳ　ｍ／ｅ　　６７０（Ｍ＋）。

【００２２】実施例　　２ｄｌ−β−トコフェロールビタミンＡ酸エステルビタミ
ンＡ酸（２．２ｇ）、イソプロピルエーテル（５０ｍｌ
）の混合物に、室温にて撹拌下にトリフルオロ酢酸無水
物（１．０ｍｌ）を滴下し、さらに１５分間撹拌した。次いで、ｄｌ−β−トコフェロール（３．０ｇ）のイソ
プロピルエーテル（１０ｍｌ）溶液を１０分間で滴下し
、室温にて１７時間撹拌した。その後、アンモニア水（
３ｍｌ）を加え、さらに１時間撹拌した。反応液を水、
飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した
後に濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（
溶出液：２％イソプロピルエーテル−ヘキサン）にて精
製して、３．４０ｇの表題化合物を得た。ＩＲ（液膜法）１７３０ｃｍ−１。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．０４（６Ｈ，ｓ），１．２
４（３Ｈ，ｓ），１．７２（３Ｈ，ｓ），１．９９（３
Ｈ，ｓ），２．０１（３Ｈ，ｓ），２．１２（３Ｈ，ｓ
），２．４０（３Ｈ，ｓ），２．６０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７Ｈｚ），６．０３（１Ｈ，ｓ），６．１２（１Ｈ，ｄ
，Ｊ＝１１Ｈｚ），６．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ
），６．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ），６．７８（
１Ｈ，ｓ），７．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝１５Ｈｚ，
Ｊ２＝１１Ｈｚ）。ＭＳ　ｍ／ｅ　　６９８（Ｍ＋）。

【００２３】実施例　　３ｄ−γ−トコフェロールビタミンＡ酸エステルビタミン
Ａ酸（１．６ｇ）、イソプロピルエーテル（３０ｍｌ）
の混合物に、室温にて撹拌下にトリフルオロ酢酸無水物
（０．８ｍｌ）を滴下し、さらに１５分間撹拌した。次
いで、ｄ−γ−トコフェロール（２．０ｇ）のイソプロ
ピルエーテル（１０ｍｌ）溶液を１０分間で滴下し、室
温にて５時間撹拌した。その後、アンモニア水（１．７
ｍｌ）を加え、さらに１時間撹拌した。反応液を水、飽
和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後
に濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶
出液：２％イソプロピルエーテル−ヘキサン）にて精製
して、２．４０ｇの表題化合物を得た。ＩＲ（液膜法）１７３０ｃｍ−１。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．０４（６Ｈ，ｓ），１．２
５（３Ｈ，ｓ），１．７３（３Ｈ，ｓ），２．０２（３
Ｈ，ｓ），２．１１（３Ｈ，ｓ），２．１８（３Ｈ，ｓ
），２．４０（３Ｈ，ｓ），２．６０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７Ｈｚ），６．０２（１Ｈ，ｓ），６．１２（１Ｈ，ｄ
，Ｊ＝１１Ｈｚ），６．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ
），６．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ），６．５０（
１Ｈ，ｓ），７．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝１５Ｈｚ，
Ｊ２＝１１Ｈｚ）。ＭＳ　ｍ／ｅ　　６９８（Ｍ＋）。

【００２４】実施例　　４ｄ−δ−トコフェロールビタミンＡ酸エステルビタミン
Ａ酸（６．０ｇ）、イソプロピルエーテル（６０ｍｌ）
の混合物に、室温にて撹拌下にトリフルオロ酢酸無水物
（３．１ｍｌ）を滴下し、さらに１５分間撹拌した。次
いで、ｄ−δ−トコフェロール（８．１ｇ）のイソプロ
ピルエーテル（１３ｍｌ）溶液を１０分間で滴下し、室
温にて２時間３０分撹拌した。その後、アンモニア水（
７．２ｍｌ）を加えて、さらに１時間撹拌した。反応液
を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥した後に濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフ
ィー（溶出液：２％イソプロピルエーテル−ヘキサン）
にて精製して、１１．８ｇの表題化合物を得た。ＩＲ（液膜法）１７３０ｃｍ−１。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．０４（６Ｈ，ｓ），１．２
６（３Ｈ，ｓ），１．７２（３Ｈ，ｓ），２．０２（３
Ｈ，ｓ），２．１４（３Ｈ，ｓ），２．４０（３Ｈ，ｓ
），２．７３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），５．９７（１
Ｈ，ｓ），６．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ），６．
２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ），６．３７（１Ｈ，ｄ
，Ｊ＝１５Ｈｚ），６．６６（１Ｈ，ｓ），６．７０（
１Ｈ，ｓ），７．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝１５Ｈｚ，
Ｊ２＝１１Ｈｚ）。ＭＳ　ｍ／ｅ　　６８４（Ｍ＋）。

【００２５】実施例　　５ｄｌ−β−トコフェロール−１３−シス−ビタミンＡ酸
エステル１３−シス−ビタミンＡ酸（９５ｍｇ）、ｄｌ−β−ト
コフェロール（１２９ｍｇ）を用いて、実施例２と同様
に処理して、１５２ｍｇの表題化合物を得た。ＩＲ（液膜法）１７３０ｃｍ−１。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．０４（６Ｈ，ｓ），１．２
４（３Ｈ，ｓ），１．７２（３Ｈ，ｓ），１．９９（３
Ｈ，ｓ），２．０３（３Ｈ，ｓ），２．１２（３Ｈ，ｓ
），２．１７（３Ｈ，ｓ），２．６０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７Ｈｚ），５．９６（１Ｈ，ｓ），６．１１（１Ｈ，ｄ
，Ｊ＝１６Ｈｚ），６．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ
），６．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ），６．７７（
１Ｈ，ｓ），７．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝１５Ｈｚ，
Ｊ２＝１１Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ
）。ＭＳ　ｍ／ｅ　　６９８（Ｍ＋）。

【００２６】実施例　　６ｄｌ−β−トコフェロール−９−シス−ビタミンＡ酸エ
ステル９−シス−ビタミンＡ酸（１０１ｍｇ）、ｄｌ−β−ト
コフェロール（１３８ｍｇ）を用いて、実施例２と同様
に処理して、１８０ｍｇの表題化合物を得た。ＩＲ（液膜法）１７３０ｃｍ−１。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．０４（６Ｈ，ｓ），１．２
４（３Ｈ，ｓ），１．７１（３Ｈ，ｓ），１．９９（３
Ｈ，ｓ），２．０１（３Ｈ，ｓ），２．１２（３Ｈ，ｓ
），２．３７（３Ｈ，ｓ），２．６０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７Ｈｚ），５．８２（１Ｈ，ｓ），６．０９（１Ｈ，ｄ
，Ｊ＝１１Ｈｚ），６．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ
），６．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ），６．６７（
１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ），６．７９（１Ｈ，ｓ），７
．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝１５Ｈｚ，Ｊ２＝１１Ｈｚ
）。ＭＳ　ｍ／ｅ　　６９８（Ｍ＋）。

【００２７】実施例　　７ｄ−γ−トコフェロール−１３−シス−ビタミンＡ酸エ
ステル１３−シス−ビタミンＡ酸（８０ｍｇ）、ｄ−γ−トコ
フェロール（１００ｍｇ）を用いて、実施例３と同様に
処理して、１３２ｍｇの表題化合物を得た。ＩＲ（液膜法）１７３０ｃｍ−１。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．０４（６Ｈ，ｓ），１．２
５（３Ｈ，ｓ），１．７３（３Ｈ，ｓ），２．０１（３
Ｈ，ｓ），２．１１（３Ｈ，ｓ），２．１７（３Ｈ，ｓ
），２．１８（３Ｈ，ｓ），２．６０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７Ｈｚ），５．９６（１Ｈ，ｓ），６．１１（１Ｈ，ｄ
，Ｊ＝１６Ｈｚ），６．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ
），６．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ），６．５０（
１Ｈ，ｓ），７．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝１５Ｈｚ，
Ｊ２＝１１Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ
）。ＭＳ　ｍ／ｅ　　６９８（Ｍ＋）。

【００２８】実施例　　８ｄ−γ−トコフェロール−９−シス−ビタミンＡ酸エス
テル９−シス−ビタミンＡ酸（８０ｍｇ）、ｄ−γ−トコフ
ェロール（１００ｍｇ）を用いて、実施例３と同様に処
理して、１４５ｍｇの表題化合物を得た。ＩＲ（液膜法）１７３０ｃｍ−１。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．０４（６Ｈ，ｓ），１．２
５（３Ｈ，ｓ），１．７２（３Ｈ，ｓ），２．０２（３
Ｈ，ｓ），２．１１（３Ｈ，ｓ），２．１８（３Ｈ，ｓ
），２．３７（３Ｈ，ｓ），２．６０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７Ｈｚ），５．８２（１Ｈ，ｓ），６．０９（１Ｈ，ｄ
，Ｊ＝１１Ｈｚ），６．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ
），６．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ），６．５０（
１Ｈ，ｓ），６．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ），７
．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝１５Ｈｚ，Ｊ２＝１１Ｈｚ
）。ＭＳ　ｍ／ｅ　　６９８（Ｍ＋）。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】　　次の一般式（Ｉ）【化１】一般式（ＩＩ）【化２】または一般式（ＩＩＩ）【化３】（上記式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は同一または異なっ
て、水素原子またはメチル基を示す。ただし、Ｒ１、Ｒ
２およびＲ３が同時にメチル基ではないものとする）で
表わされるビタミンＡ酸エステル化合物。